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Administração de surfactante: desenvolvimento de um protocolo

para otimização de seu uso

Dr Guilherme M Sant’Anna, MD, PhD, FRCPC

Disclosure

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2

Numero de publicacoes – Surfactante (Pubmed)

0

1000

2000

3000

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2001

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2007

2009

2011

2013

2015

Discovery of surfactant

Surfactant in infants RDS

Geral Idade: 0-23 m Humanos

Ler 2h / dia = 8 anos

Idade da administracao

Tipos de surfactante Metodos de

administracao

Complicacoes durante adm do

surfactante

Complicacoes tardias apos adm do surfactante

Resultados de curto e longo prazos

Estudos clinicos randomizados

• Natural • Sintetico

• Profilatico • Precoce • Precoce – INSURE • Precoce – MIST ou LISA

Outras indicacoes: SAM, Asfixia, CDH?

Protocolo de tratamento com surfactante

Roteiro

• Historia

• Revisao

– Metodos de administration do surfactante TOT

– Complicacoes associadas com a administracao do

surfactante

• Protocolo para administracao de surfactante

• Propagacao de fluidos nas vias aereas

• Conclusoes

• Recomendacoes

De 1805 – 2016 (>200 anos)

Abordagem quantitativa da tensao superficial: ■ Young’s work –

cohesion of fluids (1804-1805) ■ Laplace’s Law (1806)

■ Bowditch’s - translation

(1829-1839)

Estudos da Neergaard (1929) sobre forcas de

tensao geradas na interface tecido

alveolar-ar

Trabalhos de Radford, Pattle, Clements, Avery e Mead (1955-1959)

25-30 anos 125 anos

Fujiwara 1980 Adm. surfactante em

RNs do SDR

21 anos 2016 • Estudos com novos

surfactantes • Adm de surfactante com

metodos nao invasivos • Novos surfactantes em

aerosol

36 anos

Premature Science and Immature Lungs Comroe JR. American Review of Respiratory Disease Volume 116, 1977

Especulou que a “atelectasia do RN” poderia ser devido a uma forca de

retracao da superficie alveolar consideravel e que

se opunha a expansao pulmonar

Clements demonstrou que os pulmoes continham surfactante Avery e Mead relacionaram SDR a deficiencia de surfactante

• 10 RNs com SDR, nas primeiras 20 h apos nascimento.

• IG = 30.2 ± 0.6 sem (28-33) and PN = 1.552 ± 104g (1150-2143).

• Surfactante artificial lyofilizado misturado com 10 ml de solucao fisiologica administrado via tubo endotraqueal (~ 6.5ml/kg; 150 µmmol lipid phosphorus/kg)

Fujiwara et al, Lancet 1980


Melhora da oxigenacao Diminuicao da FiO2

• “Durante a administracao de surfactante (que levou aproximadamente 20 segundos) oxigenio a 100% foi administrado via ambu”

• Nenhuma complicacao foi relatada durante a administracao.


• 28 anos depois …

AAP (Pediatrics, 2008) William A. Engle, MD, and the Committee on Fetus and Newborn

AAP (Pediatrics, 2008) William A. Engle, MD, and the Committee on Fetus and Newborn

• Estrategias para administracao de surfactante sao baseadas em recomendacoes do fabricante e especificas para o surfactante produzido e comercializado

• Tendo em vista os dados conflictantes e limitados, o melhor metodo para administracao de surfactante em prematuros ainda precisa ser estabelecido.

Como surfactante deve ser administrado ?

1. Pode ser administrado como ‘bolus’ ou infusao continua atraves de um adaptador conectado ao TOT.

2. Complicacoes durante administracao: 1. Obstrucao transitoria das vias aereas,

2. Infusao do surfactante no bronquio fonte direito ou esofago,

3. Queda da saturacao (mais comum com ‘bolus’),

4. Refluxo da medicacao no TOT (mais comum com a tecnica de infusao).

3. Medicos com conhecimento nestes procedimentos devem ser os responsaveis pela administracao do surfactante.

2006-2007 McMaster NICU

• Relatos de casos de obstrucao grave das VA durante administracao de surfactante BLES (incluindo 1 caso de obito).

• Qual a real incidencia e causa desses eventos?

• Variacoes importantes na tecnica de administracao do surfactante em cada caso.

