Praktische Kardiologie 2016

KHK und Diabetes

Aktuelle Studienlage und Medikation

Nikolaus Lubomierski, RBK

Diabetes und Gefäße: Mikroangiopathie

1. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: Intensive blood-glucose control with sulfonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type-2 diabetes. (UKPDS 33). Lancet (1998) 352: 837-853 2. Shichiri M, Kishikawa H, Ohkubo Y, Wake N: Long-term results of the Kumamoto Study on optimal diabetes control in type 2 diabetic patients. Diabetes Care (2000) 23 (Suppl.2): B21-B29 3. DCCT Research Group, NEJM, 1993;923;977-986

Normnahe BZ-Einstellung reduziert mikrovaskulärer Komplikationen !

Diabetes und Gefäße: Makroangiopathie

Einfluss der strikteren vs. weniger strikten Glykämiekontrolle auf die Mortalität aus jeglichen Gründen

Eine striktere Glucosekontrolle verringert die Inzidenz schwerwiegender makrovaskulärer Ereignisse nur mäßig und erhöht schwere hypoglykämische Ereignisse bei Patienten mit T2DM

2016: Individuelle Zielwerte vereinbaren !

Lilly Deutschland GmbH 2015

DE

DU

A00094

Therapiealgorithmus bei Patienten mit Typ-2-Diabetes

(NVL 2013)

#Übergang zur nächsten Therapiestufe, wenn HbA1C-Wert nach 3-6 Monaten nicht erreicht ist. ‡Mit Nutzennachweis in klinischen Endpunktstudien.

*Alphabetische Listung.

Modifiziert nach: Bundesärztekammer (BÄK), Kassenärztliche Bundesvereinigung (KBV), Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften

(AWMF). Nationale Versorgungsleitlinie Therapie des Typ-2-Diabetes - Langfassung, 1. Auflage. Version 3. August 2013; zuletzt geändert April 2014;

http://www.versorgungsleitlinien.de/themen/diabetes2/dm2_Therapie

• DPP-4-Hemmer*

• GLP-1 Rezeptoragonist*

• Glukosidasehemmer*

• Insulin*

Metformin plus…

• Insulin oder

• Glibenclamid oder

• DPP-4-Hemmer

Diagnose Typ-2-Diabetes

1. Wahl:

Metformin

• DPP4-Hemmer

• Insulin

• SGLT2-Hemmer

• Sulfonylharnstoff/Glinid

• Glukosidasehemmer

• Pioglitazon

Zweite Stufe: Basistherapie + Pharmaka-Monotherapie

Dritte Stufe: Insulin allein oder Pharmaka-Zweifachkombination

DEGAM/AkdÄ DDG/DGIM

Vierte Stufe: Intensivierte(re) Insulin- und Kombinationstherapieformen

• Humaninsulin‡

• Glibenclamid (Sulfonylharnstoff)‡

• DPP-4-Hemmer*

• Glukosidasehemmer*

• Weitere Sulfonylharnstoffe/Glinid*

Bei Metformin-Unverträglichkeit

HbA1c-Ziel 6,5 - 7,5 %#

Schulung, Ernährungstherapie, Steigerung der körperlichen Aktivität, Raucher-Entwöhnung

Bei Metformin-Unverträglichkeit

Erste Stufe: Basistherapie

Diabetologie 2016

Problem der Nationalen Versorgungsleitlinie (NVL) „Therapie des Typ-2-Diabetes“ 2013:

Verschiedene Empfehlungen für med. Therapie DGIM/DDG vs DEGAM und AkdÄ.

Einigkeit: Schulung, Ernährungsumstellung, Bewegungstherapie, Nikotinkarenz

Zielkorridor HbA1c 6,5-7,5, Metformin erst, wenn Lifestyle-Anderungen nicht greifen.

Uneinigkeit: DDG und DGIM empfehlen bei unzureichender Einstellung Inhibitoren von

Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) oder des Natrium-Glukosetransporters-2 (SGLT-2).

DEGAM und AkdÄ: Für Glibenclamid und Gliclazid gibt es aus den Studien UKPDS 33

und ADVANCE Hinweise auf einen Endpunktnutzen bei Retinopathie bzw. Nephropathie

Diabetologie 2016

Metformin: CV-Sicherheit

Neu: GFR 45-59 ml/min Tagesdosis 2000 mg CKD G3a GFR 30-44 ml/min Tagesdosis 1000 mg CKD G3b (EMA) Stabile Herzinsuffizienz keine Kontraindikation ! Leberzirrhose Child A keine Kontraindikation !

