UMAE HOSPITAL DE PEDIATRÍA
Dr Jorge David López Palomera
PUBERTAD PRECOZ
ENDOCRINOLOGÍA PEDIÁTRICA
PUBERTAD
Fenómeno biológico complejo a través del cual se
desarrollan:
Caracteres sexuales secundarios, se
obtiene la maduración sexual
completa y se alcanza la talla
adulta
Parent . Endocr Rev. 2003:668-93
PUBERTAD
Neurorregulación
Aumento en la secreción y la pulsatilidad de hormona liberadora de gonaotropinas.
Silveira y cols. Genetic basis for GnRHdependent pubertal
disorders in humans. Mol Cell Endocrinol. 2010;324:30-8.
PUBERTAD
NORMAS DESCRIPTIVAS DE TANNER
Registro sutil de progresión de
caracteres sexuales secundarios
Carel JC, Precocious puberty and statural growth. Human Reprod Update. 2004;10:135—47.
ESTADIOS DE TANNER EN LAS NIÑAS
ESTADIO DE TANNER EN EL NIÑO
CAMBIOS
NIÑA
• Desarrollo MAMARIO.
• Velocidad de crecimiento acelerada.
• Vello púbico
• Agrandamiento labios mayores y menores.
• Útero: Aumento de proporciones
NIÑO
• Tamaño TESTICULAR, primera indicación
• Espermaquiuria
• Crecimiento repentino
• Composición corporal
Carel JC, Precocious puberty and statural growth. Human Reprod Update. 2004;10:135—47.
Crecimiento repentino
• Hormonas tiroideas, GH, estrógenos
• Incremento en secreción GH e IGF-1
• Maduración condroicitos y osteoblastos
Incremento de velocidad de crecimiento
Carel JC, Precocious puberty and statural growth. Human Reprod Update. 2004;10:135—47.
REGULACIÓN HORMONAL
• Hipotálamo regula gonadotropina hipofisiaria
• Pulsos GnRH a sistema hipofisiario portal a las 20 SDG
Control secreción GnRH proviene del generador de pulsos en
hipotálamo, núcleo arqueado
Sensible a
retroalimentación d
esteroides sexuales e inhibina
Ojeda et al. Gene networks and the neuroendocrine regulation of
puberty. Mol Cell Endocrinol. 2010;324:3-11.
Regulación hormonal…
Mujer
Hombre
LH
FSH
LH
FSH
Teca=andrógeno
Ovulación
Granulosa=estrógenos
Inhibina
Leydig: Testosterona
Sertoli Inhibina
Ojeda et al. Gene networks and the neuroendocrine regulation of
puberty. Mol Cell Endocrinol. 2010;324:3-11.
Ojeda et al. Gene networks and the neuroendocrine regulation of
puberty. Mol Cell Endocrinol. 2010;324:3-11.
Regulación hormonal
VIDA FETAL A NACIMIENTO:
FETO:
Meseta a mitad de gestación, disminuyen gradualmente hasta el
parto
-NACIMIENTO:
Elevación transitoria de estradio en la niña, testosterona en el niño,
hasta los 2 años de edad.
Ojeda et al. Gene networks and the neuroendocrine regulation of
puberty. Mol Cell Endocrinol. 2010;324:3-11.
Regulación hormonal…
PAUSA JUVENIL-MÍNIMA SECRECIÓN GnRH:
-Concentración baja, pero pulsátil
AUMENTO PERIPUBERAL DE GnRH:
-Aumento de secreción endógena GnRH
-Menor sensibilidad a retroalimentación negativa
Silveira y cols. Genetic basis for GnRHdependent pubertal
disorders in humans. Mol Cell Endocrinol. 2010;324:30-8.
Activación
• KISS 1 Codifica metastina
(kisspeptina)
Agonista endógeno
GPR54
Activa neuronas productoras GnRH
GABA N-metil-D-aspartato
Hipotálamo Ganglios basales
Silveira y cols. Genetic basis for GnRHdependent pubertal
disorders in humans. Mol Cell Endocrinol. 2010;324:30-8.
PUBERTAD
.
Secreción pulsátil de GnRH
Hipotálamo
Gonadotropo hipófisis anterior
FSH LH
Teca
Cél, Leydig
Cél. Granulosa
Cél. Sertoli
Silveira y cols. Genetic basis for GnRHdependent pubertal
disorders in humans. Mol Cell Endocrinol. 2010;324:30-8.
DEFINICIONES
Caracteres sexuales secundarios a una edad no fisiológica:
– < de 8 años en niñas
– < de 9 años en niños
• Pubertad adelantada – Inicio del desarrollo
puberal alrededor de 8 años en niñas y 9 en niños
Vargas F, FuentesMA, Lorenzo L,MarcoMV,Martínez-AedoMJ,RuizR. Pubertad precoz. Protocdiagnterpediatr.2011;1:193-204
Repercusión en la talla
Testículos de 4 cc o > de 2,5 cm de longitud antes de los 9 años.
• Vello púbico en estadio P2 antes de los 9 años.
