HETEROCÍCLICOS AROMÁTICOS

Bibliografía sugerida:ORGANIC CHEMISTRY. Marc Loudon and David Allen 2nd. Edition. Editorial BenjaminORGANIC CHEMISTRY Jonathan Clayden,Nick Greeves, Stuart Warren, and Peter Wothers, Ed 2000 Oxford University Press.QUÍMICA ORGÁNICA Seyhan Ege. Ed. Reverté, 1997.

QUÍMICA DE FURANO, PIRROL Y TIOFENOSustitución electrofílica. Principalmente en la posición 2.

O

H3C O

O O

CH3BF3

CH3COOH O

O

CH3

CH3COOH

Acilación de Fridel - Crafts 75% de rendimiento

S

HNO3Ac2O

S NO2

S

NO2

70% 5%

NH

HNO3Ac2O

NH

NO2

NH

NO2

50% 15%

20ºC

El peso de las formas canónicas para pirrol:

N

HN

HN

HN

HN

HN

H

I II III IV V VI

62% 1% 14.5% 14.5% 4% 4%

Entonces: 1.Estabilización adicional del anillo.2.Anillo π excesivo susceptible al ataque electrofílico.3.Formas iónicas III y IV más estables.Posiciones α más susceptible al ataque electrofílico.

NH

H

NO2

NH H

NO2

NH H

NO2

NH H

NO2

NH

NO2

NH

H

NO2

NH

NO2

H

NH

NO2

H

NH

No2

Estabilidad relativa del intermedio.Sustitución en la posición 2:

Sustitución en la posición 3:

“La reacción que involucra al intermedio más estable procede más rápidamente” (Postulado de Hammond)

Progreso de la reacción

E

∆G*

Progreso de la reacción

E

∆G*

Además el orden de reactividad de los anillos heterocíclicos hacia la sustitución aromática electrofílica es paralela al orden de los siguientes derivados de benceno:

NH3C CH3

OCH3

SCH3

> >

No existe paralelismo entre el carácter aromático y la reactividadfrente a SEAFURANO PIRROL TIOFENO

Eres (Kcal/mol) 16 21-22 29

VELOCIDADES RELATIVAS DE SUSTITUCIÓN (en bromación)PIRROL > FURANO > TIOFENO > BENCENO

LA REACTIVIDAD ES PARALELA A LA CAPACIDAD DEL HETEROÁTOMO PARADISPERSAR LA CARGA POSITIVA EN EL CARBOCATIÓN INTERMEDIO

INFLUENCIA DE LOS SUSTITUYENTES PRESENTES EN LA ACTIVACIÓN YDIRECCIÓN DE SUSTITUYENTES AROMÁTICOS EN LOS HETEROCICLOS

•1. Influencia del sustituyente según las reglas usuales en SE Ar.•2. Influencia directriz del heteroátomo

S

C

O

OH

Br2

AcOHS

C

O

OH

S

C

O

OH

Br Br

meta (1,3)

Rend. 69%Procede según 1 y 2

No observadoSólo según 2

INFLUENCIA DE LOS SUSTITUYENTES PRESENTES EN LA ACTIVACIÓN YDIRECCIÓN DE SUSTITUYENTES AROMÁTICOS EN LOS HETEROCICLOS

•1. Influencia del sustituyente según las reglas usuales en SE Ar.•2. Influencia directriz del heteroátomo

O

CH3COH N(CH3)2

POCl3 O

CH3C

O

H

para (1,4)

Rend. 96%

Reacción deVilsmeier

Mecanismo

S

NO2

metadirectriz

heteroátomo dirigeposición α

HNO3

øS

NO2

S

NO2

O2N

O2N

56% 44%

60%

Cuando ambas posiciones están ocupadas:

O

CH3H3C

H3C

C O

O

C O

H3C

O

CH3H3C

C

O

CH3

BF3

AcOH

AcOH

Imidazol también da SEAr

Equilibrio tautomérico

El tautomerismo puede frenarse por alquilación de uno de los Nitrógenos con un electrófilo

Ejemplo

Sustituciones en anillos benzofusionados

La SEAr en indol se da en posición 3

Ataque en 3

Ataque en 2

Intermedio con el anillo bencénico no aromático

REACCIONES DE ADICIÓNSe presentan en furano, debido a que posee menor carácter aromático.

