MALADIE DE PARKINSONFabienne Ory Magne18 juin 2009

PLAN

Rappels : Physiopathologie Diagnostic

Clinique Paraclinique

Traitements Actuels Futurs

Troubles du comportement

PHYSIOPATHOLOGIE

Maladie dégénérative Étiologie inconnue Caractérisée par :

Dégénérescence des neurones de la substancia nigra

Perte cellulaire

Inclusions de corps de Lewy

PHYSIOPATHOLOGIE

Altération des projections des neurones dopaminergiques originaires de la  substantia nigra vers le striatum : voie nigrostriée atteinte motrice voie mesolimbique (noyau accumbens, amygdale) voie « émotionnelle » voie mésocorticale (vers le cortex en particulier le

cortex frontal)

voie « cognitive »

MPI est une maladie dont l’expression n’est pas que motice

DIAGNOSTIC

Symptomatologie initiale Début progressif parfois

trompeur (rhumato ou psy) Symptomatologie unilatérale

Savoir reconnaître la sémiologie du syndrome parkinsonien

Akinésie : Gène écriture ou geste de la vie

quotidienne Voire marche à petits pas Lenteur à l’exécution des

gestes alternatifs

DIAGNOSTIC

DIAGNOSTIC

L’hypertonie plastique constante à

l’étirement en tuyau de

plomb Roue dentée Attitude générale

en flexion

DIAGNOSTIC

Le tremblement De repos Faible amplitude Lent (4 à 8 cycles

secondes) Sensible au stress,

calcul Souvent

asymétrique Ne touche jamais

le chef

DIAGNOSTIC

Rechercher les signes négatifs ++++ Pas de déficit sensitivo-moteur Pas de syndrome pyramidal Pas de syndrome cérébelleux Pas de trouble oculomoteur Pas de chutes précoces

Réponses aux traitements antiparkinsoniens

DIAGNOSTIC

Le Dat scan ne permet pas de faire le diagnostic ce MPI mais de différencier un sd parkinsonien dégénératif d’un sd park qui serait : -Induit par les NLP-Hystérique l’IRM est normale dans la MPI

BASE DU TRAITEMENT

Prévenir ou ralentir la mort des neurones dopaminergiques : futur

Compenser le déficit dopaminergique : apporter de la L-dopa exogène

mimer l’action de la dopamine sur les récepteurs dopaminergiques : agonistes dopaminergiques

Inhiber les enzymes du catabolisme de la dopamine comme le COMT ou la MAO-B pour diminuer sa dégradation : ICOMT ou IMAO-B

Agir sur d’autres neurotransmetteurs : Glutamate, GABA, Acétylcholine

MOYENS THERAPEUTIQUES ACTUELS

Classe médicamenteuse Dénomination Commune Internationale

L-DopaL-Dopa + bensérazide (rapport 4:1mg)L-Dopa +carbidopa (rapport 10:1 mg)L-Dopa +carbidopa (rapport 4:1 mg)

Agonistes dopaminergiques

BromocriptineLisurideRopinirolePramipexole*Cabergoline*PergolidePiribédilApomorphine

IMAO-B Sélégiline

ICOMTEntacaponeTolcapone*

AnticholinergiquesTrihexyphénidyleBipéridèneTropat épine

Autres Amantadine

Stimulation cérébrale profonde

L DOPA : Sinemet, Modopar

Propriétés pharmacocinétiques : Barrière hémato

encéphalique :seule L Dopa passe

Métabolisme : Captation de la L Dopa par

terminaisons nigro striées Décarboxylation en

dopamine Libération sur récepteurs

dopaminergiques Métabolisée par MAO-B et

COMT

L DOPA Propriétés

pharmacologiques Effets centraux :

Compensation du déficit dopaminergique au niveau du striatum

amélioration des symptômes moteurs

Stimulation des récepteurs dopaminergiques méso-cortico-limbiques

hallucinations et confusion

Sd de dysrégulation

Effets périphériques : Digestifs : nausées et

vomissements par stimulation des récepteurs dopaminergiques de la paroi du tube digestif et centre bulbaire du vomissement

