TERAPIA SISTEMICA IN TERAPIA SISTEMICA IN CANCERUL COLORECTALCANCERUL COLORECTAL

Jeffrey A.Meyerhardt, M.D.,M.P.H.

Robert J.Mayer ,M.D.

The New England Journal of Medicine

February 2005

Scopul Studiului

I. Prezentarea unor noi agenti biologici activi in tratamentul cancerului colorectal.

II. Stabilirea rolului lor in cadrul chimioterapiei sistemice adjuvante sau in tratamentul bolii canceroase metastatice.

Stadializarea cancerului colorectal

Stadiul TNM Supravietuire

I T1-2 ,N0,M0 >90%

II A B

T3,N0,M0T4,N0,M0

60-85%

III A B C

T1-2,N1,M0T3-4,N1,M0T1-4,N2,M0

25-65%

IV T1-4,N0-2,M1 5-7%

AGENTI CHIMIOTERAPICIAGENTI CHIMIOTERAPICI

1.FLUOROPYRIMIDINE (fluorouracilul)

Inhibitor de timidilat-sintetaza 5-FU +leucovorin reduce marimea tumorii

cu 50% in 20% din cazuri Prelungeste supravietuirea medie de la 6 la

11 luni (lipsa ttt.radical)

Administrare I.V.Reactii adverse

N E U TR O P E N IE S TO M A TITA

b o lu s 5 z ile /5 sp t.

D IA R E E

b o lu s sap tam an a l

S D .M A N A -P IC IO R

p erfu z ie con tin u a

5 F U

Administrare orala.

Fluorouracilul este inactivat de dihydropyrimidine-dehydrogenazadihydropyrimidine-dehydrogenaza intestinala.

Administrarea de precursori : CAPECITABINE / TEGAFUR

Co-Administrare de inhibitori dihydropyrimidine-dihydropyrimidine-dehydrogenaza (dehydrogenaza (URACIL))

Calea orala este mai sigura ,convenabila si cost-eficienta comparativ cu adm. I.V.

Terapie adjuvanta cu Fluorouracil (Std.III)

64%

51%

42%

58%

0% 20% 40% 60% 80%

suravietuire

free tumor

CHIRCHIR+5FU

Terapie adjuvanta cu Fluorouracil (Std.II)

Supravietuirea medie la 5 ani in std. II este de 80% cu /fara chimioterapie postoperatorie.

5 FU NU NU este recomandat de rutina pacientilor std.II.

Poate fi o solutie la pac. cu factori de prognostic ce asociaza o rata de recidiva crescuta (perforatie,sd.ocluziv,aderenta la organele din jur)

Terapia regionala cu 5-FU Metastazele hepatice sunt vascularizate prin

a.hepatica iar parenchimul normal are vascularizatie predominent portala

Administrarea FU in a.hepatica dubleaza rata de raspuns atinsa de terapia sistemica.

Supravietuirea in boala f. avansata nu este ameliorata (MTS extrahepatice).

Efectele toxice (hepatita ,colangita),complicatiile legate de cateter ,costul ridicat limiteaza metoda.

2. IRINOTECAN –CAMPTOSAR-CPT 11

Derivat semisintetic al unui alcaloid

Inhiba topoizomeraza I fragmentare AND

R.Adv :diaree ,supresie medulara,greata ,varsaturi,alopecie.

Tratamentul cancerului colorectal metastazat

Folosit ca terapie de linia II dupa bolus FU ,Irinotecalul creste durata medie a supravietuirii cu 2-3 luni.

Irinotecan +FU+leucovorin reduce cu 50% dimensiunea tumorii la 40% din pacienti dar mareste riscul de mielosupresie si diaree.

3.Oxaliplatin

Derivat de platinium de generatie a III a ce induce apoptoza celulara.

Actiune sinergica in asociere cu 5FU (efect de “down regulation “ asupra timidilat-sintetazei)

R.adv.:RARE:disfunctie renala, alopecie ,ototoxicitate

FRECVENT –neuropatie periferica

Terapia sistemica optima in Boala metastatica(1)

Regim Nr.pacienti Rata de raspuns

Suparavietuire medie(luni)

IFL 264 31% 15

FOLFOX 267 45% 19,5

IROX 264 35% 17,4

FOLFIRI 109 56% 21,5

FOLFOX 111 54% 20,6

Tournigand

Goldberg

Terapia sistemica optima in Boala metastatica(2)

Formula optima de asociere a agentilor chemoterapici in prezent controversata.

