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HOSPITAL CLINICO UNIVERSITARIOSANTIAGO DE COMPOSTELA

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGENITA

ESTEROIDES SUPRARRENALES

Mineralocorticoides

• Aldosterona

Glucocorticoides

• Cortisol

Andrógenos • Testosterona(estrógenos)

HSC

Anomalía genética (A Recesivo) de lasíntesis (bloqueo total o parcial) del cortisol (y aldosterona) que conlleva una hipersecreción permanente de ACTH.

EPIDEMIOLOGIA HSC

FORMA CLASICA

1/15.000 nacidos vivos

BIOSINTESIS DEL CORTISOL

FORMAS EN FUNCION DEL DEFICIT ENZIMATICO

1. Déficit 21- α- HIDROXILASA: P450c21

2. Déficit 11 - β – HIDROXILASA: P450c11

3. Déficit 3 -ß - HIDROXIESTEROIDE DESHIDROGENASA

4. Déficit 17 -α – HIDROXILASA: P450c17

5. Hiperplasia lipoidea congénita

6. Déficit P450 oxidorreductasaACTH

90-95%

5-8%

Déficit de P450 oxidorreductasa*

• Craneosinostosis con atresia/estenosis coanas• Sinostosis radiohumeral• Curvatura femoral• Artrogriposis• Frente grande y prominente• Nariz plana• Hipoplasia de la parte media de la cara• Orejas displásicas• Aracnodactilia y camptodactilia• Malformaciones cardíacas, vertebrales, urogenitales

*Krone N et al. Genotype-Phenotype Analysis in Congenital Adrenal Hyperplasia due to P450 Oxidoreductase Deficiency. JCEM 2011

Síndrome Antley-Bixler:

VARONES: Infraviririlización genital externa pero incluso normales.MUJERES: Virilización de genitales externos, casi no existe desarrollo puberal.

DEFICIT DE 17-α-HIDROXILASA/17,20-LIASA

Niños: fenotipo femenino o ambigüedad Niñas: retraso puberal, amenorrea

Frecuencia: 1:50.000 RN vivos

Inadvertida normalmente hasta la adolescencia

Hipertensión arterial, hipopotasemia

PROGESTERONA, 11-desoxicorticosterona y corticosterona aumentados

XY, hábito eunucoide, infravirilización, criado como mujer.

DEFICIT DE 3β-HIDROXIESTEROIDE-DESHIDROGENASA

Trastorno de la diferenciación sexual en niños y niñas

Ausencia de virilización adecuada en niñosHipogonadismo hipergonadotrófico

Cierta virilización en niñas

Existen formas pierde sal

Existen formas de presentación tardía en niñasAlerta: pubarquia precoz, clitoromegalia, EO α

TEST de ACTH: 17-OH-pregnenolona muy elevaday 17OH Pregnenolona/17OHP > 2DS

DEFICIT DE 21-HIDROXILASA

Colesterol

Pregnenolona Progesterona

17-Hidroxi-Pregnenolona

17-Hidroxi-Progesterona

Dehidroepi-androsterona

Androstendiona

Androstendiol Testosterona

Desoxicorti-costerona

Corticos-terona Aldosterona

Desoxicortisol Cortisol

Estrona

Estradiol

DEFICIT DE 21-OH

FALLO ENZIMATICO QUE CONDICIONA:

PSEUDOHERMAFRODITISMO EN NIÑASPSEUDOPUBERTAD PRECOZ EN VARONES

DEFICIT DE 21-OHFORMAS CLINICAS

1. CLASICA CON PERDIDA SALINA

2. CLASICA VIRILIZANTE SIMPLE

3. NO CLASICA (DE PRESENTACION TARDIA) SINTOMATICA

ASINTOMATICA (CRIPTICA)

