Workshop 2: “Il paziente con problematicheneuropsichiatriche e neurocognitive”Moderatori: E. Sagnelli, F. SuterDiscussant: F.v. Schloesser

Strategie di scelte terapeuticheV. Tozzi

HIV

Fattori di rischio CV

Invecchiamento

Agire sui fattori di rischio per deficit cognitivi

Demenze vascolari, m. Alzheimer, HAND:

Invecchiamento fisiologico:

Agire sui fattori di rischio per deficit cognitivi

Demenze vascolari, m. Alzheimer, HAND: • Bassi livelli di istruzione• Etilismo• Trauma cranico commotivo• Fumo• Diabete• Infarto, accidenti

cerebrovascolari• Dislipidemia• Obesità• Inattività fisica• Basso nadir CD4

Invecchiamento fisiologico:

• Bassi livelli di istruzione

• Inattività mentale

• Inattività fisica

• Isolamento sociale-relazionale

Costituzione della Repubblica Italiana

Articolo 34 L’istruzione inferiore, impartita per almeno

8 anni, è obbligatoria e gratuita.

Costituzione della Repubblica Italiana

Articolo 34 L’istruzione inferiore, impartita per almeno

8 anni, è obbligatoria e gratuita.

Agire sui fattori di rischio per deficit cognitivi

Demenze vascolari, m. Alzheimer, HAND: • Bassi livelli di istruzione• Etilismo• Trauma cranico commotivo• Fumo• Diabete• Infarto, accidenti

cerebrovascolari• Dislipidemia• Obesità• Inattività fisica• Basso nadir CD4

Invecchiamento fisiologico:

• Bassi livelli di istruzione

• Inattività mentale

• Inattività fisica

• Isolamento sociale-relazionale

HAND: strategie di terapia ARV

• Ricercare attivamente la presenza di deficit cognitivi

• Prevenire il calo dei CD4 • Nel paziente con HAND iniziare precocemente la

terapia ARV• Privilegiare farmaci a maggiore penetrazione SNC• Monitorare la risposta alla terapia• Ricercare la presenza di dissociazione

plasma/SNC nei non responders

Kaplan-Meier plots of the probability of remaining cognitively impaired in the 94

cognitively impaired HIV+ patients, by month of HAART

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

Months since HAART0 12 24 48 6036

P

ropo

rtio

n re

mai

ning

impa

ired

Tozzi V, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2007; 45: 174-82

Tozzi et al. JAIDS 2007

Tozzi et al. JAIDS 2007

Randomized Studies with HAART in naive-patients: HIV RNA <400 copies/ml at Week 48 (ITT)

0 10 20 30 40 50 60 70 80

Study 863: Kaletra+d4T+3TC2

DuPont 006: EFV+ZDV+3TC3

Agouron 542: NFV BID+d4T+3TC4

Atlantic: IDV+d4T+ddI5

Agouron 542: NFV TID+d4T+3TC4

Atlantic: 3TC+d4T+ddI5

Atlantic: NVP+d4T+ddI5

DuPont 006: EFV+IDV3

Glaxo 3005: ABC+ZDV+3TC6

DuPont 006: IDV+ZDV+3TC3

Glaxo 3005: IDV+ZDV+3TC6

DuPont 043: EFV+d4T+3TC1

Percentage of patients1Luskin-Hawk et al., 37th IDSA 1999, Abstract 349; 2Rockstroh et al., 5th International Congress on Drug Therapy in HIV-Infection 2000, Glasgow, UK, Poster 43; 3Staszewski et al., 7th ECCATHI 1999, Lisbon, Portugal, Abstract 129; 4Viracept Prescribing Information, Agouron Pharmaceuticals Inc, 2001; 5Squires et al., 13th International AIDS Conference 2000, Durban, South Africa, Abstract LbPeB 7046; 6Katlama et al., 8th CROI 2001, Chicago, USA, Abstract 316.