Alegerea initiala tine cont de conditia biologica a pacientului.

Oxaliplatin in Terapia Adjuvanta

85%

81%

70%

61%

0% 50% 100%

Std.I I

Std I I I

Free tumor -4 ani

CHIR +5FUCHIR +FOLFOX

2200 cazuri

Irinotecan in Terapia Adjuvanta

Studiu pe 1264 pacienti cu stadiul III (Saltz): IFL nu a imbunatatit probabilitatea de recurenta sau supravietuirea medie fata de FU+leucovorin.

IFL a marit semnificativ riscul de diaree / mielosupresie

Terapia “Tintita”Terapia “Tintita”-antagonisti EGF-R , inhibitori ai angiogenezei-

Intrerupe caile metabolice ale celulelor tumorale esentiale pt. crestere si metastazare.

Exista “situri” in tesutul tumoral ce pot servi drept tinte specifice .

Antagonisti EGF-R

EGF –gp implicata in cresterea ,diferentierea si apoptoza celulara.

EGF-R prezent pe suprafata epiteliului normal ;supraexprimat in anumite tumori.

Cetuximab –Ac.monoclonal antiEGF-R. R.adverse –Dermatologice:eruptie

acneiforma,fisuri ale pielii.

Inhibitori ai angiogenezei

Factorul de crestere endotelial vascular –rol major in angiogeneza tumorala.

BevacizumabBevacizumab (AVASTIN) - Ac.αFCEV folosit in asociere cu FU in terapia de inceput in cancere colorectale avansate .

Ineficient in monoterapie! R.Adverse : HTA reversibila ,Proteinurie.

TERAPIA TINTITA IN CANCERUL COLORECTAL METASTATIC(1)

REGIM NR.PACIENTI SUPRAVIETUIRE RATA RASPUNS

CETUXIMAB +IRINOTECAN

121 NR 19%

CETUXIMAB 57 6,4 11%

SA

LT

ZS

AL

TZ

CETUXIMAB +IRINOTECAN

218 8,6 23%

CETUXIMAB 111 6,9 11%

CU

NN

ING

HA

MC

UN

NIN

GH

AM

TERAPIA TINTITA IN CANCERUL COLORECTAL METASTATIC(2)

REGIM NR.PACIENTI SUPRAVIETUIRE RATA RASPUNS

FU+LEUCOVORIN 36 13,8 17%

FU+LEUCOVORIN

+BEVACIZUMAB68 21,5 32%

KA

BB

INA

VA

R 2003

KA

BB

INA

VA

R 2003

FU+LEUCOVORIN 105 12,9 15%

FU+LEUCOVORIN

+BEVACIZUMAB104 16,6 26%

20042004

DURATA MEDIE A SUPRAVIETUIRII LA PACIENTII CU CANCER COLORECTAL AVANSAT

>20

14-16

10-12

6

0 5 10 15 20 25

luni

FU+I+O

FU+I/ O

FU

fara CHT

Supravietuire

Concluzii.Directii Viitoare

1. Introducerea recenta a noilor agenti chimioterapici si dezvoltarea terapiei tintite au adus un progres semnificativ in tratamentul cancerului colorectal avansat.

2. Ramane inca de stabilit felul in care noile unelte terapeutice vor fi integrate in planuri terapeutice optime.

3. Aparitia concomitenta a mai multor agenti activi a ingreunat procesul de concepere si realizare a studiilor clinice pentru diversele asociatii ale acestora.

4. Se incearca gasirea unor metode de a croi terapii specifice pe masura particularitatilor fiecarui pacient.

5. Masurarea nivelurilor intratumorale ale unor enzime implicate in metabolismul fluorouracilului ajuta la identificarea pacientilor susceptibili de a raspunde la terapia cu FU.

6. Cancerul colorectal metastazat ramane incurabil dar durata medie a supravietuirii s-a dublat in ultimii 10 ani.

Concluzii.Directii Viitoare