UVOD I PREGLED PODRUČJA ISTRAŽIVANJA · Web viewSolubilni VCAM-1 može se naći u serumu zdravih...

SVEUČILIŠTE U RIJECI

MEDICINSKI FAKULTET

Vjekoslav Tomulić

SOLUBILNE ADHEZIJSKE MOLEKULE U BOLESNIKA S AKUTNIM KORONARNIM

SINDROMOM LIJEČENIH BALONOM OBLOŽENIM LIJEKOM ILI STENTOM

DOKTORSKI RAD

Mentor: Prof. dr. sc. Luka Zaputović, dr. med.

Rijeka, 2017.

I

UNIVERSITY OF RIJEKA

MEDICAL FACULTY

Vjekoslav Tomulić

SOLUBLE ADHESION MOLECULES IN ACUTE CORONARY SYNDROME PATIENTS TREATED WITH DRUG

COATED BALLOON OR STENT

DOCTORAL THESIS

Mentor: Professor Luka Zaputović, M. D., Ph. D.

Rijeka, 2017.

II

Mentor rada: Prof. dr. sc. Luka Zaputović, dr. med.

Doktorski rad obranjen je dana ____________ u/na ________________

___________________________________, pred povjerenstvom u sastavu:

1. _____________________________ (titula, ime i prezime)




Rad ima 142 lista.

UDK: ______________

III

ZAHVALA

Hvala svim medicinskim sestrama i tehnolozima medicinske radiologije Odjela

za invazivnu i intervencijsku kardiologiju te Odjela za intenzivno kardiološko liječenje

Kliničkog bolničkog centra Rijeka, koji su se pored svog redovitog posla bavili i

dodatnom obradom bolesnika, potrebnom u ovom istraživanju. Hvala kolegama i

prijateljima Jedijima, intervencijskim kardiolozima naše ustanove, Sandru Brusichu,

Tomislavu Jakljeviću i Davidu Gobiću, koji su me podupirali, aktivno sudjelovali i

marljivo randomizirali bolesnike. Hvala našim mladim liječnicima specijalizantima

kardiologije, Davorki Lulić i Davidu Židanu, na vrijednom upisivanju podataka; Luki

Bastiančiću na analizi angiografskih nalaza. Bez posvećenosti inženjerke Snježane

Hrabrić-Vlah iz našeg kliničkog laboratorija, koja je brinula od uzorcima krvi te više

laborantice Ksenije Tulić sa Zavoda za fiziologiju Medicinskog fakulteta, koja je

organizirala sve vezano uz ELISA kitove, ne bi bilo niti jednog laboratorijskog

rezultata.

Zahvaljujem se mojem mentoru, prof. dr. sc. Luki Zaputoviću, na vjeri, pomoći,

potpori i usmjeravanju. I najviše na – strpljenju.

I naravno – mojim ukućanima i obitelji: Tini, Petri, Luciji. Hvala što ste izdržali

ovaj nervozan i napet period. Hvala mami Maji. Osim za život (jer bez tebe ne bi bilo

niti mene), hvala za duhovnu i financijsku podršku i potporu. Tata Pero, gdje god bio,

sad si ponosan!

Mojoj supruzi Kristini, hvala na vjeri, ljubavi i guranju. Znaš da ne bih uspio

bez Tebe.

IV

SAŽETAK

Uvod: Kardiovaskularne bolesti (KVB) javljaju se u više oblika. Bolesnici koji razviju

akutni koronarni sindrom (AKS) imaju najveći rizik nastanka nepovoljnih događaja ili

smrti. Najučinkovitiji način liječenja bolesnika s AKS-om je perkutana koronarna

intervencija (PCI). Balon obložen lijekom (DCB) nova je metoda u intervencijskoj

kardiologiji kojom se izbjegava implantacija stenta. KVB i AKS nastaju kao posljedica

aterosklerotske bolesti, u čijoj je podlozi upalna reakcija. Serumska razina

adhezijskih molekula jedan je od pokazatelja razvoja upalnog procesa.

Cilj istraživanja: Dokazati učinkovitost primjene DCB-a u odnosu na implantaciju

stenta (BMS) u bolesnika s AKS-om praćenjem kliničkih, laboratorijskih i

angiografskih parametara. Proučiti trendove serumskih razina adhezijskih molekula u

bolesnika s AKS-om i pronaći njihovu ulogu u predikciji neželjenih događaja.

Metode: Ovo je bilo prospektivno, randomizirano ispitivanje provedeno na 112

bolesnika s AKS-om, liječenih PCI-jem u Kliničkom bolničkom centru Rijeka od

veljače 2014. do veljače 2015. godine. Bolesnici su praćeni šest mjeseci i bilježeni su

veliki neželjeni događaji (MACE) i smrtnost. Svim je bolesnicima pri prijemu i nakon

šest mjeseci određena serumska razina E- i P-selektina, intercelularne adhezijske

molekule-1 (ICAM-1) i vaskularne adhezijske molekule-1 (VCAM-1).

Rezultati: Bolesnici liječeni DCB-om u odnosu na BMS imali su značajno manji broj

pozitivnih ergometrijskih nalaza (5,4% vs 17,9%; p=0,039), niži stupanj angine

pektoris (Q1-Q2 1-1 vs 1-2; p=0,001), i učestalost MACE-a (8,9% vs 30,4%;

p=0,004). Dvostruko je manji kasni gubitak lumena arterije u DCB skupini na

kontrolnoj koronarografiji (-0,41 mm vs -0,86 mm; p=0,09). Sve analizirane

adhezijske molekule povišene su do šestog mjeseca nakon AKS-a. Vrijednost

VCAM-1 >862 ng/ml pokazuje dobru predikciju MACE-a u ispitivanom uzorku. Niti

jedna molekula nije bila prediktivna za razvitak restenoze ciljne lezije.

Zaključak: Liječenje bolesnika s AKS-om „DCB-only“ strategijom je sigurno i

učinkovito. Povišeni VCAM-1 može predvidjeti neželjeni događaj šest mjeseci nakon

AKS-a.

Ključne riječi: Adhezijske molekule; Akutni koronarni sindrom; balon, koronarni; Paklitaksel;

Perkutana koronarna intervencija.

V

SUMMARY

Introduction: Cardiovascular disease (CVD) occurs in several forms. Patients who

develop acute coronary syndrome (ACS) have the highest risk of adverse events or

death. The most effective treatment for patients with ACS is a percutaneous coronary

intervention (PCI). The drug coated balloon (DCB) is a new method in interventional

cardiology which avoids necessity of stent implantation. CVD and ACS are result of

atherosclerotic disease, with underlying inflammatory reaction. Serum levels of

adhesion molecules are indicators of the inflammatory process development.

Aim: To demonstrate the effectiveness of the DCB application versus implantation of

the bare metal stent (BMS) in patients with ACS analysing clinical, laboratory and

angiographic parameters. To examine trends in serum levels of adhesion molecules

in patients with ACS and finding their role in the prediction of adverse events.

Methods: This was a prospective, randomized trial conducted on 112 patients with

ACS treated with PCI in the Clinical Hospital Centre Rijeka, from February 2014 to

February 2015. Patients were followed for six months and large adverse events

(MACE) and mortality was observed. In all of the patients serum levels of E- and P-

selectin, intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) and vascular adhesion

molecule-1 (VCAM-1) were obtained at admission and after six months.

Results: Patients treated with DCB compared to BMS had a significantly lower

number of positive ergometric findings (5,4% vs 17,9%; p=0,039), lower degree of

angina (Q1-Q2 1-1 vs 1-2; p=0,001), and the number of MACE (8,9% vs 30,4%;

p=0,004). There was less late lumen loss in the DCB group at control coronary

angiography (-0,41 mm vs -0,86 mm; p = 0,09). All analysed adhesion molecules

were elevated during sixth months after ACS. VCAM-1 levels above 862 ng/ml

showed good prediction of MACE in our patients. None of the molecules was

predictive for the development of target lesion restenosis.

Conclusion: "DCB-only" strategy in the treatment of patients with ACS is safe and

effective. Elevated VCAM-1 may predict adverse events up to six months after the

ACS.

Key words: Acute Coronary Syndrome; Adhesion Molecules; Balloon, Coronary;

Paclitaxel; Percutaneous Coronary Intervention.

VI

SADRŽAJ

1. UVOD I PREGLED PODRUČJA ISTRAŽIVANJA.............................................1

1.1. Kardiovaskularne bolesti...................................................................................1

1.2. Perkutana koronarna intervencija u liječenju bolesnika s akutnim koronarnim

sindromom...................................................................................................................2

1.3. Povijest i razvoj perkutane koronarne intervencije............................................5

1.4. Baloni obloženi lijekom......................................................................................7

1.5. Imuna reakcija i adhezijske molekule u patogenezi ateroskleroze....................9

2. CILJ ISTRAŽIVANJA.......................................................................................13

3. ISPITANICI I METODE...................................................................................14

3.1. Ispitanici..........................................................................................................14

3.1.1. Uključujući kriteriji.........................................................................................14

3.1.2. Isključujući kriteriji.........................................................................................14

3.2. Protokol istraživanja........................................................................................16

3.2.1. Parametri praćeni pri prijemu i tijekom hospitalizacije..................................16

3.2.2. Parametri praćeni 30 dana nakon akutnog koronarnog sindroma................17

3.2.3. Parametri praćeni šest mjeseci nakon akutnog koronarnog sindroma.........17

3.3. Metode............................................................................................................18

3.3.1. Kliničke klasifikacije......................................................................................18

3.3.1.1. Killip klasifikacija zatajivanja srca u akutnom koronarnom sindromu........18

3.3.1.2. Klasifikacija stupnja angine pektoris prema skali Kanadskog

kardiovaskularnog društva.........................................................................................18

3.3.1.3. Klasifikacija krvarenja Akademskog konzorcija za proučavanje krvarenja 19

3.3.1.4. Klasifikacija disekcije koronarne arterije prema Nacionalnom institutu za

srce, pluća i krv..........................................................................................................20

3.3.2. Laboratorijske analize...................................................................................20

VII

3.3.2.1. Određivanje plazmatske koncentracije vaskularne adhezijske molekule – 1

21

3.3.2.1.1. Priprema uzoraka......................................................................................22

3.3.2.1.2. Postupak izvođenja analize.......................................................................22

3.3.2.1.3. Izračun rezultata........................................................................................23

3.3.2.2. Određivanje plazmatske koncentracije intercelularne adhezijske molekule

– 1 24




3.3.2.3. Određivanje plazmatske koncentracije E-selektina...................................27




3.3.2.4. Određivanje plazmatske koncentracije P-selektina...................................30




3.3.3. Intervencijski postupci...................................................................................33

3.4. Statistička obrada podataka............................................................................35

3.5. Etički aspekti istraživanja................................................................................37

3.6. Očekivani znanstveni doprinos........................................................................38

4. REZULTATI.....................................................................................................39

4.1. Uzorak.............................................................................................................39

4.1.1. Opće karakteristike bolesnika u uzorku........................................................39

4.1.2. Klinički status bolesnika u uzorku pri prijemu...............................................42

4.1.3. Farmakoterapija pri prijemu..........................................................................45

4.1.4. Laboratorijski nalazi pri prijemu....................................................................46

VIII

4.2. Praćenje parametara bolesnika tijekom hospitalizacije...................................47

4.2.1. Trajanje hospitalizacije bolesnika.................................................................47

4.2.2. Laboratorijski nalazi tijekom hospitalizacije..................................................48

4.2.3. Elektrokardiogram i ultrazvuk srca tijekom hospitalizacije............................52

4.2.4. Farmakoterapija pri otpustu..........................................................................55

4.2.5. Neželjeni događaji tijekom hospitalizacije.....................................................58

4.3. Kontrolni pregled 30 dana po otpustu iz bolnice..............................................58

4.4. Kontrolni pregled unutar šest mjeseci od akutnog koronarnog sindroma........60

4.5. Usporedbe kontrolnih nalaza nakon šest mjeseci po otpustu iz bolnice s

ranijim nalazima.........................................................................................................63

4.6. Serumske vrijednosti koncentracija solubilnih adhezijskih molekula...............74

4.7. Povezanost serumskih vrijednosti koncentracija solubilnih adhezijskih

molekula s kliničkim stanjem bolesnika.....................................................................79

4.8. Prediktivna i dijagnostička vrijednost serumskih vrijednosti koncentracija

solubilnih adhezijskih molekula..................................................................................84

4.9. Angiografski nalaz kod ponovne invazivne obrade.........................................87

5. RASPRAVA.....................................................................................................91

6. ZAKLJUČCI...................................................................................................106

7. LITERATURA................................................................................................107

8. POPIS SKRAĆENICA...................................................................................129

9. ILUSTRACIJE...............................................................................................132

10. ŽIVOTOPIS...................................................................................................138

IX

1. UVOD I PREGLED PODRUČJA ISTRAŽIVANJA

1.1.Kardiovaskularne bolesti

Kardiovaskularne bolesti (KVB) najčešći su uzrok smrti u svijetu. 2012. godine

17,5 milijuna ljudi umrlo je od nekog oblika KVB-a, što je 31% svih uzroka smrti. Od

tog broja 7,4 milijuna ljudi umrlo je od posljedica koronarne bolesti srca (KBS), a 6,7

milijuna od cerebrovaskularne bolesti [169]. Svaka druga smrt u Europi uzrokovana

je nekim kliničkim oblikom KVB-a [116]. Incidencija KVB-a je viša u zemljama

centralne i istočne Europe, što svrstava i Hrvatsku u skupinu zemalja s visokim

rizikom pobola i smrtnosti [109]. KBS je najčešća manifestacija KVB-a, te je unatoč

primjeni modernih metoda liječenja i dalje povezana s visokim postocima smrtnosti,

ponovnih velikih ishemijskih događaja i invaliditeta. KBS se pojavljuje u sedam

kliničkih oblika: nijema ishemija, stabilna angina pektoris, zatajivanje srca i nagla

srčana smrt, te nestabilna angina pektoris (NAP) i akutni infarkt miokarda (AIM), koji

zajedno tvore pojam akutnog koronarnog sindroma (AKS).

Klinički se AKS bolesnici mogu prezentirati kao oni koji su potpuno bez

simptoma, do slučajeva s trajnom, produženom ishemijom, električnom ili

hemodinamskom nestabilnošću ili naglom srčanom smrću [135]. Veći dio tog entiteta

čini AIM, koji se definira kao nekroza miocita u okruženju produžene ishemije

miokarda [154]. Dijagnoza se postavlja kombinacijom detekcije porasta razine

kardioselektivnih biomarkera (preferirano visoko senzitivnog srčanog troponina

(engl.: high-sensitivity cardiac Troponin; hs-cTn): makar jedna vrijednost iznad 99-te

percentile gornje referentne vrijednosti), te prisustvom bar jednog od slijedećih

parametara: simptoma ishemije, promjena u elektrokardiogramu, slikovnom

metodom detektiranog novonastalog ispada kontraktilnosti ili koronarne tromboze

dokazane angiografijom ili autopsijom [154]. Univerzalna klasifikacija AIM-a razlikuje

pet oblika: spontani AIM nastao zbog tromboze lumena koronarne arterije na

rupturiranom, erodiranom ili fisuriranom aterosklerotskom plaku (tip 1), AIM koji

nastaje zbog ishemijskog disbalansa u opskrbi miokarda bez koronarne opstruktivne

bolesti (tip 2), nagla srčana smrt prije porasta kardioselektivnih biomarkera (tip 3),

AIM koji je nastao tijekom ili nakon perkutane koronarne intervencije (engl.:

1

Percutaneous Coronary Intervention; PCI) (tip 4) i AIM povezan sa kirurškom

revaskularizacijom miokarda (tip 5). Klinički se AKS bolesnici dijele prema vrsti

promjena u elektrokardiogramu: akutni infarkt miokarda s (engl.: ST Elevation

Myocardial Infarction; STEMI) ili bez elevacije (engl.: Non-ST elevation Myocardial

Infarction; NSTEMI) ST segmenta. NSTEMI i NAP se zbog sličnih dijagnostičkih,

terapijskih i prognostičkih karakteristika zajedno nazivaju AKS bez ST elevacije

(NSTE-AKS). Recentni napredak u laboratorijskoj dijagnostici i rutinska primjena hs-

cTn uzrokovali su apsolutni i relativni porast broja AIM-a u odnosu na NAP [67,155].

Više je studija dokazalo da je klinički tijek i ishod u bolesnika s AIM značajno

lošiji u odnosu na bolesnike s NAP-om [126,135,154,155] i sve je veći broj autoriteta

u ovom području koji predlažu zadržavanje samo pojma AIM i podjelu AKS-a na

NSTEMI i STEMI, dok bi NAP bio oblik teške stabilne angine pektoris [19].

1.2.Perkutana koronarna intervencija u liječenju bolesnika s akutnim koronarnim sindromom

Perkutana koronarna intervencija je preferirani i dokazano najučinkovitiji način

reperfuzijskog liječenja bolesnika s AKS-om. Ovisno o elektrokardiogramu pri

prezentaciji postavlja se indikacija za primarnu PCI (STEMI bolesnici kojima tegobe

traju kraće od 12 sati do prijema) ili odloženu PCI (NSTE-AKS). Primarna PCI (engl.:

primary Percutaneous Coronary Intervention; pPCI) bi se trebala moći učiniti unutar

60 minuta od dolaska bolesnika u adekvatno opremljenu zdravstvenu ustanovu i

dokazano smanjuje smrtnost kod STEMI-ja [150]. Indikacija i vrijeme za

revaskularizacijsko liječenje kod bolesnika koji se prezentiraju sa NSTE-AKS-om

ovisi o više čimbenika, no uvelike se oslanja na inicijalnu stratifikaciju rizika, što je

dokazano u meta-analizama randomiziranih kontroliranih kliničkih ispitivanja [14,103]

i uvršteno u smjernice Europskog kardiološkog društva [135]. Najispitivaniji sustav

stratifikacije rizika je GRACE (engl.: The Global Registry of Acute Coronary Events)

bodovni sustav [171]. Navedeni sustav kategorizira bolesnike prema riziku nakon

bodovanja u osam kategorija: dob, puls pri prijemu, sistolički krvni tlak pri prijemu,

Killip klasa, serumska razina kreatinina, kardiorespiratorni arest pri prijemu u bolnicu,

elevacija ST segmenta u elektrokardiogramu i povišeni srčani marker pri prijemu.

2

Bolesnike prema riziku dijelimo u tri kategorije (bolesnici niskog, srednjeg i visokog

rizika), što određuje daljnje postupke i način liječenja [115].

Smjernice Europskog kardiološkog društva preporučuju individualizirani

pristup bolesniku s NSTE-AKS-om obzirom na prisustvo čimbenika rizika: bolesnici

vrlo visokog rizika (sa potrebom primjene PCI unutar dva sata od prijema u bolnicu),

bolesnici visokog rizika (PCI unutar 24 sata od prijema) i bolesnici intermedijarnog

rizika (angiografija unutar 72 sata od prijema). Vrsta reperfuzijske terapije određuje

se prema koronarografskom nalazu [135]. Dovoljan je samo jedan čimbenik rizika

kako bi stratificirali bolesnika u određenu skupinu (tablica 1.) [135,171].

3

Tablica 1. Čimbenici rizika u stratifikaciji akutnog koronarnog sindroma bez ST

elevacije

Vrlo visoki rizik

Hemodinamska nestabilnost ili kardiogeni šok

Rekurentna ili stalna bol u prsima refraktorna na optimalno medikamentno liječenje

Aritmije opasne po život ili zastoj srca

Mehanička komplikacija AIM

Akutno zatajivanje srca

Rekurentne dinamičke elektrokardiografske ST-T promjene, pogotovo s

intermitentnom ST elevacijom

Visoki rizik

Porast ili pad cTn kompatibilan s AIM

Dinamičke promjene ST segmenta ili T vala

GRACE bodovanje >140

Intermedijarni rizik

Šećerna bolest

Zatajivanje bubrega (eGFR <60 ml/min/1,73 m2)

LVEF <40% ili kongestivno zatajivanje srca

Rana postinfarktna angina pektoris

Prethodna PCI

Prethodna kirurška revaskularizacija miokarda

GRACE bodovanje >109 i <140

AIM - akutni infarkt miokarda GRACE - The Global Registry of Acute Coronary Events (Globalni registar akutnih

koronarnih događaja) eGfr - estimated Glomerular Filtration Rate (procijenjena razina glomerularne filtracije)

LVEF – Left Ventricular Ejection Fraction (ejekcijska frakcija lijeve klijetke)

4

1.3.Povijest i razvoj perkutane koronarne intervencije

Dotter i Judkins su 1964. godine prvi teorijski opisali postupak angioplastike

[34]. Kao početak primjene PCI smatramo 1977. godinu i pionirske zahvate Andreasa

Gruentziga [49,106]. Metoda koju je on razvio, perkutana koronarna transluminalna

angioplastika (engl.: Percutaneous Transluminal Coronary angioplasty; PTCA) balon

kateterom, predstavljala je prvu revoluciju u dotadašnjem načinu liječenja koronarne

bolesti. Procedura je uključivala prolazak suženja koronarne arterije žicom vodilicom i

širenje lezije balon kateterom. Periproceduralni uspjeh postizan je u 90-95%

bolesnika. Ipak, 3-8% bolesnika doživljavalo je akutno zatvaranje koronarne arterije

zbog disekcije ili tromboze, a 10% bolesnika doživjelo bi AIM tijekom procedure [13].

Restenoza na mjestu primjene balona, koja je nastajala zbog elastičnog skupljanja,

stanične proliferacije i negativnog remodeliranja stijenke zbog lokalne ozljede intime,

javljala se u čak 31-42% bolesnika unutar prvih šest mjeseci od intervencije [44,77].

Slijedeća faza razvoja i druga velika revolucija intervencijske kardiologije, 80-

tih godina 20-tog stoljeća, uključivala je upotrebu stentova (potpornica) (engl.: Bare

Metal Stent; BMS). Prvi komercijalno dobavljivi stent, samoekspandirajuću žičanu

strukturu od nehrđajućeg čelika, implantirao je Sigwart sa suradnicima 1986. godine

[63]. Zbog tehničkih nedostataka i kompliciranosti upotrebe taj dizajn je ubrzo

napušten i stent je 1991. povučen iz upotrebe. Schatz i suradnici su 1987. dizajnirali

Palmaz-Schatz čelični balon-ekspandirajući stent (proizvođač: Johnson & Johnson),

koji je ubrzo postao najčešće korišteni stent u 90-tim godinama dvadesetog stoljeća

[47]. Taj koncept ubrzo su slijedili i drugi proizvođači i na tržištu se pojavio veliki broj

stentova različitog dizajna. Superiornost BMS-a u odnosu na PTCA dokazali su

1993. godine u velikim randomiziranim kliničkim ispitivanjima Fischman [44] i Serrys

[146], te su nakon odobrenja američke regulatorne agencije (engl.: Food and Drug

Administration; FDA) stentovi 1994. godine ušli u širu primjenu. Već 1999. godine

više od 85% svih PCI-a uključivalo je i implantaciju stenta [63]. Njihovom se

upotrebom, uz sustavno primjenjivanu dvojnu antiagregacijsku terapiju

acetilsalicilnom kiselinom (ASK) i tienopiridinima - inhibitorima adenozin difosfat

receptora na trombocitima (prvotno tiklopidinom, kasnije klopidogrelom) - uspješno

riješio problem akutnog zatvaranja koronarne arterije [104,145]. Gubitak prirodnog

motiliteta koronarne arterije, te trajno prisustvo stranog materijala doveo je do novog

5

problema: pojačane neointimalne proliferacije i migracije vaskularnih glatko-mišićnih

stanica, te ponovnog kasnog negativnog remodeliranja i restenoze u stentu (engl.:

In-Stent Restenosis; ISR). Taj se problem javlja u 10-35% slučajeva unutar godine

dana nakon implantacije BMS-a [36,44,118], ovisno o materijalu od kojeg je stent

izrađen i samoj strukturi stenta [78]. ISR može biti uzrok značajnom morbiditetu i

mortalitetu, te je razvoj stentova obloženih lijekom (engl.: Drug Eluting Stent; DES)

pokušaj odgovora na kliničke probleme nastale implantacijom BMS-a [47,63].

Razvoj DES-a predstavlja istinsku treću revoluciju u intervencijskoj kardiologiji.

Prvi pokušaji oblaganja BMS-a zlatom (inertnim metalom), ugljikom, heparinom,

estrogenom ili kortikosteroidima nisu pokazali učinka u sprečavanju ISR [63]. Tek je

primjena antiproliferativnih lijekova sirolimusa i paklitaksela pokazala dobre rezultate

u sprečavanju ISR. Sirolimus (rapamicin, tvar otkrivena po prvi puta u gljivicama s

Uskršnjih otoka – poznatih kao Rapa - Nui) je imunosupresivni antibiotik koji inhibira

posebne receptore na određenim stanicama sisavaca (engl.: mammalian Target of

Rapamycin; mTOR) blokirajući stanični ciklus u kasnoj G1 do S fazi. Primijenjen

lokalno na stijenku koronarne arterije sprečava migraciju i proliferaciju glatko-mišićnih

stanica [124]. Paklitaksel, dugo vremena poznati i često korišteni citostatski lijek,

derivat određene vrste pacifičke tise (Taxus brevifolia), inhibira migraciju i

proliferaciju stanica remeteći staničnu organizaciju mikrotubula [7]. Ovi su lijekovi

inkorporirani u posebni nosač (polimer) i naneseni na površinu BMS-a, uz otpuštanje

nakon implantacije tijekom nekoliko tjedana. Prvu implantaciju komercijalno

dostupnog DES-a, Cypher stenta (proizvođač: Cordis, SAD), učinio je Sosa 1999.

godine. Klinička su ispitivanja i razni registri ubrzo pokazali superiornost DES-a u

odnosu na BMS u sprečavanju nastanka ISR [108,152]. Primjena prve (od 2001.

godine), te razvoj druge generacije (2005. i 2006. godine) lijekom obloženih stentova

dovelo je do smanjenja potrebe za revaskularizacijom radi restenoze na 5-10%

[21,59]. Pojava lokalne hipersenzitivnosti [163] te kasne tromboze stenta [24] su

problemi koji su se pojavili nakon uvođenja DES-ova u rutinsku praksu.

Pretpostavljani uzrok ovim komplikacijama je multifaktorijalan i uključuje čimbenike

povezane uz proceduru (duljina lezije, promjer krvne žile, morfologija lezije,

bifurkacija), bolesnika (kronično zatajivanje bubrega, šećerna bolest) ili uz sam stent

(debljina niti stenta, generacija DES-a) [23]. Trajni polimer, nosač lijeka na stentu,

predstavlja dodatni okidač za upalu i posljedično oštećenu reendotelizaciju [70]. Sve

6

to dovelo je do potrebe za produženom dvojnom antitrombocitnom terapijom trajanja

minimalno godinu dana prema smjernicama [135,150]. Novi dizajn u strukturi stenta i

primjena novih vrsta trajnih te bioapsorbilnih polimera u trećoj generaciji DES-ova

skratili su to vrijeme na 6 mjeseci prema registrima i recentno objavljenim studijama

[23].

1.4.Baloni obloženi lijekom

Lijekom obloženi baloni (engl.: Drug Coated Balloon; DCB) predstavljaju novu

tehnološku platformu u intervencijskoj kardiologiji. Pokušaj su kombiniranja prednosti

PTCA i antiproliferativnog djelovanja lijeka, slično kao kod DES-a, no bez

nedostataka koje donosi implantacija stentova: trajnog prisustva stranog metalnog

tijela, gubitka prirodnog motiliteta krvne žile, upalnog odgovora i vazospazma na

polimer ili malapozicije i frakture stenta. Svi komercijalno dobavljivi DCB-ovi su

obloženi paklitakselom, ranije navedenim citotoksičnim lijekom koji kontinuirano

blokira mitozu u metafazi staničnog ciklusa [48]. Otpuštanje lijeka kod primjene DCB-

a nastupa brzo, u visokoj koncentraciji i homogeno. Koncept DCB-a bazira se na

činjenici da visoka lipofilnost paklitaksela omogućava dovoljan i adekvatan

citotoksični učinak nakon vrlo kratkotrajnog izlaganja stijenke krvne žile [167].

Obzirom da je ozljeda endotela lokalizirana, a reendotelizacija nastupa brzo, čime se

gubi inicijalni impuls rane tromboze, moguće je uvelike skratiti primjenu dvojne

antitrombocitne terapije. Sve te prednosti gube se implantacijom DES-a, gdje se lijek

otpušta postupno, dulje od mjesec dana, u niskoj koncentraciji i nehomogeno je

raspoređen samo oko „strutova“ (niti) stenta [61]. Efikasnost i sigurnost DCB-ova

prvobitno je dokazana u više velikih randomiziranih i kontroliranih studija liječenja

ISR u BMS-u: PACCOCATH-I (Paclitaxel-Coated Balloon Catheter I) [143],

PACCOCATH–II [161] i PEPCAD-II (Paclitaxel-Eluting PTCA–Catheter In Coronary

Disease II) [95]. Uslijedile su tri studije koje su dokazale učinkovitost DCB-a u

liječenju DES restenoze [22,50,133]. Temeljeći se tim rezultatima smjernice za

revaskularizaciju miokarda Europskog kardiološkog društva preporučuju upotrebu

DCB-a u liječenju restenoze u stentu [167].

7

Daljnja istraživanja proučavala su primjenu DCB-a u „de novo“ lezijama, te

„Ahilovim petama“ moderne intervencijske kardiologije: bifurkacijskim lezijama i

stenozama koronarnih arterija malog promjera. Kombinacija DCB-a i BMS-a u

usporedbi s implantacijom sirolimus DES-a u liječenju neselekcioniranih „de novo“

lezija pokazala je inferiorne rezultate [43], no primjena „DCB-only“ strategije u

stvarnom svijetu, na ukupnoj populaciji bolesnika, ukazuje na usporedive rezultate sa

DES-om ukoliko se na ciljnu leziju primjeni DCB bez implantacije stenta [168]. DCB

uz implantaciju BMS-a u komparaciji sa DES-om u liječenju bifurkacijskih lezija

pokazao je rezultate bez statistički značajne razlike [100]. PEPCAD-I, prospektivni

registar usporedne primjene DES-a i DCB-a sa ili bez naknadne implantacije BMS-a,

ukazao je na značajno manje neželjenih velikih kardijalnih događaja i potrebe za

revaskularizacijom u skupini liječenoj samo DCB-om bez dodatne implantacije stenta

[160].

Studije sa DCB-om provedene u AKS-u su rijetke, a rezultati su pokazali

prvenstveno ovisnost o vrsti primijenjenog DCB-a. Do sada su ispitivanja provedena

u bolesnika sa STEMI-jem: DEB-AMI studija uspoređivala je DIOR (DCB druge

generacije, Eurocor, Njemačka) sa ili bez implantacije BMS-a i DES obložen

paklitakselom. Rezultati su pokazali superiornost DES-a u odnosu na bolesnike

kojima je nakon primjene DCB-a implantiran BMS [15]. U PEBSI studiji (A

Randomized Trial of Paclitaxel-Eluting Balloon after Bare Metal Stent Implantation

versus Bare Metal Stent in ST Elevation Myocardial Infarction) korišten je Pantera

Lux DCB (Biotronik, Švicarska). Rezultati su pokazali jasnu superiornost primjene

kombinacije DCB/BMS u odnosu na BMS u kliničkim i angiografskim ishodima nakon

devet i 12 mjeseci [46]. Ispitivanja primjene DCB-a u NSTE-AKS bolesnika su u

tijeku, a dosadašnja iskustva su ograničena na male serije [98].

Na europskom je tržištu trenutno prisutno osam DCB-ova, a aktivni lijek je u

svih paklitaksel (tablica 2). Osnovna međusobna razlika je u vrsti primijenjenog

nosača lijeka, čime se objašnjava varijabilnost u djelovanju. Komparativne

randomizirane studije DCB-ova nisu provedene, no temeljeno na postojećim

ispitivanjima, koji pokazuju velike razlike u rezultatima, klasni efekt ne postoji [18].

8

Tablica 2. Baloni obloženi lijekom prisutni na europskom tržištu

Naziv DCB-a Aktivni lijek Nosač lijeka

Danubio Paklitaksel BTHC

Dior 2 Paklitaksel Šelak

Elutax Paklitaksel -

IN.Pact Falcon Paklitaksel Ureja

Moxy Paklitaksel Polisorbat

Pantera Lux Paklitaksel BTHC

Protege NC Paklitaksel BTHC

Sequent Please Paklitaksel Jopromid

DCB - balon obložen lijekom BTHC - butiril-tri-heksil citrat

Sigurnost primjene DCB-a dokazana je u svim navedenim ispitivanjima.

Talijansko društvo za intervencijsku kardiologiju i Njemačka konsenzus grupa izdale

su recentne preporuke za upotrebu DCB-a u svakodnevnoj praksi, s indikacijama,

tehničkim detaljima procedure i preporukama za daljnje optimalno medikamentno

liječenje, uključivši trajanje dvojne antitrombocitne terapije [26,79].

1.5. Imuna reakcija i adhezijske molekule u patogenezi ateroskleroze

KBS i AKS nastaju kao posljedica aterosklerotske bolesti. Poznato je da su

upala i različiti mehanizmi imunih reakcija podloga razvoja aterosklerotskog procesa:

od razvoja i progresije rasta plaka [51,91], do destabilizacije plaka i rupture fibrozne

kape, te posljedične tromboze koronarne arterije [90]. Kaskadu imunološke reakcije u

aterosklerozi, te ulogu pojedinih medijatora upale proučavalo je više istraživača

[55,113,119,132]. Ako hipotezu „odgovora na ozljedu“ postavimo kao osnovu,

9

ateroskleroza prati klasični upalni odgovor [62], koji se sastoji od četiri stadija

[45,165] (slika 1.).