Randomized Studies with ARVs in patients with HAND: Changes (?) in NC performance at Week ?? (ITT)

0 10 20 30 40 50 60 70 80

ZDV (vs placebo) 1

Percentage of patients

1 Schmitt, 1988. 2Sidtis, 1993. 3 Price, 1999, 4Clifford, 2005, 5Brew, 2007. 6Clifford, 2009. 7Winston, 2010.

ABC-stable HAART vs placebo-stable HAART 5

ZDV (vs placebo) 2

NVP-ZDV-ddI (vs ZDV-ddI vs ZDV-ddI ) 3

EFV-ZDV-3TC vsEFV-ZDV-3TC-ABC vsZDV-3TC-ABC 4

EFV-ZDV-3TC vsEFV-ZDV-3TC-ABC vsZDV-3TC-ABC 6

EFV-TDF-FTC vsAZV/rtv-TDF-FTC vsZDV-ABC-TDF-FTC 7

0 10 20 30 40 50 60 70 80

Percentage of patients

1Brew, 2007.

ABC-stable HAART vs placebo-stable HAART 1

Randomized Studies with HAART in patients with HAND: CSF HIV RNA <40 (?) copies/ml at Week ?? (ITT)

CSF HIV RNA -0.64 logCSF HIV RNA -0.26 log p=NS

Studies on effects of ARV therapy on cognition (yrs 1988-2005)

Author, year Design CD4n. pts

(% Imp)ARV / HAART Effects of HAART/ARV Persistent

impairmMtsF-up

NP Battery (controlled)

Drugs n. Better No diff Worse Yes No test dom

Schmitt, ’88 Rand, c 281 ZDV vs pla 1 √ - - 4 6 6

Sidtis, ’93 Rand, c 491 40 (100) ZDV vs pla 1 √ - - 16 7 6

Tozzi, ’93 Obs 165 30 (100) ZDV 1 √ √ 12 11 8

Ferrando, ’98 Cross 296 130 (37) HAART ↑↑ √ - - n.a. 6 4

Price, ‘99 Rand, c 25 1.313 NVP-…. 4 √ √ 13 4 3

Tozzi, ‘99 Obs 17 26 (81) PI-NRTI ↑↑ √ √ 15 11 8

Sacktor, ‘99 Obs 364 411 (87) PI-NRTI ↑↑ √ √ 24 3 3

Tozzi, ‘01 Obs 114 28 (57) PI-NRTI ↑↑ √ √ 45 11 8

Suarez, ‘01 Obs 100 91 (58) HAART ↑↑ √ √ 39 3 3

Cohen, ‘01 Obs 65 126 HAART ↑↑ √ - - 36 5 5

Sacktor, ‘02 Cross 178 523 (75) HAART y/n ↑↑ √ √ n.a. 8 7

Richardson, ‘02 Cross 416 149 (42) HAART y/n ↑↑ √ √ n.a. 8 8

Marra, ‘03 Prosp 259 25 IDV-NRTI 4 √↓CSF - - 2 4 3

Ferrando, ’03 Obs 249 141 (62) PI-NRTI ↑↑ √ √ 30 6 4

Sacktor, ‘03 Prosp 281 49 (100) HAART ↑↑ √ - - 18 2 2

Letendre, ‘04 Prosp 117 31 (100) HAART ↑↑ √↓CSF - - 15 20 9

Robertson, ‘04 Prosp 226 48 (62) HAART ↑↑ √↓CSF - - 6 13 6

Cysique, ‘04 Cross 229 141 (40) HAART y/n ↑↑ √ √ n.a. 10 10

Clifford, ‘05 Rand, c 219 303 EFV-…. 3 √ - - 6 3 2

Studies on effects of ARV therapy on cognition (yrs 2006-2010)

Author, year Design CD4n. pts(% Imp)

ARV / HAART Effects of HAART/ARV Persistent impairm

MtsF-up

NP Battery (controlled)

