Professor of Surgery, Drexel University College of Medicine.Assistant Professor of Surgery, Temple University.Director, Breast Surgical Oncology, West Penn Allegheny Health Care System.Senior Surgical Director, Medical Affairs, NSABP. Allegheny General Hospital Pittsburgh, PA.

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Revista Argentina de Mastología 2011; 30(109): 441-448

VALIDACIÓN PROSPECTIVA

DE LA BIOPSIA DE GANGLIO CENTINELA LINFÁTICO

Y LA IMPORTANCIA DE LAS MICROMETÁSTASIS

PERSPECTIVAS DE LA NSABP

Thomas B. Julian

El Cuadro 1 muestra el estudio NSABP B-04que fue el primero que estudió los ganglios de laaxila, para tomar la decisión de si se necesita-ba realmente disecarlos. En este estudio, las pa-cientes que tenían cáncer de mama operable yque clínicamente tenían ganglios negativos, fue-ron randomizadas a una mastectomía radical,una mastectomía total o una mastectomía totalcon radioterapia. Este estudio terminó la inclu-sión de pacientes en 1974. En la sobrevida glo-bal, realmente no se observó diferencia de so-brevida para los tres grupos de pacientes. Seaque se hubieran sometido a una linfadenecto-mía, se hubieran dejado los ganglios o se hubie-ran tratado con radioterapia. Nosotros sabemosa partir de ese estudio que por lo menos el 40%de las pacientes, en cada uno de los brazos deeste estudio, tenía ganglios positivos. Esto pre-paró la escena para la pregunta: ¿si a las pacien-tes que tienen ganglios negativos clínicamente,hay que hacerles linfadenectomía?, porque noparece marcar una diferencia en cuanto a su so-brevida. Estos datos han estado entre nosotros25 años.

Yendo hacia el presente, tenemos el estudioNSABP B-32. Este es el estudio más grande ran-domizado que se haya hecho para estudiar pa-

cientes que tenían ganglios axilares clínicamentenegativos. Fueron randomizadas a una biopsiade ganglio centinela con una linfadenectomíaaxilar o bien una biopsia de ganglio centinelasola. Esas pacientes luego se hacían una prue-ba de ganglio; si el centinela era negativo, no sehacía una disección axilar ulterior. Si el gangliocentinela era positivo, entonces a las pacientesse les hacía la disección de los ganglios axilares.Este estudio enroló 5.600 pacientes; o sea, quefue el estudio más grande con respecto al gan-glio centinela que se haya hecho jamás. Co-menzó en el año 1998 y terminó en el año 2004con la inclusión de pacientes.

Los objetivos primarios de este estudio fue-ron determinar si la biopsia del ganglio centinelasola era equivalente a la disección axilar, conrespecto al control regional; para determinar si labiopsia del ganglio centinela era equivalente a ladisección de los ganglios axilares, con respecto ala sobrevida global y a la sobrevida libre de en-fermedad; y además, determinar si la morbilidadcon las biopsias del ganglio centinela solo erasignificativamente menor que con la disecciónde los ganglios axilares.

En el Cuadro 2 se puede observar todo elesquema completo de este gran estudio y las pa-

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cientes que fueron incluidas. Las pacientes te-nían ganglios clínicamente negativos. Se rando-mizaron al Grupo 1, a las que se les hizo la biop-sia y disección axilar. Se puede ver que 829 pa-cientes tenían ganglios positivos y 1.975 pacien-tes ganglios negativos. En el Grupo 2, pacientesque se les hizo la biopsia del ganglio centinelasola, había 793 pacientes que tenían gangliospositivos y 2.011 pacientes con ganglios nega-tivos. Nótese que los grupos estaban muy balan-ceados. Esto fue reportado por el Dr. Krag enASCO en el año 2010.