DEFICIT DE 21-OHFORMA CLASICA VIRILIZANTE SIMPLE

NIÑOS

CONDICIONA PSEUDOPUBERTAD PRECOZ

GENERALMENTE SON NORMALES AL NACER

MACROGENITOSOMIA

TESTICULOS DE TAMAÑO NORMAL

TALLA ALTA PARA SU EDAD

Pubarquia + Macrogenitosomía

Pubarquia + Macrogenitosomía

DEFICIT DE 21-OHFORMA CLASICA VIRILIZANTE SIMPLE

NIÑAS

CONDICIONA PSEUDOHERMAFRODITISMO FEMENINO

HABITUALMENTE SE FORMA SENO UROGENIAL

TALLA ALTA PARA SU EDAD

ORGANOS INTERNOS FEMENINOS

ESTADIOS DE PRADER

Ligero Intermedio Intenso Extremo

GRADOS DE VIRILIZACIÓN

Normal

M Pombo. Tratado de Endocrinología Pediátrica

I. Hipertrofia de clítorisII. Clítoris muy hipertrofiado. Seno urogenitalIII. Importante hipertr. clítoris, fusión labios mayores y seno urogenital únicoIV. Importante hipertr. clítoris con hipospadias perineal, fusión de labios con apariencia escrotalV. Apariencia genitales masculinos

SENO UROGENITAL

SENO UROGENITAL

Prader IV

SENO UROGENITAL

SENO UROGENITAL

DEFICIT DE 21-OH

FORMA CLASICA CON PERDIDA SALINA

Grado máximo de inactividad enzimática

COMIENZO DEL PROCESO SOBRE LA SEGUNDA SEMANA

CLINICA: VOMITOS, ANOREXIA,PERDIDA DE PESO, DESHIDRATACION,SHOCK

Na K RENINA

DIAGNOSTICO DEL DEFICIT DE 21-OH

17-HIDROXIPROGESTERONA

ACTH

Cortisol

Desoxicorticosterona

11- Desoxicortisol

17-Hidroxipregnenolona

DHA

AndrostendionaESTUDIO GENETICO MOLECULAR

TEST DE ACTH

FISH: Cromosoma YEcografía pélvica

Uretrografía

2662341418TOTAL

  1 (0·37)  1 (7·14) Dup

  1 (0·37)  1 (7·14) M473_R479 dup*

  2 (0·75)  1 (0·42) 1 (7·14) P463L*

 10 (3·75) 10 (4·27)  P453S

  7 (2·63)  3 (1·28) 1 (7·14) 3 (16·66)R444X*

  1 (0·37)  1 (0·42)  R356Q

  2 (0·75)  1 (0·42) 1 (7·14) R356W

  1 (0·37)  1 (0·42)  D322G*

  1 (0·37)  1 (0·42)  Q318X, R483W

  2 (0·75)  2 (0·85)  Q318X, R356W

  6 (2·25)  1 (0·42) 1 (7·14) 4 (22·22)Q318X

  1 (0·37)   1 (5·55)V281L, F306+1nt

  4 (1·50)  4 (1·70)  F306+1nt

  1 (0·37)  1 (0·42)  W302S*

168 (63·15)168 (71·79)  V281L

  3 (1·12)   3 (16·66)I236N, V237E, M239K

  1 (0·37)  1 (0·42)  8 muts

  6 (2·25)  2 (0·85) 4 (28·57) I172N

  3 (1·12)  3 (1·28)  G110del8nt

  3 (1·12)  3 (1·28)  I2G, P453S

  1 (0·37)  1 (0·42)  I2G, E400D

  2 (0·75)  1 (0·42) 1 (7·14) I2G, Q318X

  1 (0·37)  1 (0·42)  I2G, G110del8nt, V281L

  2 (0·75)  2 (0·85)  I2G, G110del8nt

 16 (6·01) 10 (4·27) 1 (7·14) 5 (27·77)I2G

  1 (0·37)  1 (7·14) I46+1nt*

  4 (1·50)  4 (1·70)  P30L

 15 (5·63) 12 (5·12) 1 (7·14) 2 (11·11)Del/Conv

TotalNCVSPS

Número de alelos (%) Alelos mutados

Mutaciones encontradas y distribución de los alelos mutados según el fenotipo de la enfermedad

L. Loidi, C. Quinteiro, S. Pajares, J. Barreiro, DG. Lestón, J. M. Cabezas-Agrícola, A. M. Sueiro, D. Araujo-Vilar, L. Castro-Feijóo, J. Costas, M. Pombo, F. Domínguez.