O

Br2O

Br

H

Br

H

CH3OH

SN1 rápido O

MeO

H

OMe

H

REACCIONES DE ADICIÓNSe presentan en furano, debido a que posee menor carácter aromático.

Reacciones de Diles-Alder

O O

O

O

O O

O

O

Dieno Dienófilo Rend. > 90%

N

O

O

O

NO

O

OH

H

REACCIONES DE ADICIÓNSe presentan en furano, debido a que posee menor carácter aromático.

Reacciones de Diels-Alder

Br

F

Na amalgama O O

Mecanismo:Reacción de Diles-Alder con bencino como dienófilo:

Br

F

Na amalgama

F

Na

F

OO

La gran aromaticidad hace que tiofeno no sea reactivo frente a dienos en reacción de Diels-Alder

Puede oxidarse a sulfona para que pierda aromaticidad

N

Benceno Piridina

HOMO

LUMO

SUSTITUCIÓN ELECTROFÍLICA

N

HNO3, H2SO4

270ºC

N

NO2

Rend. 5%

N

HNO3, H2SO4(fum)

100ºC, 5hs

N

NO2

Rend. 93%

CH3

CH3H3C

CH3

CH3H3C

N

H2SO4(conc.)

HgSO4,230ºC

N

SO3H

Rend. 78%

N

H

NO2

N

H

NO2

N

H

NO2

N

H

NO2

I II III

N

NO2

N N

I II III

H

NO2

H

NO2

HN

NO2

H

Sustitución en C-3

Sustitución en C-2

Etapa lenta de la SEAr en:

Estructura III: ión nitronioà Desfavorable N deficitario en electronesComparar con:

NH

H

NO2NH

H

NO2NH

H

NO2

Aquí N posee una cargapositiva pero no es defi-

ciente en electrones

Tanto la estabilidad relativa de intermedios como los desplazamientoselectrónicos sobre el sustrato justifican la orientación a C-3 en las SEaromáticas.

¿A qué se debe la baja reactividad de piridina frente a SEAr?

•Tanto las estructuras resonantes como el valor de µ muestran el anillo deficitario de electrones.

•En el medio ácido de las SE Ar, piridina se encuentra protonada.

N

H3O

NH

NH

NH

NHNO2

NH

NO2

H

Dos cargas positivasmuy próximas

Quinolina: anillo pirídico desactivado. La sustitución, al igual que en naftaleno, tiene lugar en las posiciones α más activas del anillo.

N

HNO3, H2SO4

0ºC, 30'

N N

NO2

NO252% 48%

H

NO2

H NO2 H NO2

H NO2 H NO2 H NO2

H NO2 H NO2

1 a 4 con anillo bencénico intacto

1 2

3 4 5

76

NO2

H

H

NO2

H

NO2

H

NO2

H

NO2

H

NO2

H

NO2

1 y 2 con anillo bencénico intacto

Piridina puede actuar como nucleófilo

Sal de piridinio

La piridina con electrófilos puede actuar como “carrier”

C

H

N CO

N H

Nu

N

Nu

HCH3

CHO

Nu CH3

CO Nu

H

SUSTITUCIÓN NUCLEOFÍLICA SOBRE EL ANILLO PIRÍDICO

de piridina con el grupo Analogía entre el enlace

N

Na+ -NH21) calor

2) H2ON NH2

NaOH H2

66 - 76%

Reacción de Chichibabin

Una alternativa para preparar piridinas 2-sustituidas.