Los resultados técnicos de este trabajo fue-ron: la tasa de identificación, es decir, hallar unganglio centinela fue de 97%, altísima. La tasade falsos negativos fue alrededor de 10%, perohay que saber que esto ocurría al comienzo dela década del 2000, donde estaba recién comen-zando el trabajo con el ganglio centinela. El nú-mero promedio de ganglios centinela era tres.El ganglio centinela fue positivo, de por sí solo,en 61% de los casos. Los factores que afectaronsignificativamente la capacidad de encontrar unganglio centinela fueron la edad, el tamaño deltumor y la localización del tumor. Los factoresque afectaron significativamente la tasa de falsosnegativos fueron el tipo de biopsia; es decir, sia la paciente se le hacía una biopsia con agu-ja gruesa, la tasa de falsos negativos era menor

que si se le hacía una biopsia con cirugía a cieloabierto. Además, la cantidad de ganglios remo-vidos afectaba también la tasa de falsos nega-tivos; cuanto más ganglios centinela se sacaban,menor era la tasa de falsos negativos.

En este estudio, las características de ingresode las pacientes estaba muy balanceada. Teníanedades similares, raza similar, tamaño tumoral,plan de tratamiento quirúrgico. Inclusive la ra-dioterapia estaba muy balanceada, 85% y 84%.También la terapia sistémica era muy balancea-da, alrededor del 82%. Todos esos factores sonsumamente importantes en un estudio randomi-zado. Tener ambos brazos del estudio equilibra-dos, lo hace más justo y más objetivo.

El Cuadro 3 ilustra la sobrevida global de laspacientes con ganglios centinela negativos. Sepuede ver una línea curva punteada y una llena.Se puede observar que con el tiempo, no haydiferencia de sobrevida en todo este período de8 años; ya sea que a las pacientes se les hubierasacado el ganglio centinela solo o el ganglio cen-tinela con la linfadenectomía axilar.

En el Cuadro 4 se pueden ver las curvas desobrevida libre de enfermedad en pacientes quetenían ganglios centinela negativos. Nuevamen-te a los 8 años, realmente no hubo ninguna di-ferencia en la sobrevida libre de enfermedad entodo este período. El hazard ratio es HR=1,05 y

Cuadro 1 Cuadro 2

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el valor p=0,542.El diagrama del Cuadro 5 muestra HR (haz-

ard ratio), entre los grupos de acuerdo con el si-tio de fracaso del tratamiento. Se puede obser-var que las pacientes tenían la misma tasa demortalidad; o sea, HR=1. Segundos cáncereseran más factibles en el grupo, a quien se le hizola linfadenectomía axilar. Cáncer en la mamacontralateral era mayor en el grupo a quien so-lamente se le había hecho la biopsia de gangliocentinela. Recidivas a distancia un poco mayoren las que se incluyó la linfadenectomía. Perolas recidivas locales/regionales son idénticas enambos grupos. También se puede ver que paratodos los eventos fue HR=1,05; o sea, un nú-mero muy bueno, estadísticamente hablando.

En las recidivas locales y regionales comoprimeros eventos, se puede observar que las re-cidivas locales en la mama fueron idénticas enambos grupos; 54 casos en el Grupo 1 y 49 ca-sos en el Grupo 2. Las recidivas de los gangliosaxilares (sea que se les hubiera hecho la biop-sia de ganglio centinela sola negativa, o lo mis-mo pero con linfadenectomía axilar) son casiidénticas (0,1% y 0,3%, respectivamente). Lasrecidivas extraaxilares en ganglios que apare-cían en el área supraclavicular o en la cadenade la mamaria interna, también eran idénticas(5 [0,25%] y 6 [0,3%], respectivamente).

Uno de los puntos finales del estudio fue ob-servar la morbilidad causada por la linfadenec-tomía axilar. Esto fue presentado en el J SurgOncol en el año 2010. Las pacientes que teníandéficit de abducción del hombro fue mayor en elGrupo 1, con una significación estadística: 19%versus 13%. El linfedema fue superior en el Gru-po 1; es decir, a las que se les había hecho la lin-fadenectomía axilar, 28% vs. 17%, una diferen-cia estadísticamente significativa. Las pacientescon la disección de los ganglios axilares teníanparestesia 31% vs. 8%; y también más hormi-gueo en el brazo, 13% vs. 7%. Los cuatro ítemsfueron estadísticamente significativos, y peorespara el grupo que fue sometido a linfadenecto-

Cuadro 3

Cuadro 4

Cuadro 5

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mía axilar, aparte del ganglio centinela. Fue me-nor en aquellas a quienes sólo se les hizo unabiopsia del centinela.