High variability in CYP21A2 mutated alleles in Spanish 21-hydroxylase deficiency patients, six novel mutations and founder effect. Clin Endocrinol 2006; 64: 330.

138 pacientes122 NC

16 C6 NUEVAS MUTACIONES

Mutación Exón/intrón

CYP21A2

Actividad residual

(%)

Forma clínica

P30L Exón 1

30-60 NC

I2 splice Intrón 2 <2 PS

Del 8 net Exón 3 0 PS

I172N Exón 4 3-7 VS

Cluster Exón 6 0 PS

V281L Exón 7 20-50 NC

Ins T Exón 7 0 PS

Q318X Exón 8 0 PS

R356W Exón 8 2 PS/VS

P453S Exón 10 20-50 NC

R483P Exón 10 1-2 PS

MUTACIONES PUNTUALES MAS FRECUENTES POR CONVERSION ENTRE GEN Y PSEUDOGEN

PS: Pérdida de sal; VS: Virilización simple; NC: No clásica

M Pombo. Tratado de Endocrinología Pediátrica

CRIBADO NEONATAL*

SOSPECHA: >10 ng/ml

PATOLOGICO: >20 ng/ml

REPETIR: 10-20 ng/ml

VALORES DE 17- OHP

PRETERMINO: Niveles aumentados, relacionar con edad gestacional*Coulm B et al. Efficiency of neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia due to 21-hidroxylase deficiency in children born in mainland France between 1996 and 2003. Arch Pediatr Adolesc Med 2012;166:113120.

CRIBADO NEONATAL*

• Debe incorporarse en todos los programas• La mayoría de los programas usan DELFIA• Los valores deben corregirse por la edad

de gestación• Se recomienda una prueba de segundo

nivel confirmatoria para eliminar falsos positivos: cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem

• Auchus RJ et al. Guidelines fot the development of comprehensive care centers for congenital adrenal hyperplasia: Guidance from the CARES Foundation initiative.

International Journal of Pediatric Endocrinology 2010

FORMAS NO CLASICAS DE DEFICIT DE 21– OH

ALTERACION DE COMPORTAMIENTO

AUTOSOMICO RECESIVOMAS FRECUENTE DE LOS

SERES HUMANOS

FORMAS NO CLASICAS DE DEFICIT DE 21-OH

ALERTAS CLINICASPUBARQUIA PRECOZ

HIRSUTISMO

CLITOROMEGALIA

ACNE

CALVICIE

MENARQUIA RETRASADA

OLIGOMENORREA

AMENORREA SECUNDARIA

INFERTILIDAD

Formas clásicas

Virilizantes

puras

Pérdidasalina

Pseudopubertad

precoz

Formas no clásicas

Acné

Hirsutismo

Esterilidad

Gravedad clínica y biológica

Feto Lactante Infancia Adolescencia Adulto

DEFICIT DE 21-HIDROXILASA

M Pombo. Tratado de Endocrinología Pediátrica

HIPERTROFIA DE CLITORIS

FORMAS NO CLASICAS DE DEFICIT DE 21– OH

INCIDENCIAEN LA

ADRENARQUIA PREMATURA ES

>7%

MUTACION MAS FRECUENTE: Val281LeuMUTACION MAS FRECUENTE: Val281Leu

Frecuencia en Galicia:

1/200 RN

Frecuencia en Galicia:

1/200 RN

TEST DE ACTH

DEFICIT DE 21 – HIDROXILASA

17α – hidroxiprogesterona

DEFICIT DE 11ß – HIDROXILASA

11 – desoxicortisol

FORMAS NO CLASICAS DE DEFICIT DE 21 – OH

>10 ng/mL

Otras causas de virilización: medir andrógenos suprarrenales (DHA, androstendiona)

DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO PRENATAL

EXPERIMENTAL Y NO RECOMENDADO

EXCEPTO ENSAYO CLÍNICO

PRENATAL TREATMENT OF CAH SHOULD BE ABANDONE

• We will not know the real outcome of prenatal treatment of CAH until large numbers of the needlessly treated fetuses reach adulthood and are studied in detail. The only proven benefit of prenatal treatment of CAH is that it can eliminate the need for plastic reconstructive surgery of the virilized genitalia in 1 out of 8 treated fetuses. Recent advances in genital reconstruction that permit complete repair in a single operation before 6 months of age have now reduced the motivation to employ prenatal pharmacology of unproven safety. The accumulating evidence that prenatal exposure to dexamethasone has mild but harmful effects on the developing brain of the 7 of 8 fetuses treated needlessly should clearly indicate that prenatal treatment of CAH is fraught with ethical (and possibly legal) problems. It is this author’s opinion that this experimental treatment is not warranted and should not be pursued, even in prospective clinical trials.

• Complete article can be found at www.endo-society.org/endo_news/tri_point_series.cfm/ Click: Prenatal Treatment of Classic CAH: Pro vs. Con (Part 1 and Part 2)

TRATAMIENTO DEL DEFICIT DE 21-OH

HIDROCORTISONA…… ……………………… 10-15 mg/m²/día

Estrés moderado...................................... X 2 Estrés grave.............................................. X 3 9α-FLUORHIDROCORTISONA....................... 0,10-0,15 mg/día

HIDROCORTISONA........................................ 5-10 mg/m²/día

FORMA CLASICA

FORMA NO CLASICA

CIRUGÍA*

• No realizar cirugía mayor basada exclusivamente en razones estéticas

• La apariencia durante la infancia se considera menos importante que la funcionalidad

• La cirugía del clítoris y la vaginoplastia debe esperar hasta, por lo menos, la pubertad

* http://www.ijpeonline.com/content/2012/1/1

MONITORIZACION TRATAMIENTO

17-OH P*, Δ, T

VC cada 6 meses

EO

*Niveles de 17-OH P entre 4 y 10 ng/ml Toma por la mañana, antes de medicación

DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO PRENATAL

PACIENTES CON HSC NO CLÁSICA SIN SÍNTOMAS:

NO REQUIEREN TRATAMIENTO.

LA HSC NO CLASICA NO REQUIERE TRATAMIENTO DE COBERTURA, SALVO EN AQUELLOS CASOS QUE RECIBEN TRATAMIENTO

DEFICIT DE 11β-HIDROXILASA

Colesterol

Pregnenolona Progesterona

17-Hidroxi-Pregnenolona

17-Hidroxi-Progesterona

Dehidroepi-androsterona

Androstendiona

Androstendiol Testosterona

Desoxicorti-costerona

Corticosterona

Desoxicortisol Cortisol

Estrona

Estradiol

DEFICIT 11ß HIDROXILASA

• SOBREPRODUCCION DE ANDROGENOS Y MINERALOCORTICOIDES

• CLINICA IGUAL QUE DEFICIT DE 21-OH SIN PERDIDA DE SAL

• HIPERTENSION: 2/3 de los casos clásicos

• DESOXICORTISOL ELEVADO

5-8 % de los casos

DEFICIT DE 11 β HIDROXILASA

FORMA NO CLASICA

Leve virilización y pseudopubertad precoz en la

infancia

Presentación similar SOP en mujeres adultas

The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism Vol. 95, No. 2 779-788Functional Consequences of Seven Novel Mutations in the CYP11B1 Gene: Four Mutations

Associated with Nonclassic and Three Mutations Causing Classic 11β-Hydroxylase DeficiencySilvia Parajes, Lourdes Loidi, Nicole Reisch, Vivek Dhir, Ian T. Rose, Rainer Hampel, Marcus

Quinkler, Gerard S. Conway, Lidia Castro-Feijóo, David Araujo-Vilar, Manuel Pombo, Fernando Dominguez, Emma L. Williams, Trevor R. Cole, Jeremy M. Kirk, Elke Kaminsky,

Gill Rumsby, Wiebke Arlt and Nils Krone

Modelotridimensional

de CYP11B1

Port. heterocigót.

Forma clásica