Desenvolver um protocolo para

administracao de surfactante e avaliar o

impacto desse novo protocolo

• Objetivo principal: identificar a real incidencia e os tipos de complicacoes associadas ao procedimento.

• Leves: queda da saturacao, bradicardia

• Graves: obstrucao grave das VA, HP, Hemorragia Pulm

• Objetivos secondarios:

– Caracteristicas clinica e o manejo dos RNs que desenvolveram

complicacoes importantes

– Identificar fatores de risco para o desenvolvimento de

complicacoes.

Metodos

• Protocolo (surfactant card) foi desenvolvido por uma equipe multidisciplinar baseado na literatura disponivel, recomendacoes do fabricante e opiniao de experts.

• O ‘surfactant card’ incluiu - indicacoes, metodo de infusao e um processo de monitorizacao sistematico do paciente.

• 6 meses - tempo determinado para avaliar os resultados primario e secondario.

Metodos • Jan-Jun 2008, todos RNs que receberam

surfactante como tratamento para SDR foram incluidos.

• Se necessario uma segunda dose: mesmo protocolo.

• O estudo foi approvado pelo Research Ethics Board of the Hamilton Health Sciences Centre.

Metodos

Indicacoes para administracao surfactante: • Profilatico: IG ≥ 23 and < 24 sem

• Precoce: IG ≥ 24 sem

– Se intubado na sla parto: < 2 h de vida – CPAP nasal:

FiO2 > 0.6 para manter SpO2 > 88% ou PaO2 > 45

mm Hg (arterial),

PaCO2 (arterial) > 55 to 60 mmHg com pH < 7.25,

Apnea ventilacao com ambu + mascara

Surfactant Card – McMaster NICU

SURFACTANT ADMINISTRATION – PROCEDURE

1. Surfactant will be administered through the inline catheter

2. Patient should not be disconnected from the ventilator

3. Bagging should not be used as a routine, only as per medical decision

4. An aliquot of 1ml should be given first and the tolerance of the patient assessed

5. Three other aliquots should be given afterwards (amount left divided by 3)

6. The mode of ventilation and settings should not be changed. An increase in FiO2 and/or pressure can be

done as per medical decision at the bedside, and it should be specific for each patient

IDENTIFICATION/INDICATION

Date: AC [ ] SIMV/PS [ ] PRVC [ ] HFOV [ ] Other:

U#: PIP = /PEEP = /Rate = /Insp.T = /FiO2 =

BW: Average SaO2 before surfactant =

GA: pH = /PaCo2 = /PaO2 = /Bic = /BE =

Other indication [ ] MAS [ ] Pulmonary hemorrhage [ ] Lung Hypoplasia [ ] CDH

[ ] Pneumonia [ ] other:

ADMINISTRATION/MONITORING

Monitoring

Aliquots Vol HR SpO2 FiO2 PIP PEEP MBP Bagging Complications

Before 1st

After 1st 1ml

Before 2nd

After 2nd

Before 3rd

After 3rd

Before 4th

After 4th

J. Perinatology, 2011

6 meses de estudo = 40 RNs

PN = 1423 ± 139 g e IG = 30.1 ± 0.7 sem

Inborn (38/40)

Resultados

Normal 20 (50%)

Minor 12 (30%)

Obstrucao VA 6 (15%)

HP 2 (5%)

Major 8 (20%)


Safety of BLES™

• Estudo multicentrico duplo cego involvendo 1133 prematuros

– BLES™ (n=568) vs Exosurf® (n=565)

– Resultados nunca publicados (2002)

• Efeitos colaterais nas primeiras 2h apos a dose

Bradicardia 10.7 %

Acidose Respiratoria 4.0 %

Diminuicao da Funcao Pulm 38.6 %

Obstrucao do TOT 6.2 %

Resultados

• Secundarios:

– RNs que apresentaram qq tipo de complicacao:

– PN menor (1.100 ± 207 vs 1.681 ± 163g; p<0.05)

– IG menor (28 ± 1.1 vs 32 ± 0.8 sem; p<0.05)


Peso de nascimento

BW ≤ 1000 g

(n = 17)

BW > 1000g

(n = 23)

No

(n = 5)

Minor

(n = 7)

Major

(n = 5)

Minor

(n = 5) Major

(n = 3)

BLES™ surfactant

(n=40)

No

(n = 15)

SAO

(n = 5) SAO

(n = 1)

PPHN

(n = 2)

SAO = severe airway obstruction J. Perinatology, 2011

Pacientes com complicacoes graves

Limitacoes

• Estudo observacional – sem as vantagens de ECR

• Amostra pequena – erro sistematico

Entretanto… resultados sao importantes do ponto de vista

clinico !

