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Síndrome de ReedA propósito de dos casos y breve actualización del tema

Silvia Verónica Palacios1, Mara Lorena Ivanov2 y María Alejandra Verea3

RESUMEN

ABSTRACT

Los leiomiomas son tumores benignos del músculo liso descriptos por primera vez por Virchow en 1854. Los leiomiomas cutáneos se dividen en: de los músculos piloerectores o piloleiomiomas; de músculo liso de piel genital o leiomioma genital; y del músculo liso vascular o angioleiomioma. La variante más frecuente de leiomioma es el piloleiomioma, los cuales se pueden dividir en solitarios o múltiples. El 80% de los pacientes presenta leiomiomas múltiples que generalmente aparecen entre la segunda y tercera década de la vida y luego decrecen con la edad. Cuando se asocia a leiomiomas uterinos constituye el denominado Síndrome de Reed. A continuación presentamos dos casos clínicos de leiomiomatosis cutis et uteri (Síndrome de Reed) y realizamos una revisión bibliográfica del tema.

Palabras clave: Síndrome de Reed, piloleiomioma, leiomioma, miomas uterinos

Reed syndrome. Two case report and brief update

Leiomyomas are benign smooth muscle tumors first described by Virchow in 1854. Cutaneous leiomyoma are divided into the piloerector muscles or piloleiomyomas, smooth muscle of genital skin or genital leiomyoma, and vascular smooth muscle or angioleiomyoma.The most frequent subset of leiomyoma is piloleiomyoma, which can be divided into single or multiple. 80% of patients have multiple leiomyomas which usually appear between the second and third decades of life and then decreases with age. When is associated with uterine leiomyomas is called Reed syndrome. We present two cases of leiomyomatosis cutis et uteri (Reed syndrome) and a literature review is performed.

Key words: Reed syndrome, piloleiomyoma, leiomyoma, uterine myomas

1 Médica jefe de residente de Dermatología 2 Médica del Servicio de Dermatología 3 Jefe de Servicio de Dermatología HIEA y C San Juan de Dios de La Plata

Arch. Argent. Dermatol. 63: 90-94, 2013

► INTRODUCCIÓN

Los leiomiomas son neoplasias benignas de fibras muscu-lares lisas descriptas originalmente por Virchow en 1954. Existen 3 variantes de leiomiomas cutáneos que por orden de frecuencia son: piloleiomioma, angioleiomioma y leio-mioma genital. Presentamos a continuación dos casos clí-nicos en los cuales, a partir de la presentación cutánea de los leiomiomas, se llega al diagnostico de miomas uterinos (Síndrome de Reed).

► CASOS CLÍNICOS

Caso 1:Sexo femenino, 52 añosMotivo de consulta: lesiones localizadas en muslo dere-cho y miembros superiores.Antecedentes personales: sin antecedentes relevantes.Antecedentes familiares: abuelo materno, madre, herma-no y tres hijos con mismas lesiones.Enfermedad actual: lesiones papulosas en muslo derecho

Recibido: 17-9-2009.Aceptado para publicación: 19-2-2013.

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desde la adolescencia, y lesiones similares en miembros superiores de aparición posterior. Refiere prurito y dolor localizado en las mismas, sumado a cambios de tamaño y de coloración.Examen físico: en cara anterior de muslo derecho presen-ta múltiples lesiones pápulo-nodulares, hemisféricas, de 0,5 a 0,8 cm de diámetro, eritemato-violáceas a pardas, de bordes netos y consistencia duro-elásticas (Fig. 1). En miembros superiores similares lesiones color piel con dis-posición aislada unas de otras (Fig. 2).Exámenes complementarios: laboratorio completo (san-gre y orina): perfil lipídico alterado, resto dentro de pará-metros normales.Ecografía ginecológica: útero en AVF de aspecto fibro-matoso con dos núcleos en pared anterior de 23mm de diámetro, y otro en pared posterior de 46 mm de diámetro. Endometrio de 2mm. DL 12 mm DAP 50mm DT 60mm. Sin patología anexial.Ecografía abdomino-renal: normal.Biopsia de piel: proliferación de células musculares tí-picas a nivel de dermis media dispuestas en fascículos entrelazados entre sí con colágenos dérmico interpuesto entre los mismos. Dicha proliferación es no encapsulada y de límites imprecisos, respeta dermis papilar y no se evi-dencian cambios epidérmicos. Diagnóstico histopatológi-co: piloleiomiomas (Fig. 5).

Caso 2Sexo femenino, 60 añosMotivo de consulta: lesiones papulares pruriginosas.Antecedentes personales: histerectomía por miomatosis uterina, osteoporosis.Enfermedad actual: micropápulas y escoriaciones en ab-domen y antebrazos, pruriginosas, sin epidemiologia para

Fig.1: piloleiomiomas en muslo derecho.

