Defeitos Hereditários das Hemoglobinas
Dra Fabíola TrainaHemocentro/UNICAMP
HemoglobinaHemoglobina
Genes das Hemoglobinas e expressão das hemoglobinas na fase embrionária,
fetal e adulta
Hemoglobinas presentes no indivíduo adulto normal
HbA HbF HbA2
Estrutura α2β2 α2γ2 α2δ2
% normal 96-98 0,5-0,8 1,5-3,2
Classificação dos Defeitos Hereditários das Hemoglobinas
Classificação dos Defeitos Hereditários das Hemoglobinas
1.Defeitos estruturais ou hemoglobinopatias Hb com estrutura da cadeia de globina anormal: HbS
HbC
2. Desequilíbrio da síntese de cadeias α ou β: α talassemias
β talassemias
3.Persistência hereditária da hemoglobina fetal
Defeitos estruturais ou Hemoglobinopatias
Defeitos estruturais ou Hemoglobinopatias
Hb com estrutura da cadeia de globina anormal:
Hemoglobina Mutação
HbS 6 Glu-Val
HbC 6 Glu-Lys
Prevalência da HbSPrevalência da HbS
• ↑ da freqüência do gene HbS em áreas do mundo em que a malária foi endêmica
• > Incidência da HbS na África• Países mediterrâneos; Arábia Saudita; Índia• EUA: 8% da população negra AS• Brasil: 8 % da população negra AS• Brasil: rastreamento neonatal em Minas Gerais (> 1
milhão de crianças); 1 caso de doença falciforme para cada 1394 nascimentos (0,07%)
Hb SS (Anemia Falciforme)
Hb SC
Hb S/β0talassemia S/β+talassemia
Defeitos estruturais ou Hemoglobinopatias
Defeitos estruturais ou Hemoglobinopatias
Doenças FalciformesDoenças Falciformes
Diagnóstico das HemoglobinopatiasDiagnóstico das Hemoglobinopatias
• Detecção da HbS na eletroforese de hemoglobinas– Eletroforese de Hb em acetato de celulose com
pH 8,4– Gel de ágar com pH 6,2
Exemplos de corrida eletroforéticaem pH alcalino ( 8,4)
Sumário dos Resultados da Eletroforese de Hb nas Síndromes Falciformes
Condição HbS HbC HbA HbF HbA2 Comentário
SS
Anemia Falciforme
predominante - - ↑ N ↑moderado de HbF
SC + + - - HbS≈HbC
HbA2 migra = HbC
S/β0talassemia predominante - - ↑ ↑ ↑moderado de HbF
S/β+talassemia predominante - + ↑ ↑ ↑moderado de HbF
HbS>HbA
AS
Heterozigoto HbS
+ - + HbS≈HbA
Patogenia da Anemia Falciforme
Manisfestações Clínicas das Doenças Falciformes
Manisfestações Clínicas das Doenças Falciformes
HbS
Hemácias falcizadasHemácias falcizadas
Anemia hemolíticaAnemia hemolítica
Polímeros de HbSPolímeros de HbS
Oclusão vascularOclusão vascular
Lesão tecidualLesão tecidual
Células irreversivelmente falcizadas
Células irreversivelmente falcizadas
Anemia hemolíticaAnemia hemolítica
Hemólise intravascularRedução da meia vida da hemácia irreversivelmente falcizada
Hemólise extravascularFagocitose das hemácias falcizadas pelo sistema retículo endotelial (monócitos e macrófagos)
Manisfestações Clínicas das Doenças Falciformes
Manisfestações Clínicas das Doenças Falciformes
• anemia (Hb 6 a 10g/dL) normocítica e normocrômica• ↑ reticulócitos• eritroblastos circulantes• presença de hemáceas falcizadas no esfregaço de sangue periférico• Corpúsculos de Howell-Jolly• ↑ bilirrubina indireta• ↑ lactato desidrogenase (LDH)• ↓ haptoglobina sérica• Colelitíase• Hematopoiese extramedular
Manisfestações Clínicas dasDoenças Falciformes
Manisfestações Clínicas dasDoenças Falciformes
Anemia hemolíticaAnemia hemolítica
Lesão TecidualLesão Tecidual
Manifestações Clínicas AgudasManifestações Clínicas Agudas
Manifestações Clínicas CrônicasManifestações Clínicas Crônicas
Manisfestações Clínicas dasDoenças Falciformes
Manisfestações Clínicas dasDoenças Falciformes