Qual a causa para incidencia alta de obstrucao grave das VA quando BLES™

e administrado em RNs de EBP?

1. Composicao do surfactante BLES™ ?

2. Demora na administracao do BLES™?

3. Grande volume de surfactante?

4. Ausencia de MRP antes ou durante administracao de BLES™?

Composicao do BLES™

BLES™ (5ml/kg)

• 27 mg of phospholipids (total dose = 135mg/kg)

– 75-85% phosphatidylcholine

• 176-500 µg of SP-B and SP-C

• 0.10M sodium chloride

• 0.0015M calcium chloride

• No preservatives

Bovine extract surfactant (4ml/kg)

• 25 mg of phospholipids (total dose = 100mg/kg)

– 80% phosphatidylcholine

• ? µg of SP-B and SP-C (<1%)

• 0.10M of sodium chloride

• 0.0005M calcium chloride

• Preservatives ?

Surfactants composition

BLES™ e Infasurf

Obstrucao do TOT

BLESTM (monografia)* 6.2 %

Infasurf (Hudak, 1997)* 4% - 48%

Infasurf (Hudak, 1997) - reintubacao 3%

BLESTM (Lam B et al, Ped Pulm 2005) Nao relatada

* Obstrucao nao definida




2. Demora na administracao do BLES™?



• Definicoes (AAP Fetus and Newborn Committee, 2004):

– Profilatico = 10-30 min apos nascimento

– Precoce (resgate): 1-2 h apos nascimento

– Tardio (resgate): ≥ 2h apos nascimento

(normalmente < 12h).

Horas de vida - administracao

Studies Timing of Surfactant

administration

Horbar et al, 1993 (n = 306, Survanta) 4.5 h ± 1.9h

Speer et al, 1995 (n= 40, Survanta) 3 h (2.6 – 4.1 h)

Horbar et al, 2004 (57 NICU’s VON) 1h ¼ (0.5 – 3 ¼ h)

Bloom et al, 2005 (n = 657, Infasurf) 2.6 h (1.7 – 4.9 h)

Bloom et al, 2005 (n = 669, Survanta) 2.8 h (1.6 – 5.7 h)

Lam et al, 2005 (n=29, BLES) 1.4 h ± 0.6

Proquitté et al, 2007 (n=42, Alveofact) 1 h (0.3 – 2.5h)

Wheeler et al, 2009 (n = 22) 1h (3/4 – 4 ½ h)

Our study 2.2 h ± 0.6 h

> 2000 RNs Time = 1h – 4.5h




2. Atraso na administracao do BLES™?



• Volume pulmonar total = 7 ml/kg prematuros que faleceram com SDR e volumes = 27 ml/kg prematuros que faleceram de outras causas. – Gribetz I et al. 1959. J. Clin. Invest.

• Pretermos ~ 1.2 kg SDR grave – CRF ~ 11 ml/kg e capacidade pulmonar total ~ 19 ml/kg – Vilstrup CT et al. 1996. Pediatr. Res.

Pulmao prematuro / volumes

Year Surfactant # patients Age surf was given

BW GA FRC

(ml/kg)

1991 Infasurf 7 2h 1278 28.2 5.8 ±4.8

1993 Survanta 17 7.5h 1080 28.3 9.85 ±2.1

2002 Curosurf or Alveofact

90 2.5h 1264 30 7.64 ±1.6

Capacidade Residual Funcional (CRF) antes da

administracao de surfactante

9.8 ml/kg = add 1.5ml/kg of surf. is an added vol of amlost 15% of the FRC

5.8 ml/kg = add 1.5ml/kg of surf. is an added vol of almost 25% of the FRC

#1 #2 #3 #4 #5 #6 #7 #8

BW (g) 1010 1290 640 790 820 1050 830 560

GA (wks) 27 30 + 6d 25 + 1d 25 25 + 4d 29 + 1d 26 + 5d 26

Mode of Ventilation AC SIMV/PS AC AC SIMV/PS SIMV/PS SIMV/PS AC

Total volume of

bLES® given before

complication (ml)

