AGENTES ANTIMICROBIANOS E RESISTÊNCIA BACTERIANA ÀS

DROGAS

Prof. Pedro Filho

Responsável pelos primeiros estudos que originaram a medicina;

Desmitificou a origem das doenças com a sua teoria;

“ The disease is not caused by the anger of the Gods, by evil, or by magic, but rather by

impurities in the air.”

Hippocrates

Hippocrates

Teoria da crise; “ A point in the progression of disease at which either the illness would begin to

triumph and the patient would succumb to death, or the opposite would occur and

natural processes would make the patient recover.”

“The healing power of nature.”

Nova era da Quimioterapia Em 1912, 10% da população francesa, e 6% da

população alemã, havia morrido de sífilis;

Nesse momento surgiu o primeiro composto sintético, que combateu eficazmente a sífilis, foi o Salvarsan. Posteriormente, vários outros compostos sintéticos surgiram;

Penicilina - 1928

Alexander Fleming (1881 – 1955)

Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina - 1945

Drogas antimicrobianas descobertas depois de 1935

Quais os alvos dos antimicrobianos

Inibição da Síntese de Parede celular

Inibição da Síntese de Parede celular O mais importante mecanismo de atividade dos

antibióticos é a interferência com a síntese de parede celular bacteriana;

A maioria do antibióticos com esse mecanismo de ação são classificado com β-Lactâmicos, nessa classe estão incluídos também, Glicopeptídeos, Lipopetídeos, Polipeptídeos.

Antibióticos β-Lactâmicos

Penicilinas Cefalosporinas Cefamicinas Carbapenes Monobactâmicos Inibidores de β-Lactamases

Antibióticos β-Lactâmicos

Penicilinas Cefalosporinas Cefamicinas Carbapenes Monobactâmicos Inibidores de β-Lactamases

Quando bactérias em crescimento são expostas a esses antibióticos, o antibiótico se liga proteínas ligadoras de penicilina (PLP) específicas na parede celular bacteriana e inibi a montagem das cadeias peptidoglicanas.

β-Lactâmicos - Penicilinas

São antibióticos altamente eficientes com baixa taxa de toxicidade;

Penicilina G – Menos resistente, utilizada como fármaco intravenoso;

Penicilina V – Mais resistente, utilizada como fármaco oral;

Penicilinas resistentes à penicilinase, meticilina, oxacilina, são utilizadas no tratamento contra Staphylococcus

Penicilinas combinadas com inibidores de β-lactamases

β-Lactâmicos – Cefalosporina e Cefamicinas Derivados do ácido 7-

aminocefalosporânico que é obtido isolado do fungo Cephalosporium;

São resistentes a várias β-lactamases e dispõem de melhores propriedades farmacocinéticas;

β-Lactâmicos – Cefalosporina e Cefamicinas Atividade de espectro restrito,

apresenta atividade contra Escherichia coli, Klebsiella, Proteus mirabilis e coco Gram positivos;

Atividade de espectro ampliado, apresenta atividade contra a maioria das Haemophilus influenza, Enterobacter, Citrobacter, Serratia e Pseudomonas aeruginosa;

β-Lactâmicos

Resistência à β-Lactâmicos Impedimento da interação entre antibiótico e a PLP-

alvo. Bactérias Gram negativas (p. ex., Pseudomonas);

Modificação da ligação do antibiótico com a PLP; Superprodução de PLP (evento raro); Aquisição de uma nova PLP; Modificação de uma PLP existente;

Hidrólise do antibióticos por β-lactamases;

Glicopeptídeos - Vancomicina

Originalmente obtida de Streptomyces orientalis. A vancomicina integare com a terminação D-Alanina-D-Alanina, impedindo a formação das pontes entres as cadeias do peptidoglicano;

É utilizada no tratamento de infecções causadas por Staphylococcus resistentes à oxacilina e para outra bactérias Gram positivas resistentes a β-lactâmicos;

Resistência a Vancomicina A vancomicina é inativa contra bactérias Gram

negativas, devido ser uma molécula muito grande, não atravessa a membrana externa;