Adaptirano iz: Weber C, Fraemohs L, Dejana E. The role of junctional adhesion molecules in vascular

inflammation. Nat Rev Immunol 2007;7:467-477 [165]

Slika 1. Stadiji upalnog odgovora stijenke krvne žile

Prva stepenica u tom procesu je selektinima posredovano lokalno nakupljanje

leukocita u stijenci krvne žile. To uključuje inicijalnu marginalizaciju, vezivanje i

akumulaciju duž endotela, što je posredovano selektinima [149]. Drugi stadij je

trigeriranje adhezije leukocita na endotelne stanice, trombocite i fibrin putem

kemokina i njihovih receptora ili vezivanjem selektina na P-selektin glikoprotein

ligand – 1 (PSGL-1). Adhezijske molekule i kemokini sudjeluju u trećem i četvrtom

stadiju odgovora: jačanju adhezije leukocita, transmigraciji u subintimalni prostor i

kemotaksija ostalih upalnih stanica [2]. Cirkulirajuće molekule koje su uključene u taj

proces, te kojima je u više istraživanja dokazana ključna uloga u aktivaciji i

destabilizaciji aterosklerotskog plaka [62,67,119] su E-selektin, P-selektin,

vaskularna adhezijska molekula – 1 (engl.: Vascular Cell Adhesion Molecule-1;

VCAM-1) i intercelularna adhezijska molekula – 1 (engl.: Intercellular Adhesion

Molecule-1; ICAM-1).

Humani VCAM-1 (CD106) je protein stanične površine, član imunoglobulinske

superobitelji. Izražavaju ga aktivirane endotelne stanice i određeni leukociti (npr.

10

Marginalizacija, rolanje i akumulacija Transmigracija i kemotaksijaAdhezija

Lumen Endotel

TkivoTkivo

Selektini

Leukociti

Integrini i imunoglobulinska „superobitelj“

ICAM-1, VCA-1, kemokini

Aktivacija

makrofag), a ekspresija je inducirana interleukinom 1 beta i 4, TNF-alfa (engl.:

Tumor Necrosis Factor - Alpha) i gama interferonom. VCAM-1 se vezuje na

leukocitne integrine VLA-4 i integrin alfa 4 beta 7 [55,73]. VCAM-1/VLA-4 interakcija

posreduje u čvrstom povezivanju cirkulirajućih leukocita na endotel. Solubilni VCAM-

1 može se naći u serumu zdravih osoba, no povišene vrijednosti detektiraju se u

nekim oblicima karcinoma, autoimunim bolestima (sistemska skleroza, multipla

skleroza, Wegenerova granulomatoza), infekcijama (sepsa, malarija) ili različitim

upalnim bolestima (bilijarna ciroza).

ICAM-1 ili CD 54 vezuje leukocitne integrine LFA-1 i MAC-1. Ekspresija ICAM-

1 je slaba na nepodraženim leukocitima, endotelnim i epitelnim stanicama, ali može

biti stimulirana sa gama interferonom, TNF-alfa, interleukinom 1 beta i

lipopolisaharidom. Solubilni ICAM-1 može se detektirati u aktivnom obliku u serumu,

najvjerojatnije kao rezultat proteolitičkog djelovanja na površinu stanice [93,172].

Povišene vrijednosti ICAM-1 u serumu povezane su najčešće s alergijskim

reakcijama (alergijski kontaktni dermatitis, alergijski rinitis), u nekim oblicima tumora,

gdje ima i prognostičku vrijednost (karcinom mokraćnog mjehura, melanom, neki

oblici limfoma) ili u reakcijama odbacivanja transplantiranih organa (srce, jetra,

bubreg, rožnica) [1]. U akutnom infarktu miokarda serumska vrijednost ICAM-1

molekule pada tijekom prvih 12-24 sata, što može dati uvid u uspjeh reperfuzijske

terapije.

Pojačana ekspresija navedenih adhezijskih molekula u određenom području

(zavoji na krvnim žilama i bifurkacije: poremećeni, turbulentni i oscilatorni protok krvi)

ili zbog proaterogenih čimbenika (aterogena dijeta, pušenje, povišene masnoće u

krvi, povišen krvni tlak) kritični je događaj u nastanku i razvoju aterosklerotske bolesti

[45].

Obitelj selektina se sastoji od tri člana: leukocitnog (L-selektin, CD62L),

endotelnog (E-selektin, CD62E) i trombocitnog (engl.: Platelet; P-selektin, CD62P).

P-selektin eksprimiran je na aktiviranim trombocitima i endotelnim stanicama

[4,55,86]. Indukcija ekspresije P-selektina posredovana je oksidiranim kolesterolom

niske gustoće (engl.: Low Density Lypoprotein; LDL). Oksidirani LDL biološki je

aktivna forma LDL-a, odgovorna za početak upalnog procesa, mehanizmima koji do

sada nisu u potpunosti razjašnjeni [87]. Povišena serumska razina P-selektina

11

detektirana je u većem broju upalnih bolesti (akutni respiratorni distres sindrom,

reperfuzijska ozljeda, Gram negativna sepsa, reumatoidni artritis) [37].

E-selektin se prolazno izražava na endotelnim stanicama kao odgovor na

upalne citokine: interleukin 1 alfa, trombocitni faktor 4 i TNF-alfa [174]. Povišene

serumske vrijednosti prisutne su u različitim upalnim stanjima (upalne bolesti crijeva,

poliarteritis nodoza), alergijskoj astmi ili u reakcijama odbacivanja transplantata [82].

P- i E-selektin eksprimirani su na akutno i kronično upaljenom endotelu i služe

kao „rolajuće“ molekule monocitima, neutrofilima, efektornim T i B limfocitima i NK

stanicama [101].

Razina navedenih adhezijskih molekula mjerena u perifernoj venskoj krvi kod

bolesnika s KBS-om odgovara razinama mjerenima iz krvi dobivene direktnom

aspiracijom iz koronarne arterije, intrakardijalno ili iz korijena aorte [69,113].

Implantacija stenta (stranog tijela) provocira kontinuirani upalni odgovor stijenke

koronarne arterije. Mjerenja solubilnih adhezijskih molekula koje je provela grupa

japanskih autora na svinjama ukazuje na više razine i dulje trajanje povišenih

vrijednosti VCAM-1 u grupi svinja sa implantiranim stentom u odnosu na grupu

liječenu samo balon kateterom, te su ove rezultate povezali sa nastajanjem

restenoze nakon implantacije stenta [147]. Wexberg i suradnici dokazali su da je

povišena vrijednost serumske koncentracije adhezijskih molekula unutar 6 mjeseci

iza zahvata značajan prediktor stupnja restenoze [166].

12

2. CILJ ISTRAŽIVANJA

Početna hipoteza ovog istraživanja je da će, kod bolesnika s AKS-om, liječenje

DCB-om pokazati superiornost u odnosu na standardno liječenje BMS-om.

Navedenu superiornost pokušati će se dokazati laboratorijski (mjerenjem razina

serumskih adhezijskih molekula: ICAM-1, VCAM-1, P-selektina i E-selektina),

angiografski (broj bolesnika s potrebom ponovne revaskularizacije ciljne lezije (engl.:

Target Lesion Revascularization; TLR) i klinički (broj velikih neželjenih kardijalnih

događaja (engl.: Major Adverse Cardiac Event; MACE).

Dodatni specifični ciljevi istraživanja su:

1. Usporediti razlike serumskih vrijednosti solubilnih adhezijskih molekula prije (u

vrijeme nastanka AKS-a) i nakon PCI-a (šest mjeseci iza zahvata) u obje

skupine

2. Usporediti razlike u serumskoj vrijednosti adhezijskih molekula između dviju

skupina nakon šest mjeseci

3. Usporediti povezanost serumske vrijednosti solubilnih adhezijskih molekula

nakon šest mjeseci praćenja u obje skupine bolesnika sa kliničkim stanjem,

nalazom testa opterećenja, učestalošću MACE-a (ponovni akutni koronarni

sindrom, cerebrovaskularni infarkt, potreba za ponovnom revaskularizacijom,

akutno zatajivanje srca, ponovna hospitalizacija zbog drugog uzroka) i

ukupnom smrtnošću

4. Istražiti povezanost serumske vrijednosti solubilnih adhezijskih molekula

nakon šest mjeseci praćenja u obje skupine bolesnika sa angiografskim

nalazom kod eventualne ponovne invazivne obrade

5. Istražiti razlike serumskih vrijednosti između različitih solubilnih adhezijskih

molekula nakon šest mjeseci praćenja u obje skupine bolesnika

6. Izdvojiti solubilnu adhezijsku molekulu s najvećom prognostičkom i

dijagnostičkom vrijednošću u praćenju bolesnika nakon šest mjeseci

7. Dokazati dijagnostičku i prognostičku vrijednost određivanja serumske razine

jedne ili više solubilnih adhezijskih molekula u praćenju bolesnika s AKS-om

nakon PCI-a.

13

3. ISPITANICI I METODE

3.1. Ispitanici

Ovo kliničko istraživanje bilo je prospektivno, otvoreno, nasumce

randomizirano u dvije skupine u omjeru 1:1. Ispitanici ovog istraživanja bili su

bolesnici liječeni na Odjelu intenzivnog kardiološkog liječenja (OIKL), Odjelu za

ishemijske bolesti srca (OIBS) i Odjelu za interventnu i invazivnu kardiologiju (OIK)

Zavoda za kardiovaskularne bolesti, Klinike za internu medicinu Kliničkog bolničkog

centra Rijeka. Ukupno trajanje uključivanja ispitanika u studiju bilo je godinu dana, od

veljače 2014. do veljače 2015. godine. Ispitanike smo pratili kroz šest mjeseci od

nastanka AKS-a.

3.1.1. Uključujući kriteriji

1. Potpisani pismeni informirani pristanak za uključivanje u istraživanje

2. Akutni infarkt miokarda sa ST elevacijom ili akutni koronarni sindrom bez ST

elevacije visokog rizika intrahospitalne smrtnosti (GRACE >140)

3. Dob bolesnika preko 18 godina

4. „De novo“ lezija

5. Okluzija ili značajna stenoza koronarne arterije (vizualno procijenjena na

≥70%)

6. Vizualno procijenjeni promjer koronarne arterije od 2,5 mm do 4,0 mm

3.1.2. Isključujući kriteriji

1. Moždani udar unutar šest mjeseci od postavljanja dijagnoze AKS-a

2. Nepovoljna dugoročna prognoza – očekivano trajanje života bolesnika manje

od 12 mjeseci

3. Trudnice ili dojilje

14

4. Glomerularna filtracija izračunata prema MDRD (engl.: Modification of Diet in

Renal Disease) formuli <30 ml/min/1,73 m2 [88]

5. Killip klasa 4 (kardiogeni šok ili hipotenzija ispod 90 mmHg uz potrebu

inokonstriktorne parenteralne potpore) [76]

6. AKS nastao zbog restenoze u ranije postavljenom stentu

7. Potreba za intervencijom na više od dvije lezije po proceduri

8. Potreba za dodatnom PCI ili kirurškom revaskularizacijom

9. Perkutana koronarna intervencija učinjena unutar najmanje šest mjeseci

10.Teški tortuozitet koronarne arterije koja se planira tretirati

11.Hipersenzitivnost, alergija ili kontraindikacija na lijekove: ASK, klopidogrel,

heparin, paklitaksel, eptifibatid

12.Alergija na jod (kontrastne medije)

13.Leukociti <3,5 x 109/L

14.Trombociti <75 ili >650 x 109/L

15.Sudjelovanje u drugom kliničkom istraživanju

Svim bolesnicima koji su zadovoljili kliničke i elektrokardiografske uvjete za

uključivanje u istraživanje jasno je objašnjena priroda istraživanja i ponuđen

informirani pristanak na potpis, te su u ispitivanje bili uključeni nakon potpisa.

Ispitanici su randomizirani u dvije skupine: bolesnici kojima će biti postavljen

BMS, sa ili bez prethodne balon dilatacije i bolesnici koji će nakon balon dilatacije biti

liječeni DCB-om. Randomizacijska shema generirana je prije početka ispitivanja

metodom slučajnih permutiranih blokova na mrežnoj stranici Randomization.com

(http://www.randomization.com). Grupe su dodatno stratificirane prema spolu i

prisutnosti određenih kardiovaskularnih čimbenika rizika (preegzistirajuća šećerna

bolest, pušenje u anamnezi), prema uputama iz literature [75].

15

3.2.Protokol istraživanja

3.2.1. Parametri praćeni pri prijemu i tijekom hospitalizacije

1. Anamnestički podatci: dob, spol, vrijeme početka tegoba, dosadašnje

bolesti i terapija, postojanje čimbenika rizika za kardiovaskularnu bolest

(pušenje, šećerna bolest, arterijska hipertenzija, hiperlipoproteinemija,

kronična bubrežna bolest, rana ishemijska bolest srca u obiteljskoj

anamnezi), već razvijena KBS (preboljeli infarkt miokarda, prethodna

PCI ili kirurška revaskularizacija)

2. Fizikalni nalaz pri prijemu: tjelesna visina i težina, indeks tjelesne mase,

krvni tlak i puls, Killip stupanj [76]

3. Elektrokardiogram pri prijemu i pri otpustu

4. Ejekcijska frakcija lijeve klijetke (engl.: Left Ventricular Ejection

Fraction; LVEF) određena ultrazvukom srca prije otpusta

5. Laboratorijske varijable:

i. Krvna slika pri prijemu (hemoglobin (Hgb): 138-175 g/l;

hematokrit (Hkt): 0,415-0,530 L/L; broj trombocita (Tr): 158-424

x109/l; broj leukocita (L): 3,4-9,7 x109/l)

ii. Ureja (2,8-8,3 mmol/l) i kreatinin (64-104 μmol/l) pri prijemu i

prije otpusta

iii. Glukoza u krvi (GUK) (4,4-6,4 mmol/l) pri prijemu

iv. Ukupni kolesterol (<5,0 mmol/l), LDL (<3,0 mmol/l), lipoprotein

visoke gustoće (engl.: High Density Lypoprotein; HDL) (>1,0

mmol/l) i trigliceridi (<1,7 mmol/l) pri prijemu

v. Visokosenzitivni C-reaktivni protein (engl.: high sensitivity C-

reactive protein; hs-CRP) (<5,0 mg/l), pri prijemu i prije otpusta

vi. Visokosenzitivni troponin T (engl.: high sensitivity Troponin T;

hs-TnT) (<14 ng/l) pri prijemu i prije otpusta

6. Adhezijske molekule (VCAM-1, ICAM-1, E-selektin, P-selektin) pri

prijemu

7. Neželjeni događaji (moždani udar, akutno zatajivanje srca, reinfarkt

miokarda, značajno krvarenje određeno kriterijima Akademskog

16

konzorcija za ispitivanje krvarenja (engl.: Bleeding Academic Research

Consortium; BARC) [102], TLR, smrt) tijekom hospitalizacije

3.2.2. Parametri praćeni 30 dana nakon akutnog koronarnog sindroma

1. Stupanj stabilne angine pektoris prema skali Kanadskog

kardiovaskularnog društva (engl.: Canadian Cardiovascular Society

Angina Pectoris stage ; CCS-AP) [25]


miokarda, BARC značajno krvarenje, TLR, smrt)

3. Tjelesna težina i visina, indeks tjelesne mase, krvni tlak i puls

4. Elektrokardiogram

3.2.3. Parametri praćeni šest mjeseci nakon akutnog koronarnog sindroma

1. Stupanj stabilne angine pektoris prema CCS-AP skali


miokarda, BARC značajno krvarenje, TLR, smrt)

3. Fizikalni nalaz: tjelesna težina i visina, indeks tjelesne mase, krvni

tlak i puls

4. Elektrokardiogram

5. Test opterećenja na pokretnom sagu po Bruce protokolu [57]

6. LVEF određena transtorakalnim ultrazvukom srca

7. Laboratorijske varijable: Hgb, Hkt, broj Tr i L, GUK, urea, kreatinin,

hs-CRP, ukupni kolesterol, trigliceridi

8. Adhezijske molekule (VCAM-1, ICAM-1, E-selektin, P-selektin)

Odluka o potrebi ponovne koronarografije ostavljena je na diskreciju

operatera. Eventualna ponovna PCI vođena je kliničkim stanjem bolesnika i/ili

inducibilnom ishemijom na testu opterećenja.

17

3.3.Metode

3.3.1. Kliničke klasifikacije

3.3.1.1. Killip klasifikacija zatajivanja srca u akutnom koronarnom sindromu

1. Killip I: bolesnici bez kliničkih znakova popuštanja srca.

2. Killip II: bolesnici s auskultatorno čujnim krepitacijama i vlažnim hropcima, čujan

treći srčani ton, povišen jugularni venski tlak.

3. Killip III: bolesnici u kardiogenom plućnom edemu.

4. Killip IV: bolesnici u kardiogenom šoku ili hipotenziji (sistolički krvni tlak ispod 90

mmHg) i znakovima periferne vazokonstrikcije (oligurija, cijanoza).

3.3.1.2. Klasifikacija stupnja angine pektoris prema skali Kanadskog kardiovaskularnog društva

1. CCS-AP stupanj 1: uobičajena fizička aktivnost ne uzrokuje anginu. Tegobe se

mogu pojaviti uz produženu tešku fizičku aktivnost na poslu ili u rekreaciji.

2. CCS-AP stupanj 2: blago ograničenje uobičajenih aktivnosti: brzo hodanje ili

penjanje po stepenicama; hodanje ili penjanje po stepenicama nakon obroka, po

hladnoći, uz jak vjetar, nakon emocionalnog stresa ili samo unutar prvih par sati

nakon buđenja. Hodanje normalnom brzinom dulje od dva gradska bloka ili

penjanje po stepenicama više od dva kata u normalnim uvjetima.

3. CCS-AP stupanj 3: značajno ograničenje uobičajenih aktivnosti: tegobe se

pojavljuju u normalnom hodu duljem od jednog gradskog bloka ili penjanja po

stepenicama za jedan kat, uobičajenom brzinom.

4. CCS-AP stupanj 4: nemogućnost obavljanja ikakve fizičke aktivnosti, anginalni

sindrom može biti prisutan i u odmoru.

18

3.3.1.3. Klasifikacija krvarenja Akademskog konzorcija za proučavanje krvarenja

1) Tip 0: bez krvarenja.

2) Tip 1: krvarenje koje ne zahtijeva posebnu akciju. Ne uzrokuje potrebu za

dodatnim dijagnostičkim testovima, hospitalizacijom ili tretmanom od strane

zdravstvenog djelatnika. Može uključivati epizode samoinicijativnog prestanka

uzimanja lijekova bez konzultacije za zdravstvenim djelatnikom.

3) Tip 2: bilo koji jasan znak krvarenja koji zahtijeva akciju, a ne zadovoljava kriterije

za tip 3, 4 ili 5. Mora zadovoljiti makar jedan od slijedećih kriterija: a) zahtijeva

nekiruršku medicinsku intervenciju; b) vodi ka hospitalizaciji ili povećanoj potrebi

za praćenjem i liječenjem; c) traži reevaluaciju.

4) Tip 3:

a) Tip 3a: jasno krvarenje uz pad hemoglobina preko 30 ali manje od 50 g/l,

svaka transfuzija uz jasno krvarenje.

b) Tip 3b: jasno krvarenje uz pad hemoglobina preko 50 g/l, tamponada srca,

krvarenje zahtijeva kiruršku intervenciju radi zaustavljanja (isključuje dentalne,

nazalne ili hemoroidalne intervencije), krvarenje koje zahtijeva primjenu

intravenskih vazoaktivnih tvari.

c) Tip 3c: intrakranijsko krvarenje (ne uključuje mikrokrvarenja ili hemorašku

transformaciju, uključuje intraspinalno krvarenje), intraokularno krvarenje koje

kompromitira vid.

5) Tip 4: krvarenje povezano sa kirurškom revaskularizacijom miokarda:

perioperativno intrakranijsko krvarenje unutar 48 sati, reoperacija potrebna radi

kontrole krvarenja, transfuzija ≥5 jedinica krvi, drenaža na prsni dren ≥2 l u 24

sata.

6) Tip 5: smrtonosno krvarenje:

a) Tip 5a: vjerojatno smrtonosno krvarenje: klinički sumnjivo, bez potvrde

obdukcijom ili slikovno.

b) Tip 5b: definitivno smrtonosno krvarenje: jasno kliničko krvarenje, dokaz na

obdukciji ili slikovna potvrda.

19

3.3.1.4. Klasifikacija disekcije koronarne arterije prema Nacionalnom institutu za srce, pluća i krv

A) Malo radiolucentno područje unutar lumena koronarne arterije tijekom injekcije

kontrasta, sa malo ili bez vidljivog ostatnog kontrasta.

B) Paralelni put ili dupli lumen odvojen radiolucentnim područjem tijekom injekcije

kontrasta, sa malo ili bez vidljivog ostatnog kontrasta.

C) Kontrast vidljiv izvan koronarnog lumena („ekstraluminalna kapa“), uz

perzistiranje kontrasta nakon što je ispran iz pravog lumena.

D) Spiralni defekti punjenja, često uz ekscesivno kontrastno bojanje diseciranog

lažnog lumena.

E) Novi, perzistentni defekti punjenja u lumenu koronarne arterije.

F) Kompletna okluzija koronarne arterije, bez vidljivog distalnog anterogradnog

protoka.

3.3.2. Laboratorijske analize

Bolesnicima je krv bila izvađena pri prijemu, prije otpusta, te na kontroli 6

mjeseci po koronarnom događaju. Uzorkovano je ukupno 14 ml venske krvi, kako bi

izvršili analizu krvne slike (hemoglobin, hematokrit, broj trombocita i broj leukocita),

mjerenja biokemijskih parametara (glukoza u krvi, ukupni kolesterol, LDL, HDL

trigliceridi, urea, kreatinin, hs-CRP, hs-TnT) i mjerenje koncentracije adhezijskih

molekula VCAM-1, ICAM-1, E-selektina i P-selektina. Za uzorkovanje su korištene

plastične epruvete koje sadrže antikoagulans EDTA (za analizu krvne slike) ili Li-

heparin (Becton Dickinson Vacutainer® tube Li-heparin, Plymouth, Velika Britanija) za

sve ostale analize.

Uzorci venske krvi su odmah dostavljeni u Klinički zavod za laboratorijsku

dijagnostiku KBC Rijeka. Nakon isporuke, uzorci krvi su centrifugirani 10 minuta na

stolnoj centrifugi pri brzini od 400 x g. Analize krvne slike i biokemijskih parametara

učinjene su odmah prema standardnom operativnom laboratorijskom protokolu

Zavoda i važećim kliničkim smjernicama [159].

Heparinizirana plazma potrebna za mjerenje koncentracije adhezijskih

molekula je odvojena od stanica, te su alikvoti plazme pohranjeni na - 80 °C do

20

daljnje analize. Temperatura skladištenja u skladu je s važećim smjernicama

očuvanja kvalitete laboratorijskih uzoraka [159]. Vrijeme proteklo od uzorkovanja do

smrzavanja bilo je unutar 2 sata, čime je postignuta preporučena stabilnost uzoraka i

reproducibilnost rezultata [53]. Prije analize uzorci plazme su otopljeni na sobnoj

temperaturi i lagano vorteksirani (miješani na laboratorijskoj miješalici). Koncentracija

endotelnih adhezijskih molekula (VCAM-1, ICAM-1, E-selektin i P-selektin) u plazmi

je određena imunoenzimskom metodom (engl.: Enzyme-Linked Immunosorbent

Assay; ELISA).

Princip ELISA metode temelji se na direktnoj “sandwich” imunoenzimskoj

reakciji između specifičnog antitijela vezanog na dno jažice mikropločice, antigena u

uzorku i sekundarnog specifičnog antitijela konjugiranog s enzimom, te krajnje

spektrofotometrijsko mjerenje intenziteta nastale boje koje je proporcionalno

koncentraciji ispitivanog analita. Svi su rezultati dobiveni nakon analize uzoraka

provedene prema uputama proizvođača laboratorijskih kitova.

3.3.2.1. Određivanje plazmatske koncentracije vaskularne adhezijske molekule – 1

Kvantitativno određivanje koncentracije VCAM-1 iz heparinizirane plazme

izvršeno je imunokemijskom metodom pri čemu je korišten kit eBioscience, Human

sVCAM-1 (proizvođač: Bender MedSystems GmbH, Beč, Austrija). Korištene su

mikrotitarske pločice s 96 jažica (čvrsta faza) koje su imobilizirane monoklonskim

antitijelom (primarno antitijelo) specifičnim za ispitivani analit. U prvom koraku

izvođenja analize inkubiraju se standardi, kontrole i uzorci plazme, koji su prethodno

razrijeđeni prema uputama proizvođača, dodaje se enzimski obilježeno detekcijsko

monoklonsko antitijelo (sekundarno antitijelo) i dolazi do reakcije stvaranja

kompleksa. Konačno se dodaje supstrat koji potiče stvaranje obojenja, čiji se

intenzitet mjeri spektrofotometrijski.

21

3.3.2.1.1. Priprema uzoraka

Vrsta uzorka: heparinizirana plazma.

Stabilnost: Uzorke bolesnika za mjerenje koncentracije analita pohranili smo na

temperaturi od - 80 °C do mjerenja.

Standard: Umjereni materijal (standard) se otopi u destiliranoj vodom. Nakon

otapanja, napravili smo 6 razrijeđenih standarda s puferom za razrjeđivanje (6 točaka

koncentracije standarda) za izradu standardne krivulje, koja će poslužiti za mjerenje

koncentracije analita u uzorku.

Kontrolni materijal: komercijalni kontrolni materijal (eBioscience High i eBioscience

Low) se otapa u 150 µl destilirane vodom, nakon toga je spreman za upotrebu,

obrađuje se kao i uzorak.

Razrjeđenje uzoraka: Uzorci bolesnika i kontrolni materijal se obrađuju na isti način,

potrebno ih je prije izvođenja analize razrijediti u omjeru 1:50 s puferom za

razrjeđivanje.

3.3.2.1.2. Postupak izvođenja analize

Inkubacija standarda (St 1, St 2, St 3, St 4, St 5 i St 6), kontrolnog materijala

(visoka i niska) i uzoraka bolesnika za kvantitativnu analizu.

1. Imunološka reakcija – reakcija imobiliziranog specifičnog monoklonskog antitijela u

jažici, antigena iz uzorka i detekcijskog monoklonskog antitijela obilježenog biotinom

preko kojeg je vezana streptavidin – peroksidaza (smjesa enzimskog konjugata).

a) Inkubacija uzoraka:

Ispiranje jažica na mikropločici s 400 µL puferirane otopine za ispiranje, 2 puta

u razmaku od 10-15 s. Nakon toga smo pipetirali po 100 µL standarda (6 razrijeđena,

u duplikatu), visoku, nisku kontrolu i razrijeđene uzorke bolesnika u pojedinačne

jažice na mikropločici, prema protokolu proizvođača. Odmah smo dodali u svaku

jažicu po 50 µl smjese enzimskog konjugata. Jažice smo prekrili zaštitnom folijom i

inkubirali na sobnoj temperaturi (18 - 25 °C) kroz 2 sata, uz lagano miješanje na

treskalicu pri 400 obrtaja u minuti.

b) Ispiranje:

22

Ispraznili smo jažice i isprali svaku 3 puta s po 400 µL puferirane otopine za

ispiranje. Pufer za ispiranje je ostavljen 30 – 60 sekundi u svakoj jažici, po ciklusu

ispiranja. Nakon ispiranja, temeljito je uklonjena sva tekućina iz jažica i to tapkanjem

po apsorbirajućem papiru, kako bi uklonili sav pufer za ispiranje. Ispiranjem se

uklanja suvišak nevezane smjese enzimskog konjugata.

2. Kemijska reakcija – reakcija enzima peroksidaze na nastalom „sandwich“ kompleksu

i dodane otopine supstrata koji je potreban za razvijanje boje. Bezbojni supstrat se

oboji i reakcija postaje vidljiva.

a) Inkubacija supstrata:

Otpipetirali smo po 100 µL supstrata tetrametilbenzidina (TMB) u svaku jažicu.

Inkubirali smo 10 minuta na sobnoj temperaturi (18 – 25 °C) zaštićeno od svjetla (u

tamnoj komori), pri čemu bezbojni supstrat djelovanjem peroksidaze, na nastalom

kompleksu, mijenja boju i reakcija postaje vidljiva.

b) Zaustavljanje reakcije:

Otpipetirali smo po 100 µL Stop otopine u svaku jažicu. Stop otopina tj.

kiselina prekida enzimsku reakciju.

c) Mjerenje:

Intenzitet nastale boje je izmjeren spektrofotometrijski pri valnoj dužini od 450

nm te referentnoj valnoj dužini između 610 do 650 nm. Mjerenje je izvršeno odmah

nakon dodavanja Stop otopine, a mikropločica je prethodno lagano protresena kako

bi se osigurala homogenost otopine.

Mjerenje je izvršeno na mikročitaču MRX Revelation, Dynex Technologies Inc,

Chantilly, VA, SAD.

3.3.2.1.3. Izračun rezultata

Standardna krivulja je dobivena pomoću programa unesenog u mikročitač.

Unosi se točna koncentracija analita za svaki nivo standarda (6 točaka). Mikročitač

iscrtava standardnu krivulju kroz 6 točaka, na način da se na apscisi označavaju

točno definirane koncentracije 6 nivoa standarda u ng/ml, dok se na ordinati označe

srednje vrijednosti dvostruko izmjerene apsorbancije za odgovarajuće nivoe

standarda. Razlika apsorbancije kod pojedinačnog standarda izmjerenog u duplikatu

23

treba biti unutar 20% od srednje vrijednosti kako bi mogla biti iscrtana standardna

krivulja. Standardna krivulja se izrađuje za svaki pojedinačni postupak mjerenja i

koristi se za određivanje koncentracije analita u uzorcima bolesnika i kontrolnom

materijalu.

Kod izvođenja analize koristili smo komercijalni kontrolni materijal (visoka i

niska kontrola) koji služi kao interna kontrola za provjeru pouzdanosti samog

postupka određivanja koncentracije analita. Vrijednosti kontrolnog materijala koje

smo dobili bile su unutar granica navedenih od strane proizvođača za odgovarajući

lot kontrole (označeno je na bočici). Kontrolni materijal je ispitivan uz svaki postupak

mjerenja i bio je zadovoljavajući.

Pomoću standardne krivulje za svakog se bolesnika očita koncentracija analita

prema izmjerenoj apsorbanciji za uzorak plazme, te se rezultat pomnožiti s faktorom

razrjeđenja (50x) i dobije konačna koncentracija analita u uzorku bolesnika.

Prema podacima proizvođača reagensa analitička osjetljivost metode je 0,6

ng/ml, mjerni raspon je od 3,1 do 100 ng/ml, koeficijent varijacije u seriji je 3,1 %, a iz

dana u dan je 5,2 %.

Proizvođač reagensa daje podatak o očekivanoj vrijednosti VCAM-1 u

hepariniziranoj plazmi (tablica 3).

Tablica 3. Očekivana vrijednost vaskularne adhezijske molekule – 1 u hepariniziranoj

plazmi

Vrsta uzorka Raspon

(ng/ml)

Srednja vrijednost

(ng/ml)

Standardna devijacija

(ng/ml)

Plazma (heparin) 343,9 – 1254,2 670,2 235,5

3.3.2.2. Određivanje plazmatske koncentracije intercelularne adhezijske molekule – 1

Kvantitativno određivanje koncentracije ICAM-1 iz heparinizirane plazme


24

sICAM-1 extra sensitive, (proizvođač: Bender MedSystems GmbH, Beč, Austrija).

Korištene su mikrotitarske pločice s 96 jažica (čvrsta faza) koje su imobilizirane

monoklonskim antitijelom (primarno antitijelo) specifičnim za ispitivani analit. U prvom

koraku izvođenja analize inkubiraju se standardi, kontrole i uzorci plazme, koji su

prethodno razrijeđeni prema uputama proizvođača, dodaje se enzimski obilježeno

detekcijsko monoklonsko antitijelo (sekundarno antitijelo) i dolazi do reakcije

stvaranja kompleksa. Dodaje se supstrat koji potiče stvaranje obojenja čiji se

intenzitet mjeri spektrofotometrijski.





Standard: Umjereni materijal (standard) se razrjeđuje u 4 koncentracijska nivoa s

otopinom za razrjeđivanje uzoraka (5 točaka) za izradu standardne krivulje koja će

poslužiti za mjerenje koncentracije analita u uzorku.

Razrjeđenje uzoraka: Uzorke bolesnika potrebno je prije izvođenja analize razrijediti

u omjeru 1:100 s otopinom za razrjeđivanje uzoraka.


Inkubacija standarda (St 1, St 2, St 3, St 4 i St 5) i uzoraka bolesnika za

kvantitativnu analizu.


jažici, antigena iz uzorka i detekcijskog monoklonskog antitijela obilježenog

peroksidazom (HRP-konjugat).

a. Inkubacija uzoraka:


u razmaku od 10-15 s. Pipetirali smo 100 µL originalnog nerazrijeđenog standarda,

zatim po 100 µL svakog razrjeđenja standarda u duplikatu i razrijeđene uzorke

bolesnika u pojedinačne jažice na mikropločici, prema protokolu proizvođača. Odmah

25

smo dodali u svaku jažicu po 50 µl HRP-konjugata. Jažice smo prekrili zaštitnom

folijom i inkubirali na sobnoj temperaturi (18 - 25 °C) kroz 2 sata uz lagano miješanje

na treskalici pri 400 okretaja u minuti.

b. Ispiranje:





uklanja suvišak nevezanog enzimskog konjugata.

2. Kemijska reakcija – reakcija enzima peroksidaze na nastalom „sandwich“

kompleksu i dodane otopine supstrata koji je potreban za razvijanje boje. Bezbojni

supstrat se oboji i reakcija postaje vidljiva.

a. Inkubacija supstrata:





b. Zaustavljanje reakcije:


kiselina prekida enzimsku reakciju.

c. Mjerenje:






Chantilly, VA, SAD.




26

iscrtava standardnu krivulju kroz 5 točaka na način da se na apscisi označavaju

točno definirane koncentracije 5 nivoa standarda u ng/ml, dok se na ordinati označi

srednja vrijednost dvostruko izmjerene apsorbancije za odgovarajući nivo standarda.

Razlika apsorbancije kod pojedinačnog standarda izmjerenog u duplikatu treba biti

unutar 20% od srednje vrijednosti kako bi mogla biti iscrtana standardna krivulja.

