1
LAUREANO FERNÁNDEZ-TÁVORA
CPE Virgen de la Cinta. Huelva (España).
INMUNOTERAPIAExperiencia clínica con pautas agrupadas
INMUNOTERAPIADefinición
“La inmunoterapia especifica (ITE) consiste en la administración de dosis dosis progresivamente progresivamente crecientescrecientes de un alergeno para modificar la respuesta inmunológica y clínica a dicho alergeno y, por tanto, para mejorar la enfermedad alérgica clínica”
2
PAUTA DE DOSIFICACIÓN CONVENCIONAL PARA UN PAUTA DE DOSIFICACIÓN CONVENCIONAL PARA UN EXTRACTO ALERGÉNICO DE AMBROSÍA EXTRACTO ALERGÉNICO DE AMBROSÍA MiddletonMiddleton
Dosis VIAL Dilución P/V P/V DosDosis VIAL Dilución P/V P/V Dosis is DosisDosis DosisDosis DosisDosis AmbAmb a Ia I1:20 (m L) AU PNU ( microgramos)
1 A 1: 10.000 1:200.000 0.1 0.5 0.4 0.002
2 0.2 1 0.8 0.004
3 0.4 2 1.6 0.008
4 0.8 4 3.2 0.016
5 B 1: 1.000 1:20.000 0.15 5 4 0.03
6 0.30 10 8 0.06
7 0.60 12 12 0.12
8 C 1: 100 1: 2.000 0.1 50 40 0.2
9 0.15 75 60 0.3
10 0.25 125 100 0.5
11 0.35 175 140 0.7
12 0.5 250 200 1
13 0.7 350 280 1,4
14 D 1:10 1:200 0.1 500 400 2
15 0.15 750 600 3
16 0.25 1250 1000 5
17 0.35 1750 1400 7
18 0.50 2500 2000 10
19 0.70 3500 2800 14
Pautas Convencionales de Inmunoterapia ¿cuáles son sus orígenes?
ANTITOXINAS
MITRIDATISMO
ANTIVENENOS
PROFILAXIS
Mithridates IV
3
Estandarización terapéuticaEncuesta de la Dra. Moreno Aguilar Junio 2004
4
3
2
1
ENSAYOS CLINICOS DE OTROS
ARBITRARIAMENTE
NO DAN INFORMACION
ENSAYOS CLINICOS PROPIOS
4
100100TotalTotalHimenopterosHimenopterosMüllerMüller / / HuntHunt
5 / 105 / 10AmbAmb a 1a 1A. A. elatiorelatiorvan van MetreMetre
36 / 1836 / 18PhlPhl p 5 / 6p 5 / 6GramíneasGramíneasØØsterballesterballe
1313AlvarezAlvarez CuestaCuesta
15,115,1FelFel d 1d 1GatoGato
CreticosCreticos
44OlaguibelOlaguibel
2424WahnWahn
77
DerDer p 1p 1D. D. pteronyssinuspteronyssinus
HaugaardHaugaard
Dosis (Dosis (µµg/ml)g/ml)AlergenoAlergenoExtractoExtractoAutorAutor
Censo de Dosis OptimasCenso de Dosis Optimas
La cuantificación de alergenos mayoritarios debe definir la dosiLa cuantificación de alergenos mayoritarios debe definir la dosis de la s de la inmunoterapia efectiva.inmunoterapia efectiva.
Efectos paradójicos de la Inmunoterapia Convencional
5
Efectos de la Inmunoterapia
↓ Síntomas↓ Medicación↑ Func pulmonar
24doble ciego controlados con placebo
Medline1966-1998
Ross 2000
↓Síntomas↓Medicación
16doble y simple ciego controlados con placebo
Medline1966-1996
Ross 2000
↓Síntomas↓Medicación
62doble ciego controlados con placebo
Medline1954-1998
Abramson1999
68doble ciego controlados con placebo
Medline1980-1998
Malling1998
↓Síntomas↓Medicación↓HRBI
20doble ciego controlados con placebo
Medline1966-1990
Abramson1995
Evidencia científica:
ITSC tratamiento curativo
6
Because of these questions, and the relatively modesteffect of SIT in asthma especially compared to inhaledglucocorticosteroids, the possible benefits of this therapymust be measured in relation to the risk of adverse(occasionally fatal) effects and the inconvenience of theprolonged course of injection therapy, including a halfhourwait after each injection.