Sulfonylharnstoffe (SH): CV-Sicherheit

Zwei große Metaanalysen (20 Kohorten- und Beobachtungsstudien) bleiben widersprüchlich Datenlage insgesamt spärlich Geplant: GRADE-Studie (Metformin + Glimepiride/Sitagliptin/Liraglutide/Insulin Glargin)

(Diab Vasc Dis Res. 2013; 10: 302).

Hypoglykämierisiko und CV Sterblichkeit ? Gewichtszunahme ?

Glitazone: Verordnungsausschluß

2000: Zulassung von Rosiglitazon (Avandia) und Pioglitazon (Actos) in D 2007: Metaanalyse* zeigt signifikant erhöhtes Herzinfarktrisiko für Rosiglitazon (Avandia) Vergleichbare Daten zeigen dann eine Metaanalyse des Herstellers gemäß einem Warnhinweis der FDA im Mai 2007 (5), eine eigene Datenanalyse der FDA (14) sowie eine weitere Metaanalyse (15). Zusätzlich wird das Risiko einer z.T. signifikanten Zunahme der Herzinsuffizienzrate für beide Glitazone bestätigt (Obwohl Pioglitazon die Gesamt-Sterblichkeit und das Risiko für nicht-tödlichen MI und Insult erniedrigte PROACTIVE Studie) Beide Glitazone sind gemäß Fachinformation bei manifester oder anamnestischer Herzinsuffizienz aller Schweregrade kontraindiziert.

* (42 kontr. und random. Studien) St. Nissen, K. Wolsky: Effect of Rosiglitazone on the Risk of Myocardial Infarction and Death from Cardiovascular Causes; N.E.J.Med. 356 (May 2007); S. 2457-2471 (5) FDA Alert 2: 5/21/2007:Ongoing FDA review of clinical data to assess a potential increased risk fo ischemic cardiovascular events in patients taking rosiglitazone; (14) C.J. Rosen: The Rosiglitazone Story – Lessons from an FDA Advisory Committee Meeting, Perspective; NEJM 357 (August 2007), S. 844 – 846 (15) S. Singh et al.: Long-Term Risk of Cardiovaskular Events With Rosiglitazone, A Meta-analysis; JAMA 298 (September 2007), S. 1189 – 1195

FDA fordert seit 2008 Studien zur kardiovaskulären Sicherheit bei neuen Antidiabetika

Glinide:Verordnungsausschluß zum 1.7.2016

GBA:„ Ausgenommen ist die Behandlung von niereninsuffizienten Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 25 ml / min mit Repaglinid, soweit keine anderen oralen Antidiabetika in Frage kommen und eine Insulintherapie nicht angezeigt ist.“

2009: IQWIG sieht keinen Nutzen oder Zusatznutzen, „keine Studien zu patientenrelevante Endpunkten oder Langzeitstudien“ 2010: Die beschlossene Verordnungseinschränkung GBA wird vom BMG ausgesetzt und den Herstellern Zeit für entsprechende Studien gegeben. 2011-2015: Juristische Auseinandersetzungen zwischen GBA und BMG 2016: BMG akzeptiert Landessozialgerichtsbeschluß

Diabetologie 2016

=Glitazone und Glinide

!

Inkretinbasierte Therapie

Hemmung des Abbaus Durch DPP4-Inhibitoren

Synthetischer GLP-1 Rezeptor Agonist

Lilly Deutschland GmbH 2015

DE

DU

A00094

Aktuell zugelassene GLP-1-Rezeptor-Agonisten

Substanz Produktname/

Hersteller Applikation Injektionshilfe*

Exenatide Byetta/

AstraZeneca 2x täglich Fertigpen

Exenatide

LAR

Bydureon/

AstraZeneca

1x wöchentl

.

Injektionsset/2-Kammer-Pen

Liraglutid Victoza/

Novo Nordisk 1x täglich Fertigpen

Lixisenatid Lyxumia/

Sanofi 1x täglich Fertigpen

Albiglutid Eperzan/

GlaxoSmithKline 1x wöchentl. 2-Kammer-Pen

Dulaglutid Trulicity/

Lilly 1x wöchentl. Gebrauchsfertiger Pen

* Abbildungen entsprechen nicht der Originalgröße der Injektionshilfen.

