Crisis Hiperglucémicas (Cetocidosis Diabética y Síndrome Hiperosmolar
Hiperglucémico )
Francisco J. Pasquel, MD Assistant Professor of Medicine
Emory University School of Medicine Director, Endocrine Clinic
Grady Health System
Crisis Hiperglucémicas (Cetoacidosis Diabética y Síndrome Hiperosmolar
Hiperglucémico)
Definición/ Magnitud del problema
Definición
• Crisis hiperglucémicas:
– CAD: Cetoacidosis Diabética (Inglés: DKA – Diabetic ketoacidosis)
– SHH: Síndrome Hiperosmolar Hiperglucémico (Inglés: HHS – Hyperosmolar hyperglycemic syndrome)
“Coma Diabético”
• Que es una crisis hiperglucémica?
• Son todos los “comas diabéticos” en pacientes con diabetes tipo 1?
• Es común que el paciente con crisis hiperglucémicas se presente en coma?
Caso 1
• Un Paciente de 35 años se presenta a la clínica con poliuria, polidipsia, fatiga. Examen: FC: 100x’ FR: 16, PA: 140/50
• Laboratorios:
• Na: 132, K: 4.2, HCO3: 24, Cl: 100
• Glucosa: 459
• Creatinina: 1.0
Caso 2
• Un paciente de 35 años se presenta a la clínica con poliuria, polidipsia, fatiga. Examen: FC: 100x’ FR: 21, PA: 140/50
• Laboratorios:
• Na: 132, K: 5.3, HCO3: 14, Cl: 100
• Glucosa: 459
• Creatinina: 1.1
Caso 3
• Un Paciente de 35 años se presenta a la clínica con poliuria, polidipsia, fatiga. Examen: FC: 100x’ FR: 16, PA: 140/50
• Laboratorios:
• Na: 142, K: 5.2, HCO3: 23, Cl: 110
• Glucosa: 759
• Creatinina: 1.5
Cetocidosis Diabética
• Emergencia hiperglucémica mas común
• Alrededor de 4-9% de altas hospitalarias en pacientes con diabetes
• Alrededor de >130,000 hospitalizaciones anuales en EEUU
• Altos costos: >$2 Billons/year
Síndrome Hiperosmolar Hiperglucémico
• Hiperglucemia severa (> 600mg/dL)
• Deshidratación
• Alrededor de < 1% de admisiones hospitalarias en pacientes con diabetes
• Mortalidad variable (~10-20%)
Pasquel & Umpierrez. Diabetes Care. Vol 37. 2014
Casos de DKA por año (NHDS)
Source: CDC/NCHS, National Hospital Discharge Survey (NHDS).
www.cdc.gov/nchs/about/major/hdasd/nhds.htm
Mortality due to DKA (yearly)
Source: Center for Disease Control http://www.cdc.gov/diabetes/statistics/complications_national.htm
DKA Death Rates per 100,000 pop
Overall 2006 mortality rate for DKA: 0.41%
Mortalidad-CAD ha disminuido desde los 90’s
Costos de hospitalización por CAD (DKA) han aumentado desde los 90’s
Key Statistics (Source: HCUP) - 2006
- Number of DKA episodes 136,510 - Mean Length of Stay
3.5 days - Mean charges per episode
$17,559 - Total DKA-related Hospitalisation Cost
$2.4 billion
Source: Center for Disease Control http://www.cdc.gov/diabetes/statistics/complications_national.htm
Hospitalization Charges – US estimated at $2.4 billion in 2006
• 34% of episodes are Type 2=> ~46,000 cases
• Younger, slight male skew64% are < 50 years
• Slight skew towards blacks=> 27% versus 21% on average
• Longer Hospital Stays=> 4.2 versus average of 3.5
• Very few have CV issues or serious infections => Less than 15%
56%
34%
Type 1s account for the majority
of primary DKA episodes
18%
48%
34%
Primary DKA Episodes
134,663 (2006)
T1 Child (<20)
T1 Adults (>=20)
T2
USA
Type 2’s account for 34% of primary DKA episodes and over
50% of secondary DKA episodes
Source: NHDS, 2006
• 34% of episodes are Type 2 Estancia hospitalaria prolongada 4.2 versus of 3.5
• Una minoria de casos se relacionan a problemas CV o infecciones serias => menos del 15%
Alrededor de 34% de casos de DKA se observan en pacientes con Diabetes tipo 2
18%
48%
34%
Episodios de CAD
T1D –Niños
T1D - Adultos
T2D
56%
34%
Source: NHDS, 2006
134,633 (2006
Proporción de casos de Cetoacidosis Diabética de Acuerdo al Tipo de Diabetes
Mortalidad en EHH
Revisión de series de casos de informes de mortalidad EHH.