Manifestações Clínicas AgudasManifestações Clínicas Agudas
Manisfestações Clínicas dasDoenças Falciformes
Manisfestações Clínicas dasDoenças Falciformes
•Crise Aplástica
•Crise Hemolítica
•Crise megaloblástica
Manifestações Clínicas AgudasManifestações Clínicas Agudas
•Eventos Vaso-oclusivos
•Crises álgicas
Manisfestações Clínicas dasDoenças Falciformes
Manisfestações Clínicas dasDoenças Falciformes
Manifestações Clínicas AgudasManifestações Clínicas Agudas
•Hemorragia intracerebral
•Síndrome Torácica Aguda
•Acidente Vascular Isquêmico Cerebral
Manisfestações Clínicas dasDoenças Falciformes
Manisfestações Clínicas dasDoenças Falciformes
Manifestações Clínicas AgudasManifestações Clínicas Agudas
Manisfestações Clínicas dasDoenças Falciformes
Manisfestações Clínicas dasDoenças Falciformes
•Infecções
Manifestações Clínicas AgudasManifestações Clínicas Agudas
Manisfestações Clínicas dasDoenças Falciformes
Manisfestações Clínicas dasDoenças Falciformes
•Sequestro esplênico
•Sequestro hepático
•Retardo do crescimento e desenvolvimento
Manifestações Clínicas CrônicasManifestações Clínicas Crônicas
Manisfestações Clínicas dasDoenças Falciformes
Manisfestações Clínicas dasDoenças Falciformes
•Necrose asséptica da cabeça do fêmur e úmero
•Compressão vertebral
•Osteomielites
Manifestações Clínicas CrônicasManifestações Clínicas Crônicas
•CardiopulmonarCardiomegaliaInsuficiência cardíacaHipertensão pulmonar
Manisfestações Clínicas dasDoenças Falciformes
Manisfestações Clínicas dasDoenças Falciformes
•Gastrointestinal e abdominalCálculos biliaresAuto esplenectomiaHepatopatia
•Alterações renaisProteínúriaInsuficiênciua renal crônicaHipercalemia ( K+)
Manifestações Clínicas CrônicasManifestações Clínicas Crônicas
Manisfestações Clínicas dasDoenças Falciformes
Manisfestações Clínicas dasDoenças Falciformes
•Priapismo
Manifestações Clínicas CrônicasManifestações Clínicas Crônicas
•Úlceras de perna
Manisfestações Clínicas dasDoenças Falciformes
Manisfestações Clínicas dasDoenças Falciformes
•OlhosRetinopatia proliferativaHemorragia retiniana ou vítrea
Caso Clínico- Anemia Falciforme
• paciente do sexo masculino,mulato,17 anos
• natural e procedente de Campinas, desempregado
• procura o ambulatório por apresentar anemia e olhos amarelos
desde a infância
• já ficou diversas vezes internado por dores articulares
• apresentou também 5 pneumonias que necessitaram de internação
• revela lesão em tornozelo direito há mais de 1 ano, que não
• cicatriza
• parentes com quadro clínico semelhante ao seu
• ao exame físico apresenta-se descorado ++, ictérico +, hidratado
• hipodesenvolvimento pondero-estatural e sexual
Exame Físico
• PA= 110 x 70 mmHg, P=FC= 92 bpm
• Pulmões: limpos
• Coração: BR , SS ++ precórdio
• Abdomen: indolor à palpação. Fígado a 2 cm do RCD, consistência normal. Baço não percutível e não palpável
• Membros: Encurtamento de dedo médio da mão esquerda e ulceração em tornozelo esquerdo
• Ex. neurológico: normal
Hemograma
• GV= 2,7 milhões/mm3, Hb= 8,2 g/dl, VCM= 90 fl, HCM = 30pg, Reticulócitos= 15%
• Morfologia das hemácias demonstra anisocitose e poiquilocitose moderadas, presença hemácias em forma de foice. Algumas hemácias contêm corpúsculos de Howell Jolly e hemácias em alvo.
• Leucócitos= 13 800/mm3: 1% metamielócitos, 8% bastonetes,52% neutrófilos, eosinófilos= 5%, linfócitos= 30%, monócitos= 4%.
