Sindromi da Microdelezione in NIPT

- D. Zuccarello -

Università degli Studi - Azienda Ospedaliera Padova

UOC di GENETICA ED EPIDEMIOLOGIA CLINICA Direttore Prof. Maurizio Clementi

Il DNA fetale circolante

Trisomia 21 Trisomia 13 Trisomia 18 Aneuploidie Cromosomi

sessuali

Sensibilità >99% >97% >96% ± 95%

Specificità >99% >99% >99% >96%

FP <0,1% <0,1% <0,1%

FN <0,001% <0,001% <0,001%

No call / resampling

<2% <2% <2%

NIPT: sensibilità e specificità

Anomalie cromosomi

sessuali

Micro del/dup

Sesso fetale

Rh Calcolo frazione fetale

G-Test Si Si Si No Si

Harmony Si No Si No Si

Maternity T21 Si Si Si No Si ma non

comunicato

Panorama Si Si Si No Si

Praenatest Si No Si No Si

Prenataltest Si

(opzionale)

No Si Si Si

Tranquillity Si Si Si No Si

Verifi Si Si Si No Nella prossima

versione CE-IVD

NIPT: Micro Del/Dup

Subchromosomal abnormalities (microdeletions and duplications) may result in physical and/or intellectualimpairments that can be more severe than whole chromosome abnormalities.

Unlike the risks of aneuploidy that is associated with nondisjunction, the incidence of subchromosomal copy number variations (CNVs) is independent of maternal age.

Clinically relevant microdeletions and duplications occur in 1-1.7% of all structurally normal pregnancies .

In younger women, the risk for a clinically significant deletion exceeds the risk for Down syndrome.

Microdel/dup

Microdelezioni in NIPT

Del 1p36

Prevalenza: 1/10.000

S. di Langer-Giedion (8q24)

Prevalenza: >1/50.000

Prevalenza: 1/50.000

S. di Wolf-Hirschhorn (4p16.3)

Delezione 22q11.2

Prevalenza: 1/4000

S. di Prader-Willi / Angelman

(15q11.2)

Prevalenza: 1/15-20.000

S. Cri-du-Chat (5p15.3)

Prevalenza: 1/50.000

G-Test 1p36, 2p33.1, 5p15.2 (in validazione)

Harmony no

Maternity T21 1p36, 5p, 4p, 8q, 11q, 15p11, 22q11 (vers. plus)

Panorama 1p36, 5p15.2, 22q11

Praenatest No

Prenataltest No

Tranquillity 5p15, 15p11, 22q22 + tutte > 10 Mb

Verifi 1p36, 4p, 5p, 15p11, 22q11

NIPT: microdel/dup

NIPT: microdel/dup

� Quale sensibilità?� Quale specificità?� Valutazione

costo/beneficio?

PPV: 18%

SNPb-Seq

21984 Samples

94 High risk cases

18% True positive (11)

82% False positive (50)FN non riportati

E’ stato proposto di riservare la ricerca delle CNV in NIPT alle gravidanze che presentano segni ecografici patologici,

MA…

Con questa % di falsi positivi:- Inutili procedure invasive- Ansia immotivata nella gestante

Rapid Accurate Prenatal Non-invasive Diagnosis [RAPID] project) National Institute for Health Research (NIHR)

MPS

Sono 4 i parametri essenziali che determinano la

sensibilità/specificità del test NIPT per

microdelezioni:

� Frazione fetale

� Dimensione della CNV

� Coverage di sequenza

� Variabilità biologica nella regione interessata

NIPT for microdeletions

NIPT: microdel/dup

MPS

- Miglioramento performance per CNV

patologiche e cromosomi sessuali

- Mosaicismi

- Triploidie

- Traslocazioni bilanciate (effetto posizione)

Prospettive future NIPT

MPS

Specificità: capacità di identificare correttamente i soggetti sani. Alta specificità = basso rischio di falsi positivi

Sensibilità: capacità di identificare correttamente i soggetti ammalati.Alta sensibilità= basso rischio di falsi negativi

� Costo del test con CNV-detection più elevato vs

NIPT standard: valutare costo-beneficio

� Sensibilità ancora scarsa soprattutto <5Mb

� Dati di FP e FN insufficienti e non chiari, spesso

pubblicati dai produttori dei test: mancano studi RC

� Non studi accurati PRIMA della messa in

commercio del test!!

NIPT per microdel:

CONCLUSIONI

Grazie

daniela.zuccarello@unipd.it