Referencia Año EHH casos (n) Mortalidad
Hamblin et al. 1989 82 14,6%
Wachtel et al. 1991 278 12%
Pinies et al. 1994 132 16,9%
Zouvanis et al. 1997 24 16,6%
Chu et al. 2001 119 24,4%
Mac Isaac et al. 2002 47 17%
Campos et al. 2003 60 20%
Klouche et al. 2004 18 28%
Chung et al. 2006 79 20,3%
Chen et al. 2010 394 18,8%
Fadini et al. 2010 51 16%
TOTAL 1284 17,4%
Fadini et al. Diabetes Reserch and clinical Practice.9 4 ( 2 0 1 1 ) 1 7 2 – 1 7 9
Crisis Hiperglucémicas (Cetoacidosis Diabética y Síndrome Hiperosmolar
Hiperglucémico)
Mecanismos fisiopatológicos
Patogénesis de Crisis Hiperglucémicas
CAD (DKA) HHS
Deficiencia De Insulina
Falla de Cel-Beta
Dejar de usar insulina
Glucotoxicidad
Hormonas contra-reguladoras
Acidos grasos libres
Productos inflamatorios
Resistencia a la insulina
Pasquel & Umpierrez. Jameson & DeGroot Endocrinology Textbook, 2015 (7th Edition)
Deficiencia de
Insulin
Aumento en: glucagon GH cortisol catecolaminas
Patogénesis de Crisis Hiperglucémicas
Índice Glucagón/Insulina
Insulina
Glucagon
Pasquel & Umpierrez. Jameson & DeGroot Endocrinology Textbook, 2015 (7th Edition)
Mecanismos patogenéticos en las crisis hiperglucémicas
Hiperosmolaridad
HHS
DKA
Utilización Glucosa
Deficiencia Absoluta de insulina
Cetogénesis ausente o mínima
Deficiencia Relativa
de Insulina
Glucogenólisis
Glucosuria (diuresis osmótica)
Deshidratación
Glicerol
Gluconeogénesis
Hormonas
Contrareguladoras
Substratos gluconeogénicos
Proteólisis Lipasa sensible a
Hormona
Cetoacidosis
(Glicerol, Amino acids & Lactato)
Pasquel & Umpierrez. Jameson & DeGroot Endocrinology Textbook, 2015 (7th Edition)
Lipólisis
AGL Hígado
Cetogénesis (BOHB & AcAc)
Hiperglucemia
Crisis Hiperglucémicas (Cetoacidosis Diabética y Síndrome Hiperosmolar
Hiperglucémico)
Presentación clínica / Diagnóstico
Caso 1
• Un Paciente de 35 años se presenta a la clínica con poliuria, polidipsia, fatiga. Examen: FC: 100x’ FR: 16, PA: 140/50
• Laboratorios: • Na: 132, K: 4.2, HCO3: 24, Cl: 100 • Anion GAP: 8 • Na Corregido: 138 • Osmolalidad: 290 • Glucosa: 459 • Creatinina: 1.0
Caso 2
• Un paciente de 35 años se presenta a la clínica con poliuria, polidipsia, fatiga. Examen: FC: 100x’ FR: 21, PA: 140/50
• Laboratorios: • Na: 132, K: 5.3, HCO3: 14, Cl: 100 • Anion GAP: 18 • Na Corregido: 138 • Osmolalidad: 290 • Glucosa: 459 • Creatinina: 1.1 • pH: 7.25
Caso 3
• Un Paciente de 35 años se presenta a la clínica con poliuria, polidipsia, fatiga. Examen: FC: 100x’ FR: 16, PA: 140/50
• Laboratorios: • Na: 142, K: 5.2, HCO3: 23, Cl: 110 • Anion GAP: 9.0 • Na Corregido: 153 • Osmolalidad: 326 • Glucosa: 759 • Creatinina: 1.5 • pH: 7.36
Cetoacidosis Diabética en Afro-Americanos (EEUU)
Precipitating Cause
Musey et al. Diabetes Care. 1995;18:483-489.
