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BiosimilairesBiennales

Monaco, 02 Février 2018

Prof. Alain Astier. Pharm D, PhD,Vice-President ESOP

Head of Pharmacy department (Hon) GHU Henri Mondor, School of Medicine , University Paris Est Créteil, France.

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Competing interests

§ Research grants: Biogaran§ Consulting fees: Pfizer, Sandoz, Amgen, Sothema,

Merck, Mylan§ Scientific director of Biotopic pharmaceuticals, an

academic-based consulting compagny

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Médicament biosimilaire§ Un médicament biosimilaire est un médicament biologique qui est

développé pour être hautement similaire à un médicament biologiqueexistant (le «médicament de référence» ou princeps). Les biosimilaires sontà distinguer des génériques, qui ont des structures chimiques plus simpleset sont considérés comme identiques à leur médicament de référence.

§ Il est autorisé par l’EMA après présentation d’un dossier très complet etexhaustif

§ Seuls des laboratoires possédant une solide expérience dans lamanipulation des protéines peuvent prétendre arriver au niveau de qualitérequis

ANSM. Etat des lieux sur les médicaments biosimilaires. Mai 2016CSP Article L5121-1

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§ Le principe actif d’un biosimilaire et celui de son médicament deréférence sont essentiellement la même substance biologique, bien qu’ilpuisse y avoir des différences mineures en raison de leur naturecomplexe et leurs méthodes de production. Tout comme le médicamentde référence, le biosimilaire présente un certain degré de variabiliténaturelle. Après approbation, il sera prouvé que sa variabilité et leséventuelles différences qu’il présente par rapport à son médicament deréférence n’affectent pas la sécurité ni l’efficacité.

ANSM. Etat des lieux sur les médicaments biosimilaires. Mai 2016CSP Article L5121-1

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§ Un biosimilaire autorisé est utilisé à la même dose pour traiter lesmêmes maladies. Si certaines précautions spécifiques doivent êtreprises en considération lors du traitement par le médicament deréférence, il en ira généralement de même avec le biosimilaire.

ANSM. Etat des lieux sur les médicaments biosimilaires. Mai 2016CSP Article L5121-1

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L’enregistrement d’un biosimilaire

=Similarité démontrée

=Un exercice de Comparabilitéà une spécialité de référence

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Princeps ou biosimilaire- un processus complexe - une fabrication de qualité

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Fabrication

Dranitsaris G. Invest new drugs. 2013

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Fabrication

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Purification

§ Précipitation§ Chomatographie d’affinité§ Chromatographie ionique§ Nanofiltration

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Le vivant est indissociable de la variabilité !

Il existe une variabilité normale entre les lots d’un même fabricantPrincipe des normes d’acceptation

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Similaire mais non identique, y compris pour les biomédicaments innovants

Prof. A. Vulto, Communication, Zagreb, 15 oct 2015

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Schiest Ml, Stangler T, Torella C, Čepeljnik, T Toll H, Grau R. Acceptable changes in quality attributesof glycosylated biopharmaceuticals. Nature Biotech 2011 ;29 :310-12.

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Activité neutralisante du TNF-α d’un biosimilaired’etanercept vs son princeps

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Princeps (Enbrel®)130

120

110

100

90

80

70

TNF-

αR

GA

, %

10/06 07/09 04/12 12/14 09/17Expiration date

130

120

110

100

90

80

70

TNF-

αR

GA

, %02/11 09/11 10/12 11/13 06/14

Manufacturing date04/12 05/13

Biosimilar(FDA and EMA approved)

2016 Meeting of the Arthritis Advisory Committee

Var=75-127 % Var= 93-102%

Bio-better ?

Cette diapositive ne présente pas de données de médicament Biogaran

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Exercice de comparabilité

§ Propriétés physico-chimiques : Qualité

§ Pharmacodynamiques et toxicologiques : Sécurité

§ Cliniques : Efficacité et tolérance

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Enregistrement des biosimilaires

Etudes Cliniques

Etudes précliniques

Caractéristiques biologiques

Caractéristiques physico-chimiques

• Phase IPharmacocinétique et sécurité

• Phase III dans l’indication la plus sensible pour détecter des différences

• Efficacité• Sécurité• Immunogénicité

• In vitro:• Liaison à l’antigène• Neutralisation de l’antigène• Liaison au récepteur Fc• Liaison au complément C1q• ADCC• CDC

• Structure, pureté et biochimie:• Structure primaire• Structure d’ordre supérieur• Pureté/impureté• Isoformes chargés• Glycosylation

US FDA. Providing clinical evidence of effectiveness for human drug and biological products. 1998. 2. KinghamR, et al. Pharmaceutical Sciences Encyclopedia 2013; doi:10.1002/9780470571224.pse503. - US FDA. FDA’s overview of the regulatory guidance for the development and approval of biosimilar products in the US. Accessed May 3, 2016. - US FDA. Overview of the regulatory pathway and FDA’s guidance for the development and approval of biosimilar products in the US. Accessed May 3, 2016. - US FDA. Scientific considerations in demonstrating biosimilarity to a reference product. 2015. - US FDA. FDA Overview of Biosimilar Products. Accessed May 3,2016.

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Biomédicamentd'origine

Médicamentbiosimilaire

QualitéPlusieurslots ü üAnalysedecomparabilité üCaractéristiquesanalysées:

Propriétésphysicochimiques ü üActivitébiologique ü üPropriétésimmunochimiques ü üPureté/Impuretés ü üQuantité ü ü

EtudesprécliniquesInvitro

Liaisonàl'antigènecible ü üLiaisonàdesisoformesreprésentativesdes3récepeurs:Fcγ,FcRnetcomplément ü üFonctionsassociéesaufragmentFab ü üFonctionsassociéesaufragmentFc ü ü

InvivoPK ü üPD ü üSécuritéd'emploi* ü ü

EtudescliniquesPhaseI

PK ü üPD ü ü

PhaseIIEtudesdedoses ü

PhaseIIIEfficacité ü üSécuritéd'emploi ü ü

Exigences réglementaires

*Lasécuritéd’emploi,danscecontexte,neseréfèrepasàuneétudecomplètedetoxicitédesdosesrépétées,maisplutôtàuneévaluationdeparamètresdesécuritételsquelessignescliniques,lepoidsetlesfonctionsvitales.

EMA CHMP. Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance : quality issues (revision 1). CHMP/BWP/247713/2012. May 2014.EMA CHMP. Guideline on similar biological medicinal products containing monoclonal antibodies – non clinical and clinical issues. EMA/CHMP/BMWP/403543/2010. May 2012

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§ Si on n’observe pas de différence significative dans les caractéristiques physico-chimiques et biologiques entre biosimiliaire et princeps, cela n’a aucun sens de considérer que l’on puisse observer une activité ou une toxicité différente.

§ C’est le paradigme de la pharmacologie moderne!

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Substitution

Vogler ; Schneider. GABI 2017; 6(2): 79-88