Este estudio también tiene un subestudiomuy importante de calidad de vida sobre casi800 pacientes (Cuadro 6). Se notaron diferen-cias entre las pacientes con linfadenectomía axi-lar o solamente con biopsia del centinela. Laspacientes a quienes se les agregó la linfadenec-tomía axilar, tenían más síntomas en la mama yen el brazo. Tenían más restricción de su acti-vidad laboral y también social; además, sentíanque su calidad de vida era peor, comparadascon las otras pacientes a quienes solamente seles había hecho la biopsia del ganglio centinela.Después de alrededor de 3 años, el número em-pezó a disminuir un poco en ambos grupos, pe-ro de cualquier manera siempre se sostiene ladiferencia entre el grupo con la disección axilary el grupo sólo con la biopsia del centinela. Sepensó que la morbilidad del brazo era mayorcon la disección axilar que con la biopsia delcentinela, pero no tan grande como era lo espe-rado. Esto puede ser porque los cirujanos tam-bién eran más diestros en hacer la disección axi-lar, causando menos problemas. Pero sin em-bargo, la linfadenectomía axilar sigue causandomás efectos secundarios para el brazo.

En conclusión para este estudio (NSABP B-

32) no se encontró ninguna diferencia significa-tiva entre la sobrevida global, la sobrevida librede enfermedad o el control regional. La mor-bilidad se vio disminuida para las pacientes aquienes solamente se les había hecho la biopsiadel ganglio centinela. Creo que podemos conmucha firmeza decir que cuando la biopsia delganglio centinela es negativa, la cirugía del cen-tinela, solamente, sin linfadenectomía axilar esapropiada, es segura y es efectiva, como terapiapara pacientes con cáncer de mama que sola-mente tienen ganglios clínicamente negativos.Esto es un hallazgo sumamente importante deun estudio tan grande.

El NSABP B-32 tenía otros objetivos secun-darios que eran, por ejemplo, determinar si labiopsia del ganglio centinela era equivalente ala disección axilar de los ganglios, en cuantoal pronóstico. Pero lo que es más importante,determinar si un análisis mucho más detalladodel ganglio centinela, histológicamente negativo,identificaba algún grupo de pacientes que tuvie-ra mayor riesgo de hacer una recidiva sistémica.

En otra parte del estudio se consideró a laspacientes que tenían ganglios centinela negati-vos. Esos ganglios centinela fueron estudiadosen busca de metástasis ocultas. Hubo aproxi-madamente unas 4.000 pacientes que teníanganglios centinela negativos. Luego cada uno deesos ganglios centinela fue evaluado con inmu-nohistoquímica en el laboratorio de anatomíapatológica y además, con cortes más profundos.Lo que se encontró en todo ese grupo de casi4.000 pacientes es que 616 casos, tenían me-tástasis ocultas positivas, casi un 16%; 430 pa-cientes tenían cúmulo de células tumorales aisla-das (11%); 162 pacientes tenían micrometásta-sis y 14 pacientes macrometástasis, que no sehabían observado en los cortes estándar de he-matoxilina eosina.

El gráfico del Cuadro 7 es sumamente im-portante ya que muestra que la sobrevida glo-bal entre las pacientes que tenían o no metásta-sis ocultas, fue muy distinta. Se puede observar

Cuadro 6

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que el HR era de 1,4 no ajustado y 1,4 ajustado;el valor p=0,03. Las pacientes con metástasisocultas que se habían encontrado en el gan-glio centinela inicialmente negativo, anduvieronpeor en cuanto a la sobrevida global en el 1,2%,comparado con las pacientes que habían tenidoganglios centinela negativos y luego las biopsiascompletamente negativas. Una diferencia real,pero muy pequeña.

En el gráfico de la sobrevida libre de enfer-medad entre ambos grupos, encontramos nue-vamente que el grupo que tenía las metástasisocultas en el ganglio centinela, anduvo peor queaquellas pacientes que tuvieron biopsias com-pletamente negativas, sin metástasis (Cuadro 8).Un valor p=0,02 y una HR=1,3. La diferenciafue de 2,8%, un poco más que la sobrevida glo-bal, pero tampoco una diferencia abrumadora-mente grande.