Systemic effects may include anaphylactic reactions, which may be life threatening, as well as severe exacerbations of asthma. These systemic reactions are best treated with subcutaneouslyadministered epinephrine and other pharmacologic therapies
Frecuencia media de reacciones sistémicas
14%
7
488 pacientes
17.526 dosis7.325 dosis (inicio) 10.141 dosis (mantenimiento)
3.7% Reacciones Sistémicas
0.3% de las dosis
INMUNOTERAPIA AGRUPADA
Encuesta Alergólogos Andaluces
Junio 2004CARACTERISTICAS:
• Dosis de mantenimiento similar a la convencional
• Dosis inicial próxima a la dosis de mantenimiento
• Precisan solo de dos a cuatro visitas para DM
• Ahorro de mas del 70% de las visitas
• Seguridad mayor o igual a la convencional
• Aumentan la adhesión del paciente al tratamiento
• Controlada directamente por alergólogos
8
PUBLICACIONES PERSONALES SOBRE INMUNOTERAPIA CLUSTER
Fernández-Távora L, García D. Inmunoterapia cluster con extractos de polenes: estudios de tolerancia, cambios inmunológicos y eficacia clínica. Rev Esp Alergol Clin Inmunol 1991; 6(1):68-74
Fernández-Távora L, García D. Aqueous etracts and cluster schedule: a good approach for immunothetapy build-up phase. Allergy 1995;50 (26):P-0592
Vidal C, Fernández-Távora L, Moreno C, Guardia P. Inmunoterapia cluster con un extracto depot de Dermatophagoides pteronyssinus: estudio prospectivo de tolerancia. Rev Esp Alergol Inmunol Clin 1997; Vol 12, nº6:351-355
Moreno C, Fernández-Távora L, Vidal C Justicia JL, Guerra F. Estudio prospectivo de seguridad de inmunoterapia agrupada con extractos acuosos de polenes. Alergol Inmunol Clin 2001;16:95-101
Moreno C, Fernández-Távora L, Justicia JL, Cabeza N, Vidal C. Busqueda de ua pauta idónea para iniciación de inmunoterapia con un extracto de Alternaria tenuis. Alergol Inmunol Clin 2001; 16:133-137.
Moreno C, Fernández-Távora L, Vidal C Justicia JL, Guerra F. Perfil clínico de una pauta agrupada de inmunoterapia con extractos de polenes adsorbidos en hidróxido de aluminio. Alergol Inmunol Clin 2001;16: 329-334
Fernández-Távora L, Martín S and Rico P. Clinical Experience with specific immunotherapy to horse dander J InvestAllergol Clin Immunol 2002.,Vol.12(1):29-33.
Fernández-Távora L, Moreno C, Martín S. and Rico P. The optimal immunotherapy cluster schedule in clinicalpractice J Invest Allergol Clin Immunol 2003.,Vol.13(3):193-201
Moreno C, Fernández-Távora L et al.Tolerance of a cluster schedule on the treatment of seasonal allergic respiratorydisease with pollen extracts quantified in mass units J Invest Allergol Clin Immunol 2003.,Vol.13(4):221-227
TabarAI, Fernández-Távora L, Alonso R, Castillo R, Cisteró A, De la Torre F, Fernández J, García Figueroa S et al. Tolerance of a cluster schedule with a house dust mite extract quantified in mass unit: multicentre study J InvestAllergol Clin Immunol 2004,Vol.14(3): 193-197