Tanner M2 antes de los 8 años. •
Vello púbico o P3 antes de los 8,5 años. •
Menarca antes de los 9,5 años
Ortiz Picón, MD - Álvaro Barrera Prada, MD - Mauricio Coll Barrios, MD: Pubertad precoz; CCAP Volumen 7 Número 2
PUBERTAD PRECOZ
Cambios relacionados con la pubertad
NIÑAS. - 8 años
NIÑOS -9 años
1/6000 niños Femenino-masculino 10:1
Carel J. Precocious puberty. N Engl J Med . 2008;358:2366—77.
PUBERTAD PRECOZ
• Efecto de hormonas sexuales por activación de eje hipotalámico-hipofisiario:
• Aumento de horaw2222222222222223monas por vía no hipotalámica
CENTRAL
PERIFÉRICA
Teilmann. Prevalence and incidence of precocious pubertal development in Denmark: an epidemiological study based on national registries. Pediatrics. 2005;116:1323—8.
Epidemiologìa
Relación 10 : 1
Prevalencia 0.2 0.05
Tasa de Incidencia 10/ 1 000 000 1/ 1 000 000
Edad inicio 50% 6-7 años
45% 2-5 años
Idiopática 95% 50%
Orgánica < 5% 50%
Patología
endocraneal
8-30% 30-90%
Teilmann. Prevalence and incidence of precocious pubertal development in Denmark: an epidemiological
study based on national registries. Pediatrics. 2005;116:1323—8.
PUBERTAD PRECOZ
VARIANTES DESARROLLO PUBERAL PREMATURO
TELARCA: Crecimiento mamario benigno, pero 14% pubertad precoz.
PUBARCA: Vello púbico,axilar, talla alta.
MENARCA: Sangrado transvaginal sin otro
cambio puberal
Berberoglu Merih, Precocious Puberty and Normal Variant Puberty; J Clin Rese Ped Endo, 164-174, 2009
PUBERTAD PRECOZ CENTRAL
Regulador kisspeptina –GPR 54, complejo de señales que activan a neuronas productoras de
GnRH
Activación prematura del eje hipotalámico-hipofisiario-gónada.
PUBERTAD CENTRAL
Cambios físicos y pruebas de laboratorio con cambios progresivos de pubertad
normal, pero a edad temprana.
Predomina en niñas.
En ellas usualmente no afectación neurológica
Carel J. Precocious puberty. N Engl J Med . 2008;358:2366—77.
ETIOLOGÍA
Niñas
Niños
Trastorno de estimuladores e
inhibidores. Idiopática 75%
Tumores SNC, meningitis,
meningioma, radioterapia
Carel J. Precocious puberty. N Engl J Med . 2008;358:2366—77.
ETIOLOGÍA
Alteración en componentes que regulan el eje; gen GPR 54 y si activador
Estado nutricional (obesidad, alimentación, ejercicio físico)
Daño por afección neurológica
Tumores SNC: Causa común en niños; (glioma, ependimoma, astrocitoma).
Ojeda et al. Gene networks and the neuroendocrine regulation of
puberty. Mol Cell Endocrinol. 2010;324:3-11.
ETIOLOGÍA..
Peso bajo al nacer: Hiperinsulinemia hiperanrogénica..adrenarca
Hipotiroidismo: Desarrollo mamario y sangrado transvaginal; probable
señalización cruzada TSH-FSH
Consumo inadvertido de hormonas
Carel J. Precocious puberty. N Engl J Med . 2008;358:2366—77.
EVALUACIÓN
Historia clínica detallada
Examen físico minucioso (Estadios de Tanner)
Peso, Talla, IMC, velocidad de crecimiento, relación de segmentos
Carel J. Precocious puberty. N Engl J Med . 2008;358:2366—77.
DIAGNÓSTICO
Considerar patología subyacente para abordaje
integral.
Talla alta (crecimiento transitorio)
Edad ósea, diferencia mayor a 2 años.
DIAGNÓSTICO
Laboratorio= Nivel de activación de gonadotropinas y esteroides sexuales
Niveles de gonadotropinas basales
Perfil tiroideo, niveles de Dehidroepiandrosteron., 17 hidroxiprogesterona.
Pruebas dinámicas
DX POR IMÁGENES
• Gran utilidad: Etiología, efectividad y duración del tratamiento.
• EDAD ÓSEA:
Rx carpo falángica, Greulich y Pyle
Edad ósea avanzada
Velocidad crecimiento acelerada
Inicio puberal temprano
SOSPECHA DIAGNÓSTICA
Chalumeau et al. Selecting girls with precocious puberty for brain imaging:
validation of european evidence-based diagnosis rule. J Pediatr. 2003;143:445-50.
Dx por imagen..
• EDAD ÓSEA en TODO paciente de reciente dx.
- Repetir según evolución 6 a 12 meses, valorar progresión y eficacia terapéutica.
Atlas de Greulich y
Pyle
Método de Tanner-
Whitehouse
Tablas de Bayley y
Pinneau (predicción
talla final)
Chalumeau et al. Selecting girls with precocious puberty for brain imaging:
validation of european evidence-based diagnosis rule. J Pediatr. 2003;143:445-50.