Stopped
Insulin
67%
Infection
14%
Medical Illness
5%
None Identified
14%
Causas precipitantes de CAD en 164 pacientes admitidos a un hospital de un condado de Atlanta, Georgia
First episode of DKA
Recurrent DKA
Randall et al. Diabetes Care 34:1–6, 2011
Causas precipitantes en HHS
• Adultos mayores
• Infección (40-60%) – Neumonía, Infecciones de tracto urinario
• ACV, IAM, trauma
• Restricción de la ingesta de agua
• Medicaciones: – glucocorticoides, diuréticos, fenitoina,
– b-bloqueantes, antipsicóticos atípicos
• Niños: DT1, bebidas azucaradas
Pasquel & Umpierrez. Diabetes Care. Vol 37. 2014
Presentación clinica
Signos
Hipotermia
Taquicardia
Taquipnea
Respiración de Kussmaul
íleo
Olor a acetona
Sensorio alterado
Síntomas:
Polidipsia
Poliuria
Debilidad
Baja de peso
Dolor Abdominal
Vómitos
Náusea
Admission Mental Status in DKA and HHS
Alert48%
Lethargy39%
Coma13%
Umpierrez et al, Arch Int Med157:669-675, 1997
Alert26%
Lethargy52%
Coma22%
DKA HHS
Estado mental a la admisión en pacientes con DKA/HHS
Hyperosmolar Hyperglycemic State: A Historic Review of the Clinical Presentation, Diagnosis, and Treatment.
Francisco J. Pasquel and Guillermo E. Umpierrez. Diabetes Care 2014;37:1–8.
Julius
Dreschfeld
August W. Von Stosch
Theodor Von Frerichs
De Graeff y Lips
Sament y Schwartz
1828 1880’ 1880’ 1957
Coma Diabético
1° Reportes de S.H.H
Tratamiento pre- and post-insulina
1er Criterio Diagnóstico de EHH
Arieff, 1971
Glucosa plasma, mg/dl >600
pH arterial --
Bicarbonate suero, mEq/l --
Cetonas en orina o en plasma (nitroprussiate test)
Menor a 2+
Beta-hidroxibutirate en plasma, mmol/L
--
Osmolality total en suero, mOsm/kg*
>350
*Formula de osmolality total = 2(Na) +18/glucosa + BUN/2
Pasquel & Umpierrez. Diabetes Care Volume 37, November 2014
Revisión de Criterios para el Diagnóstico de EHH, ADA 2001
Arieff, 1971 ADA, 2001
Glucosa plasma, mg/dl >600 >600
pH arterial -- >7.30
Bicarbonate suero, mEq/l -- >18
Cetonas en orina o en plasma (nitroprussiate test)
Menor a 2+ Negativo or Menor a 2+
Beta-hidroxibutirate en plasma, mmol/L
-- < 3 mmol/l
Osmolality total en suero, mOsm/kg*
>350 N/A
Osmolaridad effectiva** -- >320
Estado mental -- Variable
*Formula de osmolality total = 2(Na) +18/glucosa + BUN/2 ** Formula de osmolality efectiva= 2(Na) +18/glucosa.