N H

-NH2

NH

NH2

NH

NH2

NH

NH2

N NH2

HNa

Na+

Na+

Na+Na+

N NH

H

H Na

N N

H

N N

H

Na+

Na+

N N

H

Na+

N N

H

Na+

H2

N N

H

Na+

H2O

N NH2

NaOH

ANÁLISIS DE LA FUERZA IMPULSORA DE LA REACCIÓNEl hidruro reacciona con los protones acídicos de la amina para dar un anión e hidrógeno gaseoso.

La salida de hidrógeno gaseoso es la fuerza impulsora para completar la reacción.Finalmente:

2-amino-piridina: aromático y estable à impulso termodinámico.

N

NH H

NH

NH2

Na+N NH2

H2

N

NH

RC

O

H

OH R C

O

H

OH

H2OR C

OH

H

OH

R C

O

H

OH

Base conjugada Hidrato

R

CHO

Salida dehidruro

Ocasionalmente

R C

O

OH R

C H

O

H

R C

O

O

R

C H

OH

HOxidación Reducción

Mecanismo alternativo para la producción de H2

La pérdida de hidruro como grupo migrante puede relacionarse con la expulsión de -:H en la reacción de Cannizzaro sobre grupo carbonilo:

Utilidad de la 2-aminopiridinas como intermedios sintéticos

N NH2

NaNO2H+

N N2

2-piridinadiazonio

HBr

N Br

N2

H2O-N2

N OH NH

O

1 : 340

2-hidroxipiridina 2-piridona

NH

O N OH

PCl5

∅N Cl

N OH N Cl

yR

CO OH

R

CO Cl

Cloruro deácido

A pesar de la relación 1:340

Nuevamente podemos establecer la relación entre:

N Cl

Na+ MeO- MeOH

N O

CH3

ClNa

Condiciones rela-tivamente suaves

Piridinas 2-sustituidas por mejores grupos salientes que hidruro:

Analogía de esta reacción de desplazamiento nucleofílico con el correspondiente a un cloruro de acilo:

N Cl

Nu-Cl-

N NuR

O Cl

Nu-Cl-

R

O Nu

Gran diferencia de reactividad

N Cl

O Me

NCl

OMe

NCl

OMe

NCl

OMe

NCl

OMe -Cl-

N OMe

K= h.[haluro de arilo] . [nucleófilo]

En la mayor parte de las SNAr la etapa determinante de la velocidad es el ataque del nucleófilo, no la salida del grupo haluro.

La basicidad del grupo saliente no es determinante de la velocidad como lo es en las SN1 y SN2 de los haluros de alquilo.

Efecto del grupo migrante sobre la velocidad de reacción:En SNAr F- >> Cl- » Br- » I-En SN1 y SN2 Orden inverso F- más pobre grupo saliente

N Y

Nu

NY

Nu

N Nu

Y

N

YNu

N

Y Nu

N

Nu

Y

N

Y

Nu

N

Y

Nu

N

Y

Nu

N

Y

Nu

Sustituciones Nucleofílicas sobre PiridinaSN en C-2:

SN en C-4:

SN en C-3:

En C-2 y C-4 la carga negativa del intermedio se deslocaliza sobre el N electronegativo.En C-3 no puede hacerlo. En consecuencia solo se produce sustitución en C-2 y C-4.

Otros ejemplo de SNAr

N H

∅Li∅

Tolueno

N ∅

LiH

En reacción con organometálicos: comportamiento similar a la reacción de Chichibabin

N

Cl

H2N

N

HN

HCl

NH

HN

Cl

Obtención de piridinas 2, 4 y 6-sustituidas

N

H2O2AcOH

N

O

H2O

90%

Piridina N-Óxido

N

O O

Analogía:

Piridina N-óxido FenóxidoMás reactivo que piridina. Más reactivo que fenol.

Ambos sustituyen en la posición 4 y 2Piridina N-óxido con una carga positiva sobre N

es mucho menos reactivo que fenol o fenóxido.