Standardna krivulja se izrađuje za svaki pojedinačni postupak mjerenja i koristi se za

određivanje koncentracije analita u uzorcima bolesnika.







Tablica 4. Očekivana vrijednost intercelularne adhezijske molekule - 1 u

hepariniziranoj plazmi

Vrsta uzorka Raspon

(ng/ml)

Srednja

vrijednost

(ng/ml)

Standardna

devijacija (ng/ml)

Plazma (heparin) 100,5 – 589,4 317,5 135,6

3.3.2.3. Određivanje plazmatske koncentracije E-selektina

Kvantitativno određivanje koncentracije E-selektina iz heparinizirane plazme


sE-selektin, (proizvođač: Bender MedSystems GmbH, Beč, Austrija). Koristili smo






27

kompleksa. Dodaje se supstrat, koji potiče stvaranje obojenja, čiji se intenzitet mjeri

spektrofotometrijski.






otapanja, napravili smo 6 razrjeđenja standarda s otopinom za razrjeđivanje uzoraka

(6 točaka koncentracije standarda) za izradu standardne krivulje koja će poslužiti za

mjerenje koncentracije analita u uzorku.


Low) se otapa u 200 µl destilirane vode, nakon toga je spreman za upotrebu,



potrebno ih je prije izvođenja analize razrijediti u omjeru 1:5 s otopinom za

razrjeđivanje uzoraka.


Inkubacija standarda (St 1, St 2, St 3, St 4, St 5 i St 6), kontrolnog materijala

(visoka i niska) i uzoraka bolesnika za kvantitativnu analizu.



peroksidazom.


Ispiranje jažica na mikropločici s 400 µL puferirane otopine za ispiranje, 2 puta u

razmaku od 10-15 s. Nakon toga smo pipetirali po 100 µL standarda (6 razrjeđenja, u

duplikatu), visoku, nisku kontrolu i razrijeđene uzorke bolesnika u pojedinačne jažice

na mikropločici, prema protokolu proizvođača. Odmah smo dodali u svaku jažicu po

50 µl enzimskog konjugata. Jažice smo prekrili zaštitnom folijom i inkubirali na sobnoj

28

temperaturi (18 - 25 °C) kroz 2 sata uz lagano miješanje na treskalici pri 400 okretaja

u minuti.

b. Ispiranje:















Otpipetirali smo po 100 µL Stop otopine u svaku jažicu. Stop otopina tj. kiselina

prekida enzimsku reakciju.

c. Mjerenje:






Chantilly, VA, USA.





29






određivanje koncentracije analita u uzorcima bolesnika i kontrolnom materijalu.

Kod izvođenja analize koristili smo komercijalni kontrolni materijal (visoka i

niska kontrola) koji služi kao interna kontrola za provjeru pouzdanosti samog

postupka određivanja koncentracije analita. Vrijednosti kontrolnog materijala koje

smo dobili bile su unutar granica navedenih od strane proizvođača za odgovarajući

lot kontrole (označeno je na bočici). Kontrolni materijal je ispitivan uz svaki postupak

mjerenja i bio je zadovoljavajući.







Tablica 5. Očekivana vrijednost E-selektina u hepariniziranoj plazmi

Vrsta uzorka Raspon

(ng/ml)

Srednja

vrijednost

(ng/ml)

Standardna

devijacija (ng/ml)

Plazma (heparin) 18,1 – 105,3 67,2 27,8

3.3.2.4. Određivanje plazmatske koncentracije P-selektina

Kvantitativno određivanje koncentracije P-selektina iz heparinizirane plazme

izvršeno je imunokemijskom metodom pri čemu je korišten KIT eBioscience, Human

sP-selektin, (proizvođač: Bender MedSystems GmbH, Beč, Austrija). Koristili smo



30




kompleksa. Dodaje se supstrat koji potiče stvaranje obojenja čiji se intenzitet mjeri

spektrofotometrijski.






otapanja, napravili smo 7 razrjeđenja standarda s otopinom za razrjeđivanje uzoraka

(7 točaka koncentracije standarda) za izradu standardne krivulje koja će poslužiti za

mjerenje koncentracije analita u uzorku.


Low) se otapa u 100 µl destilirane vodom, nakon toga je spreman za upotrebu,



potrebno ih je prije izvođenja analize razrijediti u omjeru 1:10 s otopinom za

razrjeđivanje uzoraka.


Inkubacija standarda (St 1, St 2, St 3, St 4, St 5, St 6 i St 7), kontrolnog

materijala (visoka i niska) i uzoraka bolesnika za kvantitativnu analizu.



peroksidazom.



u razmaku od 10-15 s. Nakon toga smo pipetirali po 100 µL standarda (7 razrjeđenja,

31

u duplikatu), visoku, nisku kontrolu i razrijeđene uzorke bolesnika u pojedinačne

jažice na mikropločici, prema protokolu proizvođača. Odmah smo dodali u svaku

jažicu po 50 µl enzimskog konjugata. Jažice smo prekrili zaštitnom folijom i inkubirali

na sobnoj temperaturi (18 - 25 °C) kroz 2 sata uz lagano miješanje na treskalici pri

400 okretaja u minuti.

b. Ispiranje:
















kiselina prekida enzimsku reakciju (potrebno je brzo izvesti dodavanje stop otopine).

c. Mjerenje:

Intenzitet nastale boje je izmjeren spektrofotometrijski pri valnoj dužini od 450 nm te

referentnoj valnoj dužini između 610 do 650 nm. Mjerenje je izvršeno odmah nakon

dodavanja Stop otopine, a mikropločica je prethodno lagano protresena kako bi se

osigurala homogenost otopine.


Chantilly, VA, USA.


32









određivanje koncentracije analita u uzorcima bolesnika i kontrolnom materijalu.

Kod izvođenja analize koristili smo komercijalni kontrolni materijal (visoka i niska

kontrola) koji služi kao interna kontrola za provjeru pouzdanosti samog postupka

određivanja koncentracije analita. Vrijednosti kontrolnog materijala koje smo dobili

bile su unutar granica navedenih od strane proizvođača za odgovarajući lot kontrole

(označeno je na bočici). Kontrolni materijal je ispitivan uz svaki postupak mjerenja i

bio je zadovoljavajući.







Tablica 6. Očekivana vrijednost P-selektina u hepariniziranoj plazmi

Vrsta uzorka Raspon

(ng/ml)

Srednja vrijednost

(ng/ml)

Plazma (heparin) 60 - 188 129

Kvaliteta i reproducibilnost rezultata dobivenih upotrebom kitova navedenog

proizvođača potvrđena je u više objavljenih istraživanja

[3,31,41,42,80,85,99,142,175].

33

3.3.3. Intervencijski postupci

Svim bolesnicima uključenim u studiju učinjena je dijagnostička

koronarografija femoralnim ili radijalnim putem neposredno po prijemu (STEMI) ili

unutar 2 sata od prijema (NSTE-AKS vrlo visokog i visokog rizika, GRACE >140).

Preproceduralno bolesnici su bili liječeni sa 300 mg ASK-e (100 mg ako su od ranije

na navedenom lijeku) i 600 mg klopidogrela (75 mg ako su saturirani od ranije), te

periproceduralno nefrakcioniranim heparinom u dozi od 100 IU/kg tjelesne težine.

Nakon prikaza koronarnog stabla, te zadovoljenja svih uključnih i isključnih kriterija

bolesnici su randomizirani u jednu od dvije terapijske skupine (BMS ili DCB).

Bolesnici randomizirani u BMS skupinu liječeni su standardnim postupkom:

nakon postavljanja vodećeg katetera leziju se prošlo koronarnom žicom vodilicom.

Nakon tromboaspiracije i/ili balon dilatacije, te postizanja maksimalne vazodilatacije

intrakoronarnom primjenom nitroglicerina implantiran je stent prema referentnom

promjeru koronarne arterije. U istraživanju koristili su se PRO-Kinetic Energy

koronarni stentovi, tvrtke Biotronik SE & Co. KG (Berlin, Njemačka) izrađeni od L-

605 kobalt-krom legure. Navedeni BMS ima debljinu niti od 60 μm i zaštićeni PRO-

bio (silikon-karbid) pasivni omotač koji poboljšava bio kompatibilnost [139]. Sigurnost

i efikasnost ovog BMS-a u različitim indikacijama, uključivši AKS, dokazana je u više

randomiziranih studija i registara [40,71,120].

U DCB skupini se nakon prolaska lezije koronarnom žicom vodilicom učinila

tromboaspiracija u STEMI bolesnika (do zadovoljavajuće evakuacije tromba) i potom

predilatacija balon kateterom 0,5 mm manjeg promjera od referentnog promjera

koronarne arterije. Bolesnicima sa NSTE-AKS učinila se predilatacija balon

kateterom navedenog promjera. Ako se postigao zadovoljavajući angiografski

rezultat (rezidualna stenoza manja od 30%, bez disekcije tipa C-F prema klasifikaciji

NHLBI [60], primijenio se DCB čiji je promjer bio 80-100% referentnog promjera

koronarne arterije. DCB je morao biti 2 mm dulji od lezije na oba kraja, a inflacija

balona je vršena na 8-10 ATM i bila je trajanja 50-60 sekundi [26,79]. U slučaju

zadovoljavajućeg rezultata procedura se prekidala, dok je perzistiranje rezidualne

stenoze >30% ili disekcije koja ometa protok (C-F tipa) uvjetovalo dodatnu inflaciju

balon katetera. Ako se i dalje nije postigao zadovoljavajući rezultat implantiran je

BMS na mjesto lezije, a bolesnik je isključen iz istraživanja. Tijekom istraživanja

34

koristili smo DCB „Sequent Please“, tvrtke B. Braun Melsungen AG (Berlin,

Njemačka). Djelatna tvar na površini ovog DCB-a je paklitaksel, a nosač lijeka je

kontrastno sredstvo jopromid. Sigurnost i efikasnost ovog DCB-a u različitim kliničkim

scenarijima dokazana je u više randomiziranih studija [50,133,143,161].

Bolesnicima kojima se učinila kontrolna koronarografija zbog kliničke indikacije

na nekoj od ranijih kontrola (prije 6 mjeseca) izvadila se krv za analizu razine

adhezijskih molekula prije davanja heparina. Ukoliko je nalaz rekoronarografije

ukazivao na značajnu restenozu ili okluziju ciljne lezije, u bilo kojoj od ove dvije

skupine, nastavilo se sa standardnom PCI, uz upotrebu i implantaciju BMS-a, DES-a

ili DCB-a prema odluci operatera, a bolesniku je prekinuto praćenje u istraživanju.

Angiografska mjerenja i evaluacija koronarografskog nalaza učinjena su od

strane neovisnog intervencijskog kardiologa, koji nije imao uvid u medicinsku

dokumentaciju bolesnika. Sva su mjerenja učinjena službeno kalibriranim Syngo

kvantifikacijskim programskim paketom (Siemens Healthcare, Erlangen, Njemačka,

2013.). Mjereni su minimalni luminalni dijametri (MLD) na mjestu lezije prije, nakon

inicijalne intervencije, te na rekoronarografiji, duljina lezije i referentni luminalni

dijametar arterije. Iz navedenih mjerenja izračunati su akutni dobitak lumena na

mjestu lezije (MLD nakon inicijalne intervencije – MLD prije intervencije) i kasni

luminalni gubitak (engl.: Late Lumen Loss; LLL) na mjestu lezije (MLD nakon

rekoronarografije – MLD nakon inicijalne intervencije). Sva su mjerenja izražena u

milimetrima.

3.4.Statistička obrada podataka

Statistička obrada prikupljenih podataka obavljena je pomoću osobnog računala.

Baza podataka oblikovana je u MS Access 2010 programu (Microsoft Inc, Redmond,

Washington, SAD), a obrada i analiza izvršena korištenjem statističkog programskog

paketa Dell Statistica v12 (Dell Inc., Round Rock, Texas, SAD, 2015).

Prikupljeni podaci opisani su i analizirani različitim statističkim metodama ovisno

o tipu i raspodjeli varijabli prisutnih u analizi. Za kontinuirane numeričke varijable (kao

što su dob, ITM, krvni tlak, laboratorijski nalazi itd.) normalnost raspodjele podataka

testirana je Kolmogorov-Smirnov testom, a podaci su smatrani normalno

35

distribuiranim za postignutu vrijednost p > 0,20. Normalno raspodijeljene kontinuirane

numeričke varijable opisane su srednjom vrijednošću kao mjerom centralne

tendencije i standardnom devijacijom kao mjerom rasapa podataka, a u ostalim

slučajevima medijanom i interkvartilnim rasponom (Q1-Q2). Ordinalne varijable (npr.

Killip) te nominalne kategoričke varijable (kao što je spol, skupina prema dijagnozi,

kliničke značajke kao hipertenzija, hiperlipoproteinemija itd.) opisane su postotnim

udjelom, odnosno frekvencijom pojavljivanja.

Moguća povezanost nominalnih kategoričkih nezavisnih varijabli (npr. spolna

struktura ispitivanih s obzirom na skupinu, s obzirom na kliničke značajke i dr.)

određivana je vrijednošću Pearsonovog 2 testa ili Fisherovog egzaktnog testa

(ovisno o zadovoljenosti preduvjeta za upotrebu testa) u kontingencijskim tablicama.

Povezanost varijabli smatrana je statistički značajnom ako je razlika između

opaženih i očekivanih frekvencija određena sa p < 0,05.

Usporedbe vrijednosti kontinuiranih numeričkih varijabli prema nominalnim

dihotomnim varijablama (npr. usporedbe određenih parametara prema spolu, ili

između dvije skupine ispitanika) rađene su Studentovim t-testom za normalno

raspodijeljene varijable, odnosno Mann-Whitney testom u ostalim slučajevima.

Usporedbe vrijednosti dvaju ponavljanih mjerenja rađene su t-testom za zavisne

uzorke u slučaju normalno raspodijeljenih varijabli, odnosno Wilcoxonovim testom

parova u ostalim slučajevima. Kod usporedbi vrijednosti višestruko ponavljanih

mjerenja korištena je analiza varijance (engl.: Analysis of Variance; ANOVA) za

ponavljana mjerenja za normalno raspodijeljene varijable, odnosno Friedman

ANOVA u ostalim slučajevima. Usporedbe vrijednosti ponavljanih mjerenja prema

kategoriji skupina bolesnika rađena je testom multivarijantne ANOVE.

Za određivanje međusobne povezanosti numeričkih varijabli korištena je linearna

regresija. Određivan je Pearsonov koeficijent korelacije, r, pri čemu se povezanost

smatra nepostojećom (trivijalnom, vrlo slabom) za r<0,20, slabom za 0,20<r<0,40,

dobrom za 0,40<r<0,70, te vrlo jakom za 0,71<r<0,99. Za određivanje povezanosti

numeričkih varijabli s ordinalnim određivan je Spearman koeficijent korelacije

rangova.

Povezanost kontinuiranih numeričkih varijabli s dihotomnom kategoričkom

varijablom (npr. postojanje neželjenih događaja) rađena je logističkom regresijom.

36

Određivani su parametri logističke regresije i određivana njihova statistička

značajnost.

ROC (engl.: Receiver Operating Characteristic curve) analiza upotrijebljena je za

validaciju numeričkih varijabli kao prediktora ishoda liječenja u smislu postojanja

neželjenih događaja. Analizom su određene diskriminacijska vrijednost (sposobnost

prediktora da odijeli različite ishode), koja se mjeri površinom ispod ROC krivulje

(engl.: Area Under Curve; AUC) i mjerama kalibracije (podudarnosti predviđenih i

stvarnih ishoda), koje se izražavaju osjetljivošću i specifičnošću. Za značajne

prediktore određena je kriterijska vrijednost, te pozitivna i negativna predikcijska

vrijednost varijable.

U svim analizama razina statističke značajnosti određena je na razini p<0,050

[121].

3.5.Etički aspekti istraživanja

U ovom je istraživanju bilo osigurano poštivanje temeljnih bioetičkih principa –

osobni integritet (autonomnost), pravednost, dobročinstvo i neškodljivost - u skladu s

Nürnberškim kodeksom, najnovijom revizijom Helsinške deklaracije (Preporuka za

liječnike koji izvode biomedicinska istraživanja koja uključuju ljudska bića), s

posebnim osvrtom na standarde postavljene za izvođenje kliničkih istraživanja

(Medicinska istraživanja kombinirana sa profesionalnom zaštitom, Zakonom o zaštiti

prava bolesnika Republike Hrvatske (iz 2004.) i preporukom ministara Vijeća Europe

o zaštiti podataka u zdravstvu (iz 1997.).

Medicinski podaci i humani materijal za potrebe istraživanja prikupljeni su u

skladu sa suvremenim bioetičkim standardima, te se osigurala privatnost

(zdravstvena tajna) ispitanika uključenih u istraživanje i zaštita tajnosti podataka.

Ispitanici uključeni u istraživanje jasno i detaljno su upoznati sa svim

potrebnim pojedinostima vezanim uz istraživanje koje će se provoditi i svoj su

pristanak na sudjelovanje u istraživanju potvrdili potpisivanjem obrasca informiranog

pristanka. Nisu biti podvrgnuti novim ili nedovoljno istraženim dijagnostičkim ili

terapeutskim metodama, osim onim koji se rutinski koriste u radu našeg kardiološkog

37

kateterizacijskog laboratorija, Odjela intenzivnog liječenja, Odjela za ishemijsku

bolest srca i Odjela za invazivnu i intervencijsku kardiologiju. Istraživanje nije utjecalo

na donošenje kliničkih odluka različitih od onih u dosadašnjem radu.

Dodatno uzeti uzorci krvi potrebni za određivanje solubilnih adhezijskih

molekula nisu bili korišteni u druge svrhe. Svi podaci skupljeni za vrijeme istraživanja,

te za vrijeme praćenja bolesnika služili su samo u svrhu izrade teme doktorata i

planiranih publikacija u okviru teme doktorata.

3.6.Očekivani znanstveni doprinos

Znanstveni doprinos sastoji se u činjenici da je ovo, prema glavnom istraživaču

dostupnim podatcima, prvo istraživanje koja je koristilo određivanje serumske

koncentracije adhezijskih molekula u usporedbi bolesnika liječenih DCB-om ili BMS-

om.

Znanstveno utemeljenom metodologijom utvrđivala se povezanost razine

serumske razine adhezijskih molekula sa pojavnošću velikih neželjenih kardijalnih

događaja i smrti u bolesnika liječenih DCB-om ili BMS-om.

Drugi znanstveni doprinos je činjenica da se liječenjem bolesnika s AKS metodom

DCB izbjeglo dodatno postavljanje stenta koje je do sada bilo obvezno u

standardnom liječenju s BMS. Prema dostupnim podatcima ovo je prvo istraživanje

koje je upotrijebilo tzv. „DCB only“ strategiju u liječenju bolesnika s AKS.

38

4. REZULTATI

4.1.Uzorak

Uzorak čini 112 bolesnika s AKS-om, koji su slučajnim izborom podijeljeni u

dvije skupine po 56 bolesnika, te kojima su učinjene dvije vrste perkutane koronarne

intervencije (BMS i DCB).

4.1.1. Opće karakteristike bolesnika u uzorku

Opći podaci o bolesnicima i usporedbe danih karakteristika bolesnika među

skupinama dani su tablicom 7.

Tablica 7. Spol, dob, indeks tjelesne mase i dijagnoza pri prijemu ispitanika u

ukupnom uzorku i u ispitivanim skupinama

Svi (n=112)Način liječenja

pBMS (n=56) DCB (n=56)

Spol, n (%)

Muški

Ženski

80 (71,4%)

32 (28,6%)

39 (69,6%)

17 (30,4%)

41 (73,2%)

15 (26,8%)

0,676

Dob / god., sr.vr. ± SD 60 ± 14 64 ± 15 55 ± 12 <0,001

ITM / kgm-2, sr.vr. ± SD 28,3 ± 3,9 27,9 ± 3,9 28,6 ± 3,9 0,341

Dijagnoza, n (%)

STEMI IP 32 (28,6%) 21 (37,5%) 11 (19,6%)

0,058STEMI PL 4 (3,6%) 2 (3,6%) 2 (3,6%)

STEMI A 37 (33,0%) 12 (21,4%) 25 (44,6%)

NSTEMI 39 (34,8%) 21 (37,5%) 18 (32,1%)

BMS - stent DCB – balon obložen lijekom ITM - indeks tjelesne mase STEMI IP - akutni infarkt miokarda s ST

elevacijom donje i stražnje stijenke lijeve klijetke STEMI PL - akutni infarkt miokarda s ST elevacijom

39

posterolateralne stijenke lijeve klijetke NSTEMI - akutni infarkt miokarda bez ST elevacije STEMI A - akutni infarkt

miokarda s ST elevacijom prednje stijenke lijeve klijetke

Shodno podacima prikazanim u tablici 7., uzorak čini 80 (71,4%) muškaraca i

32 (28,6%) žena (slika 2.), a spolna se raspodjela prema skupinama ne razlikuje

statistički značajno (Pearson 2 test, 2 =0,18, p=0,676).

Bolesnici u uzorku prosječne su starosne dobi od 60 ± 14 godina, pri čemu je

unatoč randomizaciji BMS skupina značajno starije dobi (BMS: 64 ± 15 god vs. DCB:

55 ± 12 god, t-test, t=3,55, p<0,001; slika 3.).

Indeks tjelesne mase bolesnika prosječne je vrijednosti 28,3 ± 3,9 kgm-2, a

prema ovoj karakteristici nema statistički značajne razlike među bolesnicima

randomiziranim u BMS i DCB skupine (t-test, t=-0,96, p=0,341; slika 4.).

S obzirom na dijagnozu koja je utvrđivana pri prijemu, najveći je udio

bolesnika sa NSTEMI (34,8%), potom STEMI prednje stijenke lijeve klijetke (33,0%),

STEMI donje i stražnje stijenke lijeve klijetke (28,6%) i STEMI posterolateralne

stijenke lijeve klijetke (3,6%). Ukupno je bilo 73 (65,2%) bolesnika sa STEMI-em, pa

je omjer STEMI i NSTEMI bolesnika u našem ispitivanju gotovo točno 2:1.

Randomizacija podjele u skupine uspješno je podijelila i zastupljenost prema

dijagnozama, tako da nema razlike u raspodjeli dijagnoza pri prijemu između skupina

BMS i DCB (Pearson 2 test, 2 =9,11, p=0,058).

BMS DCB0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

ženemuškarci

BMS - stent DCB – balon obložen lijekom

Slika 2. Spolna raspodjela bolesnika u ispitivanim skupinama

40


Slika 3. Razlike u starosnoj dobi bolesnika između ispitivanih skupina

sr.vr. sr.vr. SE sr.vr. 1,96SE

BMS DCB

Skupina

26,5

27,0

27,5

28,0

28,5

29,0

29,5

30,0

ITM

/ kg

/m2


Slika 4. Razlike u indeksu tjelesne mase bolesnika između ispitivanih skupina

41

s r . v r . s r . v r . S E s r . v r . 1 ,9 6 S E

BM S D C B

S k up ina

5 0

5 2

5 4

5 6

5 8

6 0

6 2

6 4

6 6

6 8

7 0

Dob

/ go

dine

4.1.2. Klinički status bolesnika u uzorku pri prijemu

Pregled kliničkog statusa bolesnika u uzorku te njihova usporedba prema

skupinama koje će biti liječene na način BMS ili DCB prikazana je tablicom 8. Pored

navedenih karakteristika, bilježeno je i prisustvo prethodne kirurške revaskularizacije

miokarda, no ono nije uočeno niti u jednom slučaju u cjelokupnom uzorku pa je

izostavljeno iz tablice.

42

Tablica 8. Kliničke karakteristike bolesnika pri prijemu u ukupnom uzorku i u

ispitivanim skupinama

Svi

(n=112)

Način liječenjap

BMS (n=56) DCB (n=56)

Ukupno vrijeme ishemije /min, sr.vr ± SD 272,9±812,7 276,9±872,3 270,0±756,4 0.964

Pušenje, n (%) 54 (48,2%) 25 (44,6%) 29 (51,8%) 0,571

Šećerna bolest, n (%) 13 (11,6%) 8 (14,3%) 5 (8,9%) 0,392

Arterijska hipertenzija, n (%) 51 (45,5%) 32 (57,1%) 19 (33,9%) 0,022

Hiperlipoproteinemija, n (%) 22 (19,6%) 13 (23,2%) 9 (16,1%) 0,476

Kronično zatajivanje bubrega, n (%) 4 (3,6%) 3 (5,4%) 1 (1,8%) 0,618

Preegzistirajuća IBS, n (%) 8 (7,1%) 6 (10,7%) 2 (3,6%) 0,271

Preboljeli IM, n (%) 2 (1,8%) 2 (3,6%) 0 (0%) 0,496

Prethodna PCI, n (%) 1 (0,9%) 1 (1,8%) 0 (0%) 0,999

Pozitivna obiteljska anamneza, n (%) 34 (30,6%) 12 (21,4%) 22 (39,3%) 0,040

Tegobe u mirovanju >2x/24h, n (%) 87 (77,7%) 49 (87,5%) 38 (67,9%) 0,022

Killip, medijan (Q1-Q2) 1 (1-1) 1 (1-1) 1 (1-1) 0,991

Krvni tlak – sistola / mmHg, 140 140 140 0,866

Krvni tlak - dijastola / mmHg, 80 80 85 0,077

Frekvencija srca / min-1, sr. vr. ± SD 78 ±18 79 ±19 77 ±16 0,726

Srčani ritam, n (%)

0,353

SR 101 (90,2%) 49 (87,5%) 52 (92,9%)

FA 4 (3,6%) 3 (5,4%) 1 (1,8%)

AVB 1 3 (2,7%) 1 (1,8%) 2 (3,6%)

AVB 2 1 (0,9%) 0 (0%) 1 (1,8%)

AVB 3 2 (1,8%) 2 (3,6%) 0 (0%)

Promjene ST/T, n (%)

0,869

Uredan nalaz 20 (17,9%) 9 (16,1%) 11 (19,6%)

ST elevacija 72 (64,3%) 35 (62,5%) 37 (66,1%)

ST depresija 10 (8,9%) 6 (10,7%) 4 (7,1%)

Negativan T val 7 (6,3%) 3 (5,4%) 4 (7,1%)

BMS - stent DCB – balon obložen lijekom IBS - ishemijska bolest srca IM - infarkt miokarda PCI - perkutana koronarna intervencija SR - sinus ritam FA - fibrilacija atrija AVB - atrioventrikulski blok

43

Analiza varijabli statusa bolesnika pri prijemu pokazuje da prema ukupnom

vremenu ishemije (koje je definirano kao vrijeme od početka tegoba do početka

pPCI), pušačkom statusu, prisutnosti prethodne šećerne bolesti,

hiperlipoproteinemije, kroničnog zatajivanja bubrega, preegzistirajuće IBS,

preboljelog infarkta miokarda te prethodno učinjenih PCI, nema značajnih razlika

među randomiziranim skupinama prema načinu liječenja (Fisher egzaktni test,

p>0,05 u svim slučajevima). S druge strane, pokazuje se da je unatoč randomizaciji,

udio bolesnika s hipertenzijom značajno veći u skupini BMS (Fisher egzaktni test,

p=0,022), udio bolesnika s pozitivnom obiteljskom anamnezom značajno veći u

skupini DCB (Fisher egzaktni test, p=0,040), a postojanje tegoba u mirovanju više od

dva puta u 24 sata prije prijema učestalije u skupini BMS (Fisher egzaktni test,

p=0,022). Usporedbe su prikazane slikom 5.

Pušenje

Šećerna bolest

Arterijska hipertenzija

Hiperlipoproteinemija, n (%)

Kronično zatajivanje bubrega

Preegzistirajuća IBS

Preboljeli IM

Prethodna PCI

Pozitivna obiteljska anamneza

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60%

*

*

DCB

BMS

* označava postignutu razinu statističke značajnosti usporedbe među skupinama od p<0,05.

BMS - stent DCB – balon obložen lijekom PCI – perkutana koronarna intervencija IBS – ishemijska bolest srca

Slika 5. Razlika u anamnestičkim podatcima o bolesnicima pri prijemu između

ispitivanih skupina

Killip vrijednost ne razlikuje se među skupinama (Mann-Whitney test, Z=0,012,

p=0,991). Dvije skupine bolesnika također se ne razlikuju prema izmjerenom krvnom

44

tlaku pri prijemu (usporedba sistolički tlak, Mann-Whitney test, Z=-0,17, p=0,866;

usporedba dijastolički tlak, Mann-Whitney test, Z=-1,77, p=0,077), kao ni prema

vrijednosti pulsa (t-test, t=0,35, p=0,726). Kod analize učestalosti pojedinih kategorija

srčanog ritma pokazuje se da je najučestaliji SR ritam (oko 90%) te da se raspodjela

učestalosti različitih kategorija ne razlikuje među skupinama (Pearson 2 test, 2

=4,42, p=0,353). Promjene ST/T nalaze se u najvećem broju slučajeva kao ST

elevacija (oko 65%), a učestalosti pojedinih vrsta promjena ne razlikuju se među

BMS i DCB skupinama (Pearson 2 test, 2 =0,72, p=0,869).

4.1.3. Farmakoterapija pri prijemu

Za svakog je bolesnika pri prijemu zabilježena farmakološka terapija koju su

do tada uzimali. Podaci su prikazani tablicom 9.

Tablica 9. Farmakološka terapija bolesnika pri prijemu u ukupnom uzorku i u




ASK, n (%) 13 (11,6%) 10 (17,9%) 3 (5,4%) 0,074

Klopidogrel, n (%) 1 (0,9%) 0 (0%) 1 (1,8%) 0,999

BB, n (%) 24 (21,4%) 14 (25,0%) 10 (17,9%) 0,490

BKK, n (%) 18 (16,1%) 12 (21,4%) 6 (10,7%) 0,198

ACE-I, n (%) 29 (25,9%) 14 (25,0%) 15 (26,8%) 0,989

Statin, n (%) 10 (8,9%) 5 (8,9%) 5 (8,9%) 1,000

Diuretik, n (%) 7 (6,3%) 3 (5,4%) 4 (7,1%) 0,719

BMS - stent DCB – balon obložen lijekom ASK - acetilsalicilna kiselina BB - beta blokator BKK - blokator kalcijskih

kanala ACE-I - inhibitor angiotenzin konvertirajućeg enzima

45

Usporedba učestalosti uzimanja pojedinih vrsta farmakoterapije pri prijemu, a

među randomiziranim skupinama BMS i DCB, pokazuje da nema značajnih razlika

(Fisher egzaktni test, u svim usporedbama p>0,050).

4.1.4. Laboratorijski nalazi pri prijemu

Bolesnicima je pri prijemu učinjena analiza laboratorijskih parametara. Podaci

su prikazani tablicom 10.

Tablica 10. Laboratorijski nalazi bolesnika pri prijemu u ukupnom uzorku i u




Hgb / g/l, medijan (Q1-Q2) 144 (133-155) 144 (133-155) 142 (131-155) 0,534

Hkt /L/L, sr.vr. ± SD 0,43 ± 0,04 0,43 ± 0,04 0,43 ± 0,04 0,911

Tr / ×109/l, sr.vr. ± SD 233 ± 61 230 ± 63 236 ± 59 0,627

L / ×109/l, medijan (Q1-Q2) 9,8 (7,9-12,3) 9,7 (8,1-12,4) 9,9 (7,8-12,1) 0,912

GUK /mmol/l, medijan (Q1-Q2) 6,7 (5,6-8,5) 6,9 (5,6-9,2) 6,6 (5,5-7,9) 0,430

Kolesterol / mmol/l, sr.vr. ± SD 5,3 (4,4-6,1) 5,1 (4,4-6,0) 5,5 (4,4-6,1) 0,213

LDL-C / mmol/l, sr.vr. ± SD 3,3 ± 1,1 3,1 ± 1,0 3,4 ± 1,1 0,074

HDL-C/mmol/l,medijan(Q1-Q2) 1,1 (0,9-1,3) 1,1 (0,9-1,3) 1,1 (0,9-1,2) 0,983

Tgl / mmol/l, sr.vr. ± SD 1,9 ± 2,0 1,9 ± 2,8 1,9 ± 0,9 0,908

Urea / mmol/l, sr.vr. ± SD 5,7 ± 1,7 5,9 ± 1,8 5,5 ± 1,6 0,110

Kreatinin /μmol/l, sr.vr. ± SD 82 ± 22 83 ± 23 81 ± 21 0,661

hs-CRP /mg/l, medijan (Q1-Q2) 5,2 (4,4-5,5) 5,7 (3,5-24,7) 5,2 (5,0-5,3) 0,390

hs-TnT /ng/l, medijan (Q1-Q2) 124 (38-250) 73 (25-172) 216 (87-285) <0,001

BMS - stent DCB – balon obložen lijekom Hgb - hemoglobin Hkt - hematokrit Tr - trombociti L - leukociti GUK -

glukoza u krvi LDL-C - kolesterol niske gustoće lipoproteina HDL-C - kolesterol visoke gustoće lipoproteina hs-

CRP - visokosenzitivni C reaktivni protein hs-TnT – visokosenzitivni troponin T

46

Usporedba laboratorijskih parametara kod bolesnika u uzorku pokazuje da

nema značajnih razlika u vrijednostima kod randomizirane podjele u skupine koje će

se liječiti različitim načinima (t-test kod normalno raspodijeljenih varijabli, odnosno

Mann-Whitney test kod ostalih, u svim slučajevima p>0,050), osim za vrijednosti hs-

TNT-a koje su značajno veće u skupini DCB (Mann-Whitney test, Z=-3,69, p<0,001;

slika 6.).

medijan Q1-Q2 raspon

BMS DCB

Skupina

0

100

200

300

400

500

600

700

800

900

TnT


Slika 6. Vrijednosti troponina T u ispitivanim skupinama bolesnika

4.2.Praćenje parametara bolesnika tijekom hospitalizacije

4.2.1. Trajanje hospitalizacije bolesnika

Podaci o duljini trajanja boravka u OIKL-u te duljini trajanja hospitalizacije

bolesnika prikazani su tablicom 11.