Clinical and Biological Evaluation of Semi-Rush and OrdinaryImmunotherapy Schemes in Type I Allergic RespiratoryDiseasesStevens W., Verhlest J., van den Bogaert W., Bridts C.Section of Clinical Imnumology, University of Antwerp, BelgiumAllergy 1985, 40, 447-452
Día Vial (U. Noon) Dosis (mL)Gram. Acuoso
1 10 0.1, 0.3, 0.5, 0.8, 1
7 100 0.1, 0.3, 0.5, 0.8, 1
14 1000 0.1, 0.3, 0.5, 0.8, 1
LOS 10 PACIENTES DEL ESTUDIO DESARROLLARON LOS 10 PACIENTES DEL ESTUDIO DESARROLLARON REACCIONES SISTÉMICAS LEVES DURANTE EL DÍA 14REACCIONES SISTÉMICAS LEVES DURANTE EL DÍA 14
9
1.988
Día Vial Dosis(STU) (mL)
1 B 0.110 0.2
0.40.81
7 C 0.1100 0.2
0.40.81
14 D 0.051000 0.1
0.20.40.6
Extractos AcuososPolenes Abello
2.5 mL
2.5 mL
1.35 mL
65%
Reacciones
Sistémicas
Inmediatas
PRIMERA EXPERIENCIA CON PAUTA CLUSTER
Día Vial (U. Noon) Dosis (mL)Gram. Acuoso
1 10 UN 0.1, 0.3, 0.5, 0.8, 1
7 100 UN 0.1, 0.3, 0.5, 0.8, 1
14 1000 UN 0.1
21 “ 0.2
28 “ 0.3
35 “ 0.4
42 “ 0.6
49 “ 0.7
56 “ 0.9
63 “ 1
Clinical andBiological Evaluationof Semi-Rush andOrdinaryImmunotherapySchemes in Type I Allergic RespiratoryDiseasesStevens W., Verhlest J., van den Bogaert W., Bridts C.: CSection of Clinical Imnumology, University of Antwerp, BelgiumAllergy 1985, 40, 447-452
Una reacción sistémica en 43
pacientes
10
CLUSTER 1989Tolerancia
R. SISTÉMICAS
0/18
R. LOCALESINMEDIATAS TARDÍAS
VIAL DOSIS (mL) Nº VIAL DOSIS (mL) Nº
B 0.4 10.6 20.8 11.0 1
C 0.5 1
28%
Día Vial Dosis(STU) (mL)
1 B 0.210 0.4
0.60.81
7 C 0.1100 0.2
0.40.5
14 C 0.6100 0.8
1
21 D 0.11000 0.2
0.3
28 D 0.2 + 0.20.3 + 0.3
Extractos AcuososPolenes Abello
0
2
4
6
8
10
12
14
16
IT Lolium Control IT Olea
T0 T1 T2
CLUSTER 1989IgE especifica
n.s.
n.s.
n.s.
p<0.01
11
0
5
10
15
20
25
30
IT Lolium Control IT Olea
T0 T1 T2
n.s. n.s.
p<0.01p<0.01
CLUSTER 1989IgG4 Especifica
CLUSTER ROMANA 1996
Día Vial Dosis STU
1 B 0.2 20.4 40.8 8
7 C 0.2 200.4 400.8 80
14 D 0.1 1000.2 200
21 D 0.4 4000.4 400
12
Extractos Acuosos Extractos Depot
n Pacientes Dosis/Vial Síntomas n Pacientes Dosis/Vial Síntomas
Dp.Pt21 1 (4.7%) 0.4/D Rinitis I 149 3 (2.01%) 0.2/2 Opresión
0.4/2 Rinitis0.8/2 Opresión
Polenes45 4 (8.8%) 0.2/C Asma I 87 4 (4.5%) 0.4/3 Urticaria T
0.8/C Asma I 0.4/3 Asma T
0.1/D Urticaria 0.4/3 Asma T
0.1/D Urticaria 0.4/3 Urticaria T
CLUSTER ROMANA Tres diluciones
Tolerancia según el tipo de extracto Abello
Día Vial Dosis STU
1 1 0.2 20.4 40.8 8
7 2 0.2 20 0.4 400.8 80
14 3 0.1 1000.2 200
21 3 0.4 4000.4 400
Día Vial Dosis SQ
1 2 0.2 2000.4 4000.8 800
7 3 0.2 2.0000.4 4.0000.8 8.000
14 4 0.1 10.0000.2 20.000
21 4 0.4 40.0000.4 40.000
¿es posible una pauta que sirva para todo tipo de extracto?