Modifiziert nach den jeweiligen Gebrauchsinformationen (Stand Januar 2014)

Albiglutid D 2014 Mono, Duo Met/SH, +Insulin

Marktrücknahme nach GBA-Beschluss 2013

Exenatid D 2006 Met, SH, Glit, Met + SH, Insulin

Exenatid LAR D 2011 Met, SH, Glit, Met + SH, Met + Glit

Liraglutid D Mono, Met, SH, Glit, Insulin

Langwirksame GLP-1-RA (Exenatid OW, Liraglutid, Albiglutid, Dulaglutid) senkten in

Head-to-Head-Studien das HbA1c und zum Teil das Gewicht Typ-2- Diabetikern stärker als

kurzwirksame GLP-1-RA (Exenatid BID, Lixisenatid) und waren gastrointestinal verträglicher.

Lilly Deutschland GmbH 2015

DE

DU

A00094

Aktuell zugelassene GLP-1-Rezeptor-Agonisten: Studien zur kardiovaskulären Sicherheit

Substanz Produktname/

Hersteller Applikation Injektionshilfe*

Exenatide Byetta/

AstraZeneca 2x täglich Fertigpen

Exenatide

LAR

Bydureon/

AstraZeneca

1x wöchentl

.

Injektionsset/2-Kammer-Pen

Liraglutid Victoza/

Novo Nordisk 1x täglich Fertigpen

Lixisenatid Lyxumia/

Sanofi 1x täglich Fertigpen

Albiglutid Eperzan/

GlaxoSmithKline 1x wöchentl. 2-Kammer-Pen

Dulaglutid Trulicity/

Lilly 1x wöchentl. Gebrauchsfertiger Pen

* Abbildungen entsprechen nicht der Originalgröße der Injektionshilfen.

Dulaglutid D 2015 Mono, Duo Met, SH, Insulin

Albiglutid D 2014 Mono, Duo Met/SH, +Insulin

Marktrücknahme nach GBA-Beschluss 2013

Exenatid D 2006 Met, SH, Glit, Met + SH, Insulin

Exenatid LAR D 2011 Met, SH, Glit, Met + SH, Met + Glit

Liraglutid D Mono, Met, SH, Glit, Insulin

LEADER Studie: Kardiovaskuläre Sicherheit von Liraglutid

Liraglutid Effect and Action in Diabetes: Evaluation of cardiovascular Outcome Results (LEADER) trial

N= 9340 Patienten mit unzureichend eingestelltem Diabetes, HbA1c durchschnittlich 8,7% - 50 Jahre und kardiovaskulär erkrankt oder mindesten 60 Jahre und 1 CVRF Liraglutid bis 1,8 mg sc/Tag vs Placebo sc Parallel waren andere Antidiabetika erlaubt außer GLP-1 RA, DPP4-Inh., raschwirksame Insuline Durchschnittliche Beobachtung 36 Monate Primärer Endpunkt: Kombinierter Endpunkt der Zeit bis zum ersten Auftreten von kardiovaskulärem Tod oder nicht tödlichem Myokardinfarkt oder nicht tödlichem Schlaganfall

Nebeneffekt: Signifikante Senkung von HbA1c (-0,4%), KG (-2,3 kg), RR (-1,2 mmHg) und schweren Hypoglykämien.

KEINEN Einfluss auf LDL bzw HDL Spiegel

LEADER Studie: Ergebnisse

Liraglutid Effect and Action in Diabetes: Evaluation of cardiovascular Outcome Results (LEADER) trial

=Kombinierter Endpunkt aus B,C,D

-13% -22%

LEADER Studie: Nebenwirkungen

Anmerkungen: - HbA1c Senkung auf das gleiche Niveau war nicht gelungen - Retinopathie-Verschlechterung etwas häufiger unter Liraglutid (nicht signifikant) - Nephropathie signifikant besser unter Liraglutid