47

Tablica 11. Trajanje intenzivnog liječenja i hospitalizacije bolesnika u ukupnom

uzorku i u ispitivanim skupinama



Boravak u OIKL-u (dani),

medijan (Q1-Q2)2 (1-3) 2 (1-2) 2 (1-3) 0,279

Trajanje hospitalizacije (dani), medijan (Q1-Q2)

5 (4-6) 5 (4-6,5) 5 (4-6) 0,454

BMS - stent DCB – balon obložen lijekom OIKL - Odjel intenzivnog kardiološkog liječenja

Kao što je vidljivo iz rezultata predstavljenih u tablici 11, prosječna duljina

boravka u OIL-u je za sve bolesnike dva dana i ne razlikuje se za dvije skupine

podvrgnute različitim načinima liječenja. Srednje trajanje hospitalizacije iznosi pet

dana te se također ne razlikuje za dvije skupine bolesnika.

4.2.2. Laboratorijski nalazi tijekom hospitalizacije

Određeni laboratorijski nalazi praćeni su 24 h po prijemu i kod otpusta. Podaci

su uspoređeni i prikazani tablicom 12.

48

Tablica 12. Laboratorijski nalazi praćeni tijekom hospitalizacije u ukupnom uzorku i

u ispitivanim skupinama



Ureja prijem /mmol/l, sr.vr. ±

SD

5,7 ± 1,7 5,9 ± 1,8 5,5 ± 1,6 0,110

Ureja 24 h /mmol/l, sr.vr. ± SD 5,5 ± 2,0 5,9 ± 2,2 5,1 ± 1,7 0,041

P 0,074 0,458 0,022

Kr prijem /μmol/l, sr.vr. ± SD 82 ± 22 83 ± 23 81 ± 21 0,661

Kr 24 h /μmol/l, sr.vr. ± SD 84 ± 25 85 ± 29 83 ± 22 0,662

P 0,342 0,581 0,359

hs-TnT prijem /ng/l, medijan

(Q1-Q2)

124 (38-250) 73 (25-172) 216 (87-285) <0,001

hs-TnT 24 h /ng/l, medijan (Q1-

Q2)

2472

(846-4342)

1702

(324-5208)

2530

(1488-3854)0,186

<0,001 <0,001 <0,001

hs-CRP prijem /mg/l, medijan

(Q1-Q2)

5,2 (4,4-5,5) 5,7 (3,5-24,7) 5,2 (5,0-5,3) 0,390

hs-CRP otpust /mg/l, medijan

(Q1-Q2)

4,4

(4,1-4,7)

13,0

(4,8-66,6)

4,1

(4,1-5,6)<0,001

p 0,426 0,036 0,008

BMS - stent DCB – balon obložen lijekom Kr – kreatinin hs-TnT – visokosenzitivni troponin T hs-CRP -

visokosenzitivni C reaktivni protein

Vrijednosti serumske ureje određivane 24 h po prijemu pokazuju se u skupini

DCB kao značajno smanjene u odnosu na vrijednosti određene pri prijemu (t-test za

zavisne uzorke, t=2,35, p=0,022). Također, vrijednosti ureje 24 h po prijemu u skupini

49

DCB značajno su smanjene i u odnosu na vrijednosti ureje 24 h po prijemu u skupini

BMS (t-test, t=2,07, p=0,041, tablica 12.).

Vrijednosti serumskog kreatinina pri prijemu i 24 h po prijemu ne pokazuju

statistički značajne razlike kako u cijelom uzorku, tako ni u skupinama, a niti među

skupinama (tablica 12).

Vrijednosti hs-TnT-a određivane 24 h po prijemu značajno su veće, kako u

cijelom uzorku (Wilcoxon test parova, Z=9,06, p<0,001), tako i unutar skupina

(Wilcoxon test parova u BMS, Z=6,28, p<0,001; u DCB Z=6,51, p<0,001, tablica 12.,

slika 7). Ove povišene vrijednosti hs-TnT-a 24 h po prijemu ne razlikuju se među

skupinama (Mann-Whitney test, Z=-1,32, p=0,186).

Vrijednosti hs-CRP-a pri prijemu i pri otpustu nisu značajno promijenjene

gledano za cijeli uzorak (Wilcoxon test parova, Z=0,796, p=0,426), no vrijednosti pri

otpustu pokazuju se kao značajno smanjene unutar skupina (Wilcoxon test parova u

BMS, Z=2,10, p=0,036; u DCB Z=2,64, p=0,008, tablica 12., slika 8.)

50

BMS DCBprijem 24 h

-500

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

4000

4500

5000Tn

T / n

g/L

BMS - stent DCB – balon obložen lijekom hs-TnT – visokosenzitivni troponin T

Slika 7. Vrijednosti visokosenzitivnog troponina T pri prijemu i 24 h nakon prijema u

ispitivanim skupinama bolesnika. Prikazane su srednje vrijednosti sa 95%-tnim

intervalom pouzdanosti

BMS DCBprijem otpust

-10

-5

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

hsC

RP

/ mg/

L

BMS - stent DCB – balon obložen lijekom hs-CRP – visokosenzitivni C reaktivni protein

Slika 8. Vrijednosti visokosenzitivnog C reaktivnog proteina pri prijemu i 24 h nakon

prijema u ispitivanim skupinama bolesnika. Prikazane su srednje vrijednosti sa 95%-

tnim intervalom pouzdanosti

51

4.2.3. Elektrokardiogram i ultrazvuk srca tijekom hospitalizacije

Određeni parametri elektrokardiograma i ultrazvuka srca određivani su tijekom

hospitalizacije, a podaci su prikazani i uspoređeni tablicom 13.

Tablica 13. Rezultati praćenja elektrokardiograma i sistoličke funkcije lijeve klijetke

procijenjene ultrazvukom srca tijekom hospitalizacije u ukupnom uzorku i ispitivanim

skupinama

Parametri Svi (n=112)

Način liječenjap

BMS (n=56) DCB (n=56)

Frekvencija srca – prijem /min-1,

sr.vr. ± SD 78 ±18 79 ±19 77 ±16 0,726

Frekvencija srca - otpust / min-1,

sr.vr. ± SD66 ± 14 67 ± 14 65 ± 14 0,458

P <0,001 <0,001 <0,001

LVEF – otpust / %, medijan (Q1-

Q2)50 (45-55) 50 (45-55) 50 (45-58) 0,446

Srčani ritam - otpust, n (%)

0,609SR 106 (94,6%) 53 (94,6%) 53 (94,6%)

FA 1 (0,9%) 1 (1,8%) 0 (0,0%)

AVB 1 4 (3,6%) 2 (3,6%) 2 (3,6%)

Promjene ST/T - otpust, n (%)

0,205

Uredan nalaz 24 (21,4%) 12 (21,4%) 12 (21,4%)

ST elevacija 34 (30,4%) 12 (21,4%) 22 (39,3%)

ST depresija 1 (0,9%) 1 (1,8%) 0 (0,0%)

Negativan T val 50 (44,6%) 28 (50,0%) 22 (39,3%)

BMS - stent DCB – balon obložen lijekom LVEF - ejekcijska frakcija lijeve klijetke SR - sinusni ritam FA -

fibrilacija atrija AVB - atrioventrikulski blok

52

Frekvencija srca pri otpustu ne razlikuje se značajno među skupinama (t-test,

t=0,745, p=0,458, tablica 17), no postoji značajno smanjenje vrijednosti frekvencije

srca pri otpustu u odnosu na vrijednosti pri prijemu, kako za cijeli uzorak (t-test za

zavisne uzorke, t=6,66, p<0,001), tako i unutar skupina (t-test za zavisne uzorke, u

BMS t=4,37, p<0,001; u DCB t=5,03, p<0,001, tablica 13., slika 9.).

LVEF mjerena pri otpustu ne pokazuje značajne razlike u skupinama BMS i

DCB (Mann-Whitney test, Z=-0,76, p=0,446, tablica 13.).

Kod analize podataka o srčanom ritmu pri otpustu, pokazuje se da nema

razlike u učestalosti različitih vrsta rimova među skupinama (Pearson 2 test, 2

=0,99, p=0,609, tablica 13.). Istovrsni je zaključak analize učestalosti pojedinih vrsta

promjena ST/T kod otpusta, gdje se pokazuje da nema razlika između BMS i DCB

skupine bolesnika (Pearson 2 test, 2 =4,58, p=0,205, tablica 13.).

BMS DCBprijem otpust

55

60

65

70

75

80

85

90

Puls

/ min

-1


Slika 9. Vrijednosti frekvencije srca pri prijemu i otpustu u ispitivanim skupinama

bolesnika. Prikazane su srednje vrijednosti sa 95%-tnim intervalom pouzdanosti

53

Promjene učestalosti različitih vrsta srčanih ritmova u odnosu na istovrsne

parametre određene pri prijemu, pokazuju da je pri otpustu potpuno izostalo

bilježenje AVB-a drugog i trećeg stupnja, a učestalosti ostalih ritmova ostaju

statistički neznačajno promijenjene. Podaci su prikazani na slici 10.

Promjene ST/T kod otpusta u odnosu na istovrsne parametre određene pri

prijemu, pokazuju da je značajno smanjen udio ST elevacije, kako u cijelom uzorku,

tako i u pojedinim skupinama (u BMS skupini 62,5% na 21,5%, Fisher egzaktni test,

p<0,001, u DCB skupini 66,1% na 39,3%, p<0,001). Kod ST depresije, značajno je

smanjenje učestalosti pri otpustu u odnosu na prijem za cijeli uzorak (8,9% na 0,9%,

Fisher egzaktni test p=0,010), no ne i po skupinama (BMS: 10,7% na 1,8%, Fisher

egzaktni test, p=0,113; DCB: 7,1% na 0,0%, Fisher egzaktni test p=0,118). Podaci su

prikazani na slici 11.

SR FA AVB 1 AVB 2 AVB 30%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

BMS prijemDCB prijemBMS otpustDCB otpust

BMS - stent DCB – balon obložen lijekom SR - sinusni ritam FA - fibrilacija atrija AVB -atrioventrikulski blok

Slika 10. Učestalosti srčanih ritmova pri prijemu i pri otpustu u ispitivanim skupinama

bolesnika

54

Uredan nalaz ST elevacija ST depresija Neg T val0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

BMS prijemDCB prijemBMS otpustDCB otpust


Slika 11. Učestalosti promjena ST/T pri prijemu i pri otpustu u ispitivanim skupinama

bolesnika

4.2.4. Farmakoterapija pri otpustu

Za bolesnike je zabilježena farmakološka terapija pri otpustu iz bolnice. Podaci

su prikazani tablicom 14. Usporedba udjela pojedinih vrsta lijekova pri otpustu u

odnosu na prijem prikazana je slikom 12.

55

Tablica 14. Farmakoterapija pri otpustu iz bolnice u ukupnom uzorku i u ispitivanim

skupinama

Svi (n=112) Način liječenja pBMS (n=56) DCB (n=56)

ASK, n (%) 110 (98,2%) 55 (98,2%) 55 (98,2%) 1,000

Klopidogrel , n (%) 111 (99,1%) 56 (100%) 55 (98,2%) 1,000

BB, n (%) 99 (88,4%) 48 (85,7%) 51 (91,1%) 0,557

BKK, n (%) 5 (4,5%) 3 (5,4%) 2 (3,6%) 1,000

ACE-I, n (%) 102 (91,1%) 49 (87,5%) 53 (94,6%) 0,321

Statin, n (%) 108 (96,4%) 53 (94,6%) 55 (98,2%) 0,618

Diuretik, n (%) 17 (15,2%) 9 (16,1%) 8 (14,3%) 1,000

Antikoagulans, n (%) 3 (2,7%) 3 (5,4%) 0 (0,0%) 0,243



ASK

Klopidogrel

BB

CCB

ACE-I

Statin

Diuretik

Antikoagulans

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%

DCB otpustBMS otpustDCB prijemBMS prijem

BMS - stent DCB – balon obložen lijekom ASK - acetilsalicilna kiselina BB - beta blokator CCB - blokator

kalcijskih kanala ACE-I - inhibitor angiotenzin konvertirajućeg enzima

Slika 12. Usporedba udjela određenih vrsta lijekova u ispitivanim skupinama

bolesnika pri prijemu i otpustu iz bolnice

56

Kako bi se usporedila promjena farmakoterapije pri otpustu u odnosu na

farmakoterapiju pri prijemu u bolnicu, učestalosti promijenjenog statusa

(prijem+/otpust– te prijem–/otpust+) kod pojedine vrste terapije analizirana je

McNemarovim testom. Podaci su prikazani tablicom 15.

Tablica 15. Učestalosti statusa uzimanja pojedinih vrsta lijekova u ispitivanim

skupinama pri prijemu i otpustu

BMS DCBASK otpust p ASK otpust p

+ - + -

ASK prijem + 10 0 <0,001 3 0 <0,001- 45 1 52 1

Klopidogrel otpust p Klopidogrel otpust p+ - + -

Klopidogrel prijem

+ 0 0 - 1 0 <0,001- 56 0 54 1

BB otpust p BB otpust p+ - + -

BB prijem + 14 0 <0,001 10 0 <0,001- 34 8 41 5

CCB otpust p CCB otpust p+ - + -

BKK prijem + 0 12 0,039 1 5 0,221- 3 41 1 49

ACE-I otpust p ACE-I otpust p+ - + -

ACE-I prijem + 12 2 <0,001 15 0 <0,001- 37 5 38 3

Statin otpust p Statin otpust p+ - + -

Statin prijem + 5 0 <0,001 5 0 <0,001- 48 3 50 1

Diuretik otpust p Diuretik otpust p+ - + -

Diuretik prijem

+ 1 2 0,114 3 1 0,221- 8 45 5 47



57

Podaci analize iz tablice 15. ukazuju da je u obje skupine bolesnika značajno

povećan udio bolesnika koji pri otpustu uzimaju lijekove koje nisu primali pri prijemu,

za lijekove: ASK, klopidogrel, beta blokator, ACE-I i statin. Kod uzimanja blokatora

kalcijskih kanala i diuretika stanje nije značajno promijenjeno.

4.2.5. Neželjeni događaji tijekom hospitalizacije

Tijekom hospitalizacije bilježeni su veliki neželjeni događaji MACE i BARC.

Podaci su prikazani tablicom 16.

Tablica 16. Učestalost neželjenih događaja u ukupnom uzorku i između ispitivanih

skupina tijekom hospitalizacije

Svi (n=112)

Način liječenjap

BMS (n=56) DCB (n=56)

BARC, n (%) =1 4 (3,6%) 2 (3,6%) 2 (3,6%) 1,000

MACE, n (%) 1 (0,9%) 0 (0,0%) 1 (1,8%) 0,288


Za MACE je u skupini DCB zabilježen jedan slučaj ponovnog infarkta, dok ih u

skupini BMS nije bilo. Učestalost oba indikatora ne razlikuje se među skupinama

statistički značajno.

4.3.Kontrolni pregled 30 dana po otpustu iz bolnice

Mjesec dana po otpustu iz bolnice kontrolirani su različiti parametri, čiji je

pregled za cijeli uzorak i po skupinama bolesnika predstavljen u tablici 17.

58

Tablica 17. Vrijednosti parametara kontroliranih 30 dana nakon otpusta iz bolnice u


Svi

(n=112)

Način liječenjap

BMS (n=56) DCB (n=56)

ITM / kgm-2, sr.vr. ± SD 27,7 ± 3,7 27,6 ± 3,6 27,6 ± 3,6 0,772

CCS-AP, medijan (Q1-Q2) 1 (1-1) 1 (1-1) 1 (1-1) 0,464

Krvni tlak – sistola /mmHg, 125 130 120 0,005

Krvni tlak - dijastola /mmHg, 80 80 80 0,863

Frekvencija srca / min-1, sr.vr.

± SD 68 ±9 68 ±9 68 ±9 0,935


0,082SR 107 (95,5%) 54 (96,4%) 53 (94,6%)

FA 2 (1,8%) 2 (3,6%) 0 (0,0%)

AVB 1 3 (2,7%) 0 (0,0%) 3 (5,4%)


0,519

Uredan nalaz 77 (68,8%) 41 (73,2%) 36 (64,3%)

ST elevacija 5 (4,5%) 1 (1,8%) 4 (7,1%)

ST depresija 2 (1,8%) 1 (1,8%) 1 (1,8%)

Negativni T val 28 (25,0%) 13 (23,2%) 15 (26,7%)

BARC, n (%) =2 1 (0,9%) 1 (1,8%) 0 (0,0%) 0,313

MACE, n (%) 9 (8,0%) 6 (10,7%) 3 (5,4%) 0,302

TLR / NAP 3 (2,7%) 3 (5,4%) 0 (0,0%)

0,150

Sinkopa / maligna aritmija 1 (0,9%) 1 (1,8%) 0 (0,0%)

BARC hospit. / melena 1 (0,9%) 1 (1,8%) 0 (0,0%)

Zatajivanje srca 2 (1,8%) 1 (1,8%) 1 (1,8%)

Reinfarkt 2 (1,8%) 0 (0,0%) 2 (3,6%)

BMS - stent DCB – balon obložen lijekom ITM - indeks tjelesne mase CCS-AP – stupanj angine pektoris SR -

sinusni ritam FA - fibrilacija atrija AVB - atrioventrikulski blok BARC hospit. – hospitalizacija zbog krvarenja

prema BARC klasifikaciji MACE - veliki neželjeni kardijalni događaj TLR - revaskularizacija ciljne lezije NAP -

nestabilna angina pektoris

59

Na kontrolnom pregledu u prvom mjesecu nakon otpusta, sistolički krvni tlak

značajno je niži u skupini DCB u odnosu na skupinu BMS (Mann-Whitney test,

Z=2,80, p=0,005).

Svi ostali parametri bilježeni na kontrolnom pregledu unutar 30 dana od

otpusta ne razlikuju se značajno među skupinama BMS i DCB.

4.4.Kontrolni pregled unutar šest mjeseci od akutnog koronarnog sindroma

Šest mjeseci po otpustu iz bolnice kontrolirani su istovrsni parametri kao i 30

dana po otpustu iz bolnice (tablica 18.). Dodatno je učinjena kontrola laboratorijskih

nalaza (tablica 19.).

60

Tablica 18. Vrijednosti parametara kontroliranih šest mjeseci nakon otpusta iz

bolnice u ukupnom uzroku i u ispitivanim skupinama

Svi

(n=112)

Način liječenjap

BMS (n=56) DCB (n=56)

ITM / kgm-2, sr.vr. ± SD 26,9 ± 3,7 27,4 ± 3,5 26,5 ± 3,7 0,217

CCS-AP, medijan (Q1-Q2) 1 (1-1) 1 (1-2) 1 (1-1) 0,001

Sistolički tlak /mmHg medijan (Q1-Q2) 130 130 120 0,098

Dijastolički tlak /mmHg,

medijan (Q1-Q2)

80

(75-80)

80

(70-80)

80

(75-80)0,723

Frekvencija srca / min-1, sr.vr. ± SD 69 ±10 71 ±10 68 ±10 0,083

LVEF / %, medijan (Q1-Q2) 50 (45-55) 50 (45-55) 50 (45-55) 0,601

Ergometrija, + nalaz, n (%) 13 (11,6%) 10 (17,9%) 3 (5,4%) 0,039


0,513SR 108

(96,4%)

54 (96,4%) 54 (96,4%)

FA 1 (0,9%) 1 (1,8%) 0 (0,0%)

AVB 1 3 (2,7%) 1 (1,8%) 2 (3,6%)


0,086

Uredan nalaz 97 (86,6%) 44 (78,6%) 53 (94,6%)

ST elevacija 1 (0,9%) 1 (1,8%) 0 (0,0%)

ST depresija 1 (0,9%) 1 (1,8%) 0 (0,0%)

Negativni T val 13 (11,6%) 10 (17,9%) 3 (5,4%)

BARC, n (%) 2 (1,8%) 1 (1,8%) 1 (1,8%) 1,000

BARC, n (%) =1 1 (0,9%) 1 (1,8%) 0 (0,0%)0,368

=2 1 (0,9%) 0 (0,0%) 1 (1,8%)

MACE, n (%) 13 (11,6%) 11 (19,6%) 2 (3,6%) 0,008TLR / Pozitivna ergometrija 11 (9,8%) 9 (16,1%) 2 (3,6%)

0,807BARC hospit. / hematokezija 1 (0,9%) 1 (1,8%) 0 (0,0%)

TLR / NAP 1 (0,9%) 1 (1,8%) 0 (0,0%)

BMS - stent DCB – balon obložen lijekom ITM - indeks tjelesne mase CCS-AP – stupanj angine pektoris LVEF –

ejekcijska frakcija lijeve klijetke SR - sinusni ritam FA - fibrilacija atrija AVB -atrioventrikulski blok BARC -

krvarenje prema BARC klasifikaciji MACE - veliki neželjeni kardijalni događaj TLR -revaskularizacija ciljne lezije

NAP - nestabilna angina pektoris

61

Na kontrolnom pregledu šest mjeseci nakon otpusta, značajno je manja

vrijednost CCS-AP u skupini DCB od vrijednosti u skupini BMS (Mann-Whitney test,

Z=3,19, p=0,001).

Ergometrijski pozitivan nalaz značajno je u manjem udjelu u skupini DCB

(Pearson 2 test, 2 =4,26, p=0,039). U EKG nalazu kod promatranja pojedinačnih

promjena ST/T, uočava se da je negativni T val u značajno manjem udjelu u skupini

DCB u odnosu na BMS (5,4% vs. 17,9%; test razlike proporcija, p=0,039).

Ukupna pojavnost MACE također je značajno manja u skupini DCB (3,6% vs.

19,6%; test razlike proporcija, p=0,008).

Svi ostali parametri bilježeni na kontrolnom pregledu nakon šest mjeseci od

otpusta ne razlikuju se značajno među skupinama BMS i DCB.

Tablica 19. Laboratorijski nalazi u ukupnom uzorku i u ispitivanim skupinama šest

mjeseci nakon otpusta iz bolnice



Hgb /g/l, sr.vr. ± SD 138 ± 16 135 ± 16 141 ± 16 0,055

Hkt /L/L, sr.vr. ± SD 0,42 ± 0,04 0,41 ± 0,04 0,43 ± 0,04 0,010

Tr /x109, medijan (Q1-Q2) 203 (173-250) 189 (160-233) 220 (183-266) 0,002

L /x109, medijan (Q1-Q2) 7,9 (6,5-9,4) 7,9 (6,3-8,9) 8,0 (6,9-10,4) 0,075

GUK /mmol/l, medijan (Q1-Q2) 5,8 (5,1-7,7) 6,2 (5,1-8,1) 5,7 (5,0-7,1) 0,411

Kolesterol /mmol/l, medijan

(Q1-Q2)4,2 (3,4-5,2) 3,8 (3,2-4,6) 4,9 (3,7-5,8) 0,005

Ureja /mmol/l, medijan (Q1-Q2) 5,5 (4,3-7,4) 6,6 (4,8-7,8) 5,2 (4,1-6,5) 0,012

Kr /μmol/l, medijan (Q1-Q2) 83 (76-96) 83 (78-96) 84 (76-96) 0,781

hs-CRP /mg/l, medijan (Q1-Q2) 2,5 (1,0-5,0) 1,3 (0,7-2,1) 4,0 (2,1-5,0) <0,001


glukoza u krvi hs-CRP - visokosenzitivni C reaktivni protein

62

Usporedba i analiza podataka tablice 19. ukazuje da se u skupini DCB

zamjećuje marginalno viša vrijednost hemoglobina (t-test, t=-1,94, p=0,055) te

značajno više vrijednosti hematokrita (t-test, t=-2,60, p=0,010) i trombocita (Mann-

Whitney test, Z=-3,15, p=0,002).

Također, u skupini DCB značajno je viša vrijednost kolesterola (Mann-Whitney

test, Z=-2,82, p=0,005), značajno niža vrijednost ureje (Mann-Whitney test, Z=2,51,

p=0,012) i značajno viša vrijednost hs-CRP (Mann-Whitney test, Z=-4,51, p<0,001).

4.5.Usporedbe kontrolnih nalaza nakon šest mjeseci po otpustu iz bolnice s ranijim nalazima

Svi parametri stanja bolesnika koji su bilježeni pri prijemu i otpustu, te na

kontrolnim pregledima 30 dana nakon otpusta i nakon šest mjeseci od otpusta,

pregledno su prikazani tablicom 20. Analizirana su i uspoređena kretanja vrijednosti

kako unutar skupina, tako i različitost trendova promjena vrijednosti između dvije

skupine.

Indeks tjelesne mase značajno se snižava u ponovljenim mjerenjima, kako u

BMS (ANOVA za ponavljana mjerenja, F=949,4, p<0,001), tako i DCB skupini

(ANOVA za ponavljana mjerenja, F=1003,4, p<0,001). Dodatno, smanjivanje

vrijednosti ITM u skupini DCB značajno je veće od smanjivanja u skupini BMS

(multivarijantna ANOVA za ponavljana mjerenja, F=12,89, p<0,001). Podaci su

prikazani slikom 13.

Sistolički tlak pokazuje značajno smanjivanje vrijednosti već u prvom

ponovljenom mjerenju jedan mjesec nakon otpusta, no u BMS skupini to nije

statistički značajno (Friedman ANOVA, 2=3,58, p=0,167), dok je u skupini DCB

smanjivanje vrijednosti visoko statistički značajno ((Friedman ANOVA, 2=29,78,

p<0,001). Ponašanje promjena sistoličkog tlaka u dvije skupine ipak nije značajno

različito (multivarijantna ANOVA za ponavljana mjerenja, F=1,42, p=0,243). Podaci

su prikazani slikom 14.

Dijastolički tlak se također u skupini DCB visoko statistički značajno snižava u

ponovljenim mjerenjima (Friedman ANOVA, 2=14,51, p=0,001), no trend snižavanja

63

koji također postoji u skupini BMS nije statistički značajan (Friedman ANOVA,

2=4,71, p=0,095). Pokazuje se također da nema interakcije faktora skupina i

ponavljana mjerenja, odnosno da je trend snižavanja dijastoličkog tlaka u dvije

skupine približno isti (multivarijantna ANOVA za ponavljana mjerenja, F=1,15,

p=0,319).

Frekvencija srca se značajno snižava već na otpustu iz bolnice i ostaje na

približno istim vrijednostima na ponovljenim mjerenjima jedan mjesec i šest mjeseci

po otpustu iz bolnice, kako u BMS (ANOVA za ponavljana mjerenja, F=1699,7,

p<0,001), tako i u DCB skupini (ANOVA za ponavljana mjerenja, F=1233,7,

p<0,001). Ponašanje smanjivanja frekvencije srca u dvije skupine nije statistički

značajno različito (multivarijantna ANOVA za ponavljana mjerenja, F=0,34, p=0,796).

Podaci su prikazani slikom 15.

LVEF mjerena je pri otpustu iz bolnice i na ponovljenom mjerenju šest mjeseci

po otpustu iz bolnice. Nema značajnih razlika u vrijednostima ponovljenih mjerenja ni

u jednoj skupini (BMS: Wilcoxon test parova, Z=0,09, p=0,925; DCB, Wilcoxon test

parova, Z=0,69, p=0,486), a također nema razlika niti među skupinama

(multivarijantna ANOVA, F=0,03, p=0,871). Podaci su prikazani slikom 16.

Učestalosti različitih vrsta srčanih ritmova ne mijenjaju se značajno u

bilježenim vremenskim točkama (prijem, otpust, jedan mjesec i šest mjeseci po

otpustu), kako unutar skupina, tako ni među skupinama (Pearson 2 testovi, u svim

slučajevima p>0,05). Podaci su prikazani slikom 17.

Učestalosti promjena ST/T pokazuju statistički značajne razlike u različitim

mjerenjima tijekom vremena (BMS: Pearson 2 test, 2 =175,73, p<0,001; DCB:

Pearson 2 test, 2 =115,85, p=0,018). Značajan rast učestalosti urednog nalaza

uočava se u obje skupine jedan mjesec po otpustu. Značajno smanjenje broja ST

elevacija i depresija uočava se pri otpustu iz bolnice, kao i rast učestalosti negativnog

T vala, koja se ponovno smanjuje na mjerenjima u prvom i šestom mjesecu po

otpustu (no u BMS skupini ostaje dosta visoka, dok se u DCB skupini vraća čak na

nešto manju vrijednost nego pri prijemu). Podaci su prikazani slikom 18.

64

Tablica 20. Usporedbe nalaza fizičkog statusa, ultrazvuka srca i EKG nalaza u svim ponavljanim mjerenjima – pri prijemu i otpustu

iz bolnice te na kontrolnim pregledima 30 dana i 6 mjeseci po otpustu iz bolnice

BMS (n=56) DCB (n=56)

prijem otpust 30 dana 6 mjesec prijem otpust 30 dana 6 mjesec

ITM/ kgm-2, sr.vr. ± SD 27,9 ± 3,9 27,6 ± 3,6 27,4 ± 3,5 28,6 ± 3,9 27,6 ± 3,6 26,5 ± 3,7

ST /mmHg, medijan (Q1-Q2) 140 130 130 140 120 120

DT /mmHg, medijan(Q1-Q2) 80 80 80 85 80 80

Frekvencija srca /min-1,sr.vr.± SD 79 ±19 67 ± 14 68 ±9 71 ±10 77 ±16 65 ± 14 68 ±9 68 ±10

LVEF /%, medijan (Q1-Q2) 50 50 50 50


SR 49 (87,5%) 53

(94,6%)

54 (96,4%) 54 (96,4%) 52 (92,9%) 53 (94,6%) 53 (94,6%) 54 (96,4%)

FA 3 (5,4%) 1 (1,8%) 2 (3,6%) 1 (1,8%) 1 (1,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

AVB 1 1 (1,8%) 2 (3,6%) 0 (0,0%) 1 (1,8%) 2 (3,6%) 2 (3,6%) 3 (5,4%) 2 (3,6%)

AVB 2 0 (0%) 1 (1,8%)

AVB 3 2 (3,6%) 0 (0%)


Uredan nalaz 9 (16,1%) 12

(21,4%)

41 (73,2%) 44 (78,6%) 11 (19,6%) 12 (21,4%) 36 (64,3%) 53 (94,6%)

ST elevacija 35 (62,5%) 12

(21,4%)

1 (1,8%) 1 (1,8%) 37 (66,1%) 22 (39,3%) 4 (7,1%) 0 (0,0%)

ST depresija 6 (10,7%) 1 (1,8%) 1 (1,8%) 1 (1,8%) 4 (7,1%) 0 (0,0%) 1 (1,8%) 0 (0,0%)

Negativni T val 3 (5,4%) 28

(50,0%)

13 (23,2%) 10 (17,9%) 4 (7,1%) 22 (39,3%) 15 (26,7%) 3 (5,4%)

65

BMS - stent DCB – balon obložen lijekom ITM - indeks tjelesne mase ST – sistolički tlak DT – dijastolički tlak LVEF - ejekcijska frakcija lijeve klijetke SR - sinusni ritam FA -

fibrilacija atrija AVB - atrioventrikulski blok

66

BMS DCBPrijem 1 mj 6 mj

25,0

25,5

26,0

26,5

27,0

27,5

28,0

28,5

29,0

29,5

30,0

30,5IT

M /

kgm-2


Slika 13. Indeks tjelesne mase bolesnika pri prijemu i na ponovljenim mjerenjima 30

dana i šest mjeseci nakon otpusta iz bolnice u ispitivanim skupinama bolesnika.

Prikazane su srednje vrijednosti sa 95%-tnim intervalom pouzdanosti


Slika 14. Sistolički tlak bolesnika pri prijemu i na ponovljenim mjerenjima 30 dana i

šest mjeseci nakon otpusta iz bolnice u ispitivanim skupinama bolesnika. Prikazane

su srednje vrijednosti sa 95%-tnim intervalom pouzdanosti

67

BMS DCBPrijem 1 mj 6 mj

115

120

125

130

135

140

145

150

155

Sisto

lički

tlak

/ m

mH

g

BMS DCB

Prijem Otpust 1 mj 6 mjR1

55

60

65

70

75

80

85

90Pu

ls / m

in-1


Slika 15. Frekvencija srca bolesnika pri prijemu i otpustu iz bolnice te na ponovljenim

mjerenjima 30 dana i šest mjeseci nakon otpusta iz bolnice u ispitivanim skupinama


BMS DCBOtpust 6 mj

46

47

48

49

50

51

52

53

EF /

%


Slika 16. Ejekcijska frakcija lijeve klijetke u bolesnika pri otpustu iz bolnice te na

ponovljenom mjerenju šest mjeseci nakon otpusta iz bolnice u ispitivanim skupinama


68

prijem otpust 1 mj 6 mj prijem otpust 1 mj 6 mjBMS DCB

70%

75%

80%

85%

90%

95%

100%

AVB FASR

BMS - stent DCB – balon obložen lijekom SR - sinusni ritam FA - fibrilacija atrija AVB -atrioventrikulski blok

Slika 17. Udjeli pojedinih vrsta srčanih ritmova u EKG nalazu bolesnika, kod prijema,

na otpustu, 30 dana nakon otpusta i šest mjeseci nakon otpusta u ispitivanim

skupinama bolesnika

prijem otpust 1 mj 6 mj prijem otpust 1 mj 6 mjBMS DCB

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

Neg T valST depresijaST elevacijaUredan nalaz


Slika 18. Udjeli pojedinih vrsta promjena ST/T u EKG nalazu bolesnika, kod prijema,


skupinama bolesnika

69

Tablica 21. Usporedbe laboratorijskih nalaza u ukupnom uzorku i u ispitivanim

skupinama pri prijemu i na kontroli šest mjeseci po otpustu

BMS (n=56) DCB (n=56)p

prijem 6 mjesec prijem 6 mjesec

Hgb /g/l, sr.vr. ± SD 143 ± 16 135 ± 16 139 ± 24 141 ± 160,029

p <0,001 0,763

Htk /L/L, sr.vr. ± SD 0,43 ± 0,04 0,41 ± 0,04 0,43 ± 0,04 0,43 ± 0,040,030

p <0,001 0,847

Tr /x109, sr.vr. ± SD 230 ± 63 197 ± 58 236 ± 59 234 ± 750,016

p <0,001 0,838

L /x109,medijan (Q1-Q2) 9,7

(8,1-12,4)

7,9

(6,3-8,9)

9,9

(7,8-12,1)

8,0

(6,9-10,4) 0,940

p <0,001 0,010

GUK /mmol/l, medijan (Q1-

Q2)

6,9

(5,6-9,2)

6,2

(5,1-8,1)

6,6

(5,5-7,9)

5,7

(5,0-7,1) 0,312

p 0,025 0,016

Kolesterol /mmol/l,

medijan (Q1-Q2)

5,1

(4,4-6,0)

3,8

(3,2-4,6)

5,5

(4,4-6,1)

4,9

(3,7-5,8) 0,142

P <0,001 0,012

Ureja /mmol/l, sr.vr.±SD 6,0 ± 1,8 6,5 ± 2,0 5,5 ± 1,6 6,6 ± 8,50,587

P 0,127 0,351

Kr /mmol/l, sr.vr. ± SD 83 ± 23 87 ± 19 81 ± 21 87 ± 220,620

p 0,116 0,072

hs-CRP /mg/l,

medijan (Q1-Q2)

5,7

(3,5-24,7)

1,3

(0,7-2,1)

5,2

(5,0-5,3)

4,0

(2,1-5,0) <0,001

p 0,001 <0,001

70


glukoza u krvi hs-CRP - visokosenzitivni C reaktivni protein

Usporedba vrijednosti hemoglobina pokazuje u skupini BMS značajan pad

vrijednosti šest mjeseci po otpustu iz bolnice u odnosu na vrijednost kod prijema (t-

test za zavisne uzorke, t=4,53, p<0,001), dok je u skupini DCB promjena neznačajna;

stoga i usporedna analiza za obje skupine pokazuje značajnost (multivarijantna

ANOVA za ponavljana mjerenja, F=4,92, p=0,029, slika 19.).