Ultrasonido Pélvico
-Tamaño y volumen de Útero y ovarios
<6años: útero mayor de 3.1 cm
6-8 años: útero mayo de 3.8cm
Ultrasonido Mamario
-Reservado cuando no es posible
distinguir
entre botón mamario y adipomastia.
Resonancia Magnética
•Varones
• “Niñas <6años con Estradiol > pc 40”
S = 100% / E = 39%
• Reducción de 1/3 de estudios
Pruebas de imagen
Chalumeau et al. Selecting girls with precocious puberty for brain imaging:
validation of european evidence-based diagnosis rule. J Pediatr. 2003;143:445-
50.
DX POR LABORATORIO
NIVELES BASALES DE GONADOTROPINAS.
-LH:
Útil en técnicas de tercera generación (inmunofuorometría).
Dificultad para diferenciar valores prepuberales y puberales
-FSH:
Poca utilidad. Guarda relación con FSH.
Carel J. Precocious puberty. N Engl J Med . 2008;358:2366—77.
Dx por laboratorio…
• ESTRADIOL SÉRICO:
No diferencían con pubarca o telarca aisladas, poca sensibilidad diagnóstica.
Carel J. Precocious puberty. N Engl J Med . 2008;358:2366—77.
PRUEBAS DINÁMICAS
LHRH: Hormona liberadora de gonadotropinas
Estimula la secreción de reserva hipofisiaria
No puede analizarse en
suero…
Aplicación exógena de GnRH
(análogos)
Carel J. Precocious puberty. N Engl J Med . 2008;358:2366—77.
PRUEBA GnRH
Muestreo 30, 60, 90, 120 min; lactantes 30 y 60 min
Administración rápida GnRH, menos de 5 seg; niños 25 a 100mcg/m2.
1 o 2 muestreos basales FSH-LH, 15 min previo a fármaco. 4 ml
Ayuno
Carel J. Precocious puberty. N Engl J Med . 2008;358:2366—77.
Qué nos indica?
Un eje HHG activado:
Estímulo aislado con
LHRH y predomina la respuesta FSH
Eje activado:
Respuesta de LH y FSH,
habitualmente por encimade 10 mUI/mL,
predomina LH.
Carel J. Precocious puberty. N Engl J Med . 2008;358:2366—77.
TEST DE LEUPROLIDE
• Se administran 500 mcg sc (20 mcgkg)
• Se debe determinar:
- 0 y 24 hr: LH, FSH, estradiol, 17 OHP
- 3 hr: FSH y LH
Relación LH-FSH Mayor a 0.35
niñas
Mayor a 0.35, nilos
Carel J. Precocious puberty. N Engl J Med . 2008;358:2366—77.
Algoritmo diagnóstico
TRATAMIENTO
• Detener cambios
• Evitar crecimiento acelerado
• Frenar desarrollo sexual, evitar maduración ósea.
OBJETIVOS
Carel JC. Consensus statement on the use of gonadotropin-releasing hormone analogs in children. Pediatrics. 2009;123:752—62.
TRATAMIENTO
• Inhibidores GnRH: Agonistas y antagonistas
• ANTAGONISTAS:
-Cetrotide, Genirelix
Impiden unión GnRH a receptores: Reprime FSH y LH.
Requiere mantener receptores ocupados = Altas dosis.
Carel JC. Consensus statement on the use of gonadotropin-releasing hormone analogs in children. Pediatrics. 2009;123:752—62.
TRATAMIENTO
• AGONISTAS GnRH.
Afinidad receptor GnRH
-Efecto sobreactividad, primero liberan FSH y LH, agotamiento o «insensibilidad de la hipófisis».
Leuprolide, buserelina, goserelina, nafarelina.
Carel JC. Consensus statement on the use of gonadotropin-releasing hormone analogs in children. Pediatrics. 2009;123:752—62.
Pronóstico de talla con análogos GnRH
Edad Inicio tratamiento Ganancia sobre
predicción de Talla
< 6 años 10 cm
6-7 5 cm
8-10 Sin diferencia
Carel JC. Consensus statement on the use of gonadotropin-releasing hormone analogs in children. Pediatrics. 2009;123:752—62.
• Prospectivo, observacional
• Seguimiento 49 niñas y 6 niños
• 30 niñas y 4 niños llegaron o sobrepasaron talla final adulta
• Se concluye efecto benèfico de leuprorelina sobre el crecimiento
• Revisión de estudios randomizados en población latinoamericana y europea
• Variación den predicción de talla final adulta
• En gran porcentaje de pacientes los análogos de GnRH detienen la velocidad de crecimiento al grado de comprometer talla final adulta.
Criterios de suspensión de tratamiento
análogos GnRH
Femenino Masculino
Edad ósea 12 años 13 años
Edad cronológica 11 años 12 años
Carel JC. Consensus statement on the use of gonadotropin-releasing hormone
analogs in children. Pediatrics. 2009;123:752—62.
Efectos adversos •Eritema / Abscesos / infección local
•Urticaria
•Sangrado trans-vaginal 1er mes de tratamiento
•Calor /rubor / Cambios de humor
• Cambios en el IMC
Estudios Heterogéneos Retrospectivos
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