Liraglutid Placebo

SUSTAIN-6 Studie

- GLP-1 Analogon mit langer HWZ, Injektion s.c. 1x/Woche N=3300 Patienten, mind. 50 Jahre und manifest CV-erkrankt oder mind. 60 und CVRF 4 Gruppen: 2x Verum 0,5 oder 1 mg, zwei entsprechende Placebo-Gruppen Parallel Diabetes Therapie mit allen Medikamenten außer GLP-1 Analoga und DPP4-Hemmer Primärer Endpunkt: Kombinierter Endpunkt der Zeit bis zum ersten Auftreten von kardiovaskulärem Tod oder nicht tödlichem Myokardinfarkt oder nicht tödlichem Schlaganfall

Semaglutid: Ergebnisse der Sustain 6 Studie

-26% -26%

-39%

Insulin degludec (Tresiba) und Kombination mit Liraglutid (Xultophy)

Buse JB, Pérez-Manghi FC, García-Hernández PA, Norwood P, Lehmann L, Tarp-Johanssen

MJ, Ligvay I. Insulin Degludec/Liraglutide (IDegLira) Is Superior to Insulin Glargine (IG) in

A1c Reduction, Risk of Hypoglycemia, and Weight Change: DUAL V Study. Diabetes

2015; 64 Suppl. 1: A43-A44 (166-OR)

DPP4-Inhibitoren (Gliptine)

In Deutschland zugelassen: Sitagliptin (Januvia®) 100mg/d; GFR 50-30: 50 mg/d, GFR< 0-30:25 mg Mono; Duo Met/SH/Glit; Triple ; + Insulin

Saxagliptin (Onglyza®) 5mg/d; NI 2,5 mg Duo Met/SH/Glit/Insulin

•Saxagliptin (Onglyza®, Kombiglyze®, Duoglyze®, 2010) •Sitagliptin (Januvia®, Janumet®, Xelevia®, Velmetia®, 2007) •Vildagliptin (Galvus®, Galvumet®, 2008) •Linagliptin (Tradjenta®, 2012) •Alogliptin (Vipidia®, 2013

- Klinisch relevante Senkung des HbA1c - Gewichtsneutraler Effekt - Geringe Hypoglykämieneigung

Hemmung des Abbaus Durch DPP4-Inhibitoren

DPP4-Inhibitoren (Gliptine): Kardiovaskuläre Sicherheit

TECOS: Sitagliptin vs. Placebo

• N=14671

• Einschlusskriterien: T2DM und

vorbestehende CV-Erkrankung

• Mittl. Dauer: 3 Jahre

• Prim. Endpunkt: kardiovaskulärer

Tod, Herzinfarkt, Schlaganfall, iAP

Green JB, et al. Green JB, et al. N Engl J Med 2015;373:232–42)

SAVOR-TIMI 53:Saxagliptin vs. Placebo • N=16492 • Einschlusskriterien: T2DM und hohes Risiko für CVEreignisse • Mittl. Dauer: 2.1 Jahre • Prim. Endpunkt: kardiovaskulärer Tod, Herzinfarkt, Schlaganfall Scirica-B, et al. N Engl J Med 2013;369:1317–26;

DPP4-Inhibitoren (Gliptine): Herzinsuffizienz-Risiko

Meta-Analyse zur Entwicklung bzw. Hospitalisierung aufgrund einer Herzinsuffizienz zeigt, dass der Effekt von DPP4-Inhibitoren diesbezüglich ungewiss bleibt. Liu L et al. DPP4 inhibitors and risk of heart failure in type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis of randomised an observational studies. BMJ 2016; 352: i610

Saxagliptin Alogliptin

Inkretinbasierte Medikamente (Gliptine, GLP-1-Analoga):

Pankreatitis-Risiko

-Seit der Zulassung der ersten Gliptine und GLP-1-Analoga zeigten NW-Register

Hinweise für eine erhöhtes Pankreatitis-Risiko, allerdings mit unterschiedlicher Evidenz.

Große Multizentrische Kohortenstudie verglich 1,5 Mio Patienten (USA, CA, UK), die

2007-2013 erstmals eine antidiabetische Therapie erhielten (3,4 Mio Patientenjahre)

Patienten mit akuter Pankreatitis wurden nach Geschlecht, Alter, Therapiedauer und

Follow-Up Dauer mit Kontrollen gematcht. Inkretinbasiert behandelte Patienten hatte

kein erhöhtes Risiko im Vergleich zu den Kontrollen mit mind. 2 Antidiabetika, es gab

keine Unterschiede zwischen den Medikamenten-Klassen.

