Aktuelle Studienlage zur Thrombozytenaggregationshemmer

Nadjib Schahab

Instabile angina MI

ACS

Arteriosklerose

Adapted from Stary HC et al. Circulation. 1995; 92: 1355–74, and Fuster V et al. Vasc Med. 1998; 3: 231–9.

Stabile Angina

Thrombus

Adhäsion

Thrombozytäre Gerinnung

1. Ferguson JJ. The Physiology of Normal Platelet Function. In: Ferguson JJ, Chronos N, Harrington RA (Eds). Antiplatelet Therapy in Clinical Practice. London: Martin Dunitz; 2000: pp.15–35.

Endothel-läsion

• vWF• Thrombin• Kollagen• TXA2

Scherkräfte

vWFADP-rezeptor

THROMBUS

Aktivierung Aggregation

• Mediatorenfreisetzung • GPIIb/IIIa-mediated• Fibrinogen• vWF

COX (cyclo-oxygenase)ADP (adenosine diphosphate)TXA2 (thromboxane A2)

CLOPIDOGREL

ASS COX

ADP

ADP

C

GPllb/llla(Fibrinogen receptor)

Collagen thrombinTXA2

Aktivierung

TXA2

Wirkungsweise antithrombozytärer Substanzen

1. Schafer AI. Am J Med 1996; 101: 199–209.

Thrombozytenaggregationshemmer1. Cyclooxygenase Hemmer• Acetylsalicylsäure (Aspirin)2. ADP-Rezeptorantagonisten• Clopidogrel• Ticlopidin3. Glykoprotein IIb/IIIa-Antagonisten• Abciximab (Reopro)

• Tirofiban (Aggrastat)

• Eptifibatid (Integrilin)

Aspirin

• Irreversible Hemmung der Cyclooxygenase• Hemmung der thrombozytären Thromboxan

(TXA2)Synthese

• Wirkdauer 7-10 d • kurze Plasma HWZ (20min)• Thrombozytenaggregationshemmer der

1.Wahl

Aspirin

• STEMI 250-500mg i.v., dann 75-100mg/d (Deutsche Gesellschaft für Kardiologie)

• STEMI 162-325mg dann 75-162mg/d (ACC/AHA Guidline 08/04)

• Kombinationstherapie 75-100mg (Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic therapy, Chest 2004; 126:576-599)

• Optimale Aspirin Dosis 50-100mg (I-A/C)

Aspirin

Aspirin Resistenz• Erythrozyten-induziert• F2-isoprostan 8-iso-prostaglandin (PGF2alpha)

• Rauchen • Erhöhte Katecholamine• Erhöhte Thrombozytensensitivität zu Kollagen

Journal of Thrombosis and Thrombolysis 13(1), 49-56, 2002 (BMJ)

Clopidogrel/Ticlopidin

• Hemmung der ADP-abhängigen Thrombozytenaktivierung (P2Y12 Antagonisten)

• Prodrug• Verzögerte Wirkungseintritt (nach 7-10 d)• Loading-dose 300mg 6h vor geplanter PTCA• Wenn <6h ,dann 600mg• Leukopenie

Clopidogrel/TiclopidinStudien

• CAPRIE: Clopidogrel (75mg) vs ASS (325mg), nach mittel 1.9Jahren unter Clopidogrel relative Risikoreduktion um 8.7% (p=0.043), absolute Risikoreduktion 3.8%

• CREDO: Clopidogrel Loading dose 300mg +ASS 325mg, 75mg Clopidogrel +ASS 325mg 1Jahr26,9% Reduktion in MI/ischämische Insulte CLASSICS: Clopidogrel 75mg +Loading dose 300mg vs Clopidogrel ohne Loading-dose vs Ticlopidin(2x250mg), gleiche Wirksamkeit, Komplikation waren unter Clopidogrel weniger

Clopidogrel/TiclopidinStudien

• CURE: Clopidogrel(300mg Loading-dose, dann 75mg/d)+ASS vs Placebo +ASS , MI/Insulte oder kardiovaskulärer Tod 9.3% vs 11.4% signifikant niedriger unter Clopidogrel im Mittel 9 Monate

• PCI-CURE: Clopidogrel(300mg Loading-dose, dann 75mg/d) +ASS vs Placebo+ASS bei instabiler AP und nachfolgender PTCA, MI/Insulte oder kardiovaskulärer Tod 2.9% vs 4.4% signifikant niedriger

Clopidogrel/Ticlopidin

• Clopidogrel vs ASS geringe therapeutische Überlegenheit (CAPRIE)

• Bessere Verträglichkeit von Clopidogrel gegenüber Ticlopidin (CLASSICS)

• bei ASS Unverträglichkeit Clopidogrel Loading-dose 24h vor geplanter PTCA

Clopidogrel/Ticlopidin

• Nach PTCA: ASS + Clopidogrel (75mg/d) 9-12 Monaten (I-B) (CREDO)

• Nach PTCA/Stent: mind. 2-4 Wochen• Cypherstent: 2-3 Monate • Paclitaxel Stents: 6 Monate• Blutungsrisiko bei Kombination 1% erhöht• mind. 5 Tage vor ACB-OP pausieren (I-C)