Drugs n. Better No diff Worse Yes No test dom

Cysique, ‘06 Obs 352 101 HAART ↑↑ √ √ 27 10 9

Sacktor, ‘06 Prosp 71 23 HAART 2 √ - - 6 6 6

Gibbie, ‘06 Obs 458 129 (7) HAART ↑ √ - - 24 3 5

Carvalhal, ‘06 Obs 134 14 (100) EFV-CBV 1 ↓CSF √ √ 6 4 5

McCutchan, ‘07 Obs 230 286 (27) HAART ↑↑ √ √ 24 3 2

Tozzi, ‘07 Obs 257 94 (100) HAART ↑↑ √ √ 63 11 8

Cole, ‘07 Obs 399 316 (0) HAART ↑↑ √stable √ 60 3 2

Robertson, ‘07 Obs 424 1160 (39) HAART ↑↑ √ √ 12 3 2

Brew,, ‘07 Rand, c 168 105 (100) ABC sbg ↑ √↓CSF (√) - - 3 6 4

Childers, ‘08 Obs 363 11 (27) STI ↑↑ √ √ 12 11 6

Marra, ‘09 Obs 111 79 (33) HAART 48 √↓CSF √ 12 7 4

Cysique, ‘09 Prosp 196 37 (100) HAART ↑↑ √ √ 12 5 6

Tozzi, ‘09 Obs 292 185 (50) HAART ↑↑ √ √ 60 11 8

Valcour, ‘09 Obs 23 27 (44) NVP-.. 1 √ - - 12 3 3

Robertson, ‘10 Prosp 833 167 (41) STI ↑↑ √ √ 24 3 2

Winston, ‘10 Rand, c 215 30 TRU-… 3 √ - - 12 cmp 6

Simioni, ‘10 Cross 554 200 (69) HAART ↑↑ - - - √ n.a. 8 9

Cysique, ‘10 Obs 324 192 (38) HAART ↑↑ √ √ 12 5 6

Clifford, ‘09 Rand, c 219 303 (25) EFV-… 3 √ 46 3 2

√

CPE: studi con end point su test neuropsicologici e HIV RNA liquor

  Cysique Tozzi Ellis Letendre Marra

Studio UCSD CIT NIID ALLRT CHARTER ACTG 736

N° pazienti 37 185 2,636 653 26

CPE: VL CSF ↓ VL No CSF No CSF ↓ VL ↓ VL

N° di test NP 6 15 3 No TNP 4

CPE: Test NP Meglio Meglio Meglio - Stabile

Prospettico Si Si Si Si Si

Controllato No No No No No

Test NP normalizz. Si No No - No

Cysique et al, Neurology 2009, 73(5):342-8; Tozzi et al, J Acquir Immune Defic Syndr 2009;52:56–63; Ellis et al, Annual Meeting American Neurological Association 2009; Letendre, CROI 2009; Marra et al, AIDS 2009, 23(11):1359-66

Canestri, CID 2010

RMN cerebraleEsame liquor 5

Inizio o ottimizzazione ART con farmaci ad elevata penetrazione/efficacia nel SNC 7,8

Dopo 6 mesi: Anamnesi e EO mirati,

esame NP e IADL

Miglioramento

Proseguimento ART 7,8

Non miglioramento

Ottimizzazione ART 7,8

Diagnosi:HAD, MND

Diagnosi:ANI

Trattam

ento e monitoraggio di

HA

ND

Valutazione HIV RNA su plasma e liquor 5

Ricerca ed eventuale trattamento di altre cause

Se ≥ 2 fattori di rischio 6

RMN cerebraleEsame liquor 5

Inizio o ottimizzazione ART con farmaci ad elevata penetrazione/efficacia nel SNC 7,8

Dopo 6 mesi: Anamnesi e EO mirati,

esame NP e IADL

Miglioramento

Proseguimento ART 7,8

Non miglioramento

Ottimizzazione ART 7,8

Diagnosi:HAD, MND

Diagnosi:ANI

Trattam

ento e monitoraggio di

HA

ND

Valutazione HIV RNA su plasma e liquor 5

Ricerca ed eventuale trattamento di altre cause

Se ≥ 2 fattori di rischio 6