Kitabchi, Umpierrez, et al. Diabetes Care 2001
DKA (CAD) HHS
Leve Moderada Severa
Glucosa (mg/dl)
pH
Bicarbonato (mEq/l)
Anion Gap
Cetonas orina*
Cetonas suero*
Osmol. efectiva suero
(mOsm/kg)†
Alteracion estado mental
• Método Nitroprusiato
• † Calcular: 2[Na medido (mEq/l)] + glucosa (mg/dl)/18
ADA. Diabetes Care 24:131-153, 2001
>250
7.25-7.3
15-18
>10
positivo
positivo
variable
alerta
>250
7.0-<7.24
10- <15
>12
positivo
positivo
variable
alerta/
soñoliento
>250
<7.0
<10
>12
positivo
positivo
variable
estupor/
coma
Criterios diagnósticos
>600
>7.3
>18
<12
positivo
positivo
>320
variable
Fórmulas para la evaluación de crisis hiperglucémicas
1. Anion gap (AG):
AG= [Na+] – [Cl- + HCO3-]
2. Osmolalidad:
Total= 2[Na+] + glucosa (mg/dl) + BUN (mg/dl)
18 2.8 Efectiva= 2[Na+] + glucosa (mg/dl)
18
Fórmulas para la evaluación de crisis hiperglucémicas
1. Anion gap (AG): (Caso 1)
AG= [132+] – [100- + 24-] = 8
2. Osmolalidad:
Total= 2[Na+] + glucosa (mg/dl) + BUN (mg/dl)
18 2.8 Efectiva= 2[132+] + 459 (mg/dl) = 290
18
Sodio
– Hiponatremia es común en pacientes con CAD
H2O
H2O
H2O
Glucosa en sangre
Na+
H2O
Correction of Serum sodium:
Corrected Na+ = [Na+] = Na+ + 1.6 x glucose (mg/dl) – 100
100
Sodio
– Hiponatremia es común en pacientes con CAD
H2O
H2O
H2O
Glucosa en sangre
Na+
H2O
Correction of Serum sodium: (Caso 1)
Corrected Na+ = [Na+] = 132 + 1.6 x 459 (mg/dl) – 100 = 138
100
Caso 1
• Un Paciente de 35 años se presenta a la clínica con poliuria, polidipsia, fatiga. Examen: FC: 100x’ FR: 16, PA: 140/50
• Laboratorios: • Na: 132, K: 4.2, HCO3: 24, Cl: 100 • Anion GAP: 8 • Na Corregido: 138 • Osmolalidad: 290 • Glucosa: 459 • Creatinina: 1.0 • .
Caso 1
• Un Paciente de 35 años se presenta a la clínica con poliuria, polidipsia, fatiga. Examen: FC: 100x’ FR: 16, PA: 140/50
• Laboratorios: • Na: 132, K: 4.2, HCO3: 24, Cl: 100 • Anión GAP: 8 • Na Corregido: 138 • Osmolalidad: 290 • Glucosa: 459 • Creatinina: 1.0 • .
Caso 2
• Un paciente de 35 años se presenta a la clínica con poliuria, polidipsia, fatiga. Examen: FC: 100x’ FR: 21, PA: 140/50
• Laboratorios: • Na: 132, K: 5.3, HCO3: 14, Cl: 100 • Anión GAP: 18 • Na Corregido: 138 • Osmolalidad: 290 • Glucosa: 459 • Creatinina: 1.1 • pH: 7.25
Caso 2
• Un paciente de 35 años se presenta a la clínica con poliuria, polidipsia, fatiga. Examen: FC: 100x’ FR: 21, PA: 140/50
• Laboratorios: • Na: 132, K: 5.3, HCO3: 14, Cl: 100 • Anión GAP: 18 • Na Corregido: 138 • Osmolalidad: 290 • Glucosa: 459 • Creatinina: 1.1 • pH: 7.25
Caso 3
• Un Paciente de 35 años se presenta a la clinica con poliuria, polidipsia, fatiga. Examen: FC: 100x’ FR: 16, PA: 140/50
• Laboratorios: • Na: 142, K: 5.2, HCO3: 23, Cl: 110 • Anión GAP: 9.0 • Na Corregido: 153 • Osmolalidad: 326 • Glucosa: 759 • Creatinina: 1.5 • pH: 7.36
Caso 3
• Un Paciente de 35 años se presenta a la clinica con poliuria, polidipsia, fatiga. Examen: FC: 100x’ FR: 16, PA: 140/50
• Laboratorios: • Na: 142, K: 5.2, HCO3: 23, Cl: 110 • Anión GAP: 9.0 • Na Corregido: 153 • Osmolalidad: 326 • Glucosa: 759 • Creatinina: 1.5 • pH: 7.36
Crisis Hiperglucémicas (Cetoacidosis Diabética y Síndrome Hiperosmolar
Hiperglucémico)
3) Manejo / Complicaciones
Manejo
• Remplazo de líquidos
• Corrección de la hiperglucemia / acidosis metabólica
• Reemplazo de electrolitos
• Detección y tratamiento de causas precipitantes
• Convertir a un régimen de insulina subcutánea
• Prevenir recurrencia
Diabetes Care, Vol 32 (7)1335-1343, 2009
Evolución del Manejo del Coma Diabético (HHS)
Año Terapia con insulina Líquidos Otros
Pre-Insulin
Era
--
SS / 3% SS(SC) Alcohol, laxantes, álcalis, salicilato,
inhalaciones de oxígeno, aceite de
ricino y citrato de potasio, etc.