Vrijednosti hematokrita pokazuju u skupini BMS značajan pad vrijednosti šest

mjeseci po otpustu iz bolnice u odnosu na vrijednost kod prijema (t-test za zavisne

uzorke, t=4,00, p<0,001), a ponovno je u skupini DCB promjena neznačajna;

usporedna analiza za obje skupine pokazuje značajnost (multivarijantna ANOVA za

ponavljana mjerenja, F=4,83, p=0,030, slika 20). Isto ponašanje vrijednosti uočava

se za trombocite (slika 21.).

Leukociti se značajno smanjuju na kontroli šest mjeseci po otpustu, kako u

BMS (Wilcoxon test parova, Z=4,54, p<0,001), tako i u DCB skupini (Wilcoxon test

parova, Z=2,58, p=0,010). Ponašanje smanjenja vrijednosti je približno jednako u

obje skupine (multivarijantna ANOVA za ponavljana mjerenja, F=0,006, p=0,940,

slika 22). Za vrijednosti glukoze u krvi uočava se isti tip ponašanja unutar skupina i

među skupinama (slika 23.)

Kod promjena vrijednosti kolesterola u krvi bolesnika, u obje skupine se

uočava značajno smanjenje na kontrolnom pregledu šest mjeseci po otpustu

(Wilcoxon test parova, Z=5,54, p<0,001), tako i u DCB skupini (Wilcoxon test parova,

Z=2,54, p=0,012), kao i smanjenje rasapa vrijednosti. Ponašanje je u obje skupine

slično (multivarijantna ANOVA za ponavljana mjerenja, F=2,19, p=0,142, slika 24.).

Promjene vrijednosti ureje nisu značajne, kako u skupinama, tako ni među

skupinama, no uočava se da je na kontrolnom pregledu šest mjeseci po otpustu

povećan rasap vrijednosti kod svih bolesnika u uzroku, u obje skupine. Za vrijednosti

kreatinina, pokazuje se da također nema značajnih promjena, kako unutar skupina,

tako ni među skupinama.

Vrijednosti hs-CRP značajno se smanjuju u obje skupine (Wilcoxon test

parova, BMS: Z=2,54, p=0,012; DCB:, Z=2,54, p=0,012),), pri čemu je smanjenje u

71

skupini BMS značajno jače nego u skupini DCB (multivarijantna ANOVA za

ponavljana mjerenja, F=18,4, p<0,001, slika 25.).

BMS DCBprijem 6 mj

128

130

132

134

136

138

140

142

144

146

148

150

152

Hgb

/ gl-1

BMS - stent DCB – balon obložen lijekom Hgb - hemoglobin

Slika 19. Vrijednosti hemoglobina pri prijemu i na kontroli šest mjeseci nakon otpusta

u ispitivanim skupinama bolesnika. Prikazane su srednje vrijednosti sa 95%-tnim


BMS DCBprijem 6 mj

0,39

0,40

0,41

0,42

0,43

0,44

0,45

Htc

BMS - stent DCB – balon obložen lijekom Htc - hematokrit

72

Slika 20. Vrijednosti hematokrita pri prijemu i na kontroli šest mjeseci nakon otpusta



BMS DCBprijem 6 mj

170

180

190

200

210

220

230

240

250

260

Trom

boci

ti


Slika 21. Vrijednosti broja trombocita pri prijemu i na kontroli šest mjeseci nakon

otpusta u ispitivanim skupinama bolesnika. Prikazane su srednje vrijednosti sa 95%-


BMS DCBprijem 6 mj

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

Leuk

ociti


73

Slika 22. Vrijednosti broja leukocita pri prijemu i na kontroli šest mjeseci nakon



BMS DCBprijem 6 mj

5,0

5,5

6,0

6,5

7,0

7,5

8,0

8,5

9,0

9,5

10,0

10,5

11,0

GU

K /

mm

ol/l

BMS - stent DCB – balon obložen lijekom GUK – glukoza u krvi

Slika 23. Vrijednosti razine glukoze u krvi pri prijemu i na kontroli šest mjeseci nakon



BMS DCBprijem 6 mj

-2

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

Kol

este

rol /

mm

ol/l

74


Slika 24. Vrijednosti razine ukupnog kolesterola pri prijemu i na kontroli šest mjeseci

nakon otpusta u ispitivanim skupinama bolesnika. Prikazane su srednje vrijednosti sa

95%-tnim intervalom pouzdanosti

BMS DCBprijem 6 mj

-5

0

5

10

15

20

25

30

35

hsC

RP

BMS - stent DCB – balon obložen lijekom hs-CRP – visokosenzitivni C reaktivni protein

Slika 25. Vrijednosti razine visokosenzitivnog C reaktivnog proteina pri prijemu i na

kontroli šest mjeseci nakon otpusta u ispitivanim skupinama bolesnika. Prikazane su

srednje vrijednosti sa 95%-tnim intervalom pouzdanosti

4.6.Serumske vrijednosti koncentracija solubilnih adhezijskih molekula

Serumske vrijednosti koncentracija solubilnih adhezijskih molekula određivane

su na prijemu te na kontrolnom pregledu šest mjeseci po otpustu iz bolnice. Podaci

su pregledno prikazani tablicom 22.

75

Tablica 22. Serumske vrijednosti koncentracija solubilnih adhezijskih molekula pri

prijemu i šest mjeseci nakon otpusta iz bolnice

Svi

(n=112)

Način liječenja

p p*BMS (n=56)

DCB (n=56)

E-SELEKTIN prijem /ng/ml, sr.vr. ± SD

43,8

± 18,4

40,0

± 17,4

47,6

± 18,80,028

0,568E-SELEKTIN 6 mjeseci /ng/ml, sr.vr. ±

SD

45,8

± 19,4

42,6

± 21,3

48,9

± 16,90,088

p 0,105 0,070 0,513

P-SELEKTIN prijem /ng/ml, sr.vr. ± SD

86,5

± 38,4

78,2

± 28,7

94,7

± 44,90,022

0,938P-SELEKTIN 6 mjeseci /ng/ml, sr.vr. ±

SD

85,3

± 34,6

76,9

± 24,2

93,7

± 41,00,009

p 0,549 0,698 0,603

VCAM-1 prijem

/ng/ml, medijan (Q1-Q2)

750

(621-978)

838

(653-1060)

710

(600-860)0,040

0,649VCAM-1 6 mjeseci


789

(670-962)

847

(745-1068)

723

(635-943)0,013

p 0,097 0,168 0,369

ICAM-1 prijem


420

(361-502)

424

(367-546)

418

(354-490)0,535

0,594ICAM-1 6 mjeseci

/ ng/ml, medijan (Q1-Q2)

433

(389-511)

433

(401-502)

433

(382-520)0,845

p 0,609 0,756 0,686

p* - ponašanje promjena vrijednosti parametra od prijema do šestog mjeseca BMS - stent DCB – balon obložen

lijekom VCAM-1 – vaskularna adhezijska molekula – 1 ICAM-1 – intercelularna adhezijska molekula -1

76

Vrijednosti koncentracije E-selektina su povećane na mjerenju šest mjeseci po

otpustu iz bolnice, no ne značajno, kako za cijeli uzorak (t-test za zavisne uzorke,

p=0,105) tako ni po skupinama (t-test za zavisne uzroke, BMS p=0,070, DCB

p=0,513). Vrijednosti E-selektina značajno se razlikuju među skupinama na prijemu

(t-test, t=-2,22, p=0,028), no ne i na kontroli nakon šest mjeseci (t-test, t=-1,72,

p=0,088). Ponašanje promjena vrijednosti E-selektina (prijem - šest mjeseci) među

skupinama BMS i DCB nije značajno različito (multivarijantna ANOVA, p=0,568,

slika 26.).

Vrijednosti koncentracije P-selektina su nešto malo smanjene na mjerenju šest

mjeseci po otpustu iz bolnice, no ne značajno, kako za cijeli uzorak (t-test za zavisne

uzorke, p=0,549), tako ni po skupinama (t-test za zavisne uzroke, BMS p=0,698,

DCB p=0,603). Značajne razlike uočavaju se za usporedbe vrijednosti koncentracije

P-selektin molekula među skupinama, kako na prijemu (t-test, t=-2,32, p=0,022), tako

i na kontroli nakon šest mjeseci (t-test, t=-2,64, p=0,009). Ponašanje promjena

vrijednosti P-selektina (prijem - šest mjeseci) među skupinama BMS i DCB nije

značajno različito (multivarijantna ANOVA, p=0,938, slika 27.).

Vrijednosti koncentracije VCAM-1 molekula su blago povećane na mjerenjima

šest mjeseci po otpustu iz bolnice u odnosu na prijem; razlike nisu statistički

značajne kako za cijeli uzorak (Wilcoxon test parova, Z=1,66, p=0,097), tako ni

unutar pojedinih skupina (Wilcoxon test parova: BMS Z=1,38, p=0,168; DCB Z=0,89,

p=0,369). Međutim, vrijednosti koncentracija VCAM-1 molekula značajno su različiti

među skupinama kako na prijemu (Mann Whitney test, Z=2,06, p=0,040) tako i na

kontroli šest mjeseci po otpustu (Mann Whitney test, Z=2,48, p=0,013). Ponašanje

promjena vrijednosti VCAM-1 molekula (prijem - šest mjeseci) među skupinama BMS

i DCB nije značajno različito (multivarijantna ANOVA, p=0,649, slika 28.).

Vrijednosti koncentracije ICAM-1 molekula su blago povećane na mjerenjima

šest mjeseci po otpustu iz bolnice; razlike nisu statistički značajne kako za cijeli

uzorak (Wilcoxon test parova, Z=0,51, p=0,609), tako ni unutar pojedinih skupina

(Wilcoxon test parova: BMS Z=0,31, p=0,756; DCB Z=0,40, p=0,686). Vrijednosti

koncentracija ICAM-1 molekula ne razlikuju se značajno među skupinama, kako na

prijemu (Mann Whitney test, Z=0,62, p=0,535), tako i na kontroli šest mjeseci po

77

otpustu (Mann Whitney test, Z=0,19, p=0,845). Ponašanje promjena vrijednosti

ICAM-1 molekula (prijem - šest mjeseci) među skupinama BMS i DCB nije značajno

različito (multivarijantna ANOVA, p=0,594, slika 29.).


Slika 26. Vrijednosti koncentracije E-selektin molekula pri prijemu i na kontroli šest

mjeseci nakon otpusta u ispitivanim skupinama bolesnika. Prikazane su srednje

vrijednosti sa 95%-tnim intervalom pouzdanosti

78

BM S D CBp rije m 6 mj

3 2

3 4

3 6

3 8

4 0

4 2

4 4

4 6

4 8

5 0

5 2

5 4

5 6

E-SE

LEC

TIN

/ ng

/ml

BMS DCBprijem 6 mj

60

65

70

75

80

85

90

95

100

105

110P-

SELE

CTI

N /

ng/m

l


Slika 27. Vrijednosti koncentracije P-selektin molekula pri prijemu i na kontroli šest



BMS DCBprijem 6 mj

650

700

750

800

850

900

950

1000

1050

1100

1150

1200

1250

VC

AM

-1 /

ng/m

l

BMS - stent DCB – balon obložen lijekom VCAM-1 – vaskularna adhezijska molekula – 1

Slika 28. Vrijednosti koncentracije VCAM-1 molekula pri prijemu i na kontroli šest



79

BMS DCBprijem 6 mj

400

410

420

430

440

450

460

470

480

490

500IC

AM

-1 /

ng/m

l

BMS - stent DCB – balon obložen lijekom ICAM-1 – intercelularna adhezijska molekula -1

Slika 29. Vrijednosti koncentracije ICAM-1 molekula pri prijemu i na kontroli šest



4.7.Povezanost serumskih vrijednosti koncentracija solubilnih adhezijskih molekula s kliničkim stanjem bolesnika

Analizirana je povezanost serumskih vrijednosti koncentracija solubilnih

adhezijskih molekula određenih šest mjeseci po otpustu iz bolnice s parametrima

kliničkog stanja bolesnika (LVEF, CCS-AP, ergometrijski nalaz testa opterećenja,

pojavnost MACE), a rezultati su prikazani tablicom 23.

80

Tablica 23. Povezanost serumskih vrijednosti koncentracija solubilnih adhezijskih

molekula određenih šest mjeseci po otpustu iz bolnice sa srčanom ejekcijskom

frakcijom. Prikazani su Pearsonovi korelacijski koeficijenti i njihova razina statističke

značajnosti

Ejekcijska frakcija lijeve klijetke nakon šest mjeseci

Svi (N=112) BMS (n=56) DCB (n=56)

E-SELEKTIN 6 mjeseci -0,05 -0,15 0,05

p 0,601 0,271 0,721

P-SELEKTIN 6 mjeseci 0,06 -0,16 0,17

p 0,512 0,247 0,204

VCAM-1 6 mjeseci 0,09 0,07 0,13

p 0,359 0,618 0,357

ICAM-1 6 mjeseci -0,05 -0,24 0,15

p 0,631 0,071 0,287

BMS - stent DCB – balon obložen lijekom VCAM-1 – vaskularna adhezijska molekula – 1 ICAM-1 – intercelularna

adhezijska molekula -1

Rezultati prikazani u tablici 23. ukazuju na nepostojanje povezanosti

vrijednosti koncentracija solubilnih adhezijskih molekula određenih šest mjeseci po

otpustu iz bolnice sa LVEF-om određenom u istom trenutku. Svi korelacijski

koeficijenti su statistički neznačajni.

Rezultati analize povezanosti serumskih vrijednosti koncentracija solubilnih

adhezijskih s CCS-AP vrijednostima određenim šest mjeseci po otpustu iz bolnice

prikazani su tablicom 24.

81


molekula određenih šest mjeseci po otpustu iz bolnice s stupnjem angine pektoris

prema klasifikaciji Kanadskog kardiovaskularnog društva. Prikazani su Spearman

koeficijenti korelacije rangova i njihova razina statističke značajnosti

CCS-AP šest mjeseci

Svi (n=112) BMS (n=56) DCB (n=56)

E-SELEKTIN 6 mjeseci -0,18 -0,14 -0,22

p 0,071 0,173 0,129

P-SELEKTIN 6 mjeseci 0,12 0,14 0,21

p 0,474 0,030 0,213

VCAM-1 6 mjeseci 0,21 0,17 0,24

p 0,023 0,113 0,027

ICAM-1 6 mjeseci -0,07 -0,10 -0,01

p 0,743 0,786 0,954


adhezijska molekula -1 CCS-AP – stupanj angine pektoris

Rezultati tablice 24. ukazuju na vrlo slabu pozitivnu povezanost VCAM-1

koncentracije s vrijednostima CCS-AP, a povezanost je značajna samo u skupni

DCB.

Povezanost serumskih vrijednosti koncentracija solubilnih adhezijskih

molekula određenih šest mjeseci po otpustu iz bolnice s pozitivnim ergometrijskim

nalazom testa opterećenja analizirana je logističkom regresijom, a rezultati su

prikazani tablicom 25.

82

Tablica 25. Rezultati logističke regresije za povezanost serumskih vrijednosti

koncentracija solubilnih adhezijskih molekula određenih šest mjeseci po otpustu iz

bolnice s pozitivnim ergometrijskim nalazom testa opterećenja

Pozitivni ergometrijski nalaz

Svi (n=112) BMS (n=56) DCB (n=56)

SE( p SE( p SE( p

E-SELEKTIN

6 mjeseci-0,02 0,02 0,311 -0,023 0,022 0,284 -0,033 0,058 0,568

P-SELEKTIN 6 mjeseci

0,0005 0,008 0,953 0,029 0,017 0,094 -0,050 0,042 0,239

VCAM-1

6 mjeseci 0,0008 0,004 0,087 0,001 0,0007 0,187 -0,003 0,004 0,341

ICAM-1

6 mjeseci 0,002 0,003 0,515 0,003 0,004 0,480 -0,0003 0,007 0,958



Rezultati tablice 25. pokazuju da koncentracija solubilnih adhezijskih molekula

ne iskazuje povezanost s pozitivnim ergometrijskim nalazom, kako za cijeli uzorak,

tako ni u skupinama BMS i DCB.

Povezanost serumskih vrijednosti koncentracija solubilnih adhezijskih

molekula određenih šest mjeseci po otpustu iz bolnice s pojavnošću neželjenih

događaja u cijelom periodu studije i u periodu prvi mjesec – šest mjeseci nakon

otpusta iz bolnice, analizirana je logističkom regresijom, a rezultati su prikazani

tablicama 26. i 27.

83



bolnice sa sveukupnom pojavnošću neželjenih događaja (bilježeno za cijeli period

studije)

Sveukupno postojanje neželjenog događaja

Svi (n=112) BMS (n=56) DCB (n=56)

SE( p SE( p SE( p

E-SELEKTIN6 mjeseci

0,018 0,290 0,034 0,205

P-SELEKTIN6 mjeseci

0,006 0,007 0,332 0,021 0,014 0,128 0,004 0,011 0,697

VCAM-1

6 mjeseci 0,0009 0,0004 0,039 0,0003 0,001 0,596 0,001 0,008 0,198

ICAM-1

6 mjeseci 0,003 0,002 0,133 0,005 0,004 0,209 0,003 0,005 0,594



Rezultati tablice 26. pokazuju da koncentracija VCAM-1 solubilne adhezijske

molekule iskazuje značajnu povezanost sa sveukupnom pojavom neželjenih

događaja u cijelom periodu studije. Značajnost povezanosti se gubi unutar pojedinih

skupina BMS i DCB. Povezanost je pozitivna, odnosno povećanjem koncentracije

VCAM-1 očekivano rastu izgledi za pojavu neželjenog događaja.

84



bolnice s pojavnošću neželjenih događaja u periodu od prvog do šestog mjeseca po

otpustu iz bolnice

Postojanje neželjenog događaja prvi do šesti mjesec po otpustu

Svi (n=112) BMS (n=56) DCB (n=56)

SE( p SE( p SE( p

E-SELEKTIN6 mjeseci

-0,030 0,020 0,142 -0,019 0,020 0,339 -0,136 0,097 0,162

P-SELEKTIN6 mjeseci

0,007 0,008 0,316 0,029 0,016 0,068 0,009 0,015 0,562

VCAM-1

6 mjeseci 0,001 0,0005 0,005 0,0007 0,0006 0,266 0,0023 0,001 0,027

ICAM-16 mjeseci

0,001 0,003 0,652 0,0008 0,004 0,849 -0,009 0,007 0,904



Rezultati tablice 27. ponovno potvrđuju značajnu povezanost koncentracije

VCAM-1 solubilne adhezijske molekule s pojavom neželjenih događaja u periodu

jedan mjesec – šest mjeseci po otpustu iz bolnice. Značajnost povezanosti uočava

se i u skupini DCB.

4.8.Prediktivna i dijagnostička vrijednost serumskih vrijednosti koncentracija solubilnih adhezijskih molekula

Prediktivna i dijagnostička vrijednost serumskih vrijednosti koncentracija

solubilnih adhezijskih molekula za pojavu neželjenog događaja u cijelom periodu

studije i u periodu jedan mjesec – šest mjeseci nakon otpusta iz bolnice, istražena je

ROC analizom, a rezultati su prikazani tablicama 28. i 29.

85

Tablica 28. Prediktivna vrijednost serumskih vrijednosti koncentracija solubilnih

adhezijskih molekula za sveukupnu pojavu neželjenog događaja (bilježeno za cijeli

period studije)

Sveukupno postojanje neželjenog događaja

Svi (n=112) BMS (n=56) DCB (n=56)

AUC z p AUC z p AUC z p

E-SELEKTIN 6 mjeseci

0,54

10,61

0,54

30,561 0,76 0,450

0,60

80,73 0,468


0,60

01,61

0,10

70,647 1,89 0,059

0,62

71,20 0,263

VCAM-1 6 mjeseci 0,65

82,36

0,01

80,650 1,72 0,085

0,65

01,28 0,198

ICAM-1 6 mjeseci 0,61

61,75

0,07

90,635 1,67 0,095

0,58

70,62 0,533


adhezijska molekula -1 AUC – površina pod krivuljom


adhezijskih molekula za pojavu neželjenog događaja u periodu od prvog do šestog

mjeseca po otpustu iz bolnice

Postojanje neželjenog događaja prvi do šesti mjesec po otpustu

Svi (n=112) BMS (n=56) DCB (n=56)

AUC z p AUC z p AUC z p

E-SELEKTIN 6 mjeseci

0,624 1,61 0,106 0,502 0,02 0,982 0,866 3,53 <0,001


0,605 1,30 0,193 0,690 2,16 0,031 0,565 0,19 0,851

VCAM-1

6 mjeseci 0,751 3,29 0,001 0,713 2,31 0,021 0,852 2,32 0,020

ICAM-1

6 mjeseci 0,526 0,33 0,740 0,528 0,30 0,761 0,519 0,07 0,944

86


adhezijska molekula -1 AUC – površina pod krivuljom

Rezultati tablica 28. i 29. potvrđuju rezultate dobivene logističkom regresijom;

koncentracija VCAM-1 molekule pokazuje se kao značajni prediktor pojave

neželjenih događaja, kako za cijeli period studije tako i za period od jednog do šest

mjeseci nakon otpusta iz bolnice. Dodatno, za isti period se u skupini DCB

koncentracija E-selektina iskazuje kao značajni prediktor pojave neželjenih događaja.

Prediktorska vrijednost uočenih varijabli predočena je dodatnim parametrima

ROC analize (kriterijska vrijednost, osjetljivost, specifičnost, pozitivna i negativna

predikcijska vrijednost) u tablici 30.

Tablica 30. Parametri ROC analize za prediktore neželjenih događaja u periodu od

jednog do šest mjeseci po otpustu iz bolnice

VCAM-1 6 mjeseci E-SELEKTIN 6 mjeseci

Svi BMS DCB DCB

AUC 0,751 0,713 0,852 0,866

P 0,001 0,021 0,020 <0,001

Kriterijska

vrijednost>862 >894 >862 38,9

Osjetljivost 84,6 72,7 100 100

Specifičnost 65,7 73,3 70,4 75,9

+ LR 2,46 2,73 3,37 4,15

- LR 0,23 0,37 0,00 0,00

BMS - stent DCB – balon obložen lijekom VCAM-1 – vaskularna adhezijska molekula – 1 AUC – površina pod

krivuljom +LR – pozitivna prediktivna vrijednost -LR – negativna prediktivna vrijednost

87

Rezultati tablice 30. ukazuju da najveću predikcijsku vrijednost pojave

neželjenog događaja u periodu od prvog do šestog mjeseca po otpustu iz bolnice ima

VCAM-1 i to za obje skupine bolesnika, te dodatno E-selektin u skupini DCB.

Vrijednosti VCAM-1 koncentracije >862 u skupini DCB, odnosno >894 u skupini BMS

predviđaju pojavu neželjenog događaja. Vrijednosti E-selektina 38,9 u skupini DCB

predviđaju pojavu neželjenog događaja. Osjetljivost ukazuje na postotak stvarno

negativnih bolesnika (s vrijednošću koncentracije adhezijske molekule ispod

kriterijske vrijednosti) u skupini bez neželjenog događaja, dok specifičnost ukazuje na

postotak stvarno pozitivnih (s vrijednošću koncentracije adhezijske molekule iznad

kriterijske vrijednosti) u skupini koja doživljava neželjeni događaj. Pozitivna

prediktivna vrijednost (+LR) daje izglede da će se pozitivni rezultat koncentracije

adhezijske molekule (s vrijednošću koncentracije iznad kriterijske vrijednosti) zaista

naći u skupini koja doživljava neželjeni događaj u odnosu na izglede da se nađe u

skupini koja neće doživjeti neželjeni događaj. Negativna prediktivna vrijednost (-LR)

daje izglede da se negativni rezultat (vrijednost koncentracije ispod kriterijske

vrijednosti) nađe u skupini koja doživljava neželjeni događaj u odnosu na izglede da

se nađe u skupini koja neće doživjeti neželjeni događaj.

4.9.Angiografski nalaz kod ponovne invazivne obrade

Učinjena su mjerenja MLD lezije nakon intervencije, MLD na rekoronarografiji,

duljine lezije i referentnog luminalnog promjera arterije. Iz navedenih podataka

izračunati su akutni dobitak lumena na mjestu lezije i LLL. Podaci su prikazani

tablicom 31.

88

Tablica 31. Angiografski nalaz kod ponovne invazivne obrade za cijeli uzorak i u


Nalazn Svi

Način liječenjap

n BMS n DCB

MLD nakon intervencije /mm, sr.vr. ± SD

107 2,34 ± 0,53 55 2,34 ± 0,52 52 2,34 ± 0,55 0,980

MLD na rekoronarografiji /mm, sr.vr. ± SD

61 1,88 ± 0,95 32 1,69 ± 0,73 29 2,09 ± 1,12 0,098

Duljina lezije /mm, sr.vr. ± SD

106 13,2 ±5,85 55 12,77 ±6,22 51 13,62 ±5,45 0,458

Referentni promjer arterije /mm, sr.vr. ± SD

108 2,75 ± 0,53 55 2,74 ± 0,55 53 2,76 ± 0,52 0,888

Akutni dobitak na mjestu lezije /mm, sr.vr. ± SD

107 1,84 ± 0,70 55 1,85 ± 0,64 52 1,84 ± 0,76 0,969

LLL /mm, sr.vr. ±

SD67 -0,65 ± 1,07 36 -0,86 ± 0,91 31 -0,41 ± 1,21 0,091

BMS - stent DCB – balon obložen lijekom MLD - minimalni luminalni dijametar LLL - kasni luminalni gubitak

Istražena je povezanost angiografskih nalaza kod ponovne invazivne obrade

sa serumskim vrijednostima koncentracija solubilnih adhezijskih molekula određenih

šest mjeseci po otpustu iz bolnice. Korelacijski koeficijenti prikazani su tablicom 32.

89

Tablica 32. Povezanost angiografskih nalaza kod ponovne invazivne obrade sa

serumskim vrijednostima koncentracija solubilnih adhezijskih molekula određenih

šest mjeseci po otpustu iz bolnice. Prikazani su korelacijski koeficijenti u ispitivanim

skupinama

E-SELEKTIN P-SELEKTIN VCAM-1 ICAM-1

BMS DCB BMS DCB BMS DCB BMS DCB

MLD nakon intervencije /mm

0,09 0,19 -0,03 0,12 0,27 0,00 -0,17 0,05

MLD na rekoronarografiji /mm

0,04 0,16 -0,21 -0,16 -0,16 -0,17 -0,09 -0,04

Duljina lezije /mm 0,25 -0,35 -0,18 -0,24 0,01 -0,09 0,12 -0,13

Referentni promjer arterije /mm

0,19 -0,05 0,08 0,02 0,39 -0,12 0,00 -0,25

Akutni dobitak na mjestu lezije /mm

0,05 0,08 -0,03 0,35 0,08 0,04 -0,18 0,04

LLL /mm -0,02 0,07 -0,18 -0,21 -0,34 -0,17 0,03 -0,06


adhezijska molekula -1 MLD - minimalni luminalni dijametar LLL - kasni luminalni gubitak

Značajna povezanost otkriva se samo za VCAM-1 koncentraciju i referentni

promjer arterije; korelacija je pozitivna i značajna (r=0,39, p=0,023, slika 30.) i

srednje jaka (koeficijent determinacije, r2=0,15, odnosno 15% podataka zajednički

varira). Zanimljivo, E-selektin pozitivno korelira s duljinom lezije u BMS skupini, a

negativno u DCB skupini, no ove povezanost nisu značajne, a jačinom se pokazuju

kao slabe.

90

400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800 2000 2200

VCAM-1 6 mj / ng/ml

1,8

2,0

2,2

2,4

2,6

2,8

3,0

3,2

3,4

3,6

3,8

4,0

4,2R

efer

entn

i pro

mje

r arte

rije

Slika 30. Korelacijski dijagram za povezanost koncentracije vaskularne adhezijske

molekule - 1 s referentnim promjerom arterije mjerenim kod ponovne invazivne

obrade. Ucrtan je pravac regresije s 95%-tnim intervalom pouzdanosti

91

5. RASPRAVA

U ovom smo istraživanju usporedili bolesnike s AKS-om intervencijski liječene

BMS-om i DCB-om. Cilj je bio dokazati sigurnost i učinkovitost DCB-a u odnosu na

BMS u ovoj indikaciji, praćenjem kliničkih, angiografskih i laboratorijskih parametara.

Dodatno smo željeli ispitati serumske razine, te dijagnostičku i prognostičku

vrijednost četiri adhezijske molekule u PCI-em liječenog bolesnika s AKS-om.

Kardiološki kateterizacijski laboratorij Kliničkog bolničkog centra Rijeka dio je

Hrvatske mreže primarne PCI, koja postoji od 2005. godine. Mreža obuhvaća

cjelokupni teritorij Republike Hrvatske i uključuje 11 centara (slika 35). Ovakvim

načinom liječenja liječi se oko 550 STEMI bolesnika na milijun stanovnika (prema

podacima iz 2015. godine), a u zadnje tri godine postignuta je bolnička smrtnost od

4,4-6,3% [8]. Intervencijsko liječenje NSTE-AKS-om različito je između različitih

regija i nije obuhvaćeno strukturiranim pristupom kao kod STEMI bolesnika.

Adaptirano iz Babić Z., Izvješće Radne skupine za akutni koronarni sindrom Hrvatskog kardiološkog društva,

Zagreb, 2012.

92

Slika 31. Centri Hrvatske mreže za liječenje akutnog infarkta miokarda sa ST

elevacijom primarnom perkutanom koronarnom intervencijom

Navedeni podaci smještaju našu zemlju u sredinu europskog prosjeka broja

pPCI-a na milijun stanovnika [84]. Rezultati liječenja su sukladni europskom prosjeku

(prosječna bolnička smrtnost bolesnika liječenih pPCI-jem u europskim je registrima

između 2,2-6,1%).

Riječkom centru za pPCI gravitira stalna populacija od oko 600.000 stanovnika,

što uključuje stanovništvo Primorsko – goranske, Istarske i dijelova Ličko – senjske i

Karlovačke županije [Državni zavod za statistiku Republike Hrvatske, 2016]. Naš

intervencijski centar pruža usluge pPCI u STEMI-u, ali i PCI za sve visokorizične

NSTE-AKS bolesnike tijekom 24 sata, neprekidno svih 7 dana u tjednu. Organizacija

rada medicinskog osoblja je takva da omogućava početak intervencije unutar 15

minuta od aktivacije sustava (prijema u hitnu službu). Prosječni broj pPCI-a u

bolesnika s AKS-om u KBC-u Rijeka od 2014.-2016. godine bio je 430; što iznosi 716

pPCI na milijun stanovnika i spada u sam europski vrh [84]. Prosječni godišnji broj

bolesnika sa NSTE-AKS-om koji su liječeni urgentnim intervencijskim pristupom u

istom razdoblju bio je 324. U liječenju NSTE-AKS bolesnika naš se centar vodi

smjernicama Europskog kardiološkog društva i u većini slučajeva primjenjuje se rano

intervencijsko liječenje [135]. Rezultati intervencijskog liječenja AKS-a u našem su

centru u potpunosti usporedivi s europskima, uz smrtnost od 4,7% [84].

U razdoblju trajanja ovog ispitivanja, od veljače 2014. do veljače 2015. godine,

učinjeno je 428 pPCI-a i dodatnih 301 hitnih PCI-a u NSTE-AKS-u. Od navedenih

729 bolesnika 178 bolesnika je razmotreno radi uključivanja u ispitivanje. Informirani

pristanak nije potpisalo 18 bolesnika, a 38 nije zadovoljilo uključne i isključne kriterije.

Konačno je 122 bolesnika selektirano za ovo istraživanje. Kod 10 bolesnika u DCB

skupini je zbog perzistentne disekcije tip C-F po NHLBI klasifikaciji ili neprihvatljivog

akutnog rezultata na mjestu lezije, tj. rezidualne stenoze >30% lumena, bilo

neophodno implantirati stent te su isključeni iz ispitivanja.