Cardio-vasculaires : hypotension orthostatique

à faible dose

L DOPA Fluctuations motrices:

Akinésie de fin de dose Effets On OFF

Mouvements anormaux dopa induits Dyskinésies

Surdosage Biphasique

Dystonie

L DOPA

fluctuations motrices et dyskinésies

(86% des patients parkinsoniens après 5 à 10 ans de traitement, Riley, 1993)

AGONISTES DOPAMINERGIQUES

Médicaments commercialisés en France: Pramipexole (SIFROL°) Bromocriptine (PARLODEL°, BROMOKIN°) Pergolide (CELANCE°) Lisuride (DOPERGINE°) Ropinirole (REQUIP°, REQUIP LP°) Piribidil (TRIVASTAL°) Apomorphine (APOKINON°)

A venir le patch de rotigotine

AGONISTES DOPAMINERGIQUES

Agissent directement sans transformation ou métabolisation sur les récepteurs dopaminergiques (essentiellement D2)

Efficacité similaire: aucun AD n’a fait la preuve d’une efficacité supérieure aux autres

AGONISTES DOPAMINERGIQUES

Effets indésirables : Idem que L Dopa: Tb psychiques plus fréquents +++ Fluctuations motrices et dyskinésies plus rares Somnolence et attaque de sommeil Dérivés ergotés: OMI, fibrose pulmonaire,

rétropéritonéale et valvulaire AD ergotés sont indiqués désormais en seconde

intention

MANTADIX °

Propriétés pharmacodynamiques : Mal connues Antagoniste des récepteurs glutamatergiques

de type NMDA Efficacité anti parkinsonienne faible Effet anti dyskinétique sur les complications

motrices dopathérapie

Effets indésirables : Hallucinations visuelles et confusion Autres : hypotension, OMI, livedo

ANTICHOLINERGIQUES

ARTANE°, PARKINANE Effet anti parkinsonien modéré prédominant sur le

tremblement Effets indésirables :

potentialisation des effets confusiogènes des Psychotropes

Sècheresse buccale, constipation, tb accomodation, rétention urines 

action sur les récepteurs hippocampiques tb mémoire et confusion

IMAO B :Sélégiline (DEPRENYL°, OTRACEL°) Rasagiline, AZYLECT °

Mécanismes d’action : Blocage sélectif et

irréversible de la MAO-B intra et extra neuronale

retarde métabolisme de la dopamine

Inhibition MAO-B cérébrale augmentation tx de

dopamine striatale (effet anti parkinsonien même si monothérapie)

Effet antiparkinsonien en monothérapie et en association avec L DOPA

ICOMT : entacapone (COMTAN°), tolcapone (TASMAR °) Pas d’effet symptomatique en mono

thérapie Prolonge la durée d’action de la dopa

en association Effets indésirables :

comparables à ceux de le L-Dopa. majorent les effets indésirables de la L-Dopa 

(sauf les akinésies de fin de dose) lorsqu’on l’associe.

La tolcapone : la survenue d’hépatites fulminantes et de rhabdomyolyses. Il a été rapporté des élévations des enzymes musculaires avec l’entacapone.

1 essai, DA, rando comparant entacapone et tolcapone (switch study, Mov Disord 2007) :

Légère supériorité de Tolcapone ms du fait des EI peu utilisée

Traitement médical :ICOMT

COMTAN, STALEVO, TASMAR Augmentation durée d’action de la L

Dopa augmente l’aire sous la courbe des

concentrations plasmatiques de L-Dopa sans majorer le pic de concentration plasmatique

diminution des fluctuations plasmatiques de L-Dopa

Intérêt dans les akinésies de fin de dose A un stade précoce ?

