Valutazione della prognosi

Sono utili i test genomici?

Serena Di Cosimo Dipartimento di Ricerca Applicata e

Sviluppo Tecnologico

Breast cancer is a systemic disease in that, tumor cells were likely to have been disseminated throughout the body by the time of diagnosis and that more expansive locoregional therapy was unlikely to improve survival

B. Fisher

G. Bonadonna

Chemioterapia adiuvante e miglioramento della sopravvivenza

1970

1980

2000

2006

6.2%

4.1%

2.8%

4%

No CT

CMF

TAXANI

CT+Trastuzumab

ANTRACICLINE

EBCTCG 2011; EBCTCG 2012; EBCTCG 2015

EBCTCG 2011; EBCTCG 2012; EBCTCG 2015

Chemioterapia adiuvante: overtreatment

Paik et al, J Clin Oncol 2006

ALL BENEFIT!

Firme genomiche prognostiche disponibili

in commercio

Gluz O et al, J Clin Oncol 2016

Denckert et al, 2016

"one-size-fits-all"

Oncotype DX o RS assay 16 cancer and 5 reference genes from 3 studies:

Category RS 0-100

Low risk RS

Oncotype DX e prognosi delle pazienti trattate con chemioterapia e tamoxifene (NSABP B-20)

TAMOXIFEN

+ CHEMO

TAMOXIFEN

10-Year Absolute Risk BC Death (%) (95% CI) 0 5 10 15 20 25 30 35 40

Chemotherapy benefit

< 18 18-30 31

Recurrence Score value

adapted from Paik et al, J Clin Oncol 2006

NCI Cooperative Groups TAILORx

T1-2, N0, ER positive/HER2 negative Breast Cancer

RS >25 Chemotherapy

+ Hormone Rx

21-Gene Recurrence Score Assay

Register

Specimen banking

Disegno dello studio clinico TAILORx

Recurrence Score

70% delle pazienti in menopausa

67% stage 1

93% dei casi G1-G2

Chi sono le donne con RS fino a 10?

*

*

Che prognosi hanno le donne con RS fino a 10 trattate con la terapia endocrina?

ISTITUTO NAZIONALE

PER LO STUDIO

E LA CURA DEI TUMORI

TailoRx Randomized Population

8% PgR negative

20% OA

G-low G-high

C-low 2745 (41%)

592 (8.8%)

C-high 1550

(23.2%) 1806 (27%)

MINDACT: popolazione studiata

84% delle pazienti definite a basso rischio clinico viene classificato allo stesso modo dalla firma genomica (Mammaprint).

Distribuzione delle 6693 pazienti arruolate rispetto alle classi di rischio clinico (C) e genomico (G)

Cardoso F et al, N Engl J Med 2016; 375: 717-729

Slide 32

TAILORx: primary endpoint

TAILORx: primary endpoint cont

TAILORx: exploratory analysis

Interesting ExploratoryAnalysesRandomized Arms

Linterazione rappresenta leffetto di una variabile indipendente

sulla variabile dipendente non lo stesso per tutti i livelli delle altre

variabili indipendenti

How Does This Affect Practice Tomorrow?(for node-negative patients appropriate for chemo)

Considerazioni metodologiche

PAUL PHAROAH

Slide 27

Fatima Cardoso 2016 ASCO Annual Meeting

N=11288

N=6693

66% delle pazienti in menopausa

66% T< o = 2 cm

79% N0

80% ER pos/HER2 neg

71% dei casi G1-G2

Chi sono le 6693 donne del MINDACT?

G-low G-high

C-low 2745 (41%)

592 (8.8%)

C-high 1550

(23.2%) 1806 (27%)

MINDACT: popolazione studiata

Il 68% delle pazienti dello studio Mindact viene classificato allo stesso modo dai clinici (Adjuvant! Online) e dalla firma genomica (Mammaprint).

Distribuzione delle 6693 pazienti arruolate rispetto alle classi di rischio clinico (C) e genomico (G)

Cardoso F et al, N Engl J Med 2016; 375: 717-729

G-low G-high

C-low 2745 (41%)

592 (8.8%)

C-high 1550

(23.2%) 1806 (27%)

MINDACT: assegnazione del trattamento

Il 41% delle pazienti del Mindact viene assegnato d'emble alla terapia endocrina e il 27% alla chemioterapia. 2142 (32%) pazienti vengono randomizzate

Trattamento adiuvante nelle donne classificate allo stesso modo sia dal punto di vista clinico che genomico

Cardoso F et al, N Engl J Med 2016; 375: 717-729

G-low G-high

C-low 2745 (41%)

592 (8.8%)

C-high 1550

(23.2%) 1806 (27%)

MINDACT: assegnazione del trattamento

Trattamento adiuvante nelle donne classificate C-high e G-low

Cardoso F et al, N Engl J Med 2016; 375: 717-729

1550 pazienti vengono randomizzate a essere trattate secondo la classificazione clinica (quindi a chemioterapia, n=542) oppure secondo la classificazione genomica (quindi senza chemioterapia, n=503)

MINDACT: analisi primaria

Dopo cinque anni, le donne ad alto rischio clinico e basso rischio genomico non trattate con chemioterapia adiuvante, presentano una sopravvivenza libera da metastasi del 94,7%, risultato che soddisfa lobiettivo primario dello studio.