Ukupno je 112 bolesnika koji su uključeni u ispitivanje, te su randomizirani u dvije

skupine po 56 bolesnika. Pri prijemu su analizirani klasični čimbenici rizika za

nastanak KBS-a [105]. Bolesnike smo u ukupnom uzorku analizirali po određenim

kliničkim karakteristikama: prema spolu (više od 2/3 bolesnika muškog spola),

93

učestalosti pušenja (48,2% pušača), učestalosti preegzistirajuće arterijske

hipertenzije (45,5%) i pozitivne obiteljske anamneze za preuranjenu KBS (30,6%), a

bolesnici su bili preuhranjeni (prosječni ITM 28,3 kg/m2). Ti se podaci ne razlikuju od

objavljenih u velikim epidemiološkim ispitivanjima AKS-a [54,136]. Značajno je manji

udio bolesnika sa šećernom bolešću (11,6%) i hiperlipoproteinemijom (19,6%) u

odnosu na Euro Heart Survey ACS 1 i 2 ispitivanja (šećerna bolest >23%,

hiperlipoproteinemija >48%), a vjerojatni je uzrok mali uzorak u našem ispitivanju

[97]. Prosječna dob ispitanika je bila 60±14 godina, što odgovara drugim registrima

bolesnika s AKS-om [30,39,54]. Statistički značajne razlike između ispitivanih

skupina zamijećene su u starosti bolesnika (BMS 64 ± 15 vs DCB 55 ± 12, p<0,001),

broju bolesnika s arterijskom hipertenzijom (BMS 57,1% vs DCB 33,9%, p=0,022) i

broju bolesnika sa pozitivnom obiteljskom anamnezom (BMS 21,4% vs DCB 39,3%,

p=0,04). Ukupni je uzorak bio dodatno stratificiran prema spolu i prema dva

čimbenika rizika (pušenje i šećerna bolest u anamnezi). Obzirom na mali broj

ispitanika dodatna fragmentacija uzorka i stratifikacija prema drugim čimbenicima

rizika nije provedena, te je to vjerojatni razlog statistički značajnim razlikama u

navedenim ulaznim karakteristikama.

Starosna dob bolesnika važan je rizični čimbenik u stratifikaciji bolesnika nakon

nastanka AKS-a. Granica za značajno povišenje rizika je u recentnim studijama

postavljena na dob iznad 75-te godine života [12,134], nasuprot starijim

istraživanjima gdje je granica bila >65 godina [5]. Stariji bolesnici s AKS-om značajno

su rjeđe liječeni PCI-em, uz značajno veću smrtnost i velike neželjene događaje

medikamentno liječenih bolesnika [134]. Trendovi u modernoj intervencijskoj

kardiologiji se ipak mijenjaju, te je udio intervencijski liječenih bolesnika starijih od 75

godina veći u zadnjim registrima, što je odraz kontinuiranog porasta ukupnog broja

starijih bolesnika u općoj populaciji i među AKS bolesnicima [28]. Najstariji bolesnici

po skupinama imali su 83 (BMS) i 84 (DCB) godine. Udio bolesnika preko 75-te

godine života bio je ukupno 15,2%. Udio bolesnika starijih od 75 godina u BMS grupi

je bio 17,9% (10 bolesnika), u DCB skupini 7,1% (4 bolesnika), a neželjeni su se

ishodi dogodili u ukupno tri bolesnika (dva u BMS i jednog u DCB skupini). Razlika u

broju bolesnika starijih od 75 godina između skupina nije statistički značajna

(P=0,08). Značajna razlika u prosječnoj dobi među skupinama posljedica je malog

94

uzorka. Dva su najmlađa bolesnika, dobi ispod 30 godina, randomizirana u DCB

skupinu, što dodatno utječe na prosjek godina po skupinama.

Ukupno vrijeme ishemije (mjereno od početka tegoba do početka PCI) bilo je

prosječno 270 minuta te se ne razlikuje značajnije među skupinama. Navedeni

rezultat odgovara do sada objavljenima u opservacijskim studijama i registrima

[29,148]. Prema dizajnu ispitivanja nismo dodatno raščlanjivali vremena od početka

boli do prvog medicinskog kontakta i vrijeme transporta do naše ustanove. Bitno je

napomenuti da je u svih bolesnika PCI učinjena odmah po prijemu, dakle unutar

preporučenih 90 minuta od prijema u hitnu službu, prema smjernicama Europskog

kardiološkog društva za liječenje STEMI-a [150]. Navedeni se vremenski rok

poštovao i za NSTEMI bolesnike uključene u ispitivanje. Takvim smo pristupom

izbjegli mogućnost da vrijeme do PCI bitnije utječe na rezultate liječenja i između

ispitivanih BMS i DCB skupina te između NSTEMI i STEMI bolesnika.

Većina ispitanika primljena je pod STEMI dijagnozom (73; 65,2%). Nalaz ST

elevacije u elektrokardiogramu pri prijemu odgovara navedenom podatku o STEMI

(prisutna u 64,3% bolesnika). Predominantno su bolesnici pri prijemu bili u sinusnom

ritmu (90,2%), prosječne frekvencije srca od 78 ±18 /min i prosječnog tlaka 140/80

mmHg, te Killip 1 kliničkog statusa. Iz ispitivanja su prema isključnim kriterijima

izostavljeni svi bolesnici u kardiogenom šoku (Killip 4 klase). Prethodna farmakološka

terapija nije se razlikovala među skupinama, a najčešće primjenjivani lijekovi bili su

ACE-I u oko 26% slučajeva.

Ulazni se laboratorijski pokazatelji ne razlikuju među skupinama, osim u slučaju

serumske razine troponina T, koja je značajno viša u DCB skupini. Navedena se

razlika može objasniti većim postotkom bolesnika sa prednjim STEMI u DCB skupini

(BMS 21,4% vs DCB 44,6%) koji su posljedično imali veće područje ishemijom

ugroženog miokarda. U našem ispitivanju u svega nekoliko bolesnika u BMS skupini

početna vrijednost troponina T bila je ispod gornje referentne laboratorijske

vrijednosti, što je očekivana posljedica odluke da u ispitivanje uključimo bolesnike

vrlo visokog i visokog rizika. Dijagnoza NSTE-AKS i u tih je bolesnika postavljena

razmatranjem kliničke slike i elektrokardiograma, s obzirom da razine troponina pri

prezentaciji imaju visoku specifičnost za nekrozu miokarda (96-100%), no nisku

osjetljivost (u razinama od 25-65%) [10,27]. Porast razine troponina nakon 24 sata

95

zabilježen je u svih bolesnika u ispitivanju, tako da su svi bolesnici u ispitivanju

otpušteni pod dijagnozom AIM-a. Razlika među skupinama u razini troponina T se

izgubila na kontroli 24 sata po prijemu. Povišene inicijalne razine troponina pokazale

su se u dosadašnjim istraživanjima kao značajan prediktor mortaliteta i pojavnosti

MACE-a unutar indeksne hospitalizacije i mjesec dana po AKS-u [6,92,107]. U

našem se ispitivanju, unatoč prosječno trostruko višoj serumskoj razini u DCB

skupini, navedena postavka nije dokazala analizirajući ishode liječenja. Sistolička

funkcija lijeve klijetke, mjerena utrazvukom srca pri otpustu, kao direktni pokazatelj

opsega oštećenja miokarda, nije pokazala razlike među ispitivanim skupinama, što

također govori da u našem ispitivanju razina troponina nije imala ulogu u procjeni

rizika bolesnika, jer su ipak svi bolesnici imali AIM..

Prosječna serumska vrijednost hs-CRP-a u BMS skupini značajno je porasla pri

otpustu (5,7 pri prijemu, 13,0 mg/l pri otpustu), dok je u DCB skupini bolesnika ostala

na razini pri prijemu. Navedeni porast nije pokazao povezanost s bolničkim ishodima

liječenja ili MACE-om u prvom mjesecu pri otpustu, što se podudara s rezultatima

Heeschena i suradnika, koji nisu dokazali povezanost kratkoročnih ishoda s

razinama hs-CRP-a [56].

Ukupno trajanje hospitalizacije bilo je prosječno 5 dana, boravak i intenzivno

liječenje u OIKL-u 2 dana. Kineski registar bolesnika s AKS-om prijavljuje značajno

dulje prosječno trajanje hospitalizacije od 11 dana, uz nisku penetraciju liječenja

AKS-a s PCI [89]. Naši su rezultati jednaki onima iz španjolske ARIAM baze

podataka, te visokovolumnim američkim centrima uključenim u Philips eICU

Research Institute registar AKS-a [137,151].

Frekvencija srca pri otpustu je značajno niža u odnosu na onu pri prijemu, što je

posljedica primjene optimalne medikamentne terapije, prvenstveno beta blokatora.

LVEF u ispitivanoj populaciji bolesnika nije pokazala značajniji pad nakon AKS-a

(medijan 50%), kao direktni dokaz brze i adekvatne reperfuzijske terapije, bez

značajnije mikrovaskularne opstrukcije ishemijom ugroženog područja miokarda.

Navedenu su tezu Baks i suradnici dokazali serijskim praćenjem funkcije lijeve

klijetke perfuzijskom magnetskom rezonancijom [9]. Elektrokardiografske

repolarizacijske promjene bilježene pri otpustu ukazuju na rezoluciju akutnih

fenomena (ST elevacije i depresije) te početak oporavka oštećenog dijela miokarda.

96

Srčani ritam pri otpustu je ostao predominantno sinusni, a sporadična zamijećenost

atrioventrikulskog bloka drugog i trećeg stupnja pri prijemu, povezana sa STEMI-em

donje i stražnje stijenke, gubi se nakon uspješne reperfuzijske terapije.

Otpusna terapija ukazuje na visoko pridržavanje preporuke iz studija i smjernica o

sekundarnoj prevenciji KBS-a [135,158]. Dvostruka antiagregacijska terapija

preporučena je u više od 98% bolesnika, a visoki su i postoci primjene beta blokatora

(88,4%), ACE-I-a (91,1%) i statina (96,4%), što premašuje učestalost primjene

navedenih lijekova u europskim zemljama prema EUROASPIRE IV studiji (93,8%;

82,6%; 75,1% i 85,7%) [83]. Opservacijske Euro Heart Survey ACS 1 i 2 su također

zabilježile značajno nižu učestalost primjene navedenih lijekova tijekom

hospitalizacije zbog AKS-a, pogotovo klopidogrela (u ACS-1 samo u trećine

bolesnika; u ACS-2 u dvije trećine bolesnika) i ACE-I-a (60% ACS-1, 70% ACS-2 vs

90% u našem ispitivanju) [54,97].

Tijekom indeksne hospitalizacije zabilježen je jedan MACE u DCB skupini:

ponovni infarkt miokarda zbog rane tromboze u liječenoj leziji. Nije bilo umrlih

bolesnika, niti jedan bolesnik u BMS skupini nije imao neželjeni događaj. Reperfuzija

je u navedenog postignuta balon dilatacijom i primjenom glikoprotein IIb/IIIa

inhibitora, bez potrebe za dodatnom implantacijom stenta. Prema naknadnoj analizi

slučaja i inicijalnog angiografskog nalaza najvjerojatniji uzrok je bila disekcija na

mjestu akutne lezije. To je treći najčešći uzrok rane tromboze prema Nizozemskom

registru stent tromboze, koji je pratio podatke iz 21.000 PCI-a [162].

Kontrola nakon mjesec dana od indeksnog AKS-a provedena je u svih bolesnika.

ITM se nije značajnije mijenjao, no vrijednosti tlaka su bile značajno niže od onih pri

prijemu te dodatno značajno niže u DCB skupini prema BMS skupini bolesnika. Krvni

tlak, kao jedan od klasičnih čimbenika rizika time je doveden u granice preporučene

smjernicama, što govori o dobrom pridržavanju propisanog režima medikamentne

terapije te adekvatnoj primjeni ostalih mjera sekundarne prevencije KVB [135].

Frekvencija srca se zadržala na razini postignutoj pri otpustu (66/min vs 68/min).

Većina bolesnika bila je u CCS-AP 1 klasi, bez funkcionalnih ograničenja u

svakodnevnom životu.

97

U jednog je bolesnika u BMS skupini zabilježeno BARC 2 krvarenje iz probavnog

sustava (hospitalizacija zbog melene), bez potrebe za transfuzijskim liječenjem ili

prekidom dvojne antiagregacijske terapije.

U jednog je bolesnika u BMS skupini zabilježena sinkopa zbog postojane

ventrikulske tahikardije te je bolesniku implantiran kardioverter - defibrilator. Tijekom

obrade učinjena je ponovna invazivna obrada, kojom je dokazana uredna prohodnost

ranije implantiranog stenta.

U tri bolesnika BMS skupine je zbog NAP-a učinjena rekoronarografija i PCI zbog

značajne restenoze na mjestu implantacije stenta, dok je u dva bolesnika DCB

skupine rekoronarografija i reintervencija bila potrebna zbog ponovnog infarkta

miokarda i okluzije ciljne lezije. U dva BMS bolesnika primijenjen je DCB, a u

preostalog bolesnika iz BMS skupine te u dva bolesnika sa TLR-om u DCB skupini,

implantiran je DES. Postotak neuspjeha revaskularizacije ciljne arterije (engl.: Target

Vessel Failure; TVF) unutar 30 dana od PCI: 5,4% u BMS i 3,6% u DCB skupini,

usporediv je sa do sada objavljenima studijama učinkovitosti BMS-a i DCB-a

[63,79,146]. Meta-analiza sedam randomiziranih studija bolesnika koji su liječeni

BMS-om ili DES-om zbog STEMI-a Iijime i suradnika ukazuje na vjerojatnost TVF-a

12 mjeseci po intervenciji od 13,7% u BMS i 6,8% u DES skupini [64]. Krivulja

vjerojatnosti u ovoj meta-analizi razdvaja se već nakon mjesec dana po intervenciji i

prema proporciji bolesnika odgovara našim rezultatima za BMS, dok je DCB skupina

u potpunosti usporediva s DES skupinom.

Ukupno je bilo devet bolesnika (8,0%) (6; 10,7% BMS, 3; 5,4% DCB) koji su

imali neki oblik MACE-a 30 dana nakon AKS-a, bez statistički značajne razlike među

skupinama. Niti jedan bolesnik nije umro u navedenom razdoblju. U analizi ishoda

nakon 30 dana Brazilskog registra bolesnika s AKS-om registrirano je oko 2500

bolesnika u razdoblju od godinu dana (2010.-2011.) [123]. Postotak bolesnika sa

MACE-om (smrt, moždani udar i reinfarkt) u ovom registru bio je 5,8%. Smrtnost

nakon 30 dana u dvjema Euro Heart Survey on ACS studijama bila je 6,2% i 5,1%.

DEB-AMI studija Belkacemi i suradnika, sa sličnim brojem uključenih ispitanika, koja

je uspoređivala tri grupe bolesnika: BMS, DCB+BMS i DES, imala je incidenciju

MACE-a od 2% u BMS i 4% u DCB+BMS grupi nakon mjesec dana od AKS-a [15].

Svi navedeni podaci ukazuju da naše ispitivanje pokazuje kratkoročne (do 30 dana)

98

rezultate sukladne do sada objavljenima u registrima i studijama AKS-a bolesnika

liječenih ranom perkutanom intervencijom.

Na planiranu kontrolu šest mjeseci iza akutnog događaja odazvalo se 102

bolesnika (91,1%), šest bolesnika kontaktirano je telefonom. Nismo uspjeli

kontaktirati preostala 4 bolesnika. Pregledom baze podataka osiguranika Hrvatskog

zavoda za zdravstveno osiguranje utvrđeno je da niti jedan bolesnik nije umro unutar

promatranog perioda. Velik je broj istraživanja i meta-analiza ispitivao preživljenje

nakon AKS-a. Različiti su rezultati u intrahospitalnoj i ranoj (sedmodnevnoj) smrtnosti

u odnosu na šestomjesečnu ili jednogodišnju smrtnost za bolesnike sa preboljelim

STEMI-em ili NSTE-AKS događajem. Stope smrtnosti prema studiji Rena i suradnika,

pokazuju da je razlika prvenstveno posljedica rane intrahospitalne smrtnosti u STEMI

bolesnika i da se rizici izjednačuju nakon šestog mjeseca [129]. Analiza

međunarodnog GRACE registra svih oblika AKS-a Eagle-a i suradnika pokazala je

ukupni rizik smrti od 4,8% unutar šest mjeseci od prijema [38]. Srednjoročni se

rezultati ne razlikuju prema britanskom PRAIS registru sa smrtnošću nakon šest

mjeseci od NSTE-AKS-a od 7,3% [153] i australskim rezultatima smrtnosti jednu

godinu nakon STEMI-a (također 7,3%) [33]. Naš rezultat bez ijednog preminulog

bolesnika, vjerojatna je posljedica selekcije ispitanika zbog ulaznih kriterija, kojima je

iz ispitivanja isključena visokorizična populacija bolesnika u kardiogenom šoku, onih

sa teškim zatajivanjem bubrega i bolesnika sa višežilnom koronarnom bolešću.

Rezultati kontrole šest mjeseci od akutnog događaja pokazuju i dalje dobru

kontrolu kardiovaskularnih čimbenika rizika u sekundarnoj prevenciji. Prati se daljnje

smanjenje ITM-a, uz statistički značajnu razliku u odnosu na vrijednost pri prijemu;

vrijednost sistoličkog tlaka u razini je smjernicama preporučene; dobra je kontrola

glikemije u obje skupine, postignuto je smanjenje razine ukupnog kolesterola u krvi u

odnosu na vrijednosti u vrijeme AKS-a. Dobra kontrola promjenjivih čimbenika rizika

u sekundarnoj prevenciji razvijene KBS je prema smjernicama jedan od temelja

liječenja bolesnika nakon AKS-a [122,135,150]. Naši su rezultati znatno bolji od onih

postignutih u velikom EUROASPIRE IV registru [83] ili opservacijskom ispitivanju

Reinera i suradnika, provedenog na više od 15.000 bolesnika sa KBS-om u Republici

Hrvatskoj [127]. Vjerojatno je i snižavanje navedenih čimbenika rizika doprinijelo

dobrom kliničkom rezultatu našeg ispitivanja.

99

Laboratorijski nalazi kontrolirani u šestom mjesecu od AKS-a pokazuju statistički

značajne razlike u razinama hemoglobina, hematokrita i broja trombocita među BMS

i DCB skupinama, a dodatno u odnosu na prijem značajno su niži hemoglobin,

hematokrit, broj trombocita i leukocita u BMS skupini te hematokrit i broj leukocita u

DCB skupini. Navedene razlike nisu utjecale na klinički tijek ili ishod liječenja,

obzirom da su i te vrijednosti, kao i one pri prijemu, u referentnim laboratorijskim

vrijednostima. Značajno niže razine GUK-a i ukupnog kolesterola u odnosu na

vrijednosti prisutne na prijemu posljedica su farmakološke terapije i već spominjane

modifikacije čimbenika rizika u sekundarnoj prevenciji. Značajan je pad razine hs-

CRP-a u obje skupine u odnosu na vrijednosti prisutne pri prijemu. Pad je izrazit i

značajno veći u BMS skupini u odnosu na DCB skupinu, ali to nije značilo i bolji ishod

bolesnika u BMS skupini. Takav rezultat odgovara dosadašnjim istraživanjima:

povišen hs-CRP je dokazan neovisni prediktor za rizik nastanka KBS-a [122], no

studije koje su pokušale utvrditi njegovu ulogu u predviđanju ishoda nakon AKS-a su

i dalje nekonkluzivne [52,74,81,131].

Kontrolni ultrazvuk srca nakon šest mjeseci pokazuje da nema razlike u

sistoličkoj funkciji lijeve klijetke od one zabilježene pri otpustu (mjerenjem ejekcijske

frakcije). LVEF ispod 40% u bolesnika sa KBS-om označava bolesnike povišenog

rizika za neželjeni događaj ili naglu srčanu smrt [20,138,157]. LVEF bolesnika u

našem ispitivanju pokazuje medijan od 50%, uz interkvartilni raspon od 45 do 55%,

bez značajne razlike među ispitivanim skupinama. Navedeni rezultat svrstava naše

bolesnike u one niskog rizika za naglu srčanu smrt, te potvrđuje dobre akutne

angiografske i kasnije kliničke rezultate postignute u ovom ispitivanju.

Elektrokardiografski se prati normalizacija patoloških repolarizacijskih promjena u

velike većine ispitanika u odnosu na akutne promjene prisutne pri prijemu zbog AKS-

a. Srčani ritam ostaje i u šestom mjesecu praćenja predominantno sinusni, a ne

bilježi se niti jedan novi slučaj maligne aritmije.

Funkcijska klasifikacija simptoma angine pektoris ukazuje na značajno veći broj

bolesnika višeg CCS-AP stupnja u BMS skupini. Na kontroli je učinjen test

opterećenja na pokretnom sagu i značajno je veći broj pozitivnih nalaza u BMS

skupini u odnosu na DCB (17,9% vs 3,9%, p=0,039). U svih bolesnika sa pozitivnim

nalazom testa opterećenja učinjena je ponovna koronarografija. U 9 od 10 bolesnika

100

u BMS skupini i 2 od 3 pozitivna bolesnika u DCB skupini bila je potrebna ponovna

intervencija na mjestu ciljne lezije. Zanimljivo je da se u osam BMS slučajeva

restenoze u stentu (engl.: In-Stent Restenosis; ISR) primijenio DCB, prema

preporukama iz smjernica Europskog kardiološkog društva [167], a dva slučaja TLR-

a u DCB skupini liječena su implantacijom DES-a. U dva preostala slučaja ISR-a u

BMS skupini (jedan u bolesnika sa pozitivnom ergometrijom i jedan u bolesnika sa

NAP) implantiran je DES.

Razlika između ispitivanih skupina se jasno prati u broju MACE-a: nakon šest

mjeseci od AKS-a 11 bolesnika (19,6%) u BMS skupini imalo je neki neželjeni

događaj nasuprot dva (3,6%) bolesnika u DCB skupini, što je statistički značajno

(p=0,008). Ukupni broj MACE-a u cijelom periodu ispitivanja je 22 (19,6%), od čega

17 (30,4%) u BMS i pet (8,9%) u DCB skupini uz visoko značajnu razliku među

skupinama (p=0,004), što jasno pokazuje bolji uspjeh liječenja bolesnika u DCB

skupini. U dodatnoj raščlambi MACE-a prema uzroku ističu se dva bolesnika u DCB

skupini, koji su unutar mjesec dana po prvoj intervenciji ponovno hospitalizirani zbog

trombotske okluzije ciljne lezije. U BMS skupini nije bilo reinfarkta u cijelom tijeku

studije. Oba bolesnika sa reinfarktom bili su STEMI bolesnici. Vjerojatni uzrok

subakutne okluzije je ostatna perzistentna tromboza na mjestu rupture

aterosklerotskog plaka i/ili rezistencija na klopidogrel. Navedeno opažanje broja

reinfarkta primijetio je i Belkacemi u DEB-AMI studiji: u DCB+BMS grupi ispitanika su

dva bolesnika imala reinfarkt nakon mjesec dana od nastanka AKS-a, dodatna dva u

šestom mjesecu praćenja. U BMS i DES skupinama nije bilo reinfarkta u navedenom

ispitivanju [15]. Značajna razlika je obvezna implantacija BMS-a nakon aplikacije

DCB-a, dok smo u našem ispitivanju imali striktnu „DCB-only“ strategiju. Zbog

navedene razlike ne možemo govoriti o DCB-u kao uzročniku tromboze ciljne arterije

i reinfarkta. Potrebna su dodatna istraživanja, na većem broju ispitanika, kako bi

dokazali značajnost i uzrok ovakvog našeg rezultata. Moguće je da bi primjena

antiagregacijskih lijekova nove generacije (tikagrelora i prasugrela) u kombinaciji s

ASK-om, uspjela spriječiti navedeni neželjeni događaj.

Ukupni rezultat našeg ispitivanja usporediv je sa prvom DCB studijom u STEMI

bolesnika Vosa i suradnika, koji su zabilježili jednogodišnju pojavnost MACE od 5%

[164]. Navedeno ispitivanje uključilo je i bolesnike koji su zahtijevali dodatno

postavljanje stenta u slučaju nezadovoljavajućeg rezultata nakon aplikacije DCB-a, a

101

postotak je bio relativno visok (41%). U našem ispitivanju taj postotak je bio 15,2%

(10 od 66 bolesnika) i ti su bolesnici prema protokolu isključeni iz praćenja. Drugim

riječima, Vosova studija je u konačnici imala gotovo podjednak broj ispitanika

liječenih DCB-om (59) i onih liječenih kombinacijom DCB+BMS-a (41). Već

spomenuta DEB-AMI studija Belkacemia i suradnika imala je MACE na šest mjeseci

23,5 % u BMS; 20,0% u DCB+BMS i 4,1% u DES skupini. Razaznaje se da je naše

ispitivanje imalo kliničke rezultate DCB skupine usporedive s DES skupinom u ovoj

studiji. Uzrok za rezultat u DCB + BMS skupini, koji je klinički gotovo jednak BMS-u,

bila je obvezna implantacija BMS-a kojom se poništavaju svi potencijalni benefiti

aplikacije samo DCB-a. Isti autori objavili su i rezultat liječenja u četvrtoj,

nerandomiziranoj grani iste studije, u bolesnika liječenih samo aplikacijom DCB-a, uz

MACE od 17,3% [117]. Bitna razlika među ova tri ispitivanja je i u vrsti apliciranog

DCB-a. Rezultati su značajno bolji u svim ispitivanjima koje su koristile DCB korišten

u našem istraživanju ili DCB Pantera Lux (Biotronik SE & Co. KG, Berlin, Njemačka)

u odnosu na sve preostale vrste DCB-ova. Obzirom da je koncentracija i vrsta

apliciranog lijeka ista (paklitaksel), zaključak je da je nosač lijeka i način otpuštanja

sa balona uzrok različitim ishodima [18,26,79].

Analogne rezultate u analizi bolesnika s AKS-NSTE-om liječenih kombinacijom

DCB + BMS vs BMS dobila je i Marić Bešić sa suradnicima, uz MACE nakon šest

mjeseci od 29,5% u BMS i 24,4% u DCB+BMS skupini [98]. Naš se rezultat u DCB

skupini od 8,9% MACE-a može usporediti sa recentnim analizama upotrebe DES-a

druge generacije u STEMI-u Sabatea i suradnika, sa MACE-om od 8,4% i 11,9 %

ovisno o upotrjebljenom DES-u [141] te sa studijom Remkesa i suradnika o upotrebi

DES-a u NSTEMI populaciji s kompozitnim MACE-om nakon dvije godine od 12,7%

u DES skupini [128].

U ovom istraživanju analizirali smo serumske razine četiri solubilne adhezijske

molekule: E-selektin, P-selektin, VCAM-1 i ICAM-1. Njihova uloga u ranom razvitku

ateroskleroze i aterotromboze opisana je u više studija i preglednih publikacija

[16,114].

Mulhivill i suradnici su analizirali razine serumskih adhezijskih molekula u

bolesnika s AKS-om u usporedbi sa skupinom zdrave populacije. Došli su do

rezultata koji jasno ukazuju da su vrijednosti sve četiri analizirane molekule u AKS

102

skupini povišene već pri prijemu bolesnika i ostaju takvima do šest mjeseci iza

akutnog događaja u odnosu na zdravu populaciju [110]. Razine ICAM-1 i VCAM-1

molekula između AKS bolesnika i zdrave populacije ispitivali su i Postadzhiyan i

suradnici uz značajno više razine obje molekule u AKS bolesnika pri prijemu [125].

Naši rezultati pokazuju sličnu razinu povišenih vrijednosti sve četiri analizirane

molekule pri prijemu i ta razina ostaje povišena do kontrole u šestom mjesecu.

Razine određenih molekula u našem ispitivanju unutar skupina ponašaju se različito.

E-selektin je značajnije povišen u DCB skupini pri prijemu, što je najvjerojatnije

slučajan nalaz. Kontrolni nalaz ne ukazuje na značajnije razlike između skupina ili u

krajnjoj vrijednosti. P-selektin također pokazuje značajno više vrijednosti pri prijemu u

DCB skupini, a ta se razlika zadržava do kontrole u šestom mjesecu. Razina VCAM-

1 pokazuje suprotni rezultat, s povišenom razinom pri prijemu i nakon šest mjeseci u

BMS skupini. Razina ICAM-1 molekule ne pokazuje značajne razlike od prijema pa

sve do kontrole u šestom mjesecu.

Analiza korelacije razina serumskih molekula i određenih kliničkih pokazatelja u

ispitivanoj populaciji nije pokazala značajnije povezanosti. LVEF i nalaz pozitivnog

ergometrijskog testiranja nije pokazao nikakvu povezanost, dok se vrlo slaba,

statistički neznačajna povezanost bilježi samo u serumskoj razini VCAM-1 i CCS-AP

klase u DCB skupini.

Logističkom regresijom i dodatnom ROC analizom ispitali smo povezanost razina

serumskih adhezijskih molekula i pojave MACE-a. P selektin i ICAM-1 ne pokazuju

povezanost sa pojavnošću MACE-a. E-selektin se pokazuje značajno povezan s

brojem MACE-a samo u DCB skupini nakon ROC analize. Pozitivnu povezanost više

serumske razine VCAM-1 i MACE-a dokazali smo u cijelom ispitivanom periodu, te

zasebno u periodu između prvog i šestog mjeseca od AKS-a. Povezanost se jasno

iskazuje u obje analize (logističke regresije i ROC). Značajnost povezanosti viša je za

period praćenja od 1-6 mjeseca nakon AKS-a, te se tada u ROC analizi iskazuje i

zasebno među ispitivanim skupinama. Dodatnom analizom parametara ROC analize

odredili smo prediktivnu vrijednost serumskih razina VCAM-1 i E-selektina za MACE.

VCAM-1, pri serumskoj razini >862 ng/ml, ima senzitivnost od 84,6% i specifičnost od

65,7% za pojavu MACE-a nakon prvog do šestog mjeseca praćenja. Mulhivill i

suradnici su u studiji stratifikacije rizika u NSTE-AKS bolesnika pomoću razina

serumskih adhezijskih molekula također pokazali da razine ICAM-1, E- i P- selektina

103

ne pokazuju korelaciju sa rizikom nastankom MACE-a [111]. Povezanost te

predikciju za MACE u ovoj studiji, pokazao je VCAM-1 u vrijednosti >780 ng/ml, u

kombinaciji sa razinom CRP-a >3 mg/l. Ta vrijednost VCAM-1 pokazala je

senzitivnost od 89% i specifičnost 69%, što odgovara rezultatima naše studije.

ROC analiza povezala je MACE u DCB skupini i razinu E-selektina ≤38,9 ng/ml.

Navedena negativna korelacija nije zabilježena ni u jednom do sada provedenom

istraživanju i najvjerojatnije je rezultat malog broja ispitanika i niske razine MACE-a u

DCB skupini.

Najispitivaniji laboratorijski marker koji govori o kratkoročnoj prognozi bolesnika s

AKS-om je troponin [6,68,72]. Predikcija nepovoljnog ishoda najvjerojatnije je

povezana uz trombotsko opterećenje i nekrozu miocita u ranom tijeku nakon AKS-a,

a vrijednost troponina kao prediktora se gubi u šestom mjesecu nakon AKS-a. U tom

srednjoročnom periodu razine C reaktivnog proteina, kopeptina ili na primjer

natriuretskih peptida, imaju puno značajniju ulogu, detektirajući aktivni proces u

kardiovaskularnom sustavu i shodno tome predviđajući rizik pojave nepovoljnih

ishoda [Heeschen C, 2000] [11,56,155]. U skladu s takvom hipotezom povezanosti

aktivacije inflamatornog procesa u stijenci krvne žile s povišenjem rizika nepovoljnog

ishoda, određivanje serumskih razina adhezijskih molekula je atraktivna dodatna

metoda u procjeni i individualizaciji rizika KVB-a.

Sva su dosadašnja istraživanja pokazala da je prisutnost povišenih razina

adhezijskih molekula povezana sa razvijenom aterosklerotskom bolešću, nastankom

AKS-a i povišenim rizikom neželjenih događaja nakon akutnog ishemijskog incidenta.

Nasuprot tome, ne postoji konsenzus oko ukupne uloge adhezijskih molekula u

dijagnostičkom postupku i predviđanju rizika u tih bolesnika. Povezanost ekspresije

na staničnoj stijenci, njihove aktivnosti i razine konačnog otpuštanja u plazmu očito je

ovisna je o različitim okolnostima i u potpunosti nepredvidiva [165]. Dosadašnja

istraživanja nisu do kraja razjasnila niti koja pojedinačna adhezijska molekula ima

najbolju prediktivnu vrijednost u bolesnika s AKS-om [173]. Već spomenuta studija

Mulhivilla i suradnika izdvojila je VCAM-1 kao prediktor rizika u NSTE-AKS bolesnika

[111]. VCAM-1 je prepoznao i Blackenberg u ispitivanju bolesnika sa stabilnom KBS,

kao najbolji prediktor kardiovaskularnih događaja u periodu od gotovo tri godine

praćenja [17]. Nasuprot tim istraživanjima, Doo i suradnici izdvojili su ICAM-1 u

104

bolesnika sa NAP-om koji su liječeni PCI-em kao prediktor rizika pojave MACE-a

[32]. Hillis i suradnici uspoređivali su sve četiri već spomenute molekule u bolesnika

sa jasnom kliničkom ishemijom miokarda. Njihovi rezultati su pokazali da je P-

selektin najbolji prediktor MACE-a unutar tri mjeseca, neovisno o drugim

čimbenicima rizika. Analiza razina E-selektina, VCAM-1 i ICAM-1 molekula nije

dokazala povezanost sa pojavom MACE-a [58]. E-selektin se nekim drugim

istraživanjima pokazao kao marker rizika u NSTE-AKS bolesnika i identifikator

bolesnika koji će razviti AIM nakon epizode NAP-a [94,111]. U našem istraživanju,

kao i onom Mulhivilla i suradnika, serumske razine adhezijskih molekula su povišene

u trenutku nastanka AKS-a i ostaju povišene šest mjeseci nakon akutnog

ishemijskog događaja [110]. Studija kineskih istraživača, s druge strane, prati pad

razine E-selektina, VCAM-1 i ICAM-1 molekula već 48-72 sata nakon uspješne

reperfuzije u AIM-u [170]. I za kraj: Malik i suradnici u prospektivnoj studiji 643

bolesnika sa razvijenom KVB i 1278 ispitanika u kontrolnoj skupini, te meta-analizom

do tada dostupnih studija, pokušali su utvrditi ulogu istih adhezijskih molekula koje

smo i mi koristili u našem istraživanju u predikciji razvoja i rizika KVB-a. Zaključno su

ustvrdili da ne postoji nikakva prediktivna informacija koju bi navedene molekule

mogle dati pored već etabliranih konvencionalnih čimbenika rizika [96].