(Deutsche Gesellschaft für Kardiologie)(ACC/AHA Guidline for Managment of Patients with STEMI 2004)(Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic therapy, Chest 2004; 126:576-599)

Abciximab/Tirofiban/Eptifibatid

• Glykoprotein IIb/IIIa Rezeptorangonist• Verhindern die Bildung von Fibrinogen • Hemmen unabhängig vom Aktivierungsreiz

die Thrombozytenaggregation• Blutungskomplikation• Thrombopenie (Abciximab, Tirofiban)• Allergische Reaktion gegen AK-Fragment

(Abciximab)

Abciximab

• Monoklonar Antikörper

• Nicht spezifisch

• Reversibiltät 2d

• Anf-Dosis 0.25mg/kg i.v.Bolus

• Erhalt-Dosis 0.125µg/kg/min i.v. 36h

Tirofiban

• Nichtpeptid

• Spezifisch für GPIIb/IIIa

• Reversibiltät 4-8h

• Anf-Dosis: 0.4µg/kg über 30min

• Erhalt-Dosis 0.1µg/kg/min

• bei Krea-CL< 30ml/min Dosishalbierung

Eptifibatid

• Nichtpeptid

• Spezifisch für GPIIb/IIIa

• Reversibilität 4h

• Anf-Dosis 180µg/kg i.v. Bolus

• Erhalt-Dosis 2µg/kg/min 72h

Abciximab/Tirofiban/Eptifibatid

• instabiler AP/NSTEMI u. unbekanntem Koronarstatus Epitifibate u. Tirofiban

• bekannter Koronarstatus u. geplanter PTCA/Stent Abciximab

• Der vor Intervention begonnene GPIIb/IIIa Rezeptor-Antagonist wird nach Intervention fortgeführt.

• STEMI: die Deutsche Empfehlungen sehen für routinemäßige Gabe bei Primär-PCI bislang keine ausreichende Datenlage

(Deutsche Gesellschaft für Kardiologie 2004)

Abciximab/Tirofiban/Eptifibatid

• STEMI vor PTCA (Abciximab IB, Epitfibate u. Tirofiban IIB)

(ACC/AHA Guidline for Managment of Patients with STEMI 2004)

• Primär nicht-invasivem Vorgehen, anhaltender Ischämie oder Troponinerhöhung Eptifibatid/Tirofiban, Abciximab jedoch nicht

• NSTEMI/instabile AP, erhöhte Trop. und geplanter PCI Abciximab 24h vor PCI

(Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic therapy, Chest 2004; 126:576-599)

Abciximab/Tirofiban/EptifibatidStudien

Nach Koronarintervention• EPIC: komb. Endpunkte in der Verumgruppe

35% gesenkt• EPILOG: nach 30 d kombinierte Ereignisrate

unter Abciximab 5.2% vs 11.2• ESPIRIT: komb. Endpunkte nach 48h unter

Eptifibatid sign. Geringer (6.6% vs 10%)

Abciximab/Tirofiban/EptifibatidStudien

Bei instabiler AP, NSTEMI• PRISM: komb. Endpunkt nach 48 in 3.8% unter

Tirofiban u. 5,9% unter Heparin (Risikoreduktion 33%)

• PRISM-PLUS: 12.9% vs 17.9% unter Heparin • PURSUIT: Eptifibatid vs Placebo 14.2% vs 15.7%• GUSTO-IV-ACS: Abciximab zusätzlich zu Heparin

und ASS ohne Effekt auf Tod oder Infarkt bei ACS ohne Intervention

Zusammenfassung

• Aspirin: 75-100mg/d Dauertherapie• PTCA u. Stentimplantation Clopidogrel + ASS• Clopidogrel Loading-dose: 300mg 6h und

600mg <6h vor der Intervention• Geplanter Intervention und ASS-

Unverträglichkeit Loading-dose 300mg 24h vor der Intervention

• ASS-Resistenz

Zusammenfassung

• Nach PCI: ASS+Clopidogrel 75mg/d 9-12Monaten

• Nach Stentimplantation 2-4 Wochen Clopidogrel 75mg/d

• Cypherstent 2-3 Monate Clopidogrel 75mg/d• Paclitaxel-Stent 6 Monate Clopidogrel 75mg/d

Zusammenfassung

• Abciximab/Tirofiban/Eptifibatid• instabiler AP/NSTEMI u. unbekanntem

Koronarstatus Epitifibate u. Tirofiban• bekannter Koronarstatus u. geplanter

PTCA/Stent Abciximab• STEMI: die Deutsche Empfehlungen sehen

für routinemäßige Gabe bei Primär-PCI bislang keine ausreichende Datenlage

Zusammenfassung

• STEMI vor PTCA (Abciximab IB, Epitfibate u. Tirofiban IIB)

• NSTEMI/instabile AP, erhöhte Trop. geplanter PCI Abciximab 24h vor PCI

• Primär nicht-invasivem Vorgehen, anhaltender Ischämie oder Troponinerhöhung Eptifibatid/Tirofiban, jedoch nicht Abciximab

• Der Nutzen von GPIIb/IIIa-Antagonisten bei ACS u. anschließender Intervention eindeutig durch Studien nachgewiesen.

Vielen Dank!