Ipotesi nulla DMFS del 92%

Analisi primaria su 644 pazienti

Cardoso F et al, N Engl J Med 2016; 375: 717-729

L'applicazione della firma genomica risparmierebbe la chemioterapia in 1550/3356 (46%) donne classificate come alto rischio clinico.

MINDACT: analisi terziaria

Cardoso F et al, N Engl J Med 2016; 375: 717-729

MINDACT: validit

Validit interna= numero di errori basso

Validit esterna= so what?

Lo studio Mindact confronta 2 sistemi di classificazione SENZA integrarli (score multivariati di recidiva?!)

Lo studio Mindact non ha il potere statistico per valutare il beneficio della chemioterapia nei pazienti con rischio clinico e genomico discordante (stime imprecise, CI ampli)

MINDACT: validit

Validit interna= numero di errori basso

Validit esterna= so what?

Lo studio Mindact confronta 2 sistemi di classificazione SENZA integrarli (score multivariati di recidiva?!)

Lo studio Mindact non ha il potere statistico per valutare il beneficio della chemioterapia nei pazienti con rischio clinico e genomico discordante (stime imprecise, CI ampli)

MINDACT: analisi secondaria

Le donne ad alto rischio clinico e basso rischio genomico randomizzate sulla base del rischio clinico (e quindi sottoposte a chemioterapia) hanno una sopravvivenza senza metastasi a 5 anni del 95,9%, quelle randomizzate sulla base del rischio genomico (e quindi trattate senza chemioterapia) hanno una sopravvivenza del 94,4% (p = 0,27).

Cardoso F et al, N Engl J Med 2016; 375: 717-729

C-high e G-low con chemio senza chemio

svv libera da M1 96.7%

(94.7-98) 94.8%

(92.6-96.3)

DFS 93.3%

(90.7-95.2) 90.3%

(87.6-92.4)

MINDACT: qualche osservazione

Lo studio MINDACT non ha il potere statistico per stabilire la significativit di queste differenze

Prognosi delle pazienti con rischio clinico alto e rischio genomico basso trattate o meno con chemioterapia (n=1550)

Cardoso F et al, N Engl J Med 2016; 375: 717-729

C-high e G-low con chemio senza chemio

svv libera da M1 96.7%

(94.7-98) 94.8%

(92.6-96.3)

DFS 93.3%

(90.7-95.2) 90.3%

(87.6-92.4)

MINDACT: qualche osservazione

p= 0.03

Prognosi delle pazienti con rischio clinico alto e rischio genomico basso trattate o meno con chemioterapia (n=1550)

Cardoso F et al, N Engl J Med 2016; 375: 717-729

Tuttavia nel gruppo trattato con chemioterapia la DFS superiore!

C-low e G-high con chemio senza chemio

svv libera da M1 96.1%

(92.4-98.1) 93.9%

(89.6-96.5)

DFS 92.7%

(87.9-95.7) 90.5%

(85.7-93.8)

MINDACT: qualche osservazione

Lo studio MINDACT non ha il potere statistico per stabilire la significativit di queste differenze

Prognosi delle pazienti con rischio clinico basso e rischio genomico alto trattate o meno con chemioterapia (n=592)

Cardoso F et al, N Engl J Med 2016; 375: 717-729

MINDACT: validit

Validit interna= numero di errori basso

Validit esterna= so what?

Lo studio Mindact non ha il potere statistico per valutare il beneficio della chemioterapia nei pazienti con rischio clinico e genomico discordante (stime imprecise, CI ampli)

Lo studio Mindact confronta 2 sistemi di classificazione SENZA integrarli (score multivariati di recidiva?!)

con chemio senza chemio

C-high e G-low 96.7%

(94.7-98) 94.8%

(92.6-96.3)

C-low e G-high 96.1%

(92.4-98.1) 93.9%

(89.6-96.5)

...e una licenza...

Prognosi (svv libera da M1) delle pazienti con rischio genomico discordante trattate o meno con chemioterapia

Cardoso F et al, N Engl J Med 2016; 375: 717-729

con chemio senza chemio

C-high e G-low 96.7%

(94.7-98) 94.8%

(92.6-96.3)

C-low e G-high 96.1%

(92.4-98.1) 93.9%

(89.6-96.5)

In assenza di chemioterapia la prognosi delle donne G-high e G- low non sembrerebbe dissimile!!!

Prognosi (svv libera da M1) delle pazienti con rischio genomico discordante trattate o meno con chemioterapia

Cardoso F et al, N Engl J Med 2016; 375: 717-729

...e una licenza...

conclusioni

Genomic signatures have a demonstrated prognostic value but their added value is limited to a s