Crisis Hiperglucémicas -...

Crisis Hiperglucémicas (Cetocidosis Diabética y Síndrome Hiperosmolar

Hiperglucémico )

Francisco J. Pasquel, MD Assistant Professor of Medicine

Emory University School of Medicine Director, Endocrine Clinic

Grady Health System

Crisis Hiperglucémicas (Cetoacidosis Diabética y Síndrome Hiperosmolar

Hiperglucémico)

Definición/ Magnitud del problema

Definición

• Crisis hiperglucémicas:

– CAD: Cetoacidosis Diabética (Inglés: DKA – Diabetic ketoacidosis)

– SHH: Síndrome Hiperosmolar Hiperglucémico (Inglés: HHS – Hyperosmolar hyperglycemic syndrome)

“Coma Diabético”

• Que es una crisis hiperglucémica?

• Son todos los “comas diabéticos” en pacientes con diabetes tipo 1?

• Es común que el paciente con crisis hiperglucémicas se presente en coma?

Caso 1

• Un Paciente de 35 años se presenta a la clínica con poliuria, polidipsia, fatiga. Examen: FC: 100x’ FR: 16, PA: 140/50

• Laboratorios:

• Na: 132, K: 4.2, HCO3: 24, Cl: 100

• Glucosa: 459

• Creatinina: 1.0

Caso 2

• Un paciente de 35 años se presenta a la clínica con poliuria, polidipsia, fatiga. Examen: FC: 100x’ FR: 21, PA: 140/50

• Laboratorios:

• Na: 132, K: 5.3, HCO3: 14, Cl: 100

• Glucosa: 459

• Creatinina: 1.1

Caso 3


• Laboratorios:

• Na: 142, K: 5.2, HCO3: 23, Cl: 110

• Glucosa: 759

• Creatinina: 1.5

Cetocidosis Diabética

• Emergencia hiperglucémica mas común

• Alrededor de 4-9% de altas hospitalarias en pacientes con diabetes

• Alrededor de >130,000 hospitalizaciones anuales en EEUU

• Altos costos: >$2 Billons/year

Síndrome Hiperosmolar Hiperglucémico

• Hiperglucemia severa (> 600mg/dL)

• Deshidratación

• Alrededor de < 1% de admisiones hospitalarias en pacientes con diabetes

• Mortalidad variable (~10-20%)

Pasquel & Umpierrez. Diabetes Care. Vol 37. 2014

Casos de DKA por año (NHDS)

Source: CDC/NCHS, National Hospital Discharge Survey (NHDS).

www.cdc.gov/nchs/about/major/hdasd/nhds.htm

http://www.cdc.gov/nchs/about/major/hdasd/nhds.htm

http://www.cdc.gov/nchs/about/major/hdasd/nhds.htm

Mortality due to DKA (yearly)

Source: Center for Disease Control http://www.cdc.gov/diabetes/statistics/complications_national.htm

DKA Death Rates per 100,000 pop

Overall 2006 mortality rate for DKA: 0.41%

Mortalidad-CAD ha disminuido desde los 90’s

Costos de hospitalización por CAD (DKA) han aumentado desde los 90’s

Key Statistics (Source: HCUP) - 2006

- Number of DKA episodes 136,510 - Mean Length of Stay

3.5 days - Mean charges per episode

$17,559 - Total DKA-related Hospitalisation Cost

$2.4 billion

Source: Center for Disease Control http://www.cdc.gov/diabetes/statistics/complications_national.htm

Hospitalization Charges – US estimated at $2.4 billion in 2006

• 34% of episodes are Type 2=> ~46,000 cases

• Younger, slight male skew64% are < 50 years

• Slight skew towards blacks=> 27% versus 21% on average

• Longer Hospital Stays=> 4.2 versus average of 3.5

• Very few have CV issues or serious infections => Less than 15%

56%

34%

Type 1s account for the majority

of primary DKA episodes

18%

48%

34%

Primary DKA Episodes

134,663 (2006)

T1 Child (<20)

T1 Adults (>=20)

T2

USA

Type 2’s account for 34% of primary DKA episodes and over

50% of secondary DKA episodes

Source: NHDS, 2006

• 34% of episodes are Type 2 Estancia hospitalaria prolongada 4.2 versus of 3.5

• Una minoria de casos se relacionan a problemas CV o infecciones serias => menos del 15%

Alrededor de 34% de casos de DKA se observan en pacientes con Diabetes tipo 2

18%

48%

34%

Episodios de CAD

T1D –Niños

T1D - Adultos

T2D

56%

34%

Source: NHDS, 2006

134,633 (2006

Proporción de casos de Cetoacidosis Diabética de Acuerdo al Tipo de Diabetes

Mortalidad en EHH

Revisión de series de casos de informes de mortalidad EHH.