NOUVEAUTES

Traitement médical :RASAGILINE Imao

au stade précoce: Tempo study étude randomisée

contrôlée effet symptomatique en monothérapie

Traitement médical :IMAO

Au stade modéré et avancé : Effet

symptomatique en Add On

Etudes PRESTO, LARGO, Lancet 2005

Réduction des périodes OFF

Traitement médical : tt neuroprotecteur : rasagiline ?

Etude Tempo(Arch Neurol, 2004)

Traitement médical : tt neuroprotecteur : rasagiline ?

Essai ADAGIOBiais : ½ patients uniquement analysésSuivi en ouvert Patients restés dans l’étude : MPI plus lente

Patients initialement traités => + faible augmentation UPDRS que placebo secondairement traités (1,8 p=0,05 à 1mg, 2,29 p=0,01)Effet neuroprocteur ?

Traitement médical :IMAO

Résultats en ouvert confirmés ?

1176 patiens

Traitement médical :Nouvelles voies d’administration

Forme LP : Requip LP Au stade précoce

MP Efficacité et EI

idem au Requip std

Effet sur la prévention des complications motrices ???

Au stade des complications motrices

Diminution temps OFF 2,1H Palwa et al 2007

Traitement médical :Nouvelles voies d’administration

Nouvelles voies d’administration : patch rotigotine

Au stade précoce

NEUROLOGY 2007 64: 272-6

Effet symptomatique dans les 2 groupes (> pour rotigotine)

Amélioration UPDRS III dans groupe rotigotine (-3,5 ±7,26) et UPDRS II (-0,3 ±3,54)

Réactions cutanées locales (44% vs 12% placebo)Stop patch (5% cas)

Traitement médical :Nouvelles voies d’administration

Au stade avancé

NEUROLOGY 2007 68/1262-7

• Diminue temps Off– -2.46 h rotigotine– -2.81 h pramipexole

• Améliore temps On sans dyskinésie gênante

• Ne modifie pas le temps On avec dyskinésie gênante

• Tx de répondeurs similaires avec les principes actif:

– 7.3% entre les 2 groupesRéduction des temps OFF à 6 mois

(2.5 heures/j)

Traitement médical :Nouvelles voies d’administration

Par voie sous cutanée : pompe à apokinon

Gancher and al Mov Disorders, Vol 10 N°1, 1995

ON

OFF

Réduction temps OFF :

↓akinésie de fin de dose

↓effets ON OFF

Traitement médical :Nouvelles voies d’administration

Etude rétrospective de 64 Parkinsoniens

Manson et al, 2002

Réduction de 64%

Réduction de 30%

Réduction des dyskinésies de milieu de doses

Traitement médical :Nouvelles voies d’administration Adm continue intraduodénale de

Levodopa (Duodopa) Réduction du temps OFF Réduction des dysk EI+

PATCH DE NICOTINE

Tabagisme protecteur de la dégénérescence

effet dopaminergique et protecteur Chez le rat la nicotine ralentit la perte des

N DA dans +sieurs structures Agonistes des R nicotiniques Non démontré chez l’homme

SCP DU STN

SCP DU STN

Amélioration du critère principal ++++

Pas d’effet cognitif ou neuropsychiatrique

Effet moteur et QDV ++++

SCP DU STN

INDICATIONS

Rapport HAS : indications reconnues : MPI > 5 ans Tremblement sévère non contrôlé Fluctuations motrices majeures Dyskinésies sévères PAS DE CI

Quand, quelle sévérité,CI ?

APATHIE

8 patients apathiquesprise en ouvert de ropinirole

COMPLICATIONS PSY

Facteurs de risque: Voon et al 2008 Tb compulsifs Dépression Célibat Autre :

Début précoce MP AGE ATCD TS

Est-ce un acte dépressif ou impulsif?