1 2.8 2.4/3.2 2/3.9 4/4 2.4 4.2/4.2 2.1/2.8

Ratio: volume bLES

/ estimated FRC (7.6)

13% 30% 50% 33% 64% 28% 67% 50%

Complication Severe drop

in SpO2

No Chest

Movement No Chest

Movement No Chest

Movement No Chest

Movement Severe

drop in

SpO2

No Chest

Movement No Chest

Movement

Management* HFOV

+ iNO PIP = 32

bLES®

suctioned

PIP = 30

bLES®

suctioned

Re-

intubation Re-

intubation HFOV

+ iNO

+

Dopam

ine

Re-

intubation Re-

intubation

(x2)

Final Diagnosis PPHN SAO SAO SAO SAO PPHN SAO SAO

Volume of surfactant

• Mortalidade aumentada quando o volume foi maior do que 16% da CRF

Ped Res, 1982

De volta a revisao da literatura cientifica

Como os liquidos sao infudidos dentro das vias aereas ?

• Estudos da mecanica de fluidos tem avaliado esse problema.

Dr. Grotberg’s research focuses on biofluid dynamics

and biotransport, primarily in the respiratory

system. These include experimental and theoretical

investigations of surfactant replacement therapy,

aerosol delivery into the lung, microgravity ventilation,

airway closure and reopening, flow induced

oscillations such as wheezing and its relation to flow

limitation, obstructive sleep apnea, liquid ventilation,

high frequency ventilation, and implantable artificial

lungs.

His work has been funded by NIH, NSF, NASA,

NATO, BSF (Israel-US), ANR (France), The Coulter

Foundation, The Whitaker Foundation, and industry.

Surfactant delivery into pulmonary airways

Halpern D et al, Respiratory Hysiology & Neurbiology, 2008

• Halpern et al (1998), Espinosa e Kamm (1999) e Zhang et al (2003) estudaram a propagacao de ‘bolus’ de surfactante nos pulmoes.

• Tais estudos avaliaram differentes mechanismos pelo qual o liquido infudido, inicialmente em forma de ‘bolus’, pode atingir a parte distal dos pulmoes.

Liquid and surfactant delivery into pulmonary airways

Halpern D et al, Respiratory Physiology & Neurobiology, 2008

• ‘basic plug flow phenomenon’.

• Quando um plug se forma na traquea e entao e direcionado para as partes distais dos pulmoes atraves da ventilacao, o liquido atinge essas partes de forma bem rapida, em poucas respiradas, e o resultado e’ uma distribuicao mais uniforme do surfactante pelos pumoes. [rat lung model].


Halpern D et al, Respiratory Physiology & Neurobiology, 2008

• Anderson et al (2004) observaram que a infusao deste ‘plug’ numa frequencia de 60 por min ocasiona a ruptura bem rapida do plug (durante a primeira inspiracao)

• Apos algumas respiradas depois observa-se uma distribuicao mais uniforme do liquido nos pulmoes quando comparada com uma frequencia de 20 rpm [rat lung model]

Implicacao clinica

• O uso de ventilacao com frequencia menores (20 rpm) pode resultar em uma distribuicao nao-homogenea de surfactante.


Halpern D et al, Respiratory Hysiology & Neurbiology, 2008

• Tredici et al (2006) demonstram que a viscosidade do liquido e um outro fator muito importante na distribuicao do liquido dentro dos pulmoes.

Bolus dispersal through the lungs in surfactant replacement therapy

F. F. ESPINOSA AND R. D. KAMM Department of Mechanical Engineering and Center for Biomedical Engineering,

Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, Massachusetts

A chance de obstrucao das vias aereas aumenta com o

aumento da viscosidade

J. Appl.Physiol, 1999

Infasurf

Kinematic viscosity of therapeutic pulmonary

surfactants with added polymers KW. Lu, J P-Gil, H. William Taeusch

Biochimica et Biophysica Acta 1788 (2009) 632–637

Infasurf

Kinematic viscosity of therapeutic pulmonary

surfactants with added polymers KW. Lu, J P-Gil, H. William Taeusch

Biochimica et Biophysica Acta 1788 (2009) 632–637

Se deixado a temp de 37C por

> 15 min a viscosidade aumenta

de forma significativa

4 34 cSt (~ 9 x mais)

Em nosso estudo a temperatura

do surfacante administrado nao

foi controlada

Survanta

Altamente dependente da concentracao:

12.5mg/mL = 8 cSt (23°C) e 3 cSt (37°C)

25mg/mL = 90 cSt (23°C) e 32 cSt (37°C)

• Distribuicao eficaz de liquido dentro das vias aereas e um grande desafio medico

• Esse modelo e capaz de quantificar as propriedades fisicas do influxo do liquido (numa interface liquido-ar) dentro das vias aereas

• Tal modelo pode ter um impacto significativo nesta area, saindo de um processo ‘tentativa e erro’ para um processo aonde se conhece fundamentalmente os mecanismos do fenomeno.