Con referencia a la sobrevida libre de metás-tasis a distancia o enfermedad a distancia, se ob-serva que las pacientes que tuvieron metásta-sis ocultas positivas en el ganglio centinela, queinicialmente habían sido negativos, anduvieronpeor que las pacientes a las que no se les en-contró metástasis ocultas (Cuadro 9). Un valorp=0,04 y una HR=1,3. La diferencia fue de2,8%, una pequeña diferencia. Pero el interro-gante es, ¿cuánta diferencia es clínicamente sig-nificativa? Esto es lo que estamos luchando por

dilucidar.Se puede observar en el Cuadro 10 que en-

tre los dos grupos, células tumorales aisladasversus no metástasis, el HR=1,3. Si tenía ma-crometástasis o micrometástasis versus nada, elHR=1,6; o sea, que la diferencia se sostiene in-dependientemente del tamaño que tienen esasmetástasis ocultas.

Entre otros estudios que han tenido en cuen-ta el ganglio centinela se puede mencionar elACOSOG Z10. Este estudio, como ustedes sa-ben, también consideró pacientes con gangliosclínicamente negativos, y además, tuvo en cuen-ta a pacientes con ganglios positivos. Se puedever que hubo 349 pacientes, o sea 10% que te-

Cuadro 7

Cuadro 9

Cuadro 8

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nían ganglios positivos de acuerdo con el análi-sis IHC. Al principio, eran negativos de acuer-do con la hematoxilina y eosina, pero al hacerun análisis más profundo 10% era positivo; enNSABP tenía el 16%.

En este estudio ACOSOG Z10, los investi-gadores encontraron que no había ninguna di-ferencia en cuanto a la sobrevida de las pacien-tes con metástasis ocultas positivas en el gangliocentinela. Pensamos que posiblemente esto sedeba al hecho de que este estudio ACOSOGZ10 solamente tenía la mitad de metástasis ocul-tas positivas, comparado con el NSABP B-32.

Para el caso de las metástasis ocultas en elNSAB B-32, se encontró en un 16% de pacien-tes. La mayoría eran ITC (células tumorales ais-ladas). Otras predicciones de sobrevida global yde sobrevida libre de enfermedad. Otros factoresson importantes como la edad, el tamaño tumo-ral, la radiación y la terapia sistémica, que ate-nuaron los efectos de estas metástasis ocultas enel estudio global. La magnitud del resultado va-rió en 1-3% a 5 años y aunque hay una dife-rencia estadísticamente significativa, no estamosseguros de que sea clínicamente relevante, porahora. Por eso es necesario hacer un seguimien-to más prolongado de estas pacientes; algo quese está haciendo.

El estudio ACOSOG Z0011 fue presentadoa comienzos de este año (Cuadro 11). Presentópacientes con ganglios positivos, que fueron ran-domizadas sin linfadenectomía axilar o con ella.

Se verificó que 94 pacientes murieron. Encon-traron que las pacientes a quienes se les hizo lalinfadenectomía axilar tuvieron un 27% de gan-glios positivos. También se halló que no habíaninguna diferencia en la sobrevida libre de en-fermedad y en la sobrevida global, entre ambosgrupos, ya sea que hicieran la biopsia de gangliocentinela sola o si se les incluía al ganglio centi-nela la linfadenectomía axilar. Este estudio hacausado muchísimas preguntas. Originalmen-te había sido diseñado para ser un estudio másgrande, terminó siendo un estudio pequeño porla falta de inclusión de pacientes. El hazard ratiose superpone en una gran área. Esto a veces sig-nifica que uno se preocupa respecto a la preci-sión de un estudio así. Se sabe que realmentetenía muy poca potencia estadística para poderllegar a una conclusión.