Referencia Año EHH casos (n) Mortalidad

Hamblin et al. 1989 82 14,6%

Wachtel et al. 1991 278 12%

Pinies et al. 1994 132 16,9%

Zouvanis et al. 1997 24 16,6%

Chu et al. 2001 119 24,4%

Mac Isaac et al. 2002 47 17%

Campos et al. 2003 60 20%

Klouche et al. 2004 18 28%

Chung et al. 2006 79 20,3%

Chen et al. 2010 394 18,8%

Fadini et al. 2010 51 16%

TOTAL 1284 17,4%

Fadini et al. Diabetes Reserch and clinical Practice.9 4 ( 2 0 1 1 ) 1 7 2 – 1 7 9


Hiperglucémico)

Mecanismos fisiopatológicos

Patogénesis de Crisis Hiperglucémicas

CAD (DKA) HHS

Deficiencia De Insulina

Falla de Cel-Beta

Dejar de usar insulina

Glucotoxicidad

Hormonas contra-reguladoras

Acidos grasos libres

Productos inflamatorios

Resistencia a la insulina

Pasquel & Umpierrez. Jameson & DeGroot Endocrinology Textbook, 2015 (7th Edition)

Deficiencia de

Insulin

Aumento en: glucagon GH cortisol catecolaminas

Patogénesis de Crisis Hiperglucémicas

Índice Glucagón/Insulina

Insulina

Glucagon


Mecanismos patogenéticos en las crisis hiperglucémicas

Hiperosmolaridad

HHS

DKA

Utilización Glucosa

Deficiencia Absoluta de insulina

Cetogénesis ausente o mínima

Deficiencia Relativa

de Insulina

Glucogenólisis

Glucosuria (diuresis osmótica)

Deshidratación

Glicerol

Gluconeogénesis

Hormonas

Contrareguladoras

Substratos gluconeogénicos

Proteólisis Lipasa sensible a

Hormona

Cetoacidosis

(Glicerol, Amino acids & Lactato)


Lipólisis

AGL Hígado

Cetogénesis (BOHB & AcAc)

Hiperglucemia


Hiperglucémico)

Presentación clínica / Diagnóstico

Caso 1


• Laboratorios: • Na: 132, K: 4.2, HCO3: 24, Cl: 100 • Anion GAP: 8 • Na Corregido: 138 • Osmolalidad: 290 • Glucosa: 459 • Creatinina: 1.0

Caso 2


• Laboratorios: • Na: 132, K: 5.3, HCO3: 14, Cl: 100 • Anion GAP: 18 • Na Corregido: 138 • Osmolalidad: 290 • Glucosa: 459 • Creatinina: 1.1 • pH: 7.25

Caso 3


• Laboratorios: • Na: 142, K: 5.2, HCO3: 23, Cl: 110 • Anion GAP: 9.0 • Na Corregido: 153 • Osmolalidad: 326 • Glucosa: 759 • Creatinina: 1.5 • pH: 7.36

Umpierrez et al, Arch Int Med157:669-675, 1997

Causas precipitantes

Cetoacidosis Diabética en Afro-Americanos (EEUU)

Precipitating Cause

Musey et al. Diabetes Care. 1995;18:483-489.

Stopped

Insulin

67%

Infection

14%

Medical Illness

5%

None Identified

14%

Causas precipitantes de CAD en 164 pacientes admitidos a un hospital de un condado de Atlanta, Georgia

First episode of DKA

Recurrent DKA

Randall et al. Diabetes Care 34:1–6, 2011

Causas precipitantes en HHS

• Adultos mayores

• Infección (40-60%) – Neumonía, Infecciones de tracto urinario

• ACV, IAM, trauma

• Restricción de la ingesta de agua

• Medicaciones: – glucocorticoides, diuréticos, fenitoina,

– b-bloqueantes, antipsicóticos atípicos

• Niños: DT1, bebidas azucaradas

Pasquel & Umpierrez. Diabetes Care. Vol 37. 2014

Presentación clinica

Signos

Hipotermia

Taquicardia

Taquipnea

Respiración de Kussmaul

íleo

Olor a acetona

Sensorio alterado

Síntomas:

Polidipsia

Poliuria

Debilidad

Baja de peso

Dolor Abdominal

Vómitos

Náusea

Admission Mental Status in DKA and HHS

Alert48%

Lethargy39%

Coma13%

Umpierrez et al, Arch Int Med157:669-675, 1997

Alert26%

Lethargy52%

Coma22%

DKA HHS

Estado mental a la admisión en pacientes con DKA/HHS

Criterios diagnósticos

Pasquel & Umpierrez. Diabetes Care Volume 37, November 2014

BUSQUEDA: Pubmed/Medline Biblioteca de Emory

Hyperosmolar Hyperglycemic State: A Historic Review of the Clinical Presentation, Diagnosis, and Treatment.

