UNIVERSIDADE FEDERAL DE JUIZ DE FORA DEPARTAMENTO DE ... · de plasmídios entre linhagens de...
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Antimicrobianos e bases ecológicas da resistência
bacteriana às drogas
UNIVERSIDADE FEDERAL DE JUIZ DE FORA
DEPARTAMENTO DE PARASITOLOGIA, MICROBIOLOGIA E IMUNOLOGIA
Daniele Maria Knupp Souza Sotte Abril 2017
Um aspecto do controle do crescimento dos microrganismos envolve a utilização de fármacos no tratamento de doenças infecciosas => controle do crescimento de microrganismos in vivo.
Controle de população microbiana in vivo: uso de antibióticos
Antibiose - relação ecológica no qual uma espécie bloqueia o crescimento ou a reprodução de outra espécie.
Antibiótico - substância produzida por microrganismos que, em pequenas quantidades, inibe o crescimento de outros microrganismos.
Durante muitos séculos, os microrganismos foram os principais responsáveis pela morte humana. Muitas vezes, pela natureza epidêmica, as infecções foram capazes de aterrorizar comunidades e de definir o destino de nações.
Terapia antimicrobiana, historicamente...
2.000 aC: agora, coma esta raiz! 1.000 aC: aquela raiz é pagã. Agora, reze esta prece. 1.850 dC: aquela prece é superstição. Agora, beba esta poção! 1.920 dC: aquela poção é óleo de serpente. Agora, tome esta pílula! 1.945 dC: aquela pílula é ineficaz. Agora, leve esta penicilina! 1955 dC: “oops”... Os micróbios mudaram! Agora, leve esta tetraciclina. 1960 - 1999 dC: mais 39 “oops”... Agora, leve este antibiótico mais poderoso! 2.000 dC: os micróbios venceram! Agora, coma esta raiz.
BREVE HISTÓRICO DA ANTIBIOTICOTERAPIA 1922 – Alexander Fleming: pesquisas sobre anti-sépticos – descoberta da lisozima, enzima presente em muitos fluidos corporais, mas ineficaz no tratamento de doenças infecciosas. 1929 – Publicação da descoberta da penicilina em 1928. 1932 – Gerhardt Domagk: Descoberta das sulfonamidas – início das terapias antimicrobianas – Prêmio Nobel de Medicina em 1938 1940 – Howard Florey e Erenest Chain: produção da penicilina em grandes quantidades – extrato de penicilina – o primeiro antibiótico potente – Prêmio Nobel de Medicina em 1945.=> Revolução na saúde pública e na medicina. Início da era antimicrobiana. 1940 – Ernest Chain e E.P. Abraham: descoberta de substância originária de E. coli que podia inativar a penicilina – observação do fenômeno da resistência aos antimicrobianos.
BREVE HISTÓRICO DA ANTIBIOTICOTERAPIA 1944 – Selman Waksman e seu aluno Albert Schatz: isolamento e caracterização da estreptomicina - efetiva contra a tuberculose (Prêmio Nobel da Medicina em 1952.)
1952 – James T. Park: descrição do mecanismo de ação da penicilina
1950s – Japão: primeira grande epidemia de disenteria por bactérias resistentes aos antibióticos.
=> Estudos sobre a transferência de marcadores genéticos entre os microrganismos.
1959 – Swada: a transferência de genes de resistência pode ser feita pela mobilização de plasmídios entre linhagens de Shigella e E. coli.
=> O desenvolvimento da resistência aos antimicrobianos ocorre como uma resposta à introdução de agentes antibacterianos.
1966 – William Kirby e Alfred Bauer: estabelecimento dos padrões para os testes de susceptibilidade a drogas com base no princípio de disco difusão para distinguir linhagens sensíveis e resistentes.
O processo de descoberta de novos antibióticos passou da simples observação dos fenômenos naturais para projetos racionais que obedecem várias etapas, com um tempo médio de descoberta e disponibilização de 10 a 15 anos, a um custo aproximado de U$ 100 milhões.
Os antimicrobianos constituem uma das mais importantes classes de substâncias produzidas
Naturais: antibióticos
Sintéticos ou semi-sintéticos: quimioterápicos
Composto químico produzido naturalmente por
microrganismos, que inibem ou matam outros microrganismos.
Qualquer fármaco, sintetizado em laboratório, com ação inibitória contra microrganismos ou células
neoplásicas.
Microbiologia - Cláudia Fontes
Amplo espectro Espectro estreito
Bactérias G+ e G- Variedade limitada de bactérias
Espectro antibacteriano
Efeito BACTERICIDA: Atividade antibacteriana que mata o microrganismo.
Efeito BACTERIOSTÁTICO: Atividade antibacteriana que inibe o metabolismo do microrganismo.
Características gerais das drogas antimicrobianas
Atividade Bactericida
Diminuição drástica do nº de células viáveis, causando inibição do crescimento (morte).