PNAS, 2016

Pretermo ~ 1 kg

Volume adm = 1 mL / mixture viscosity = 30 cSt: Survanta (Abbott Laboratories) Infasurf (ONY, Inc.) Curosurf (Chiesi Farmaceutici)

Aumento da taxa de fluxo:

Efeitos opostos sobre os indices

de eficiencia e homogenicidade

Ho

mo

ge

ne

ity

Conclusao

• Volume aumenta tanto a eficiencia quando a homogenicidade (em qq taxa de fluxo) quanto maior o volume menor a ruptura do ‘plug’ melhor a propagacao do liquido.

• Viscosidade: menor viscosidade permite uma distribuicao mais uniforme e mais rapida. Porem, se a viscosidade for muito baixa (Exosurf) mesmo o pulmao neonatal pode ter problemas de distribuicao homogenea

Manejo ventilatorio antes, durante e depois da administracao do surfactante

• Surfactante administrado como ‘bolus’ usando um sistema fechado - durante alta frequencia e apos procedimento de recruitamento pulmonar

• 15 RNs com IG=28.3 sem e PN = 1000g

Electrical impedance tomography (EIT)

• Aumento rapido do volume pulmonar seguido de estabilizacao

• Aumento to volume pulmonar mais marcante – regiao dorsal (i.e., dependente) importante papel da gravidade na distribuicao do surfactante

• Obstrucao das VA: imediatamente apos adm do surfactante, o volume da oscilacao diminuiu, provavelmente como resultado de obstruca das vias aereas

• Com o tempo o volume da oscilacao melhorou difusao do surfactante para a periferia dos pulmoes

• Recrutamento pulmonar atraves de um aumento moderado do volume corrente durante a administracao de surfactant aumento da VA

com melhora da troca gasosa e da funcao pulmonar devido a uma distribuicao mais homogenea de surfactante dentro dos pulmoes.

Wheeler KI et al

• Volume guarantido durante administracao do surfactante

• 22 RNs: IG = 28 sem e PN = 0.9 kg

• Volume corrente alvo = 4ml/kg

• Curosurf = 1.25 ml/kg

Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed, 2009

Wheeler KI et al

• Interrupcao completa do fuxo no TOT em 21/22 RNs

• 25% obstrucao completa persistindo > 30 seg

Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed, 2009

Uso de PIP mais alto

Conclusao

Recruitamento pulmonar imediatamente antes e durante a administracao do

Surfactante melhora a resposta ao tratamento.

Lung volume recruitment after surfactant administration modifies spatial distribution of

ventilation

• Recrutamento (newborn piglets):

– Mudanca importante da ventilacao melhor

ventilacao das regioes dependentes dos

pulmoes

– Menos assimetria na distribuicao da

ventilacao pulmonar

Frerichs I et al, Am J Resp C C Med, 2006

Electrical impedance tomography (EIT)

Protocolo BLES - Recomendacoes

1. Obter volume pulmonar otimo antes da administracao de surfactante - aumento nivel do PEEP

2. Durante infusao do surfactante usar volume corrente adequado e frequencia respiratoria ~ 60bpm nas primeiras ambuzadas – distribuicao mais homogenea da droga nos pulmoes

Recomendacoes

3. Apos administracao – manter recruitamento – melhora distribuicao do surfactante com subsequente ventilacao pulmonar mais uniforme

4. Aquecer o surfactante pouco antes da administracao. Evitar aquecer por muito tempo (mais de 20 minutos) ou agitar muito

5. Cuidado e atencao especial quando administrando surfactante em pretermos extremos com doenca pulmonar mais grave e volume pulmonar diminuido

Recomendacoes

• Implementado 2011

• Auditoria 2012 e 2015

Jan - Dec 2012

• 67 doses de BLES = 46 patients

• IG: 29.17 ± 4.01

• PN: 1308 ± 800g

• 19 patients <1000g e 27 >1000g

Problemas detectados - 2012

• Recrutamento pulmonar ? Nunca documentado

• Nenhum caso de obstrucao grave das VA

• # de aliquotas (53/67 casos)

0

5

10

15

20

25

30

35

2 3 4 5 6

Abordando o problema

– Reunioes com os TR

– Apresentacao Neonatal Rounds Oct 2014

– Elaboracao “Surfactant Form” (junto com TR)

serve para auditoria futura e ferramenta de

feedback.