Francisco J. Pasquel and Guillermo E. Umpierrez. Diabetes Care 2014;37:1–8.

Julius

Dreschfeld

August W. Von Stosch

Theodor Von Frerichs

De Graeff y Lips

Sament y Schwartz

1828 1880’ 1880’ 1957

Coma Diabético

1° Reportes de S.H.H

Tratamiento pre- and post-insulina

1er Criterio Diagnóstico de EHH

Arieff, 1971

Glucosa plasma, mg/dl >600

pH arterial --

Bicarbonate suero, mEq/l --

Cetonas en orina o en plasma (nitroprussiate test)

Menor a 2+

Beta-hidroxibutirate en plasma, mmol/L

--

Osmolality total en suero, mOsm/kg*

>350

*Formula de osmolality total = 2(Na) +18/glucosa + BUN/2

Pasquel & Umpierrez. Diabetes Care Volume 37, November 2014

Revisión de Criterios para el Diagnóstico de EHH, ADA 2001

Arieff, 1971 ADA, 2001

Glucosa plasma, mg/dl >600 >600

pH arterial -- >7.30

Bicarbonate suero, mEq/l -- >18

Cetonas en orina o en plasma (nitroprussiate test)

Menor a 2+ Negativo or Menor a 2+

Beta-hidroxibutirate en plasma, mmol/L

-- < 3 mmol/l

Osmolality total en suero, mOsm/kg*

>350 N/A

Osmolaridad effectiva** -- >320

Estado mental -- Variable

*Formula de osmolality total = 2(Na) +18/glucosa + BUN/2 ** Formula de osmolality efectiva= 2(Na) +18/glucosa.

Kitabchi, Umpierrez, et al. Diabetes Care 2001

DKA (CAD) HHS

Leve Moderada Severa

Glucosa (mg/dl)

pH

Bicarbonato (mEq/l)

Anion Gap

Cetonas orina*

Cetonas suero*

Osmol. efectiva suero

(mOsm/kg)†

Alteracion estado mental

• Método Nitroprusiato

• † Calcular: 2[Na medido (mEq/l)] + glucosa (mg/dl)/18

ADA. Diabetes Care 24:131-153, 2001

>250

7.25-7.3

15-18

>10

positivo

positivo

variable

alerta

>250

7.0-<7.24

10- <15

>12

positivo

positivo

variable

alerta/

soñoliento

>250

<7.0

<10

>12

positivo

positivo

variable

estupor/

coma

Criterios diagnósticos

>600

>7.3

>18

<12

positivo

positivo

>320

variable

Fórmulas para la evaluación de crisis hiperglucémicas

1. Anion gap (AG):

AG= [Na+] – [Cl- + HCO3-]

2. Osmolalidad:

Total= 2[Na+] + glucosa (mg/dl) + BUN (mg/dl)

18 2.8 Efectiva= 2[Na+] + glucosa (mg/dl)

18

Fórmulas para la evaluación de crisis hiperglucémicas

1. Anion gap (AG): (Caso 1)

AG= [132+] – [100- + 24-] = 8

2. Osmolalidad:

Total= 2[Na+] + glucosa (mg/dl) + BUN (mg/dl)

18 2.8 Efectiva= 2[132+] + 459 (mg/dl) = 290

18

Sodio

– Hiponatremia es común en pacientes con CAD

H2O

H2O

H2O

Glucosa en sangre

Na+

H2O

Correction of Serum sodium:

Corrected Na+ = [Na+] = Na+ + 1.6 x glucose (mg/dl) – 100

100

Sodio

– Hiponatremia es común en pacientes con CAD

H2O

H2O

H2O

Glucosa en sangre

Na+

H2O

Correction of Serum sodium: (Caso 1)

Corrected Na+ = [Na+] = 132 + 1.6 x 459 (mg/dl) – 100 = 138

100

Caso 1


• Laboratorios: • Na: 132, K: 4.2, HCO3: 24, Cl: 100 • Anion GAP: 8 • Na Corregido: 138 • Osmolalidad: 290 • Glucosa: 459 • Creatinina: 1.0 • .