Angiografski nalaz u našem istraživanju pokazao je da nije bilo značajnih razlika

u ispitivanim skupinama prema ulaznim mjerama dijametra i duljine lezije ciljne

arterije. Prosječni je referentni dijametar arterije u ukupnom uzorku bolesnika bio

2,75 mm, dok je duljina lezije bila oko 13 mm. Akutni dobitak lumena nakon

intervencije bio je podjednak u obje skupine (1,88 mm). MLD i LLL na

rekoronarografiji ukazuju na dvostruko bolji numerički učinak na mjestu primjene

DCB-a (LLL -0,41 mm) u odnosu na implantirani BMS (LLL -0,86 mm), no razlika se

nije pokazala statistički značajnom. Takav se rezultat ipak prenio na kliničke ishode

analizirajući broj TLR-a u BMS skupini (13; 23,2%) u odnosu na DCB skupinu (4;

7,1%). Ova razlika među skupinama je statistički značajna (p=0,018).

Analiza povezanosti razina ispitivanih adhezijskih molekula određivanih šest

mjeseci nakon AKS-a i angiografskog nalaza nije pokazala značajnu korelaciju.

Takav rezultat govori da niti jedna od ispitivanih molekula nema dijagnostičku ili

prognostičku vrijednost u procjeni nastanka ISR, neovisno o načinu liječenja (BMS-

om ili DCB-om). Inoue i suradnici u ispitivanju upotrebe režućeg balona za liječenje

105

ISR [65] te kasnije u istraživanju utjecaja implantacije stenta na ekspresiju integrina

MAC-1 i razine adhezijskih molekula [66], pokazali su samo slabu povezanost razine

ICAM-1 molekule sa stupnjem restenoze. Ekspresija MAC-1 integrina je prema ovim

istraživanjima glavni imunološki pokazatelj koji sugerira nastanak i razvoj ISR-a.

Nekoliko je značajnih tvrdnji koje proizlaze iz ovog istraživanja. Ono je pokazalo

značajnu povezanost razine VCAM-1 molekule i pojavnosti MACE-a u bolesnika sa

AIM-om liječenih PCI-jem. Dodatnom analizom učvrstili smo prediktivnu ulogu iste

molekule za neželjeni događaj u razinama iznad >862 ng/ml, uz 85%-tnu osjetljivost.

Rezultat je neovisan o načinu liječenja BMS-om ili DCB-om. Sve molekule ostale su

u povišenim razinama šest mjeseci od AKS-a u obje ispitivane skupine, što upućuje

na dugotrajni proces remodeliranja stijenke arterije i smirivanja aktivnog procesa koji

je doveo do AKS-a. Ovo je prvo ispitivanje u kojem se DCB pokazao jednako

sigurnim, a klinički superiornim BMS-u u srednjoročnom praćenju AIM bolesnika

liječenih PCI-em. Angiografski nakon šest mjeseci nije bilo značajne razlike u ishodu

liječenja među skupinama, iako je nađen značajan trend u korist DCB-a, a i klinički

su ishodi bili bolji.. Niti jedna adhezijska molekula nije se pokazala kao prediktivna za

nastanak ISR-a i posljedično TLR-a u ispitivanim skupinama.

Slabost našeg ispitivanja je u malom broju randomiziranih ispitanika. Klinički

ishodi time su niže znanstvene vrijednosti, a postoji i potencijalni „bias“ zbog

značajno starije populacije bolesnika u BMS skupini. Naša studija može poslužiti kao

pilot istraživanje drugim većim randomiziranim istraživanjima „DCB-only“ strategije u

liječenju bolesnika s AIM-om. Prema saznanju autora, samo je jedno novo kliničko

ispitivanje sličnog dizajna, u bolesnika sa NSTEMI-jem, koje ima veličinu uzorka sa

većom snagom za analizu kliničkih ishoda i kasnije preporuke. To istraživanje je u

fazi regrutiranja bolesnika i rezultati se očekuju tek za 2-3 godine [144]. Relativno

kratko vrijeme praćenja bolesnika od šest mjeseci nakon AKS-a sprečava donošenje

suda o učinkovitosti dugoročne primjene DCB-a u ovoj populaciji bolesnika. Također,

dulje bi vrijeme praćenja vjerojatno jasnije pokazalo trendove kretanja angiografskih

parametara i serumske razine ispitivanih adhezijskih molekula.

106

6. ZAKLJUČCI

1. Bolesnici s AKS-om u KBC-u Rijeka se liječe u potpunosti u skladu sa

suvremenim smjernicama. Rezultati liječenja su usporedivi s velikim

europskim i svjetskim kardiološkim centrima.

2. Smrtnost i učestalost neželjenih događaja u AKS bolesnika liječenih PCI-jem u

našem centru je niska.

3. „DCB only“ strategija je sigurna i u nekim aspektima superiorna implantaciji

BMS-a u bolesnika liječenih zbog AIM-a. Parametri koji govore o boljem

ishodu liječenja AKS bolesnika DCB-om su niži CCS-AP stupanj, manje

pozitivnih ergometrijskih nalaza i manja učestalost ukupnih MACE-a nakon

šest mjeseci od incidentnog događaja.

4. DCB u odnosu na BMS u bolesnika s AIM-om pokazuje isti akutni angiografski

rezultat, ali manji gubitak lumena nakon šest mjeseci. Ova razlika nakon šest

mjeseci nije bila statistički značajna.

5. ICAM-1, VCAM-1, E selektin i P-selektin su povišeni u bolesnika s AKS-om u

vrijeme nastupa i šest mjeseci nakon incidentnog događaja. Ne postoji razlika

između razina navedenih molekula u bolesnika liječenih BMS-om ili DCB-om.

6. Od četiri ispitivane molekule, samo VCAM-1 pokazuje povezanost s kliničkim

ishodima intervencijskog liječenja bolesnika s AIM-om, podjednako u obje

skupine (BMS i DCB).

7. Razina VCAM-1 veća od 862 ng/ml prediktivna je za nastanak neželjenog

događaja u intervencijski liječenih AIM bolesnika.

8. Niti jedna od ispitivanih adhezijskih molekula ne pokazuje sigurnu

dijagnostičku ili prognostičku vrijednost u praćenju angiografskih rezultata

intervencijski liječenih bolesnika s AIM-om.

107

7. LITERATURA

[1] Adams DH, Mainolfi E, Elias E, Neuberger JM, Rothlein R. Detection of circulating

intercellular adhesion molecule-1 after liver transplantation-evidence of local

release within the liver during graft rejection. Transplantation 1993;55:83-87.

[2] Albelda SM, Smith CW, Ward PA. Adhesion molecules and inflammatory injury.

FASEB J 1994;8:504–512.

[3] Anderson R, Dart AM, Starr J, Shaw J, Chin-Dusting JP. Plasma C-reactive

protein, but not protein S, VCAM-1, von Willebrand factor or P-selectin, is

associated with endothelium dysfunction in coronary artery disease.

Atherosclerosis 2004;172:345-51.

[4] Aukrust P, Froland SS, Landro L, Otterdal K, Ueland T. Persistently raised

plasma levels of platelet-derived inflammatory mediators in HIV-infected patients

during highly active anti-retroviral therapy. J Thromb Haemost 2011;9:1075-7.

[5] Avezum A, Makdisse M, Spencer F, Gore JM, Fox KA, Montalescot G, Eagle KA,

White K, Mehta RH, Knobel E, Collet JP. Impact of age on management and

outcome of acute coronary syndrome: observations from the Global Registry of

Acute Coronary Events (GRACE). Am Heart J 2005;149:67-73.

[6] Aviles RJ, Askari AT, Lindahl B, Wallentin L, Jia G, Ohman EM, Mahaffey KW,

Newby LK, Califf RM, Simoons ML, Topol EJ, Berger P, Lauer MS. Troponin T

levels in patients with acute coronary syndromes, with or without renal

dysfunction. N Engl J Med 2002;346:2047–2052.

[7] Axel DI, Kunert W, Göggelmann C, Oberhoff M, Herdeg C, Küttner A, Wild DH,

Brehm BR, Riessen R, Köveker G, Karsch KR. Paclitaxel inhibits arterial smooth

muscle cell proliferation and migration in vitro and in vivo using local drug

delivery. Circulation 1997;96:636-45.

[8] Babic Z, Pavlov M. Acute Coronary Syndrome in Croatia. Cardiol Croat

2016;11:307–313.

[9] Baks T, van Geuns RJ, Biagini E, Wielopolski P, Mollet NR, Cademartiri F, van

der Giessen WJ, Krestin GP, Serruys PW, Duncker DJ, de Feyter PJ. Effects of

108

primary angioplasty for acute myocardial infarction on early and late infarct size

and left ventricular wall characteristics. J Am Coll Cardiol 2006;47:40-4.

[10] Balk EM, Ioannidis JP, Salem D, Chew PW, Lau J. Accuracy of biomarkers to

diagnose acute cardiac ischemia in the emergency department: a meta-analysis.

Ann Emerg Med 2001;37:478-94.

[11] Balmelli C, Meune C, Twerenbold R, Reichlin T, Rieder S, Drexler B, Rubini

MG, Mosimann T, Reiter M, Haaf P, Mueller M, Ernst S, Ballarino P, Alafify AA,

Zellweger C, Wildi K, Moehring B, Vilaplana C, Bernhard D, Merk S, Ebmeyer S,

Freidank H, Osswald S, Mueller C. Comparison of the performances of cardiac

troponins, including sensitive assays, and copeptin in the diagnostic of acute

myocardial infarction and long-term prognosis between women and men. Am

Heart J 2013;166:30–37.

[12] Bauer T, Koeth O, Jünger C, Heer T, Wienbergen H, Gitt A, Zahn R, Senges

J, Zeymer U. Effect of an invasive strategy on in-hospital outcome in elderly

patients with non-ST-elevation myocardial infarction. Eur Heart J 2007;28:2873-8.

[13] Bauters C, Meurice T, Hamon M, McFadden E, Lablanche JM, Bertrand ME.

Mechanisms and prevention of restenosis: from experimental models to clinical

practice. Cardiovasc Res 1996;31:835–46.

[14] Bavry AA, Kumbhani DJ, Rassi AN, Bhatt DL, Askari AT. Benefit of early

invasive therapy in acute coronary syndromes: a meta-analysis of contemporary

randomized clinical trials. J Am Coll Cardiol 2006;48:1319–1325.

[15] Belkacemi A, Agostoni P, Nathoe HM, Voskuil M, Shao C, Van Belle E,

Wildbergh T, Politi L, Doevendans PA, Sangiorgi GM, Stella PR. First results of

the DEB-AMI (drug eluting balloon in acute ST-segment elevation myocardial

infarction) trial: a multicenter randomized comparison of drug-eluting balloon plus

bare-metal stent versus bare-metal stent versus drug-eluting stent in primary

percutaneous coronary intervention with 6-month angiographic, intravascular,

functional, and clinical outcomes. J Am Coll Cardiol 2012;59:2327–2337.

[16] Blankenberg S, Barbaux S, Tiret L. Adhesion molecules and therosclerosis.

Atherosclerosis 2003;170:191-203.

109

[17] Blankenberg S, Rupprecht HJ, Bickel C, Peetz D, Hafner G, Tiret L, Meyer J.

Circulating cell adhesion molecules and death in patients with coronary artery

disease. Circulation 2001;104:1336-42.

[18] Bondesson P, Lagerqvist B, James SK, Olivecrona GK, Venetsanos D,

Harnek J. Comparison of two drug-eluting balloons: a report from the SCAAR

registry. EuroIntervention 2012;8:444–449.

[19] Braunwald E, Morrow DA. Unstable angina: is it time for a requiem?

Circulation 2013;127:2452-2457.

[20] Burns RJ, Gibbons RJ, Yi Q, Roberts RS, Miller TD, Schaer GL, Anderson JL,

Yusuf S; CORE Study Investigators. The relationship of left ventricular ejection

fraction, end-systolic volume index and infarct size to six-month mortality after

hospital discharge following myocardial infarction treated by thrombolysis. J Am

Coll Cardiol 2002;39:30-6.

[21] Butt M, Connolly D, Lip GY. Drug-eluting stents: a comprehensive appraisal.

Future Cardiol 2009;5:141-157.

[22] Byrne RA, Neumann FJ, Mehilli J, Pinieck S, Wolff B, Tiroch K, Schulz S,

Fusaro M, Ott I, Ibrahim T, Hausleiter J, Valina C, Pache J, Laugwitz KL,

Massberg S, Kastrati A. Paclitaxel-eluting balloons, paclitaxel-eluting stents, and

balloon angioplasty in patients with restenosis after implantation of a drug-eluting

stent (ISARDESIRE 3): a randomised, open-label trial. Lancet 2013;381:461–467.

[23] Byrne RA, Joner M, Kastrati A. Stent thrombosis and restenosis: what have

we learned and where are we going? The Andreas Grüntzig Lecture ESC 2014.

Eur Heart J 2015;36:3320-31.

[24] Camenzind E, Steg PG, Wijns W. Stent thrombosis late after implantation of

first-generation drug-eluting stents: a cause for concern. Circulation

2007;115:1440–1455.

[25] Campeau L. Grading of angina pectoris. Circulation 1976;54:5223.

[26] Cortese B, Berti S, Biondi-Zoccai G, Colombo A, Limbruno U, Bedogni F,

Cremonesi A, Silva PL, Sgueglia GA; Italian Society of Interventional Cardiology.

Drug-coated balloon treatment of coronary artery disease: A position paper of the

110

Italian Society of Interventional Cardiology. Cathet Cardiovasc Intervent 2014;83:

427–435.

[27] Daubert MA, Jeremias A. The utility of troponin measurement to detect

myocardial infarction: review of the current findings. Vasc Health Risk Manag

2010;6:691–699.

[28] De Servi S, Cavallini C, Dellavalle A, Santoro GM, Bonizzoni E, Marzocchi A,

Politi A, Pesaresi A, Mariani M, Chierchia S. Non-ST-elevation acute coronary

syndrome in the elderly: Treatment strategies and 30-day outcome. Am Heart J

2004;147:830-836.

[29] Denktas AE, Anderson HV, McCarthy J, Smalling RW. 2011. Total Ischemic

Time. The Correct Focus of Attention for Optimal ST-Segment Elevation

Myocardial Infarction Care. JACC: Cardiovasc Interv 2011;4:599-604.

[30] Dilip C, Cholamugath S, Baby M, Pattani D. Prevalence of cardiovascular risk

factors and management practices of acute coronary syndrome in a tertiary care

hospital. J Basic Clin Physiol Pharmacol 2015;26:547-54.

[31] Dod HS, Bhardwaj R, Sajja V, Weidner G, Hobbs GR, Konat GW, Manivannan

S, Gharib W, Warden BE, Nanda NC, Beto RJ, Ornish D, Jain AC. Effect of

intensive lifestyle changes on endothelial function and on inflammatory markers of

atherosclerosis. Am J Cardiol 2010;105:362-7.

[32] Doo YC, Han SJ, Park WJ, Kim SM, Choi SH, Cho GY, Hong KS, Han KR,

Lee NH, Oh DJ, Ryu KH, Rhim CY, Lee KH, Lee Y. Associations between C-

reactive protein and circulating cell adhesion molecules in patients with unstable

angina undergoing coronary intervention and their clinical implication. Clin Cardiol

2005;28:47-51.

[33] Doost Hosseiny A, Moloi S, Chandrasekhar J, Farshid A. Mortality pattern and

cause of death in a long-term follow-up of patients with STEMI treated with

primary PCI. Open Heart 2016;3:e000405.

[34] Dotter CT, Judkins MP. Transluminal treatment of arteriosclerotic obstruction.

Description of a new technic and a preliminary report of its application. Circulation

1964;30:654–70.

111

[35] Državni zavod za statistiku Republike Hrvatske. Procjene stanovništva

Republike Hrvatske u 2015. Zagreb: Državni zavod za statistiku Republike

Hrvatske; 2016.

[36] Dündar Y, Hill RA, Bakhai A, Dickson R, Walley T. Angioplasty and stents in

coronary artery disease: a systematic review and meta-analysis. Scand

Cardiovasc J 2004;38:200-10.

[37] Dunlop LC, Skinner MP, Bendall LJ, Favaloro EJ, Castaldi PA, Gorman JJ,

Gamble JR, Vadas MA, Berndt MC. Characterization of GMP-140 (P-selectin) as

a circulating plasma protein. J Exp Med 1992;175:1147-1150.

[38] Eagle KA, Lim MJ, Dabbous OH. A validated prediction model for all forms of

acute coronary syndrome: estimating the risk of 6-month postdischarge death in

an international registry. JAMA 2004;291:2727-33.

[39] El-Menyar A, Zubaid M, Shehab A, Bulbanat B, Albustani N, Alenezi F, Al-

Motarreb A, Singh R, Asaad N, Al Suwaidi J. Prevalence and Impact of

Cardiovascular Risk Factors Among Patients Presenting With Acute Coronary

Syndrome in the Middle East. Clin Cardiol 2011;34:51–58.

[40] Erbel R, Eggebrecht H, Roguin A, Schroeder E, Philipp S, Heitzer T,

Schwacke H, Ayzenberg O, Serra A, Delarche N, Luchner A, Slagboom T.

Prospective, multi-center evaluation of a silicon carbide coated cobalt chromium

bare metal stent for percutaneous coronary interventions: Two-year results of the

ENERGY Registry. Cardiovasc Revasc Med 2014;15:381–387.

[41] Fassbender K, Mossner R, Motsch L, Kischka U, Grau A, Hennerici M.

Circulating Selectin- and Immunoglobulin-Type Adhesion Molecules in Acute

Ischemic Stroke. Stroke 1995;26:1361-1364.

[42] Fiane AE, Videm V, Lingaas PS, Heggelund L, Nielsen EW, Geiran OR, Fung

M, Mollnes TE. Mechanism of Complement Activation and Its Role in the

Inflammatory Response After Thoracoabdominal Aortic Aneurysm Repair.

Circulation 2003;108:849-856.

[43] Fischer D, Scheller B, Schafer A, Klein G, Bohm M, Clever Y, Cremers B.

Paclitaxcel coated balloon plus bare metal stent vs. sirolimus-eluting stent in de

novo lesions: an IVUS study. EuroIntervention 2012;8:450–455.

112

[44] Fischman DL, Leon MB, Baim DS, Schatz RA, Savage MP, Penn I, Detre K,

Veltri L, Ricci D, Nobuyoshi M. A randomized comparison of coronary-stent

placement and balloon angioplasty in the treatment of coronary artery disease.

Stent Restenosis Study Investigators. N Engl J Med 1994;331:496–501.

[45] Galkina E, Ley K. Vascular Adhesion Molecules in Atherosclerosis.

Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007;27:2292-2301.

[46] García-Touchard A, Goicolea J, Sabaté M, Alfonso F, Ruiz-Salmerón R,

Bethencourt A, Gonzalo N, Miranda F, García Del Blanco B, Jiménez-Mazuecos

J, Melgares R, Martínez-Romero P, Hernandez-García JM, Lezaún R, Bullones

JA, Fernández-Portales J, Rumoroso JR, Ortas R, Valdés M, Trillo R, Brugaletta

S, Otzuki S, Hernández Pérez FJ, Alonso-Pulpón L. A Randomized Trial of

Paclitaxel-Eluting Balloon after Bare Metal Stent Implantation versus Bare Metal

Stent in ST Elevation Myocardial Infarction (STEMI). EuroIntervention

2017;12:1587-1594

[47] Garg S, Serruys PW. Coronary stents: current status. J Am Coll Cardiol

2010;56:S1–42.

[48] Gotlieb AI, May LM, Subrahmanyan L, Kalnins VI. Distribution of microtubule

organizing centers in migrating sheets of endothelial cells. J Cell Biol

1981;91:589-94.

[49] Gruntzig A. Transluminal dilatation of coronary-artery stenosis. Lancet

1978;1:263.

[50] Habara S, Mitsudo K, Kadota K, Goto T, Fujii S, Yamamoto H, Katoh H, Oka

N, Fuku Y, Hosogi S, Hirono A, Maruo T, Tanaka H, Shigemoto Y, Hasegawa D,

Tasaka H, Kusunose M, Otsuru S, Okamoto Y, Saito N, Tsujimoto Y, Eguchi H,

Miyake K, Yoshino M. Effectiveness of paclitaxel-eluting balloon catheter in

patients with sirolimus-eluting stent restenosis. JACC Cardiovasc Interv

2011;4:149–154.

[51] Hansson GK. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease. N

Engl J Med 2005;352:1685–95.

[52] Harb TS, Zareba W, Moss AJ, Ridker PM, Marder VJ, Rifai N, Miller Watelet

LF, Arora R, Brown MW, Case RB, Dwyer EM Jr, Gillespie JA, Goldstein RE,

113

Greenberg H, Hochman J, Krone RJ, Liang CS, Lichstein E, Little W, Marcus FI,

Oakes D, Sparks CE, VanVoorhees L. Association of C-reactive protein and

serum amyloid A with recurrent coronary events in stable patients after healing of

acute myocardial infarction. Am J Cardiol 2002;89:216–221.

[53] Hartweg J, Gunter M, Perera R, Farmer A, Cull C, Schalkwijk C, Kok A,

Twaalfhoven H, Holman R, Neil A. Stability of soluble adhesion molecules,

selectins, and C-reactive protein at various temperatures: implications for

epidemiological and large-scale clinical studies. Clin Chem 2007;53:1858-60.

[54] Hasdai D, Behar S, Wallentin L, Danchin N, Gitt AK, Boersma E, Fioretti PM,

Simoons ML, Battler A. A prospective survey of the characteristics, treatments

and outcomes of patients with acute coronary syndromes in Europe and the

Mediterranean basin; the Euro Heart Survey of Acute Coronary Syndromes (Euro

Heart Survey ACS). Eur Heart J 2002;23:1190-201.

[55] Heeschen C, Dimmeler S, Hamm CW, Fichtlscherer S, Boersma E, Simoons

ML, Zeiher AM; CAPTURE Study Investigators. Serum level of the

antiinflammatory cytokine interleukin-10 is an important prognostic determinant in

patients with acute coronary syndromes. Circulation 2003;107:2109–14.

[56] Heeschen C, Hamm CW, Bruemmer J, Simoons ML. Predictive value of C-

reactive protein and troponin T in patients with unstable angina: a comparative

analysis. CAPTURE Investigators. Chimeric c7E3 AntiPlatelet Therapy in

Unstable angina REfractory to standard treatment trial. J Am Coll Cardiol

2000;35:1535-42.

[57] Hill J, Timmis A. Exercise tolerance testing. BMJ 2002;324:1084–1087.

[58] Hillis GS, Terregino C, Taggart P, Killian A, Zhao N, Dalsey WC, Mangione A.

Elevated soluble P-selectin levels are associated with an increased risk of early

adverse events in patients with presumed myocardial ischemia. Am Heart J

2002;143:235—41.

[59] Htay T, Liu MW. Drug-eluting stent: a review and update. Vasc Health Risk

Manag 2005;1:263–276.

114

[60] Huber MS, Mooney JF, Madison J, Mooney MR. Use of a morphologic

classification to predict clinical outcome after dissection from coronary

angioplasty. Am J Cardiol 1991;68:467-71.

[61] Hwang CW, Wu D, Edelman ER. Physiological transport forces govern drug

distribution for stent-based delivery. Circulation 2001;104:600-5.

[62] Hwang SJ, Ballantyne CM, Sharrett AR. Circulating adhesion molecules

VCAM-1, ICAM-1, and E-selectin in carotid atherosclerosis and incident coronary

heart disease cases. Circulation 1997;96:4219–25.

[63] Igbal J, Gunn J, Serruys PW. Coronary stents: historical development, current

status and future directions. Br Med Bull 2013;106:193-211.

[64] Iijima R, Byrne RA, Dibra A, Ndrepepa G, Spaulding C, Laarman GJ,

Menichelli M, Valgimigli M, Di Lorenzo E, Kaiser C, Tierala I, Mehilli J, Suttorp MJ,

Violini R, Schömig A, Kastrati A. Drug-Eluting Stents Versus Bare-Metal Stents in

Diabetic Patients With ST-Segment Elevation Acute Myocardial Infarction: A

Pooled Analysis of Individual Patient Data From Seven Randomized Trials. Rev

Esp Cardiol 2009;62:354-64.

[65] Inoue T, Sakai Y, Hoshi K, Yaguchi I, Fujito T, Morooka S. Lower expression

of neutrophil adhesion molecule indicates less vessel wall injury and might

explain lower restenosis rate after cutting balloon angioplasty. Circulation

1998;97:2511-8.

[66] Inoue T, Uchida T, Yaguchi I, Sakai Y, Takayanagi K, Morooka S. Stent-

Induced Expression and Activation of the Leukocyte Integrin Mac-1 Is Associated

With Neointimal Thickening and Restenosis. Circulation 2003;107:1757-1763.

[67] Jaffe AS, Babuin L, Apple FS. Biomarkers in acute cardiac disease. J Am Coll

Cardiol 2006;48:1–11.

[68] James SK, Armstrong P, Barnathan E, Califf R, Lindahl B, Siegbahn A,

Simoons ML, Topol EJ, Venge P, Wallentin L; GUSTO-IV-ACS Investigators.

Troponin and C-reactive protein have different relations to subsequent mortality

and myocardial infarction after acute coronary syndrome: a GUSTO-IV substudy.

J Am Coll Cardiol 2003;41:916-24.

115

[69] Jaumdally RJ, Varma C, Blann AD, MacFadyen RJ, Lip GY. Platelet activation

in coronary artery disease: intracardiac vs peripheral venous levels and the

effects of angioplasty. Chest 2007;132:1532–9.

[70] Joner M, Finn AV, Farb A, Mont EK, Kolodgie FD, Ladich E, Kutys R, Skorija

K, Gold HK, Virmani R. Pathology of drug-eluting stents in humans: delayed

healing and late thrombotic risk. J Am Coll Cardiol 2006;48:193–202.

[71] Kastrati A, Mehilli J, Dirschinger J. Intracoronary stenting and angiographic

results: strut thickness effect on restenosis outcome (ISAR-STEREO) trial.

Circulation 2001;103:2816-21.

[72] Kaul P, Newby LK, Fu Y, Hasselblad V, Mahaffey KW, Christenson RH,

Harrington RA, Ohman EM, Topol EJ, Califf RM, Van de Werf F, Armstrong PW.

Troponin T and quantitative ST-segment depression offer complementary

prognostic information in the risk stratification of acute coronary syndrome

patients. J Am Coll Cardiol 2003;41:371–380.

[73] Kelly AS, Metzig AM, Rudser KD, Fitch AK, Fox CK, Nathan BM, Deering MM,

Schwartz BL, Abuzzahab MJ, Gandrud LM, Moran A, Billington CJ,

Schwarzenberg SJ. Exenatide as a weight-loss therapy in extreme pediatric

obesity: a randomized, controlled pilot study. Obesity 2012;20:364-70.

[74] Kennon S, Timmis AD, Whitbourn R, Knight C. C reactive protein for risk

stratification in acute coronary syndromes? Verdict: unproven. Heart

2003;89:1288–1290.

[75] Kernan WN, Viscoli CM, Makuch RW, Brass LM, Horwitz RI. Stratified

randomization for clinical trials. J Clin Epidemiol 1999;52:19-26.

[76] Killip T, Kimball JT. Treatment of myocardial infarction in a coronary care unit.

A two year experience with 250 patients. Am J Cardiol 1967;20:457–64.

[77] King SB 3rd, Schlumpf M. Ten-year completed follow-up of percutaneous

transluminal coronary angioplasty: the early Zurich experience. J Am Coll Cardiol

1993;22:353-60.

116

[78] Kjelsberg MA, Seifert P, Edelman ER, Rogers C. Design-Dependent

Variations in Coronary Stent Stenosis Measured as Precisely by Angiography as

by Histology. J Invasive Cardiol 1998;10:142-150.

[79] Kleber F-X, Mathey D, Rittger H, Scheller B. How to use the drug-eluting

balloon: recommendations by the German consensus group. Eurointervention.

2011; 7:K125-8

[80] Klimiuk PA, Sierakowski S, Latosiewicz R, Cylwik JP, Cylwik B, Skowronski J,

Chwiecko J. Soluble adhesion molecules (ICAM-1, VCAM-1, and E-selectin) and

vascular endothelial growth factor (VEGF) in patients with distinct variants of

rheumatoid synovitis. Ann Rheum Dis 2002;61:804-9

[81] Koenig W. High-sensitivity C-reactive protein and atherosclerotic disease: from

improved risk prediction to risk-guided therapy. Int J Cardiol 2013;168:5126-34.

[82] Koizumi M, King N, Lobb R, Benjamin C, Podolsky DK. Expression of vascular

adhesion molecules in inflammatory bowel disease. Gastroenterology

1992;103:840-847.

[83] Kotseva K, Wood D, De Bacquer D, De Backer G, Rydén L, Jennings C,

Gyberg V, Amouyel P, Bruthans J, Castro Conde A, Cífková R, Deckers JW, De

Sutter J, Dilic M, Dolzhenko M, Erglis A, Fras Z, Gaita D, Gotcheva N,

Goudevenos J, Heuschmann P, Laucevicius A, Lehto S, Lovic D, Miličić D, Moore

D, Nicolaides E, Oganov R, Pajak A, Pogosova N, Reiner Z, Stagmo M, Störk S,

Tokgözoğlu L, Vulic D. EUROASPIRE IV: A European Society of Cardiology

survey on the lifestyle, risk factor and therapeutic management of coronary

patients from 24 European countries. Eur J Prev Cardiol 2016;23:636-48.

[84] Kristensen SD, Laut KG, Fajadet J i sur. 2014. European Association for

Percutaneous Cardiovascular Interventions. Reperfusion therapy for ST elevation

acute myocardial infarction 2010/2011: current status in 37 ESC countries. Eur

Heart J. 2014, 35(29):1957-70.

[85] Lampeter ER, Kishimoto TK, Rothlein R, Mainolfi EA, Bertrams J, Kolb H,

Martin S. Elevated levels of circulating adhesion molecules in IDDM patients and

in subjects at risk for IDDM. Diabetes 1992;41:1668-1671.

117

[86] Lee MT, Hooper LC, Kump L, Hayashi K, Nussenblatt R, Hooks JJ, Detrick B.

Interferon-beta and adhesion molecules (E-selectin and s-intracellular adhesion

molecule-1) are detected in sera from patients with retinal vasculitis and are

induced in retinal vascular endothelial cells by Toll-like receptor 3 signalling. Clin

Exp Immunol 2007;147:71-80.

[87] Leitinger N. Oxidized phospholipids as modulators of inflammation in

atherosclerosis. Curr Opin Lipidol 2003;14:421–430.

[88] Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, Zhang YL, Castro AF 3rd, Feldman HI,

Kusek JW, Eggers P, Van Lente F, Greene T, Coresh J; CKD-EPI (Chronic

Kidney Disease Epidemiology Collaboration). A New Equation to Estimate

Glomerular Filtration Rate. Ann Intern Med 2009;150:604-12.

[89] Li Q, Lin Z, Masoudi FA, Li J, Li X, Hernández-Díaz S, Nuti SV, Li L, Wang Q,

Spertus JA, Hu FB, Krumholz HM, Jiang L. National trends in hospital length of

stay for acute myocardial infarction in China. BMC Cardiovasc Disord 2015;15:9.

[90] Libby P. Inflammation in atherosclerosis. Nature 2002;420:868–74.

[91] Libby P, Ridker PM, Hansson GK. Progress and challenges in translating the

biology of atherosclerosis. Nature 2011;473:317–25.

[92] Lindahl B, Toss H, Siegbahn A, Venge P, Wallentin L. Markers of myocardial

damage and inflammation in relation to long-term mortality in unstable coronary

artery disease. FRISC Study Group. Fragmin during Instability in Coronary Artery

Disease. N Engl J Med 2000;343:1139-1147.

[93] Luksha L, Stenvinkel P, Hammarqvist F, Carrero JJ, Davidge ST, Kublickiene

K. Mechanisms of endothelial dysfunction in resistance arteries from patients with

end-stage renal disease. PLoS ONE 2012;7:e36056.

[94] Macías C, Villaescusa R, del Valle L, Boffil V, Cordero G, Hernández A,

Hernández P, Ballester JM. Endothelial adhesion molecules ICAM-1, VCAM-1

and E-selectin in patients with acute coronary syndrome. Rev Esp Cardiol

2003;56:137-44.

118

[95] Maier LS, Maack C, Ritter O, Bohm M. Hotline update of clinical trials and

registries presented at the German Cardiac Society meeting 2008. Clin Res

Cardiol 2008;97:356–363.

[96] Malik I, Danesh J, Whincup P, Bhatia V, Papacosta O, Walker M, Lennon L,

Thomson A, Haskard D. Soluble adhesion molecules and prediction of coronary

heart disease: a prospective study and meta-analysis. Lancet 2001;358:971-6.

[97] Mandelzweig L, Battler A, Boyko V, Bueno H, Danchin N, Filippatos G, Gitt A,

Hasdai D, Hasin Y, Marrugat J, Van de Werf F, Wallentin L, Behar S; Euro Heart

Survey Investigators.The second Euro Heart Survey on acute coronary

syndromes: characteristics, treatment, and outcome of patients with ACS in

Europe and the Mediterranean Basin in 2004. Eur Heart J 2006;27:2285–2293.

[98] Maric Besic K, Strozzi M, Margetic E, Bulum J, Kolaric B. Drug-eluting

balloons in patients with non-ST elevation acute coronary syndrome. J Cardiology

2014;65:203-207.

[99] Marlin SD, Springer TA. Purified intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) is

a ligand for lymphocyte function-associated antigen 1 (LFA-1). Cell 1987;51:813-

819.