Atividade Bacteriostática
Paralisam o metabolismo do microrganismo sensível, sem contudo matá-lo.
1 dia
antibiótico
BACTERICIDA
BACTERIOSTÁTICO
Propriedades desejáveis para um agente antimicrobiano
• Toxicidade seletiva: destruir o patógeno sem atacar o hospedeiro.
• Solúvel em água e nos líquidos corporais
• Não inativado por proteínas séricas nem ácidos gástricos
• Não induzir resistência bacteriana;
• Alcançar níveis bactericidas no organismo e por longos períodos;
• Não ser alergênico;
• Capaz de atingir o sítio de infecção;
• Espectro de ação satisfatório (G+, G- e anaeróbios).
Mecanismos de ação de agentes antimicrobianos nas células bacterianas
1 - Interferência na síntese de parede celular (penicilinas,
cefalosporinas, carbapenêmicos, monobactâmicos, vancomicina);
2 - Interferência nas funções da membrana (polimixinas, colistina,
daptomicina) ;
3 - Interferência na síntese protéica (tetraciclina, estreptomicina,
linezolida);
4 - Interferência no metabolismo de ácidos nucléicos (quinolonas,
rifampicina);
5 - Interferência em reações enzimáticas (análogos estruturais)
(trimetropim e sulfas)
RESISTÊNCIA AOS ANTIMICROBIANOS
• A resistência bacteriana aos antimicrobianos é considerada como um evento natural das bactérias;
• Sendo regida pela evolução através da adaptação genética
dos organismos a mudanças no seu meio ambiente;
• Atualmente, muitos patógenos estão se tornando resistentes a uma variedade crescente de antimicrobianos; Uso abusivo e indiscriminado das
drogas nas medicinas humana e animal e ainda na agricultura!
Capacidade do microrganismo crescer na presença de uma droga que
normalmente limitaria o crescimento ou provocaria a morte do
microrganismo alvo. Microrganismo resistente cresce na concentração
sérica da droga no corpo do hospedeiro.
Definição de resistência
Podem interferir nos microrganismos da microbiota, quando são usadas de forma inadequada pelo hospedeiro. Quantidades residuais podem ser detectadas nos fluídos corporais e podem interferir no balanço ecológico da microbiota residente local, principalmente no intestino.
Quando lançadas no meio ambiente interferem no equilíbrio ecológico dos grupos microbianos pertencentes àquele nicho.
INTERFERÊNCIA DAS DROGAS ANTIMICROBIANAS NO HOSPEDEIRO
A resistência a antimicrobianos pode afetar a evolução das doenças infecciosas de três modos:
• Ineficiência do tratamento => patógeno é resistente à droga
• Aumento da virulência do patógeno;
• Falhas no diagnóstico microbiológico
Bases genéticas da resistência às drogas antimicrobianas
A resistência bacteriana pode ser: Intrínseca: Relacionada a genes cromossomais. Por exemplo, espécies bacterianas Gram positivas são naturalmente resistentes às drogas que interferem na membrana. Adquirida: geralmente mediada por genes extracromossomais (plasmídios). Disseminada entre diferentes células bacterianas pelos mecanismos de recombinação (conjugação, transformação ou transdução).
Eventualmente a bactéria pode sofrer uma mutação espontânea e adquirir resistência a uma determinada
droga.
Principais mecanismos de resistência
Alteração de via metabólica
PABA
Pseudomonas sp.
resistente ao
imipenem
Staphylococcus
aureus resistente a
oxacilina
Resistência às
tetraciclinas
codificadas por
plasmídeos em E.
coli.
Staphylococcus
aureus resistente a
penicilina
Fatores chave na rápida disseminação da resistência bacteriana
Elementos genéticos móveis (plasmídeos) Ambientes polimicrobianos (mucosa do intestino, p.ex.) Atividades humanas:
- Resíduos do serviço de saúde - Produção de alimentos de origem animal e agricultura - Urbanização das cidades
Aumento da morbidade e mortalidade
Redução das possibilidades terapêuticas
Aumento da necessidade de internação
Prolongamento da permanência hospitalar
Aumento da complexidade diagnóstica laboratorial
Aumento nos custos de tratamento
Impacto na saúde pública
• Um antimicrobiano descoberto hoje levará 10 ou mais anos para alcançar a prática clínica;
• Dentre todas as classes de drogas disponíveis, os antimicrobianos são as únicas a se tornar as menos efetivas com o passar do tempo;
• A liberação de novos antimicrobianos pelo FDA decresceu 56% nos últimos 20 anos;
• Indústria farmacêuticas “abandonam” investigação de novos antimicrobianos – morosidade na liberação e risco financeiro .
Uso racional de antimicrobianos
Vigilância epidemiológica
Prevenção da disseminação cruzada
Estratégias de prevenção