Caso 1


• Laboratorios: • Na: 132, K: 4.2, HCO3: 24, Cl: 100 • Anión GAP: 8 • Na Corregido: 138 • Osmolalidad: 290 • Glucosa: 459 • Creatinina: 1.0 • .

Caso 2


• Laboratorios: • Na: 132, K: 5.3, HCO3: 14, Cl: 100 • Anión GAP: 18 • Na Corregido: 138 • Osmolalidad: 290 • Glucosa: 459 • Creatinina: 1.1 • pH: 7.25

Caso 3

• Un Paciente de 35 años se presenta a la clinica con poliuria, polidipsia, fatiga. Examen: FC: 100x’ FR: 16, PA: 140/50

• Laboratorios: • Na: 142, K: 5.2, HCO3: 23, Cl: 110 • Anión GAP: 9.0 • Na Corregido: 153 • Osmolalidad: 326 • Glucosa: 759 • Creatinina: 1.5 • pH: 7.36


Hiperglucémico)

3) Manejo / Complicaciones

Manejo

• Remplazo de líquidos

• Corrección de la hiperglucemia / acidosis metabólica

• Reemplazo de electrolitos

• Detección y tratamiento de causas precipitantes

• Convertir a un régimen de insulina subcutánea

• Prevenir recurrencia

Diabetes Care, Vol 32 (7)1335-1343, 2009

Evolución del Manejo del Coma Diabético (HHS)

Año Terapia con insulina Líquidos Otros

Pre-Insulin

Era

--

SS / 3% SS(SC) Alcohol, laxantes, álcalis, salicilato,

inhalaciones de oxígeno, aceite de

ricino y citrato de potasio, etc.

1930–1950 Bolo IV o SC 20 – 100

seguido por 20 U SC cada 30-

60 min.

SS (SC o IV) en tasas

variables

Lavado gástrico rutinario, limpieza

enema, transfusión de sangre

1950-1970s 2 U/kg bolo, hasta 920 U en

las primeras 7 horas

SS seguido de una solución

hipotónica ~30mL/kg o

600 – 800 cc x m2

Lavado gástrico

Early 1970s

50 bolo IV U seguida U IV o

SC 50 – 80 por hora

SS en 1 – 1,5 L durante las

primeras 2 horas, seguido

de una solución hipotónica

en ~ 100 mL/hr

Añadir 20 mEq de potasio al segundo

o tercer litros de líquido al nivel de

potasio si es menos de 6.0 mEq/L

Pasquel et al. Diabetes Care, 2014 Nov;37(11):3124-3131

F.ve, B. & Bastard, J.-P. Nat. Rev. Endocrinol. 5, 305–311 (2009);

Resistencia a la insulina


Año Terapia con insulina Líquidos Otros

Pre-Insulin

Era

--

SS / 3% SS(SC) Alcohol, laxantes, álcalis, salicilato,

inhalaciones de oxígeno, aceite de

ricino y citrato de potasio, etc.

1930–1950 Bolo IV o SC 20 – 100

seguido por 20 U SC cada 30-

60 min.

SS (SC o IV) en tasas

variables

Lavado gástrico rutinario, limpieza

enema, transfusión de sangre

1950-1970s 2 U/kg bolo, hasta 920 U en

las primeras 7 horas

SS seguido de una solución

hipotónica ~30mL/kg o

600 – 800 cc x m2

Lavado gástrico

Early 1970s

50 bolo IV U seguida U IV o

SC 50 – 80 por hora

SS en 1 – 1,5 L durante las

primeras 2 horas, seguido

de una solución hipotónica

en ~ 100 mL/hr

Añadir 20 mEq de potasio al segundo

o tercer litros de líquido al nivel de

potasio si es menos de 6.0 mEq/L



Añ0 Terapia con insulina Líquidos Otros

Late 1970s Bajas dosis de insulina. 0.1

U/kg IV seguido de 0,1 – 0,3

U cada horas, SC, IV o IM

SS en 1 – 2 L en dos horas,

luego SS o 1/2 SS.

Riesgo de hipopotasemia durante el

tratamiento de insulina identificado.

Reemplazo de potasio temprano < 5,5

mEq/L.