Fig. 2: piloleiomioma en brazo derecho.

escabiosis, sumado a lesiones pápulo-nodulares en miem-bros superiores, algunas color piel normal y otras pardas, de aproximadamente 25 años de evolución.Examen físico: en abdomen, cara externa de pierna de-recha, zona escapular derecha y antebrazo izquierdo pre-senta lesiones papulares “molestas”, color piel algunas, y otras levemente ocre (Figs. 3 y 4).Exámenes complementarios: laboratorio completo: den-tro de parámetros normales.Ecografía abdomino-renal: normal.Biopsia de piel: compatible con piloleiomiomas.

Fig. 3: piloleiomiomas en antebrazo.

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► COMENTARIOS

Los piloleiomiomas son la variedad cutánea más frecuente de leiomioma. Generalmente se presenta entre la segunda y tercera década de las vida en forma de lesiones múltiples o de tipo solitario en personas de mayor edad. Han sido descriptos en ambos sexos con marcado predominio en el sexo femenino1. Existen tres variantes de leiomioma cutáneo que en or-den de frecuencia son: piloleiomioma, que se desarrolla a partir del músculo piloerector; angioleiomioma, originado a partir de la capa media muscular de los vasos sanguí-neos; y leiomioma genital, dartoico o mamilar, desarrollado a partir del músculo dartos, en el escroto, labios mayores, pene, pezones o areolas mamarias2,3. Los piloleiomiomas se pueden hallar como lesiones so-litarias o múltiples. Esta última presentación se observa en el 80% de los casos y se denomina leiomiomatosis.

Clínicamente se pueden presentar como lesiones pa-pulo-nodulares únicas de 0,5 a 2 cm de diámetro, de ubi-cación subcutánea, no adheridas a planos profundos, erite-matosas, levemente parduzcas o color piel normal y de con-sistencia firme; o más comúnmente en forma de lesiones múltiples, con idénticas características morfológicas que las anteriores, agrupadas en forma lineal, arciforme, irregular o zosteriforme1,2,3. Las áreas afectadas corresponden a miembros supe-riores e inferiores, en especial muslos, y tronco; aunque puede afectar cabeza y cuello. La mayoría de los pacientes manifiestan dolor descripto como sensación de pinchazo o pellizco de diferente inten-sidad, que puede desencadenarse de manera espontánea y ante diversos estímulos como presión, variaciones de temperatura, en especial frío, stress emocional, en ocasio-nes de intensidad tal que se acompaña de sintomatología vegetativa4. Se ha atribuido el dolor a varias causas donde las más aceptadas corresponden a compresión de fibras nerviosas y a la contracción de músculo liso piloerector. En el año 1958 Kloepfer describe la historia de una fa-milia que presentaba 3 miembros afectados con piloleio-miomas. Se planteó entonces la posibilidad de un patrón de herencia autosómica dominante 5,6. La primera publicación que habla de la asociación en-tre leiomiomas cutáneos y miomas uterinos fue de 1954, pero su expresión en varios miembros de una misma fami-lia fue descripta por Reed en 1973. La incidencia familiar llevó a diversos autores a sugerir un patrón autosómico dominante de penetrancia incompleta que se manifiesta habitualmente en el adulto joven7,8. Se han citado numerosas patologías asociadas a los piloleiomiomas, tales como: dermatitis herpetiforme, MEN I, eritrocitosis, anomalías cerebrales y de peñasco, y hasta leiomiomas de otras localizaciones viscerales. La simulta-neidad de piloleiomiomas cutáneos múltiples o solitarios con miomas uterinos (Síndrome de Reed) es la asociación más frecuentemente encontrada. Se debe tener en cuenta que el tumor muscular uterino asociado puede correspon-der igualmente a un sarcoma7-10. Desde el punto de vista genético es importante remar-car la existencia de la leiomiomatosis hereditaria asocia-da a carcinoma de células renales (HLRCC). La HLRCC es un síndrome descrito en 2001, cuya incidencia real se desconoce. Un 76% de las personas con HLRCC van a desarrollar leiomiomas. Las mujeres con HLRCC desarro-llan leiomiomas uterinos (100%) o, menos comúnmente, leiomiosarcoma. Las personas con HLRCC también tienen un riesgo del 20% de desarrollo de carcinoma papilar renal tipo 2. Las mujeres en estas familias también deben someterse a las pruebas de estudio ginecológico ya que los leiomiomas uterinos suelen ser sintomáticos y dan lugar a histerec-tomías precoces (edad media 30 años). El gen asociado con HLRCC se llama FH (fumarato hidratasa)11. El gen re-lacionado con la forma múltiple está localizado en la re-gión 1q42.3-q43, y la presencia de leiomiomas múltiples

Fig. 4: piloleiomiomas en abdomen.

Fig. 5: Piloleiomiomas: células fusiformes de citoplasma eosinófilo y núcleos alargados que se distribuyen en haces (HE×20).