COMPLICATIONS COGNITIVES

Pas de modification cognitive globale Mémoire verbale

et de travail Attention

Altération fluence verbale Tps de réaction

Effets seraient liés SCP=> modification sélection réponse Franck et al 2007

Altérations constatées ne modifient pas la qualité de vie des patients

TROUBLES DU COMPORTEMENT

Les troubles du comportement dans la maladie de Parkinson Les symptômes « hyperdopaminergiques »

Hallucinations : prévalence de 15 à 50% (Aarsland et al, 1999, Williams et al, 2005)

Hallucinations visuelles +++ Illusions visuelles, sensations de présence

Troubles du contrôle de l’impulsivité (Impulse control disorder) « Incapacité à résister à une impulsion malgré des conséquences

négatives »

Trouble du contrôle de l’impulsivité

Hypersexualité prévalence de 2 à 8% (Voon et al, 2006) majoration de la libido augmentation de la fréquence des rapports préoccupations sexuelles permanentes, rêves sexuels, augmentation des érections spontanées, Au max :comportements sexuels déviantsdéviants: augmentation

de masturbation… exhibitionnisme, travestisme, délinquance sexuelle, pédophilie, pédérastie, zoophilie…

Plus fréquente chez l’homme Amplifié si psychose délirante de type paranoiaque

associée

Trouble du contrôle de l’impulsivité

Hyperactivité et Créativité Souvent nocturne (Insomnie nocturne avec

« occupations ») bricolage intensif, jardinage, pêche…. impossibilité de rester inactif emploi du temps très chargé Déambulalation, sports +++

Trouble du contrôle de l’impulsivité

Trouble du comportement alimentaire Comportement incontrôlé de prise alimentaire Souvent nocturne Souvent sucrée Sans faim grignotage ou boulimie

Trouble du contrôle de l’impulsivité

Jeu pathologique (Voon et al 2006) Casino, grattage, internet… Dissimulation, vol mensonges, dettes retentissement familial : séparation, divorce,

tentative de suicide… 6 à 10% des patients / 0,4 % dans population

générale Rapidement après mise en route AD

Trouble du contrôle de l’impulsivité

Achat compulsif Besoin impérieux d’acheter puis désintérêt des

achats Plus fréquent chez la femme Prévalence : 7 à 13% dans la maladie de

Parkinson (Voon et al, 2006) versus 5.8% dans la population générale (Koran et al, 2006

Trouble du contrôle de l’impulsivité

Prise de risque : Ensemble de prise de risque inadapté et

non critiqué (sports extrêmes, conduite automobile à risque..)

Trouble du contrôle de l’impulsivité

Punding Décrit chez les consommateurs chroniques

d’amphétamines ou cocaïnomanes Comportement stéréotypé, sans but, non productif Perçu comme inutile par le patient lui-même mais en

peut s’en empêcher Mais rarement rapporté spontannément par le patient

lui-même : entourage +++ monter et démonter, classer et déclasser… collectionner+++ activité interférant avec la vie quotidienne (sommeil,

repas..) Prévalence : 14% (Evans et al, 2004)

F Trouble du contrôle de l’impulsivité acteurs prédictifs Facteurs prédictifs :(Potenza et al, 2007)

Hommes Âge jeune Début précoce MP Personnalité prémorbide Histoire personnelle ou familiale d’usage de

drogue ou d’alcool longue durée de tt Dose élevée de tt Agonistes dopa

Voon et al, 2006

Voon et al, 2006

ADDICTION à la DOPA« compulsive médication »

« faim » de L-DOPA Svt avant même d’être en « OFF » Mauvaise évaluation de leur état

moteur : se sentent bloqués alors qu’ils ne le sont pas.

Besoin de prendre de la L-Dopa malgré la présence de dyskinésies

Prévalence : 4% (Pezzela et al, 2005)

Trouble du contrôle de l’impulsivité

Hypersexualité, hyperactivité, Troubles du comportement

alimentaire, jeu pathologique, achat compulsif, prise de

risque, punding

ADDICTION à la DOPA

« Syndrome de dysrégulation dopaminergique »

« Dysrégulation de l’homéostasie hédonique »

+

Giovannoni et al, 2000; Evans and Lees, 2004

AddictionComportementale Pharmacologique