1930–1950 Bolo IV o SC 20 – 100
seguido por 20 U SC cada 30-
60 min.
SS (SC o IV) en tasas
variables
Lavado gástrico rutinario, limpieza
enema, transfusión de sangre
1950-1970s 2 U/kg bolo, hasta 920 U en
las primeras 7 horas
SS seguido de una solución
hipotónica ~30mL/kg o
600 – 800 cc x m2
Lavado gástrico
Early 1970s
50 bolo IV U seguida U IV o
SC 50 – 80 por hora
SS en 1 – 1,5 L durante las
primeras 2 horas, seguido
de una solución hipotónica
en ~ 100 mL/hr
Añadir 20 mEq de potasio al segundo
o tercer litros de líquido al nivel de
potasio si es menos de 6.0 mEq/L
Pasquel et al. Diabetes Care, 2014 Nov;37(11):3124-3131
Evolución del Manejo del Coma Diabético (HHS)
Año Terapia con insulina Líquidos Otros
Pre-Insulin
Era
--
SS / 3% SS(SC) Alcohol, laxantes, álcalis, salicilato,
inhalaciones de oxígeno, aceite de
ricino y citrato de potasio, etc.
1930–1950 Bolo IV o SC 20 – 100
seguido por 20 U SC cada 30-
60 min.
SS (SC o IV) en tasas
variables
Lavado gástrico rutinario, limpieza
enema, transfusión de sangre
1950-1970s 2 U/kg bolo, hasta 920 U en
las primeras 7 horas
SS seguido de una solución
hipotónica ~30mL/kg o
600 – 800 cc x m2
Lavado gástrico
Early 1970s
50 bolo IV U seguida U IV o
SC 50 – 80 por hora
SS en 1 – 1,5 L durante las
primeras 2 horas, seguido
de una solución hipotónica
en ~ 100 mL/hr
Añadir 20 mEq de potasio al segundo
o tercer litros de líquido al nivel de
potasio si es menos de 6.0 mEq/L
Pasquel et al. Diabetes Care, 2014 Nov;37(11):3124-3131
Evolución del Manejo del Coma Diabético (HHS)
Añ0 Terapia con insulina Líquidos Otros
Late 1970s Bajas dosis de insulina. 0.1
U/kg IV seguido de 0,1 – 0,3
U cada horas, SC, IV o IM
SS en 1 – 2 L en dos horas,
luego SS o 1/2 SS.
Riesgo de hipopotasemia durante el
tratamiento de insulina identificado.
Reemplazo de potasio temprano < 5,5
mEq/L.
1990s 0.1 bolo de U/kg IV, luego CII
0.1 U/kg/hr hasta el nivel de
glucosa < 13,8 mmol/L (250
mg/dL)
SS 500 – 1000 mL/h
durante 2 h, luego salino
0.45% en 250 – 500 mL/h.
dextrosa BG ~ 250 mg/dL
No lavado gástrico o succión gástrica
2001–2009
ADA
consensus
(DKA & HHS)
Bolo inicial (0.1 U/kg IV)
seguido de 0,1 U/kg/hr hasta
glucosa < 250 mgdL, entonces
reducir la insulina en un 50%
SS a 500 – 1000 mL/h por
2 – 4 h, después solución
salina 0,45% a 250 – 500
mL/hr
Pasquel et al. Diabetes Care, 2014 Nov;37(11):3124-3131
Protocolo de manejo de CAD
Pasquel & Umpierrez. Jameson & DeGroot Endocrinology Textbook, 2015 (7th Edition)
En ciertos casos (CAD leve) en centros especializados se puede
considerar insulina subcutánea para el manejo de CAD
Treatment of DKA with SQ aspart insulin every 1 and 2 hours versus IV regular insulin
Aspart SC-1hr (n=15): Initial dose SC: 0.3 u/kg, then 0.1 U/kg/hr until BG<250 mg/dl
Thereafter, 0.05 U/kg SC-1hr until resolution of DKA.