• Monitorizacao:

– Jan – Dec 2015

• Auditoria de todos as administracoes de surfactante

com a nova folha

– Avaliar

• Aderencia ao protocolo

• Reacoes adversas

• Validacao do protocolo

Resultados

2012 (n=67)

2015 (n=36)

p-value

GA 29.2 ± 4.0 28.1 ± 3.5 0.243

Birth Weight 1308.9 ± 800.2 1158.1 ± 616.1 0.389

Gender (M) 30 (65.2) 15 (51.7) 0.338

<1000g 19 (41.3) 16 (55.1) 0.342

Beta complete 32 (69.6) 19 (65.5) 0.827

Aderencia

– 2012: 2/67 (2.9%)

– 2015: 26/36 (72.2%)

2012 2015 p-value

2 aliquots 31 (58.4) 36 (100) <0.001

Nenhum aumento no numero de eventos adversos

Nenhum caso de obstrucao do TOT

Outros usos do surfactante

• Como um veiculo seguro para se administrar outras medicacoes ou substancias nos pulmoes:

– Terapia genetica epitelio das VA,

– Antibioticos,

– Glucocorticoides,

– Agentes immunosuppressores,

– Insulin, celulas tronco, e nanoparticulas

Haitsma JJ, Lachmann U, Lachmann B (2001) Exogenous surfactant as a drug

delivery agent. Adv Drug Deliv Rev 47(2-3):197–207

Obrigado !

• The intratracheal bolus spreads by a combination of various physical forces. The initial spreading can be quite rapid, reaching substantial portions of the lung fields in 20 s.

• In surfactant replacement therapy, several parameters involving the physiology and the applied technique may affect surfactant transport (31): the bolus volume (12), its injection rate (9, 37), gravity and orientation (37), development of airway occlusion by the liquid (2, 8), ventilation parameters at normal or high frequency (16, 30), alveolar recruitment (4, 13, 20), the viscosity and surface tension of the fluid instilled, the dose strength, the instillation site, and repeat dosing protocols and intervals.

Administracao de surfactante

• Varios metodos para infusao de

surfactante foram avaliados:

– Instilacao em bolus

– Instilacao lenta diretamente na traqueia

–Multiplas doses (pequeno volume)

Distribuicao de Surfactante

Segerer H et al, Pediatric Research, 1993

Infusao lenta de Curosurf – somente uma parte do pulmao recebe surfactante, portanto esta tecnica nao deve ser usada na pratica clinica.

% o

f lu

ng p

ieces

Bolus

Slow Tracheal Infusion

Oxigenacao

Reducao da PaO2/FiO2 and FiO2

Hentschel R et al, Intensive Care Medicine, 2002

Mecanica pulmonar

Aumento da Rrs ~ 200%

Hentschel R et al, Intensive Care Medicine, 2002

• RNs com PN = 501-1500g

• Survanta® - 4ml/kg

administrado em 4 aliquotas

(bolus)

• Nenhuma mudanca nos

parametros do respirador

antes da administracao

J. Pediatrics, 2004

Surfactant BLES™

• A common assumption in drug delivery is that the medication distributes uniformly in a well-mixed compartment. Examples are the blood or extracellular fluid. In those cases, doubling the concentration and halving the delivered volume yields the same molecular dose and, presumably, the same clinical outcome.

• For SRT, the neonatal lung is well mixed in these simulations as judged by its high values of 1/SD. Lower/higher surfactant concentrations (Survanta, 25 mg/mL, vs. Curosurf, 80 mg/mL) given at higher/lower dose volumes (Survanta, 4 mL/kg, vs. Curosurf, 1.25 mL/kg) yield equivalent molecular doses of 100 mg/kg and similar successful results.

• The viscosity of lung surfactant is dependent on its molecular composition, its microstructure, the interactions between components and the environmental conditions.

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