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asociado con miomas uterinos (síndrome de Reed) está relacionado con la mutación de un gen supresor en el cro-n supresor en el cro-mosoma 7q22, gen que codifica la fumarato hidratasa. Esta enzima participa en el ciclo de Krebs convirtiendo al fumarato en malato. Se ha documentado que esta muta-ción en el 55 a 83% ocasiona leiomiomas uterinos y en un 1 a 2% de los casos también se relaciona con el síndrome carcinoma de células renales y leiomiomatosis. Estos ha-llazgos obligan al dermatólogo a descartar patología uteri-na y renal en dichos pacientes (Cuadro 1). Desde el punto de vista histopatológico los piloleio-miomas corresponden a lesiones mal delimitadas en ge-neral y no encapsuladas que infiltran la dermis superficial, constituidos por fascículos entrelazados con distribución al azar. La célula neoplásica presenta en corte longitudi-nal, núcleo alargado con extremos romos y citoplasma claro. Las tinciones de tricrómico de Masson y hema-toxilina-fosfotúngstica ponen de manifiesto dichas fibras neoplásicas. En general el número de mitosis es bajo. Se pueden utilizar estudios inmunohistoquímicos donde las células de los piloleiomiomas muestran positividad para desmina, actina muscular especifica y actina alfa de mús-

culo liso10. No se han descripto involuciones espontáneas y no existe referencia clara sobre malignización, aunque sí es de importancia aclarar que el mioma uterino asociado pue-de corresponder a un sarcoma, y que el pronóstico estaría principalmente ligado a la existencia o ausencia de patolo-gía tumoral asociada, en especial renal12. El diagnóstico diferencial incluye tumores dolorosos: espiradenoma ecrino, angiolipoma, tumor glómico; y tu-mores indoloros: fibromas cutáneos, neurofibromas, que-loides, quistes sebáceos múltiples, granulomas a cuerpo extraño, angiofibromas e histiocitomas eruptivos. El tratamiento es sintomático dirigido a tratamiento del dolor. En caso de escasas lesiones es quirúrgico. En aquellos pacientes que presentan múltiples lesiones se pueden utilizar: fenoxibenzamina+nifedipina; nitroglicerina vía oral, fenoxibenzamina, amitriptilina+etaverina y gaba-pentin. Ninguna medicación ha demostrado una marcada respuesta5-8. Dentro de la terapéutica quirúrgica se desta-ca el láser de CO2. Se ha experimentado con crioterapia, electrocirugía y radioterapia, pero los resultados han sido desalentadores10.

CUADRO 1: Leiomiomatosis hereditaria y carcinoma de células renales (HLRCC)

Resumen: HLRCC es un síndrome descrito en 2001, cuya incidencia real se desconoce. Un 76% de las personas con HLRCC van a desarrollar leiomiomas principalmente en los brazos, piernas, pecho y espalda. Las mujeres con HLRCC desarrollan leiomiomas uterinos (100%) o, menos comúnmente, leiomiosarcoma. Las personas con HLRCC también tienen un riesgo del 20% de desarrollo de carcinoma papilar renal tipo 2. Las mujeres en estas familias también deben someterse a las pruebas de estudio ginecológico ya que los leiomiomas uterinos suelen ser sintomáticos y dan lugar a histerectomías precoces (edad media 30 años). El gen asociado con HLRCC se llama FH (fumarato hidratasa).

Diagnóstico clínico: No hay un consenso sobre los criterios diagnósticos para HLRCC. La sospecha clínica puede provenir entre otros de dermatólogos, urólogos o patólogos en los siguientes supuestos:• Múltiples leiomiomas cutáneos con al menos un leiomioma confirmado histológicamente. • Un solo leiomioma en presencia de una historia familiar positiva de HLRCC. • Uno o más carcinoma papilar renal tipo 2 con o sin antecedentes familiares de HLRCC.• Características histopatológicas típicas en carcinomas papilares renales tipo 2 y/o leiomiomas uterinos: presencia de macronucleolos eosinófilos rodeados de halo claro. Nota: Debido a que la prevalencia de leiomiomas uterino en la población general es alta, un leiomioma uterino solitario no es suficiente para el diagnóstico de HLRCC.

Estrategia test genético: HLRCC se hereda en forma autosómica dominante. Las pruebas genéticas para detectar generalmente por secuenciación directa de todos los exones muestran una mutación germinal del gen FH.La medición de la actividad de la enzima fumarato hidratasa puede ser útil en el diagnóstico de HLRCC en los casos con presentación atípica y mutaciones indetectables.

FH. Correlaciones genotipo-fenotipo: No se han descripto correlaciones genotipo-fenotipo. Las mutaciones asociadas con HLRCC se distribuyen a lo largo del gen FH.

Penetrancia: Sobre la base de tres grandes manifestaciones clínicas la penetrancia de HLRCC se considera muy elevada.

Prevalencia: El síndrome se ha descrito recientemente y se desconoce incidencia. Hay más de 100 familias con HLRCC descriptas.

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► CONCLUSIÓN

Nos pareció de interés realizar la publicación de estos dos casos, debido a la baja incidencia de los mismos y a la importancia del diagnóstico a partir de una manifestación cutánea de un tumor ginecológico asociado, en el caso de nuestros pacientes benignos, y remarcar la existencia de la leiomiomatosis hereditaria asociada a carcinoma de células renales.

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S.V. Palaciossilverpalacios@hotmail.com