Aspart SC-2hr (n=15):
Initial dose SC: 0.3 U/kg,then 0.2 U/kg 1 hr later and Q 2 hr
until BG<250 mg/dl. Then, 0.01 U/kg SC-2hr until resolution of DKA
IV Regular (n=15): Initial dose IV: 0.1 unit/kg, then 0.1 U/kg/hr until BG<250 mg/dl.
Thereafter, 0.05 U/kg/il resolution of DKA
Umpierrez et al. Diabetes Care 27:1873-1878, 2004
Protocolo de manejo de SHH
Pasquel & Umpierrez. Jameson & DeGroot Endocrinology Textbook, 2015 (7th Edition)
Transición a Insulina Subcutánea
Los pacientes con cetoacidosis diabética tienen que ser tratados con insulina IV hasta que la CAD se resuelva
Resolución de SHH
Mejora del estado mental
glucosa ≤ 300 mg/dL
Osmolalidad < 310 mOsm/kg
Resolución de CAD:
Glucosa ≤ 200 mg/dL
Bicarbonate ≥ 18 mEq/L
pH venoso ≥ 7.3
Complicaciones
• Terapia: – Hipoglucemia (10-30%) – Hipopotasemia – Edema cerebral (HHS)
• dolor de cabeza, deterioro gradual en el nivel de conciencia, convulsiones, incontinencia de esfínteres, cambios pupilares, papiledema, bradicardia, elevación en la presión arterial y paro respiratorio
• Rabdomiolisis (HHS) – Mialgia, debilidad, orina oscura.
• Aumento en el riesgo de tromboembolismo (HHS)
Prevención
• Educación / Adherencia al tratamiento
• Seguimiento después del alta
• Acceso a servicios de salud / contacto temprano con médico/ enfermera
• Ingesta adecuada de líquidos
• Monitoreo de cetonas (orina/sangre) en la casa
Pasquel & Umpierrez. Jameson & DeGroot Endocrinology Textbook, 2015 (7th Edition)
Caso 4 • Paciente 54 años, masculino, 105 kg , HbA1c : 9,4 %
• Tratado con metformina y detemir, recientemente comenzó dapagliflozina ( 3 meses )
• Fue ingresado en el hospital después de una fractura traumática / amputación parcial del pie izquierdo .
• Tras el alta, el paciente presenta a un hospital externo con náuseas, vómito, disnea y debilidad.
• Emergencia: hiperventilación (30 RR) FC: 118x’
Caso 4
• Laboratorios: BG : 313 mg / dL)
• Orina: ++ cetonas. HC03 <7 mEq , anión GAP de 27 y un pH 7,09
• Tratado con bicarbonato e infusión continua de insulina. El paciente reinició Dapaglifozin al alta.
• Se recuperaron los registros del hospital y asociamos el episodio de CAD con el uso de SGLT - 2 inhibidor y decidimos parar este agente
SGLT2 inhibitors and DKA
“A search of the FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) database identified 20 cases of acidosis reported as diabetic ketoacidosis (DKA), ketoacidosis, or ketosis in patients treated with SGLT2 inhibitors from March 2013 to June 6, 2014 (see Data Summary). All patients required emergency room visits or hospitalization to treat the ketoacidosis. Since June 2014, we have continued to receive additional FAERS reports for DKA and ketoacidosis in patients treated with SGLT2 inhibitors.”
Transporte de glucosa en las células Alfa y Beta
Kibbey, Trends in Endocrinology and Metabolism, July 2015, Vol. 26, No. 7
Inhibidores de SGLT2 podrían predisponer a cetoacidosis
Taylor et al. J Clin Endocrinol Metab, August 2015, 100(8):2849–2852
Conclusiones
• La cetoacidosis y el síndrome hiperosmolar son complicaciones serias de la diabetes
• Reconocer a los pacientes con crisis hiperglucémicas es crítico (alta mortalidad)
• Reconocer las causas precipitantes • Seguimiento después del evento (prevenir
recurrencia)
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