ALUTARD SQ-U/ml Pangramin depot UM
13
ALUTARD SQ-U/ml Pangramin depot UM
Dp.Pt. 100% 16 µg Dp1 Dp.Pt. 100% 3.2 µg Dp1Vidal C, Fernández-Távora L, Moreno C, Guardia P. Inmunoterapia cluster con un extracto depot de Dermatophagoides pteronyssinus: estudio prospectivo de tolerancia. Rev Esp Alergol Inmunol Clin1997; Vol 12, nº6:351-355
N: 67 N: 149
Inm.: 3Inm.: 5
Tard.: 1
8.9% RRSS 2.01% RRSS
Perfil asistencial de una pauta agrupada de inmunoterapia con extractos de pólenes absorbidos en hidróxido de aluminio.C. Moreno L. Fernández-TávoraAlergol Inmunol Clin 2001; 16: 282-290
139 Pacientes
Reacciones Locales Reacciones Sistémicas
4.3 % 0.7 %
Respecto a las pautas convencionales
1807 - 533 1807 - 1433
70% de las visitas 21% de las dosisAHORRA
14
Día Vial Dosis STU
1 1 0.2 20.4 40.8 8
7 2 0.2 200.4 400.8 80
14 3 0.1 1000.2 200
21 3 0.4 4000.4 400
Día Vial Dosis STU
1 2 0.1 100.2 20
7 2 0.4 400.4 40
14 3 0.1 1000.2 200
21 3 0.4 4000.4 400
CLUSTER ROMANA 1996 CLUSTER 4 x 2 1998
PAUTAS CLUSTER CON UN EXTRACTO DE ÁCAROS VALORADO EN UNIDADES DE MASADR. LAUREANO FERNÁNDEZ-TÁVORA
PAUTAS CLUSTER. TOLERANCIA Y EFECTO A CORTO PLAZO
ESTUDIO OBSERVACIONAL, ABIERTO, PROSPECTIVO Y MULTICÉNTRICO.CONTROL DOSIS A DOSIS DE LOS PACIENTES A TRAVÉS DE INTERNET
200 Pacientes
8 GRUPOS CLÍNICOS
COORDINADORESCOORDINADORES CENTROSCENTROS
DRA. ANA I. TABAR PURROY AMB. VIRGEN DE LA CINTA (HUELVA)DR. LAUREANO FERNÁNDEZ-TÁVORA CLÍNICA DR. LOBATÓN (CÁDIZ)
H. CIVIL CARLOS HAYA (MÁLAGA)H. DR. NEGRÍN (LAS PALMAS)H. GENERAL ELCHE (ALICANTE)H. VIRGEN DEL CAMINO (PAMPLONA)H. CANDELARIA (TENERIFE)INST. UNIV. DEXEUS (BARCELONA)
CARACTERÍSTICAS DEL ESTUDIOCARACTERÍSTICAS DEL ESTUDIO
TabarAI, Fernández-Távora L, Alonso R, Castillo R, Cisteró A, De la Torre F, Fernández J, García Figueroa S et al. Tolerance of a cluster schedule with a house dust mite extract quantified in mass unit: multicentre study J Invest Allergol Clin Immunol 2004,Vol.14(3): 193-197
15
PAUTAS CLUSTER CON UN EXTRACTO DE ÁCAROS VALORADO EN UNIDADES DE MASADR. LAUREANO FERNÁNDEZ-TÁVORA
PAUTAS CLUSTER. TOLERANCIA Y EFECTO A CORTO PLAZO
TOLERANCIATOLERANCIA
31 REACCIONES ADVERSAS EN 23 PACIENTES31 REACCIONES ADVERSAS EN 23 PACIENTES
LOC25
SISTSIST66 0.3% DOSIS / 3% PACIENTES
0
1
2
3
RIN ASMA CUT S.INESP
PAUTAS CLUSTER CON UN EXTRACTO DE ÁCAROS VALORADO EN UNIDADES DE MASADR. LAUREANO FERNÁNDEZ-TÁVORA