• Plaquetas= 525 000/mm3
Exames bioquímicos
• aumento de bilirrubina indireta• redução de haptoglobina• enzimas hepáticas normais• uréia e creatinina normais• Sódio sérico diminuído• Potássio sérico aumentado• Proteinúria discreta (0,45g/l, 0,55g/24h)• Albuminúria discreta (150 µg/min)• Clearance de creatinina aumentado = 160 ml/ min
(normal 100-140 ml/min)
Exames de Imagem
Ultrassom de abdome revela atrofia do baço e cálculos de vesícula biliarRaio-X de Ossos longos
áreas císticas compatíveis com infartos ósseosNecrose asseptica da cabeça do fêmur e úmero direitososteoporose
Raio-X Cranioalargamento da díploe frontal e parietaladelgaçamento da cortical
Raio-X Facealargamento da porção zigomatica do osso malarprotrusão da maxila
Vértebrasexpansão medular
R-X demonstra idade óssea 6 anos abaixo da idade cronológica
•Evitar fatores precipitantes da crise vaso-oclusivadesidrataçãoInfecção
Tratamento das Doenças FalciformesTratamento das Doenças Falciformes
•Ácido fólico 1mg/dia via oral
•Vacinaçãopneumococo , haemophylus , meningococo, hepatite B
•Crise aguda de falcização•Hidratação•Analgesia•Antibioticoterapia•Suporte Oxigênio SN•Transfusão de hemáceas HbS ( priapismo, Sdr Torácica Aguda, AVCi)
•Penicilina oral profilática
Tratamento das Doenças FalciformesTratamento das Doenças Falciformes
•Hydroxiuréia complicações vaso-oclusivas HbF leucócitos plaquetas óxido nítrico circulante (vasodilatador)
Tratamento das Doenças FalciformesTratamento das Doenças Falciformes
Transfusão simplesHb < 5g/dL e sianis e sintomas de anemiaInsuficiência cardíacaSequestro esplênico ou hepáticoCirurgia
Indicação de Transfusão de HemáceasIndicação de Transfusão de Hemáceas
Transfusão de substituiçãoAcidente Vascular Cerebral Isquêmico Agudo (AVCi)Síndrome Torácica AgudaPriapismoCirurgiaPrevenção de AVCi
Indicações ControversasÚlceras de pernaGravidezCrise álgica sem resposta a tratamento
Tratamento das Doenças FalciformesTratamento das Doenças Falciformes
Acompanhamento Clínico e
Tratamento das Complicações Crônicas
Acompanhamento Clínico e
Tratamento das Complicações Crônicas
•Redução da síntese de uma das cadeias de globina (α ou β)•Desequilíbrio nas quantidades relativas das cadeias•A cadeia que é produzida na taxa normal está em excesso relativo •As cadeias normais em excesso precipitam-se na célula
Lesão da membrana e destruição prematura da hemácia
Hematopoiese ineficazAnemia hemolítica
Defeitos do ritmo de síntese das globinas ou TalassemiasDefeitos do ritmo de síntese
das globinas ou Talassemias
Talassemia Síndromes
•Traço talassêmicoDiscreta anemiaHipocromica ( HCM) Microcitose ( VCM) HbA2
talassemia intermediáriaAnemia hemolítica moderadaNecessidade transfusional ocasional HbA2
Defeitos do ritmo de síntese das globinas ou Talassemias
talassemia maiorAnemia hemolítica grave aos 6 meses de idadeDependente transfusional
Hipóxia tecidual eritropoetina
Hematopoiese
Hematopoiese extramedularDeformidades ósseas Absorção GI Ferro
Transfusão Hemáceas
hemossideroseCirrose hepáticaAlteração endócrinaCardiomiopatia
EsplenomegaliaHiperesplenismo
Hemólise BI
IcteríciaColelitíase
-gene
-gene
-mRNA
-mRNA -globin
22 +
-globin Precipitação
de globinaHbA
Talassemia
Lesão da membrana celularAlteração do metabolismo celular
Hematopoiese ineficaz na medula óssea
Alterações morfológicadas células
Sequestro esplênico
HCM (hipocromia) produção de hemáceas meia vida da hemácea
Anemia grave
•Traço talassêmicoDiscreta anemiaHipocromica ( HCM) Microcitose ( VCM)
•Doença da Hb HAnemia hemolítica severa a moderada Hipocromica ( HCM) Microcitose ( VCM)
•Hidropsia fetal Incompatível com a vida
Talassemia Síndromes
Defeitos do ritmo de síntese das globinas ou Talassemias
Talassemia – Doença da Hb H
Moderada Anemia hemolíticaModerada hipocromia ( HCM) Moderada Microcitose ( VCM)Esplenomegalia
1 dos 4 Genes -globina presente -gene
mRNA
globina
HbA
mRNA
globina
Excesso globina
4 (Hb H)
Moderadamente instável
Talassemia – Hidropsia Fetal Hb Bart’s
4 Genes -globina ausentes gene
Ausência do mRNA
ausência da globina
mRNA
ausência da Hb F 4 Hb Bart’s
Edema (Hidropsia fetal)Hipoxemia e morte intra-útero
Alta afinidade ao O2 Discretamente instável
Anemia hemolíticaHipoxemia tecidual
Falência CardíacaFalência Hepática albumina
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