Algumas bactérias naturalmente são resistentes a vancomicina, porque a terminação do pentapeptídeo é D-Alanina-D-Lactato (p. ex., Leuconostoc) D-Alanina-E-Serina (p. ex., Enterococcus gallinarum);

Algumas espécies de entrerococos E. faecium e E. faecalis, adquiriram um gene de resistência a vancomicina, que muda as terminações dos pentapeptídeos;

Inibição de Síntese Proteica

São antibióticos constituídos por aminoaçúcares, ligados por pontes glicosídicas a um anel aminociclitol;

A estreptomicina foi isolada Streptomyces e a gentamicina Micromonospora;

Inibição de Síntese Proteica - Aminoglicosídeos

Inibem a síntese proteica por se ligarem irreversivelmente às proteínas da região 30S dos ribossomos;

São usados para tratamentos de infecções graves causadas por bacilos Gram negativos (p. ex., Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Actinobacter);

Inibição de Síntese Proteica - Aminoglicosídeos

Aminoglicosídeos são antibióticos bactericidas

Resistência à Aminoglicosídeos

Bactérias anaeróbicas são naturalmente resistentes;

Mutação no sítio de ligação do ribossomo;

Redução da entrada de antibiótico na célula;

Aumento na eliminação do antibiótico de dentro da célula;

Modificação enzimática do antibiótico;

Tetraciclina - Tetraciclinas

São antibióticos bacteriostáticos de amplo espectro que inibem a síntese proteica pela ligação reversível à subunidade 30S ribossomal;

São eficientes no tratamento de infecções causadas por espécies de Chlamydia, Mycoplasma e Rickettsia, e outras bactérias Gram positivas e Gram negativas;

Resistência à Tetraciclinas Diminuição da penetração do antibiótico para o

interior da célula;

Pelo efluxo do antibiótico do interior da célula;

Por modificação do ribossomo;

Modificação enzimática da tetraciclina;

Cloranfenicol Apresenta um amplo espectro

bacteriano, similar ao da tetraciclina, porém seu uso é limitado;

São eficientes no tratamento de infecções causadas por espécies de Chlamydia, Mycoplasma e Rickettsia, e outras bactérias Gram positivas e Gram negativas;

Resistência à Cloranfenicol Produção da enzima acetiltransferase, que

catalisa a acetilação do grupo 3-hidroxi do cloranfenicol, tornando-o incapaz de se ligar ao ribossomo;

Macrolídeos A eritromicina é o modelo dessa

classe de antibióticos de amplo espectro;

Exercem sua função se ligando de forma reversível a subunidade 23S do ribossomo bacteriano. Têm sido utilizados no tratamento de infecções pulmonares causadas por Mycoplasma, Legionella e Chlamydia;

Resistência à Macrolídeos Ocorre pela metilação da subunidade 23S do

ribossomo impedindo a ligação do antibiótico;

Inativação enzimática por enzimas estearase, fosforilase e glicosilases

Inibição da Síntese de Ácidos Nucleicos

Inibição da Síntese de Ácidos Nucleicos - Quinolonas

As quinolonas são a classe de antibióticos mais utilizados;

Exercem sua função inibindo as enzimas DNA topoisomerases II e IV, que são necessárias para a replicação do DNA;

É usado no tratamento de infecções urinárias;

Resistência às Quinolonas É mediada por mutações cromossômicas em

genes estruturais das DNAs topoisomerases II e IV;

Superexpressão de bombas que eliminam o antibiótico do interior da célula

Mudança na permeabilidade da membrana

Antimetabólitos

Antimetabólitos - Sulfonamidas

São antimetabólitos que impedem a síntese do ácido fólico;

As sulfonamidas são eficientes contra uma ampla variedade de organismos Gram positivos e Gram negativos, tais como Nocardia, Chlamydia;

É usado no tratamento de infecções urinárias;

Resistência à antimetabólitos

Barreiras de permeabilidade de membrana;

Redução de afinidade da enzima;

Adquirir ácido fólico do meio;