CARACTERÍSTICAS R. SISTÉMICASCARACTERÍSTICAS R. SISTÉMICAS
T. APARICIÓNT. APARICIÓN SEVERIDADSEVERIDAD TRATAMIENTOTRATAMIENTO
Inm.: 1
Tard.: 5
Gr.1: 1
Leve: 4
Mod.: 1
SI: 2
NO:4
Rin.: 3
RA: 3
16
PAUTAS CLUSTER CON UN EXTRACTO DE ÁCAROS VALORADO EN UNIDADES DE MASADR. LAUREANO FERNÁNDEZ-TÁVORA
PAUTAS CLUSTER. TOLERANCIA Y EFECTO A CORTO PLAZO
COMPARACIÓN CON OTROS ESTUDIOSCOMPARACIÓN CON OTROS ESTUDIOS
Tabar y cols Glez Cuesta y cols Vidal y cols E.ME.M. Cluster. Cluster
Producto P.Depot-UM P. Depot-UM Alutard SQ P. Depot-UM
Extracto D. pteronys. D. pteronys. D. pteronys. D.pt / far
Pauta Convenc. Convenc. Cluster Cluster
Pacientes 226 88 67 200
Dosis 5120 1244 683 1902
% RS/Dosis 0.5 0.32 0.87 0.3
DÍADÍA VIALVIAL DOSIS (DOSIS (mlml))
1 2 0.1 / 0.2
7 2 0.4 / 0.4
14 3 0.1 / 0.2
21 3 0.4 / 0.4
191 Pacientes Polenes: 6.3% RS
¿es posible una pauta que sirva para todo tipo de extracto?
Estudios Multicéntricos de Alk-Abello.
200 Pacientes
Acaros: 3% RS
17
Pauta 4x2Pauta 4x2
DÍADÍA VIAL DOSIS (VIAL DOSIS (mlml))
1 3 0.1 / 0.27 3 0.4 / 0.4
14 4 0.1 / 0.221 4 0.3 / 0.3
EXTRACTOS LETI RETARDDpPt 100%
N: 61 0 % RS
DIA VIAL DOSIS (DIA VIAL DOSIS (mLmL))
1 1 1 1 0.4 / 0.8 0.4 / 0.8 2 2 0.1 / 0.20.1 / 0.2
7 7 22 0.4 / 0.60.4 / 0.63 0.13 0.1
14 3 0.2 / 0.214 3 0.2 / 0.2
21 3 0.4 / 0.421 3 0.4 / 0.4
DIA VIAL DOSIS (DIA VIAL DOSIS (mLmL))
1 1 2 2 0.1 / 0.3 0.1 / 0.3
7 7 2 2 0.4 / 0.60.4 / 0.6
14 3 0.1 / 0.214 3 0.1 / 0.2
21 3 0.4 / 0.421 3 0.4 / 0.4
M. Cimarra Alvarez y M. Mesa del Castillo
H. Clínico San Carlos. Madrid
Tolerancia de dos pautas cluster con extractos ALUSTAL de polenes
N: 23 17.3 % RS N: 182 2.7 % RS
18
DÍA VIAL DOSIS (DÍA VIAL DOSIS (mLmL) DIA VIAL DOSIS () DIA VIAL DOSIS (mLmL) DIA VIAL DOSIS () DIA VIAL DOSIS (mLmL))
1 1 0.4 / 0.8 1 2 0.1 / 0.3 1 2 0.3 / 0.32 0.1/ 0.2
7 2 0.4 / 0.6 7 2 0.4 / 0.6 7 3 0.1 / 0.23 0.1
14 3 0.2 / 0.2 14 3 0.1 / 0.2 14 3 0.4 / 0.4
21 3 0.4 / 0.4 21 3 0.4 / 0.4
Tolerancia de tres pautas cluster con extractos ALUSTAL de polenes
M. Cimarra Alvarez y M. Mesa del Castillo
H. Clínico San Carlos. Madrid
C. Sánchez Hernández y
L. Fernández-Távora
CPE Virgen de la Cinta. Huelva
N: 23 17.3 % RS N: 182 2.7 % RS N: 86 0 % RS
DÍADÍA VIALVIAL DOSIS (DOSIS (mLmL))
1 2 0.3 / 0.3
7 3 0.1 / 0.2
14 3 0.4 / 0.4
86 Pacientes 91 Pacientes
Polenes: 0% RS Acaros: 3.2% RS
¿es posible una pauta que sirva para todo tipo de extracto?