Piridina N-óxidos reactivos frente a nucleófilos y elctrófilos en las mismas posiciones (2, 4 y 6)

N

O

N

O

N

O

N

O

N

O

N

O

N

O

N

O

N

O

δ+

δ+

δ+Nu Nu

Nu

N

O

NO2

N

O

H NO2

N

O

H NO2

N

O

H NO2

Sustitución en C-4

NO2

N

O

N

O

N

O

Sustitución en C-3

H

NO2

H

NO2

H

NO2

I II III

I II III

Del análisis de las estructuras resonantes puede verse que:

1. En la C-4 sustitución la carga positiva del carbocatión puede estabilizarse por el N-óxido (estructura III).

2. En la C-3 sustitución las formas canónicas II y III son poco plausibles.

SEAr sobre N-óxido de piridina

Ejemplo:

N

O

HNO3 fumante

H2SO4 conc.90ºc, 14hs.

N

O

NO2

En forma similar:

N

O

N

O

HNO3 fumante

H2SO4 conc.70ºC.

Rend. 67%

NO2

Eliminación de la función N-óxido:

N

O

NO2

N

NO2

N

NH2PCl5

Cl3CH

POCl3

H2, C/PdEtOH

N

O

N

O

N

PCl

Cl Cl

ClCl

Cl PCl

Cl

Cl

O

PCl Cl

Cl

SNAr sobre N-óxidos de piridina

N

O

Ph

Mg Br

δ−

δ+

H3O

N

Ph

H

OH

Mg Br H2O

Ac)2O

N Ph

2

H3C

C O

HO

Recordemos la reacción de Grignard sobre el grupo carbonilo

R

CRO

R

CO Me

R

Me

MgBr

δ−

δ+

Br Mg

R

C OMe

R OH2H

R

C OHMe

R

Mg Br H2O

Reacción de Grignard

Otro ejemplo de SNAr sobre N-oxido de piridina

Preparación del ácido niflumínico a partir de ácido nicotínico

Paso 1

Mecanismo

Paso 2

Sales de Piridinio y sus reacciones:Piridina, base de Lewis y también nucleófilo, con haluros de alquilo o ésteres sulfonatos reacciona en reacciones de sustitución nucleofílica bimolecular (SN2) para dar sales de piridinio.

N

H3C I

N

CH3

I

Ioduro de metil piridinio

Casi cuantitativo

Alta Reactividad de las sales de piridinio hacia el desplazamiento nucleofílico:

N

CH3

OH

N

CH3

OH

HH

[O]

K3Fe(CN)6N

CH3

O

1.El N+ es mucho más electronegativo que el N neutro de piridina.2. Cuando los nucleófilos son aniones la carga se neutraliza.

NH

H

Nu

NH

Nu

H

Son más reactivas hacia los incorporación de reactivos nucleofílicos en C-2 y C-4 dela misma forma que piridina N-óxido que formalmente es un ión piridio.

OBTENCIÓN DE PIRIDINAS 4-SUSTITUÍDAS A PARTIR DE SALES DE PIRIDINIO REACTIVAS

N

SOCl2

N

N

H

2

Clorhidrato de cloruro de N-(4-piridilpiridinio)

Cl

Cl S O

Mecanismo probable:

N

ClS

Cl

O

NCl

SCl O

N

N

Cl

SCl O

NH

N

Cl

SCl O

NH

N

Cl S ClHON

NH

ClN

Cl

NH

ClN

Cl

1. Cl3Al2. H2O

1. Na2SO32. H2O2

1. Me2NH

exceso

∅

NH Cl

N

N

SO3H

NH

Cl

N

NH

Cl

NMe Me

Me

NH2

Me

Cl

Cl

45 - 50 %

47%

70%

Utilidad del clorhidrato de N-(4-piridilpiridinio)

El grupo 4-piridinio es un mejor grupo saliente que cloruro y puede serdesplazado más fácilmente por nucleófilos.