Gepoolte adjustierte HR für DPP-4-Inhibitoren war 1,09 (95%-KI: 0.86-1.22)

Gepoolte adjustierte HR für GLP-1-Analoga war 1,04 (95%-KI: 0.81-1.35)

Azoulay L, et al: Association between incretin-based drugs and the risk of acute pancreatitis. JAMA Intern Med 2016; 176:1464-73

Kein Anhalt für erhöhtes Pankreatitis-Risiko inkretinbasierter Medikamente

SGLT-2-Inhibitoren

Dapagliflozin (Forxiga) 10 mg/d KI bei GFR<60 ml/min Mono, Duo Metformin, SH, Glit, Insulin.

Empagliflozin (Jardiance) 25 mg/d GFR 45-60 ml/min 10 mg Mono, Duo Metformin, SH, Glit, Insulin.

Dapagliflozin DECLARE Studie zur CV-Sicherheit laufend

Empagliflozin: EMPA REG Outcom Studie

N=7028 mit unzureichend eingestelltem Diabetes, alle kardiovaskulär erkrankt (KHK, MI, pAVK,Stroke) - Unbehandelt und HbA1c 7-9% - Vorbestehende Medikation und HbA1c 7-10% 2347 10 mg Empagliflozin pro Tag. 2344 25 mg Empagliflozin pro Tag. 2337 Placebo. Beobachtungsdauer war durchschnittlich 48 Monate Primärer Endpunkt: Kombinierter Endpunkt der Zeit bis zum ersten Auftreten von kardiovaskulärem Tod oder nicht tödlichem Myokardinfarkt oder nicht tödlichem Schlaganfall KEINE UNTERSCHIEDE zwischen den Gruppen bzgl: - Einweisung bei iAP, Herzinfarktrate, Stroke-Rate

*N Engl J Med 2015; 373:2117-2128

Kritik: - Hintergrundtherapie in den ersten 12 Wochen nicht geändert - Geplante vergleichbare HbA1c Senkung der Arme nicht gegeben

°2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2016

Empagliflozin: Ergebnisse EMPA REG Outcome Studie

*N Engl J Med 2015; 373:2117-2128 Eur Heart J. 2016 May 14;37(19):1526-34. doi: 10.1093/eurheartj/ehv728. Epub 2016 Jan 26

-14%

Liraglutid (LEADER), Semaglutid (SUSTAIN-6), Empagliflozin (EMPA-REG)

Vergleich der Studienziele

Liraglutid und Empgliflozin leisteten in der Reduktion Endpunkts „Kardiovaskulärer Tod“ den größten Beitrag zum kombinierten primären Endpunkt. Bei Semaglutid die Reduktion „nicht -tödlicher Schlaganfälle“ für die Reduktion des primären kombinierten Endpunktes entscheidend. Außerdem war die Zahl der Revaskularisierungen bei Semaglutid-Therapie deutlich gegenüber der Placebogruppe reduziert. Beide GLP-1 Analoga zeigten einen Trend zu mehr Komplikationen an der Netzhaut, Jedoch eine signifikante Besserung der Nephropathie.

Vergleich aller CV-Outcome Studien zu Antidiabetika (PROactive, Origin, SAVOR, TECOS, EXAMINE, ELIXA, Empa-Reg, LEADER)

Vergleichbare Senkung des HbA1c (0,3-0,5%) ABER: Unterschiedliche Effekte auf vaskuläre Ereignisse bzw. Herzinsuffizienz Ereignisse BZ-Senkung scheint nicht der alleinige Faktor in den komplexen Prozessen der Atherosklerose-Entstehung und der Herzinsuffizienz zu sein

Take Home

Therapiesicherheit ist wichtig bei Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko

Metformin bei eingeschränkter Nierenfunktion und stabiler Herzinsuffizienz eingesetzt werden

Inkretinbasierte Therapien mit DPP4-Hemmern und GLP-1 Analoga sind sicher und haben einen neutralen Effekt auf kardiovaskuläre Ereignisse

CAVE: Saxagliptin sollte nicht bei herzinsuffizienten Patienten eingesetzt werden

Liraglutide bietet als einzige Inkretinbasierte Therapie eine CV-Risikoreduktion

Empagliflozin bietet als einziger SGLT2-Inhibitor eine CV Risikoreduktion