Extractos StallergenesCLUSTER 3 x 2
177 pacientes
1.7% RS
C. Sánchez Hernández y
L. Fernández-Távora
CPE Virgen de la Cinta. Huelva
19
DÍADÍA VIALVIAL DOSIS (DOSIS (mLmL) DOSIS () DOSIS (mLmL) )
1 3 0.1 / 0.1 0.1 / 0.1
7 3 0.2 / 0.2 0.2 / 0.4
14 3 0.4 / 0.4 0.4 / 0.6
11 Pacientes 35 Pacientes
Una sola concentraciónPautas 3 x 2
Extractos de Dp.Pt. Bial
0 Reacciones Sistémicas
DÍADÍA VIALVIAL DOSIS (DOSIS (mlml))
1 3 0.1 / 0.2
7 3 0.4 / 0.4
49 Pacientes
Pangramin depot UB-UM Dp.Pt. 100%
C. Sánchez Hernández y
L. Fernández-Távora
CPE Virgen de la Cinta. Huelva
Pauta 2 x 2, una sola concentración
1 Urticaria Tardía : 2 % R.S.
20
DÍADÍA VIALVIAL DOSIS (DOSIS (mlml))
1 3 0.1 / 0.2
7 3 0.4 / 0.4
83 76 108
Polenes: 2.4% RS Acaros: 0% RS Alternaria: 0% RS
2 RLI 1 RLI
1 RLT 2 RLT 2 RLT
267 Pacientes
¿es posible una pauta que sirva para todo tipo de extracto?
Estudios de la Unidad de Inmunoterapia del H.U. Virgen Macarena de SevillaDres. Guardia P, Conde A et al.
Pangramin depot UB-UM
INMUNOTERAPIA CLUSTEREncuesta Alergólogos AndalucesJunio 2004
21
DEPIGOID POLENESDEPIGOID POLENES
DÍADÍA VIALVIAL DOSIS (DOSIS (mlml))
1 1 0.2 / 0.3
7 1 0.5
ALERGOIDES LETI
N: 47 0 % RS
Inmunoterapia agrupada con epitelios Alk-Abelló
Experiencia clínica 1996 - 2004
Total de pacientes tratados: 134
101
45 Cluster romana
56 Cluster 4x2
19
5 Cluster 94
5 Cluster romana
9 Cluster 4x2
14
6 Cluster romana
8 Cluster 4x2
22
Inmunoterapia agrupada con epitelio de caballoExtracto ALUTARD SQ – U/mL
Tolerancia en 101 pacientes
Cluster Romana (3 diluciones):
45 Pacientes
6.6 % RS
. 2 Reacciones Sistémicas Inmediatas:
. EAACI Grado 1, 4º Cluster
. EAACI Grado 2, 4º Cluster
. 1 Reacción Sistémica Tardia:
. Urticaria, 2º Cluster
Cluster 4 x 2 (2 diluciones):
56 Pacientes
10.7 % RS
. 6 Reacciones Sistémicas Tardías:
. 4 Moderadas tras el Cluster 1º
. 2 Moderada tras el Cluster 2º
Día Vial Dosis(STU) (mL)
1 B 0.110 0.2
0.40.81
7 C 0.1100 0.2
0.40.81
14 D 0.051000 0.1
0.20.40.6
DÍADÍA VIALVIAL DOSIS (DOSIS (mlml))
1 3 0.1 / 0.2
7 3 0.4 / 0.4
1.988
2.004
65%
Reacciones
Sistémicas
Inmediatas
Reacciones
Sistémicas
Tardías
2.4%
23
Regulación de las respuestas Th1/Th2
¿dosis progresivamente crecientes?¿dosis progresivamente crecientes?
Pautas de Inmunoterapia AgrupadaPunto clave: Conocer el extracto
Por su documentación científicaPor nuestra experiencia clínica
• Dosis inicial segura• Dosis de mantenimiento eficaz• Menor número de dosis y visitas• Homologada en estudios multicéntricos
con muestra suficientemente alta
24
Nuestro Desideratum
Dosis Optima
Dosis inicial = Dosis de mantenimiento
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