1990s 0.1 bolo de U/kg IV, luego CII

0.1 U/kg/hr hasta el nivel de

glucosa < 13,8 mmol/L (250

mg/dL)

SS 500 – 1000 mL/h

durante 2 h, luego salino

0.45% en 250 – 500 mL/h.

dextrosa BG ~ 250 mg/dL

No lavado gástrico o succión gástrica

2001–2009

ADA

consensus

(DKA & HHS)

Bolo inicial (0.1 U/kg IV)

seguido de 0,1 U/kg/hr hasta

glucosa < 250 mgdL, entonces

reducir la insulina en un 50%

SS a 500 – 1000 mL/h por

2 – 4 h, después solución

salina 0,45% a 250 – 500

mL/hr


Protocolo de manejo de CAD


En ciertos casos (CAD leve) en centros especializados se puede

considerar insulina subcutánea para el manejo de CAD

Treatment of DKA with SQ aspart insulin every 1 and 2 hours versus IV regular insulin

Aspart SC-1hr (n=15): Initial dose SC: 0.3 u/kg, then 0.1 U/kg/hr until BG<250 mg/dl

Thereafter, 0.05 U/kg SC-1hr until resolution of DKA.

Aspart SC-2hr (n=15):

Initial dose SC: 0.3 U/kg,then 0.2 U/kg 1 hr later and Q 2 hr

until BG<250 mg/dl. Then, 0.01 U/kg SC-2hr until resolution of DKA

IV Regular (n=15): Initial dose IV: 0.1 unit/kg, then 0.1 U/kg/hr until BG<250 mg/dl.

Thereafter, 0.05 U/kg/il resolution of DKA

Umpierrez et al. Diabetes Care 27:1873-1878, 2004

Protocolo de manejo de SHH


Transición a Insulina Subcutánea

Los pacientes con cetoacidosis diabética tienen que ser tratados con insulina IV hasta que la CAD se resuelva

Resolución de SHH

Mejora del estado mental

glucosa ≤ 300 mg/dL

Osmolalidad < 310 mOsm/kg

Resolución de CAD:

Glucosa ≤ 200 mg/dL

Bicarbonate ≥ 18 mEq/L

pH venoso ≥ 7.3

Complicaciones

• Terapia: – Hipoglucemia (10-30%) – Hipopotasemia – Edema cerebral (HHS)

• dolor de cabeza, deterioro gradual en el nivel de conciencia, convulsiones, incontinencia de esfínteres, cambios pupilares, papiledema, bradicardia, elevación en la presión arterial y paro respiratorio

• Rabdomiolisis (HHS) – Mialgia, debilidad, orina oscura.

• Aumento en el riesgo de tromboembolismo (HHS)

Prevención

• Educación / Adherencia al tratamiento

• Seguimiento después del alta

• Acceso a servicios de salud / contacto temprano con médico/ enfermera

• Ingesta adecuada de líquidos

• Monitoreo de cetonas (orina/sangre) en la casa


Una nueva presentación de CAD?

Caso 4 • Paciente 54 años, masculino, 105 kg , HbA1c : 9,4 %

• Tratado con metformina y detemir, recientemente comenzó dapagliflozina ( 3 meses )

• Fue ingresado en el hospital después de una fractura traumática / amputación parcial del pie izquierdo .

• Tras el alta, el paciente presenta a un hospital externo con náuseas, vómito, disnea y debilidad.

• Emergencia: hiperventilación (30 RR) FC: 118x’

Caso 4

• Laboratorios: BG : 313 mg / dL)

• Orina: ++ cetonas. HC03 <7 mEq , anión GAP de 27 y un pH 7,09

• Tratado con bicarbonato e infusión continua de insulina. El paciente reinició Dapaglifozin al alta.

• Se recuperaron los registros del hospital y asociamos el episodio de CAD con el uso de SGLT - 2 inhibidor y decidimos parar este agente

SGLT2 inhibitors and DKA

“A search of the FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) database identified 20 cases of acidosis reported as diabetic ketoacidosis (DKA), ketoacidosis, or ketosis in patients treated with SGLT2 inhibitors from March 2013 to June 6, 2014 (see Data Summary). All patients required emergency room visits or hospitalization to treat the ketoacidosis. Since June 2014, we have continued to receive additional FAERS reports for DKA and ketoacidosis in patients treated with SGLT2 inhibitors.”

Transporte de glucosa en las células Alfa y Beta

Kibbey, Trends in Endocrinology and Metabolism, July 2015, Vol. 26, No. 7

Inhibidores de SGLT2 podrían predisponer a cetoacidosis

Taylor et al. J Clin Endocrinol Metab, August 2015, 100(8):2849–2852

Conclusiones

• La cetoacidosis y el síndrome hiperosmolar son complicaciones serias de la diabetes

• Reconocer a los pacientes con crisis hiperglucémicas es crítico (alta mortalidad)

• Reconocer las causas precipitantes • Seguimiento después del evento (prevenir

recurrencia)

GRACIAS

[email protected]

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