Si observamos los grupos balanceados, hu-bo menos micrometástasis en las pacientes condisección axilar, y más micrometástasis en laspacientes sin disección axilar. Las otras cosasque pueden haber afectado el resultado son elhazard ratio, que parece estar a favor del gruposin disección axilar y además los intervalos deconfianza eran muy amplios; o sea, que se su-perponían un poco. Nuevamente, éste es un ta-maño de muestra muy pequeño, de un pocomás 800 pacientes. Además, hemos visto que en

Cuadro 10

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las pacientes a las que no se les hizo la linfade-nectomía axilar, hubo el doble de recidiva.

En el estudio Z0011 se sabe que práctica-mente el 70% de las pacientes en realidad se in-cluyeron en el estudio después que se les habíahecho la biopsia del ganglio centinela; aunquese les hizo el análisis del ganglio en el momentoquirúrgico. Es posible que la mayoría de esaspacientes no sabían que tenían ganglio positivoen el momento de la biopsia, lo cual significabaque la población que ingresó en el estudio fuemuy seleccionada hacia el bajo riesgo. Además,pensamos que el 27% de ganglios positivos pro-bablemente debería ser inferior de lo que fue.

Otros investigadores han estudiado todos losestudios, haciendo un gran análisis para ver lasituación de las macrometástasis. Hay un traba-jo del Dr. Bilimoria que estudió en 20.000 pa-cientes si había macrometástasis presentes. Larecidiva axilar tenía un HR=0,6 y la sobrevidaglobal un HR=0,9; y esto preocupa un poco. Enlas pacientes con micrometástasis no hubo nin-guna diferencia en la tasa de recidiva axilar osobrevida. Las macrometástasis, las más gran-des, significan algo importante.

En el NSABP B-32 también se encontróuna diferencia en las pacientes (Cuadro 12). Sehalló que la diferencia en las pacientes con ma-crometástasis versus las que tenían microme-

tástasis o ganglio centinela negativo, todo deacuerdo a hematoxilina y eosina, era peor en elcaso de las que tenían macrometástasis en cuan-to a sobrevida.

Además, se encontró que la sobrevida librede enfermedad, en este caso para las pacientesque tenían macrometástasis, era peor que si te-nían ganglio centinela negativo o que sólo tení-an micrometástasis (Cuadro 13).

Una de las cosas que nos debe preocupar,es si para las pacientes a las que se les hace te-rapia conservadora de la mama, reciben radio-terapia de mama entera. Sabemos que parte deesa radiación también llega a la axila. Entonces,pensamos que si hay ganglios positivos que que-dan en la axila, parte de esa radiación proba-blemente trate esos ganglios. Justamente es poreso, que no es tan importante disecarlos. Ahorase está pasando a una era en donde se está con-siderando la radioterapia limitada a la mama.Tenemos los estudios NSABP B-39 y RTOG-0413, que analizan radioterapia parcial versusradioterapia a toda la mama entera. En este es-tudio se va a permitir que las pacientes ingre-sen si son pacientes con ganglios positivos, hasta3 ganglios. Por supuesto que a todo el mundose le hace una disección axilar, pero se va a tra-tar de ver si la radioterapia limitada, aunque losganglios sean positivos, marca una diferencia en

Cuadro 12 Cuadro 13

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cuanto a la recidiva. Actualmente, hay 4.300 pa-cientes ya ingresadas en el estudio; o sea quepensamos que va a ser un hallazgo importante.

En resumen, pensamos que la biopsia delganglio centinela sola es el estándar de atenciónpara estadificar la axila en las pacientes que tie-nen ganglios clínicamente negativos y tambiénen la patología de ganglio centinela negativo. Esrazonable para las pacientes con metástasis ocul-tas o con micrometástasis, o quizá también conmacrometástasis, que no hayan sido identifica-das en el momento de la cirugía. Pero este tema

es algo que hay que hablarlo con cada paciente. Con cautela pensamos y adoptamos selec-

tivamente la biopsia de ganglio centinela solapara las pacientes que tienen macrometásta-sis en uno o dos ganglios positivos, mientras seles haga una tumorectomía y radioterapia demama.

Pensamos que es muy prematuro usar sola-mente la biopsia de ganglio centinela para laspacientes que tienen ganglio centinela positivo yque sólo son sometidas a mastectomía o tumo-rectomía y radioterapia parcial de la mama.