[100] Mathey DG, Wendig I, Boxberger M, Bonaventura K, Kleber FX. Treatment of

bifurcation lesions with a drug-eluting balloon: the PEPCAD V (Paclitaxel Eluting

PTCA Balloon in Coronary Artery Disease) trial. EuroIntervention 2011;7:K61-5.

[101] McEver RP. Selectins: lectins that initiate cell adhesion under flow. Curr Opin

Cell Biol 2002;14:581–586.

[102] Mehran R, Rao SV, Bhatt DL, Gibson CM, Caixeta A, Eikelboom J, Kaul S,

Wiviott SD, Menon V, Nikolsky E, Serebruany V, Valgimigli M, Vranckx P, Taggart

D, Sabik JF, Cutlip DE, Krucoff MW, Ohman EM, Steg PG, White H. Standardized

bleeding definitions for cardiovascular clinical trials: a consensus report from the

Bleeding Academic Research Consortium. Circulation 2011;123:2736-2747.

[103] Mehta SR, Cannon CP, Fox KA, Wallentin L, Boden WE, Spacek R, Widimsky

P, McCullough PA, Hunt D, Braunwald E, Yusuf S. Routine vs selective invasive

strategies in patients with acute coronary syndromes: a collaborative meta-

analysis of randomized trials. JAMA 2005;293:2908–2917.

119

[104] Mehta SR, Yusuf S, Peters RJ, Bertrand ME, Lewis BS, Natarajan MK,

Malmberg K, Rupprecht H, Zhao F, Chrolavicius S, Copland I, Fox KA;

Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events trial (CURE)

Investigators. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by

long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the

PCI-CURE study. Lancet 2001;358:527–33.

[105] Mendis S, Puska P, Norrving B, ur. Global Atlas on Cardiovascular Disease

Prevention and Control. Geneva: World Health Organization (in collaboration with

the World Heart Federation and World Stroke Organization), 2011.

[106] Monagan D, Williams DO. Journey into the Heart: A Tale of Pioneering

Doctors and Their Race to Transform Cardiovascular Medicine. New York:

Gotham Books, 2007.

[107] Morrow DA, Antman EM, Tanasijevic M, Rifai N, de Lemos JA, McCabe CH,

Cannon CP, Braunwald E. Cardiac troponin I for stratification of early outcomes

and the efficacy of enoxaparin in unstable angina: a TIMI-11B substudy. J Am

Coll Cardiol 2000;36:1812–1817.

[108] Moses JW, Leon MB, Popma JJ, Fitzgerald PJ, Holmes DR, O'Shaughnessy

C, Caputo RP, Kereiakes DJ, Williams DO, Teirstein PS, Jaeger JL, Kuntz RE;

SIRIUS Investigators. Sirolimus-eluting stents versus standard stents in patients

with stenosis in a native coronary artery. N Engl J Med 2003;349:1315–23.

[109] Müller-Nordhorn J, Binting S, Roll S, Willich SN. An update on regional

variation in cardiovascular mortality within Europe. Eur Heart J 2008;29:1316-26.

[110] Mulvihill NT, Foley JB, Murphy R, Crean P, Walsh M. Evidence of prolonged

inflammation in unstable angina and non-Q wave myocardial infarction. J Am Coll

Cardiol 2000;36:1210-6.

[111] Mulvihill NT, Foley JB, Murphy RT, Curtin R, Crean PA, Walsh M. Risk

stratification in unstable angina and non-Q wave myocardial infarction using

soluble cell adhesion molecules. Heart 2001;85:623-627.

[112] Mulvihill NT, Foley JB, Murphy RT, Pate G, Crean PA, Walsh M. Enhanced

endothelial activation in diabetic patients with unstable angina and non-Q-wave

myocardial infarction. Diabet Med 2001;18:979-83.

120

[113] Mulvihill NT, Foley JB, Walsh MA, Crean PA. Relationship between

intracoronary and peripheral expression of soluble cell adhesion molecules. Int J

Cardiol 2001; 77:223-9.

[114] Nakashima Y, Raines E, Plump A, Breslow JL, Ross R. Upregulation of

VCAM-1 and ICAM-1 at atherosclerosis-prone sites on the endothelium in the

ApoE-deficient mouse. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998;18:842—51.

[115] Newby DE, Grubb NR, Bradbury A. Cardiovascular disease. U: Walker BR,

Ralston SH, Penman ID, Colledge NR ur. Davidson’s Principles & Practice of

Medicine. 22st ed. China: Churchill Livingstone, 2014; str: 542-91.

[116] Nichols M, Townsend N, Scarborough P, Rayner M. European cardiovascular

disease statistics 4th edition. Brussels-Sophia Antipolis: European Heart Network

and European Society of Cardiology, 2012.

[117] Nijhoff F, Agostoni P, Belkacemi A, Nathoe HM, Voskuil M, Samim M,

Doevendans PA, Stella PR. Primary percutaneous coronary intervention by drug-

eluting balloon angioplasty: the nonrandomized fourth arm of the DEB-AMI (drug-

eluting balloon in ST-segment elevation myocardial infarction) trial. Catheter

Cardiovasc Interv 2015;86:S34-44.

[118] Nordmann AJ, Hengstler P, Leimenstoll BM, Harr T, Young J, Bucher HC.

Clinical outcomes of stents versus balloon angioplasty in non-acute coronary

artery disease. A meta-analysis of randomized controlled trials. Eur Heart J

2004;25:69-80.

[119] O'Brien KD, Allen MD, McDonald TO, Chait A, Harlan JM, Fishbein D,

McCarty J, Ferguson M, Hudkins K, Benjamin CD. Vascular cell adhesion

molecule-1 is expressed in human coronary atherosclerotic plaques. Implications

for the mode of progression of advanced coronary atherosclerosis. J Clin İnvest

1993;92:945-51.

[120] Pache J, Kastrati A, Mehilli J. Intracoronary stenting and angiographic results:

strut thickness effect on restenosis outcome (ISAR-STEREO-2) trial. J Am Coll

Cardiol 2003;41:1283-8.

[121] Petrie A. Medical Statistics at a Glance. London: Blackwell Science Ltd, 2000.

121

[122] Piepoli MF, Hoes AW, Agewall S, Albus C, Brotons C, Catapano AL, Cooney

MT, Corrà U, Cosyns B, Deaton C, Graham I, Hall MS, Hobbs FD, Løchen ML,

Löllgen H, Marques-Vidal P, Perk J, Prescott E, Redon J, Richter DJ, Sattar N,

Smulders Y, Tiberi M, van der Worp HB, van Dis I, Verschuren WM. 2016

European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice:

The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other

Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted

by representatives of 10 societies and by invited experts). Developed with the

special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention

and Rehabilitation (EACPR). Eur Heart J 2016;37:2315-2381.

[123] Piva e Mattos LA, Berwanger O, Santos ES, Reis HJ, Romano ER, Petriz JL,

Sousa AC, Neuenschwander FC, Guimarães JI, Andrade JP. Clinical Outcomes

at 30 days in the Brazilian Registry of Acute Coronary Syndromes (ACCEPT). Arq

Bras Cardiol 2013;100:6-13.

[124] Poon M, Marx SO, Gallo R, Badimon JJ, Taubman MB, Marks AR. Rapamycin

inhibits vascular smooth muscle cell migration. J Clin Invest 1996;98:2277–83.

[125] Postadzhiyan AS, Tzontcheva AV, Kehayov I, Finkov B. Circulating soluble

adhesion molecules ICAM-1 and VCAM-1 and their association with clinical

outcome, troponin T and C-reactive protein in patients with acute coronary

syndromes. Clin Biochem 2008;41:126-33.

[126] Reichlin T, Twerenbold R, Maushart C, Reiter M, Moehring B, Schaub N,

Balmelli C, Rubini Gimenez M, Hoeller R, Sakarikos K, Drexler B, Haaf P,

Osswald S, Mueller C. Risk stratification in patients with unstable angina using

absolute serial changes of 3 high-sensitive troponin assays. Am Heart J

2013;165:371 – 378.

[127] Reiner Z, Mihatov S, Milicić D, Bergovec M, Planinc D. Treatment and

secondary prevention of ischemic coronary events in Croatia (TASPIC-CRO

study). Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2006;3:646-54.

[128] Remkes WS, Badings EA, Hermanides RS, Rasoul S, Dambrink JE,

Koopmans PC, The SH, Ottervanger JP, Gosselink AT, Hoorntje JC,

Suryapranata H, van 't Hof AW. Randomised comparison of drug-eluting versus

122

bare-metal stenting in patients with non-ST elevation myocardial infarction. Open

Heart 2016;3:e000455.

[129] Ren L, Ye H, Wang P, Cui Y, Cao S, Lv S. Comparison of long-term mortality

of acute ST-segment elevation myocardial infarction and non-ST-segment

elevation acute coronary syndrome patients after percutaneous coronary

intervention. Int J Clin Exp Med 2014;7:5588–5592.

[130] Ridker PM, Buring JE, Rifai N. Soluble P-selectin and the risk of future

cardiovascular events. Circulation 2001;103:491-5.

[131] Ridker PM, Rifai N, Pfeffer MA, Sacks FM, Moye LA, Goldman S, Flaker GC,

Braunwald E. Inflammation, pravastatin, and the risk of coronary events after

myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Circulation

1998;98:839–844.

[132] Ridker PM, Rifai N, Stampfer MJ, Hennekens CH. Plasma concentration of

interleukin-6 and the risk of future myocardial infarction among apparently healthy

men. Circulation 2000;101:1767–72.

[133] Rittger H, Brachmann J, Sinha AM. A randomized, multicenter,single-blinded

trial comparing paclitaxel-coated balloon angioplasty with plain balloon

angioplasty in drug-eluting stent restenosis: the PEPCAD-DES study. J Am Coll

Cardiol 2012;59:1377–1382.

[134] Rittger H, Hochadel M, Behrens S, Hauptmann KE, Zahn R, Mudra H,

Brachmann J, Senges J, Zeymer U. Age-related differences in diagnosis,

treatment and outcome of acute coronary syndromes: results from the German

ALKK registry. EuroIntervention 2012;7:1197-205.

[135] Roffi M, Patrono C, Collet JP, Mueller C, Valgimigli M, Andreotti F, Bax JJ,

Borger MA, Brotons C, Chew DP, Gencer B, Hasenfuss G, Kjeldsen K, Lancellotti

P, Landmesser U, Mehilli J, Mukherjee D, Storey RF, Windecker S, Baumgartner

H, Gaemperli O, Achenbach S, Agewall S, Badimon L, Baigent C, Bueno H,

Bugiardini R, Carerj S, Casselman F, Cuisset T, Erol Ç, Fitzsimons D, Halle M,

Hamm C, Hildick-Smith D, Huber K, Iliodromitis E, James S, Lewis BS, Lip GY,

Piepoli MF, Richter D, Rosemann T, Sechtem U, Steg PG, Vrints C, Luis

Zamorano J. ESC guidelines for the management of acute coronary syndromes in

123

patients presenting without persistent ST-segment elevation: task force for the

management of acute coronary syndromes in patients presenting without

persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC).

Eur Heart J 2016;37:267-315

[136] Rosengren A, Wallentin L, Simoons M, Gitt AK, Behar S, Battler A, Hasdai D.

Age, clinical presentation, and outcome of acute coronary syndromes in the

Euroheart acute coronary syndromes study. European Heart Journal

2006;27:789–795.

[137] Ruiz-Bailén M, Macías-Guaras I, Rucabado-Aguilar L, Torres-Ruiz JM,

Castillo-Rivera AM, Pintor Mármol A, Expósito Ruiz M, Benitez-Parejo J,

Rodríguez-García JJ, Ramos-Cuadra JA, García-Alcántara A, Macías-Guarasa J;

Grupo ARIAM. Mean length of stay and prognosis in unstable angina. Results

from the ARIAM database. Med Clin 2007;128:281-90.

[138] Russo AM, Stainback RF, Bailey SR, Epstein AE, Heidenreich PA, Jessup M,

Kapa S, Kremers MS, Lindsay BD, Stevenson LW.

ACCF/HRS/AHA/ASE/HFSA/SCAI/SCCT/SCMR 2013 appropriate use criteria for

implantable cardioverter-defibrillators and cardiac resynchronization therapy: a

report of the American College of Cardiology Foundation appropriate use criteria

task force, Heart Rhythm Society, American Heart Association, American Society

of Echocardiography, Heart Failure Society of America, Society for

Cardiovascular Angiography and Interventions, Society of Cardiovascular

Computed Tomography, and Society for Cardiovascular Magnetic Resonance.

Heart Rhythm 2013;10:e11-58.

[139] Rzany A, Schaldach M. Smart Material Silicon Carbide: Reduced Activation of

Cells and Proteins on a-SiC:H-coated Stainless Steel. Progress in Biomedical

Research 2001;5:182-194.

[140] Sabaté M, Jiménez-Quevedo P, Angiolillo DJ, Gómez-Hospital JA, Alfonso F,

Hernández-Antolín R, Goicolea J, Bañuelos C, Escaned J, Moreno R, Fernández

C, Fernández-Avilés F, Macaya C. A randomized comparison of a sirolimus-

eluting stent with a standard stent for coronary revascularization. N Engl J Med

2002;346:1773–80.

124

[141] Sabaté M, Räber L, Heg D, Brugaletta S, Kelbaek H, Cequier A, Ostojic M,

Iñiguez A, Tüller D, Serra A, Baumbach A, von Birgelen C, Hernandez-Antolin R,

Roffi M, Mainar V, Valgimigli M, Serruys PW, Jüni P, Windecker S. Comparison of

newer-generation drug-eluting with bare-metal stents in patients with acute ST-

segment elevation myocardial infarction: a pooled analysis of the EXAMINATION

(clinical Evaluation of the Xience-V stent in Acute Myocardial INfArcTION) and

COMFORTABLE-AMI (Comparison of Biolimus Eluted From an Erodible Stent

Coating With Bare Metal Stents in Acute ST-Elevation Myocardial Infarction)

trials. JACC: Cardiovasc Interv 2014;7:5-63.

[142] Saw J, Madsen EH, Chan S, Maurer-Spurej E. The ELAPSE (Evaluation of

Long-Term Clopidogrel Antiplatelet and Systemic Anti-Inflammatory Effects)

study. J Am Coll Cardiol 2008;52:1826-33.

[143] Scheller B, Hehrlein C, Bocksch W, Rutsch W, Haghi D, Dietz U, Böhm M,

Speck U. Treatment of coronary in-stent restenosis with a paclitaxel-coated

balloon catheter. N Engl J Med 2006;355:2113–2124.

[144] Scheller B. Bare Metal Stent Versus Drug Coated Balloon With Provisional

Stenting in Non-ST-Elevation Myocardial Infarction (PEPCADNSTEMI). Clinical

Trials Gov No: NCT01489449.

[145] Schömig A, Neumann FJ, Kastrati A, Schühlen H, Blasini R, Hadamitzky M,

Walter H, Zitzmann-Roth EM, Richardt G, Alt E, Schmitt C, Ulm K A randomized

comparison of antiplatelet and anti- coagulant therapy after the placement of

coronary-artery stents. N Engl J Med 1996;334:1084-9.

[146] Serruys PW, de Jaegere P, Kiemeneij F, Macaya C, Rutsch W, Heyndrickx G,

Emanuelsson H, Marco J, Legrand V, Materne P,. A comparison of

balloonexpandablestent implantation with balloon angioplasty in patients with

coronary artery disease. Benestent Study Group. N Engl J Med 1994;331:489–

95.

[147] Shimizu N, Suzuki H, Wakabayashi K, Iso Y, Shibata M, Yorozuya M, Katagiri

T, Takeyama Y. Expression of intercellular adhesion molecule-1 and vascular cell

adhesion molecule-1 in the pig coronary artery injury model: comparison of plain

old balloon angioplasty and stent implantation. J Cardiol 2004;43:131-9.

125

[148] Song J-X, Zhu L, Lee C-Y, Ren H,Cao C-F, Chen H. Total ischemic time and

outcomes for patients with ST-elevation myocardial infarction: does time of

admission make a difference? J Geriatr Cardiol 2016;13:658–664.

[149] Squadrito F, Saitta A, Altavilla D, Ioculano M, Canale P, Campo GM,

Squadrito G, Di Tano G, Mazzu A, Caputi AP. Thrombolytic therapy with

urokinase reduces increased circulating endothelial adhesion molecules in acute

myocardial infarction. Inflamm Res 1996;5:14–19.

[150] Steg PG, James SK, Atar D, Badano LP, Blömstrom-Lundqvist C, Borger MA,

Di Mario C, Dickstein K, Ducrocq G, Fernandez-Aviles F, Gershlick AH, Giannuzzi

P, Halvorsen S, Huber K, Juni P, Kastrati A, Knuuti J, Lenzen MJ, Mahaffey KW,

Valgimigli M, van 't Hof A, Widimsky P, Zahger D. ESC Guidelines for the

management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-

segment elevation. Eur Heart J 2012;33:2569–2619.

[151] Stolker JM, Badawi O, Spertus JA, Nasir A, Kennedy KF, Harris IH, Franey

CS, Hsu VD, Ripple GR, Howell GH, Lem VM, Chan PS. Intensive Care Units

With Low Versus High Volume of Myocardial Infarction: Clinical Outcomes,

Resource Utilization and Quality Metrics. J Am Heart Assoc 2015;4:e001225.

[152] Stone GW, Ellis SG, Cox DA, Hermiller J, O'Shaughnessy C, Mann JT, Turco

M, Caputo R, Bergin P, Greenberg J, Popma JJ, Russell ME; TAXUS-IV

Investigators. A polymer-based, paclitaxel-eluting stent in patients with coronary

artery disease. N Engl J Med 2004;350:221–31.

[153] Taneja AK, Collinson J, Flather MD, Bakhai A, de Arenaza DP, Wang D,

Adgey J, Fox KA. Mortality following non-ST elevation acute coronary syndrome:

4 years follow-up of the PRAIS UK Registry (Prospective Registry of Acute

Ischaemic Syndromes in the UK). Eur Heart J 2004;25:2013-2018.

[154] Thygesen K, Alpert JS, Jaffe AS, Simoons ML, Chaitman BR, White HD,

Katus HA, Lindahl B, Morrow DA, Clemmensen PM, Johanson P, Hod H,

Underwood R, Bax JJ, Bonow RO, Pinto F, Gibbons RJ, Fox KA, Atar D, Newby

LK, Galvani M, Hamm CW, Uretsky BF, Steg PG, Wijns W, Bassand JP,

Menasché P, Ravkilde J, Ohman EM, Antman EM, Wallentin LC, Armstrong PW,

Simoons ML, Januzzi JL, Nieminen MS, Gheorghiade M, Filippatos G, Luepker

126

RV, Fortmann SP, Rosamond WD, Levy D, Wood D, Smith SC, Hu D, Lopez-

Sendon JL, Robertson RM, Weaver D, Tendera M, Bove AA, Parkhomenko AN,

Vasilieva EJ, Mendis S. Third universal definition of myocardial infarction.

Circulation 2012;126:2020–35.

[155] Thygesen K, Mair J, Giannitsis E, Mueller C, Lindahl B, Blankenberg S, Huber

K, Plebani M, Biasucci LM, Tubaro M, Collinson P, Venge P, Hasin Y, Galvani M,

Koenig W, Hamm C, Alpert JS, Katus H, Jaffe AS; Study Group on Biomarkers in

Cardiology of ESC Working Group on Acute Cardiac Care. How to use high-

sensitivity cardiac troponins in acute cardiac care. Eur Heart J 2012;33:2252–

2257.

[156] Thygesen K, Mair J, Mueller C, Huber K, Weber M, Plebani M, Hasin Y,

Biasucci LM, Giannitsis E, Lindahl B, Koenig W, Tubaro M, Collinson P, Katus H,

Galvani M, Venge P, Alpert JS, Hamm C, Jaffe AS; Study Group on Biomarkers

in Cardiology of the ESC Working Group on Acute Cardiac Care.

Recommendations for the use of natriuretic peptides in acute cardiac care: a

position statement from the study group on biomarkers in cardiology of the ESC

working group on acute cardiac care. Eur Heart J 2012;33:2001–2006.

[157] Timmis A. Acute coronary syndromes: risk stratification. Heart 2000;83:241-

246.

[158] Tomulić V, Zaputović L. Secondary prevention of cardiovascular diseases.

Medix 2011;97:106-111.

[159] Tuck MK, Chan DW, Chia D, Godwin AK, Grizzle WE, Krueger KE, Rom W,

Sanda M, Sorbara L, Stass S, Wang W, Brenner DE. Standard Operating

Procedures for Serum and Plasma Collection: Early Detection Research Network

Consensus Statement Standard Operating Procedure Integration Working Group.

J Proteome Res 2009;8:113–117.

[160] Unverdorben M, Kleber FX, Heuer H, Figulla HR, Vallbracht C, Leschke M,

Cremers B, Hardt S, Buerke M, Ackermann H, Boxberger M, Degenhardt R,

Scheller B. Treatment of small coronary arteries with a paclitaxel-coated balloon

catheter. Clin Res Cardiol 2010;99:165-74.

127

[161] Unverdorben M, Vallbracht C, Cremers B, Heuer H, Hengstenberg C,

Maikowski C, Werner GS, Antoni D, Kleber FX, Bocksch W, Leschke M,

Ackermann H, Boxberger M, Speck U, Degenhardt R, Scheller B. Paclitaxel-

coated balloon catheter vs. paclitaxel-coated stent for the treatment of coronary

in-stent restenosis. Circulation 2009;119:2986–2994.

[162] van Werkum JW, Heestermans AA, Zomer AC, Kelder JC, Suttorp MJ,

Rensing BJ, Koolen JJ, Brueren BR, Dambrink JH, Hautvast RW, Verheugt FW,

ten Berg JM. Predictors of coronary stent thrombosis: the Dutch Stent

Thrombosis Registry. J Am Coll Cardiol 2009;53:1399-409.

[163] Virmani R, Guagliumi G, Farb A, Musumeci G, Grieco N, Motta T, Mihalcsik L,

Tespili M, Valsecchi O, Kolodgie FD. Localized hypersensitivity and late coronary

thrombosis secondary to a sirolimus-eluting stent: should we be cautious?

Circulation 2004;109:701–705.

[164] Vos NS, Dirksen MT, Vink MA, van Nooijen FC, Amoroso G, Herrman JP,

Kiemeneij F, Patterson MS, Slagboom T, van der Schaaf RJ. Safety and

feasibility of a PAclitaxel-eluting balloon angioplasty in Primary Percutaneous

coronary intervention in Amsterdam (PAPPA): one-year clinical outcome of a pilot

study. EuroIntervention 2014;10:584-90.

[165] Weber C, Fraemohs L, Dejana E. The role of junctional adhesion molecules in

vascular inflammation. Nat Rev Immunol 2007;7:467-77.

[166] Wexberg P, Jordanova N, Strehblow C, Syeda B, Meyer B, Charvat S, Zorn G,

Scheinig D, Wojta J, Huber K, Glogar D, Gyöngyösi M. Time course of

prothrombotic and proinflammatory substance release after intracoronary stent

implantation. Thromb Haemost 2008;99:739-48.

[167] Windecker S, Kolh P, Alfonso F, Collet JP, Cremer J, Falk V, Filippatos G,

Hamm C, Head SJ, Jüni P, Kappetein AP, Kastrati A, Knuuti J, Landmesser U,

Laufer G, Neumann FJ, Richter DJ, Schauerte P, Sousa Uva M, Stefanini GG,

Taggart DP, Torracca L, Valgimigli M, Wijns W, Witkowski A. 2014 ESC/EACTS

Guidelines on myocardial revascularization: The Task Force on Myocardial

Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European

Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS)Developed with the special

128

contribution of the European Association of Percutaneous Cardiovascular

Interventions (EAPCI). Eur Heart J 2014;35:2541–619.

[168] Wöhrle J, Zadura M, Möbius-Winkler S, Leschke M, Opitz C, Ahmed W,

Barragan P, Simon JP, Cassel G, Scheller B. SeQuentPlease World Wide

Registry: clinical results of SeQuent please paclitaxel-coated balloon angioplasty

in a large-scale, prospective registry study. J Am Coll Cardiol 2012;60:1733-8.

[169] World Health Organization. Global status report on noncommunicable

diseases 2014. Geneva: World Health Organization, 2014.

[170] Xie Y, Zhou T, Shen W, Lu G, Yin T, Gong L. Soluble cell adhesion molecules

in patients with acute coronary syndrome. Chin Med J 2000;113:286-8.

[171] Yan AT, Yan RT, Tan M, Eagle KA, Granger CB, Dabbous OH, Fitchett D,

Grima E, Langer A, Goodman SG; Canadian Acute Coronary Syndromes

Registry Investigators. In-hospital revascularization and one-year outcome of

acute coronary syndrome patients stratified by the GRACE risk score. Am J

Cardiol 2005;96:913–16.

[172] Yu SC, Kuo CL, Huang CS, Chang CS, Wu SL, Su SL, Liu CS. Endogenous

granulocyte colony-stimulating factor: a biomarker in acute ischemic stroke.

Biomarkers 2012;17:319-24.

[173] Zakynthinos E, Pappa N. Inflammatory biomarkers in coronary artery disease.

J Cardiol 2009;53:317-33.

[174] Zietkowski Z, Bodzenta-Lukaszyk A, Kemona-Chetnik I. The role of adhesion

molecules and nitric oxide in exercise-induced asthma (EIA). Allergy

2002;57:317-23.

[175] Zitzmann M, Erren M, Kamischke A, Simoni M, Nieschlag E. Endogenous

Progesterone and the Exogenous Progestin Norethisterone Enanthate Are

Associated with a Proinflammatory Profile in Healthy Men. J Clin Endocrinol

Metab 2005;90:6603-8.

129

8. POPIS SKRAĆENICA

ACE-I - inhibitor angiotenzin konvertirajućeg enzima

AIM – akutni infarkt miokarda

AKS – akutni koronarni sindrom

ANOVA - analiza varijance (engl.: Analysis of Variance)

ASK – acetilsalicilna kiselina

AUC – površina ispod krivulje (engl.: Area Under Curve)

AVB - atrioventrikulski blok

BMS - stent (engl.: Bare Metal Stent)

BARC - Akademski konzorcij za ispitivanje krvarenja (engl.: Bleeding Academic

Research Consortium)

BB - beta blokator

BKK - blokator kalcijskih kanala

BTHC - butiril-tri-heksil citrat

CCS-AP – stupanj angine pektoris prema Kanadskom kardiovaskularnom društvu

(engl.: Canadian Cardiovascular Society Angina Pectoris stage)

DCB – balon obložen lijekom (engl.: Drug Coated Balloon)

DES - stent obložen lijekom (engl.: Drug Eluting Stent)

eGfr - procijenjena razina glomerularne filtracije (engl.: estimated Glomerular

Filtration Rate)

ELISA – imunoenzimski laboratorijski test (engl.: Enzyme-Linked Immunosorbent

Assay)

FA - fibrilacija atrija

GUK – glukoza u krvi

GRACE – Globalni registar akutnih koronarnih događaja (engl.: The Global Registry

of Acute Coronary Events)

HDL - lipoprotein visoke gustoće (engl.: High Density Lypoprotein)

Hgb – hemoglobin

Hkt – hematokrit

130

hs-CRP – visoko senzitivni C-reaktivni protein (engl.: high sensitivity C-reactive

protein)

hs-cTn - visoko senzitivni srčani troponin (engl.: high-sensitivity cardiac Troponin)

hs-TnT – visoko senzitivni troponin T (engl.: high sensitivity Troponin T)

ICAM-1 - intercelularna adhezijska molekula – 1 (engl.: Intercellular Adhesion

Molecule-1)

IBS - ishemijska bolest srca

ISR - restenoza u stentu (engl.: In-Stent Restenosis)

KVB – kardiovaskularne bolesti

LDL – lipoprotein niske gustoće (engl.: Low Density Lypoprotein)

LLL - kasni luminalni gubitak (engl.: Late Lumen Loss)

LVEF – ejekcijska frakcija lijeve klijetke (engl.: Left Ventricular Ejection Fraction)

MACE - broj velikih neželjenih kardijalnih događaja (engl.: Major Adverse Cardiac

Event)

MDRD - modifikacija dijete u bubrežnoj bolesti (engl.: Modification of Diet in Renal

Disease)

MLD – minimalni luminalni dijametar

mTOR – ciljni receptor za rapamicin u sisavaca (engl.: mammalian Target of

Rapamycin)

NAP – nestabilna angina pektoris

NHLBI - Nacionalni institut za srce, pluća i krv (engl.: National Heart Lung and Blood

Institute)

NSTE-AKS – akutni koronarni sindrom bez ST elevacije

NSTEMI - akutni infarkt miokarda bez elevacije ST segmenta (engl.: Non-ST

Elevation Myocardial Infarction)

OIBS - Odjel za ishemijsku bolest srca

OIK - Odjel za invazivnu i intervencijsku kardiologiju

OIKL - Odjel intenzivnog kardiološkog liječenja

PCI – perkutana koronarna intervencija (engl.: Percutanous Coronary Intervention)

pPCI - primarna perkutana koronarna intervencija (engl.: primary Percutaneous

Coronary Intervention)

131

PSGL-1 – P-selektin glikoprotein ligand

PTCA - perkutana koronarna transluminalna angioplastika (engl.: Percutaneous

Transluminal Coronary angioplasty)

ROC - engl.: Receiver Operating Characteristic curve

SR - sinusni ritam

STEMI – akutni infarkt miokarda s elevacijom ST segmenta (engl.: ST Elevation

Myocardial Infarction)

STEMI A - akutni infarkt miokarda sa ST elevacijom prednje stijenke lijeve klijetke

STEMI IP - akutni infarkt miokarda sa ST elevacijom donje i stražnje stijenke lijeve

klijetke

STEMI PL - akutni infarkt miokarda sa ST elevacijom posterolateralne stijenke lijeve

klijetke

VCAM-1 - vaskularna adhezijska molekula – 1 (engl.: Vascular Cell Adhesion

Molecule-1)

TLR - revaskularizacija ciljne lezije (engl.: Target Lesion Revascularization)

TNF-alfa – tumorski čimbenik nekroze - alfa (engl.: Tumor Necrosis Factor - Alpha)

TVF - neuspjeh revaskularizacije ciljne arterije (engl.: Target Vessel Failure)

132

9. ILUSTRACIJE

Tablica 1. Čimbenici rizika u stratifikaciji akutnog koronarnog sindroma bez ST

elevacije

Tablica 2. Baloni obloženi lijekom prisutni na europskom tržištu

Tablica 3. Očekivana vrijednost vaskularne adhezijske molekule – 1 u hepariniziranoj

plazmi

Tablica 4. Očekivana vrijednost intercelularne adhezijske molekule - 1 u

hepariniziranoj plazmi

Tablica 5. Očekivana vrijednost E-selektina u hepariniziranoj plazmi

Tablica 6. Očekivana vrijednost P-selektina u hepariniziranoj plazmi

Tablica 7. Spol, dob, indeks tjelesne mase i dijagnoza pri prijemu ispitanika u


Tablica 8. Kliničke karakteristike bolesnika pri prijemu u ukupnom uzorku i u


Tablica 9. Farmakološka terapija bolesnika pri prijemu u ukupnom uzorku i u


Tablica 10. Laboratorijski nalazi bolesnika pri prijemu u ukupnom uzorku i u


Tablica 11. Trajanje intenzivnog liječenja i hospitalizacije bolesnika u ukupnom

uzorku i u ispitivanim skupinama

Tablica 12. Laboratorijski nalazi praćeni tijekom hospitalizacije u ukupnom uzorku i

u ispitivanim skupinama

Tablica 13. Rezultati praćenja elektrokardiograma i sistoličke funkcije lijeve klijetke

procijenjene ultrazvukom srca tijekom hospitalizacije u ukupnom uzorku i ispitivanim

skupinama

Tablica 14. Farmakoterapija pri otpustu iz bolnice u ukupnom uzorku i ispitivanim

skupinama

133

Tablica 15. Učestalosti statusa uzimanja pojedinih vrsta lijekova u ispitivanim

skupinama pri prijemu i otpustu

Tablica 16. Učestalost neželjenih događaja u ukupnom uzorku i između ispitivanih

skupina tijekom hospitalizacije

Tablica 17. Vrijednosti parametara kontroliranih 30 dana nakon otpusta iz bolnice u


Tablica 18. Vrijednosti parametara kontroliranih šest mjeseci nakon otpusta iz

bolnice u ukupnom uzroku i u ispitivanim skupinama

Tablica 19. Laboratorijski nalazi u ukupnom uzorku i u ispitivanim skupinama šest

mjeseci nakon otpusta iz bolnice

Tablica 20. Usporedbe nalaza fizičkog statusa, ultrazvuka srca i EKG nalaza u svim

ponavljanim mjerenjima – pri prijemu i otpustu iz bolnice te na kontrolnim pregledima

30 dana i 6 mjeseci po otpustu iz bolnice

Tablica 21. Usporedbe laboratorijskih nalaza u ukupnom uzorku i u ispitivanim

skupinama pri prijemu i na kontroli šest mjeseci po otpustu

Tablica 22. Serumske vrijednosti koncentracija solubilnih adhezijskih molekula pri

prijemu i šest mjeseci nakon otpusta iz bolnice


molekula određenih šest mjeseci po otpustu iz bolnice sa srčanom ejekcijskom

frakcijom. Prikazani su Pearsonovi korelacijski koeficijenti i njihova razina statističke

značajnosti


molekula određenih šest mjeseci po otpustu iz bolnice s stupnjem angine pektoris

prema klasifikaciji Kanadskog kardiovaskularnog društva. Prikazani su Spearman

koeficijenti korelacije rangova i njihova razina statističke značajnosti



bolnice s pozitivnim ergometrijskim nalazom testa opterećenja

134



bolnice sa sveukupnom pojavnošću neželjenih događaja (bilježeno za cijeli period

studije)



bolnice s pojavnošću neželjenih događaja u periodu od prvog do šestog mjeseca po

otpustu iz bolnice


adhezijskih molekula za sveukupnu pojavu neželjenog događaja (bilježeno za cijeli

period studije)


adhezijskih molekula za pojavu neželjenog događaja u periodu od prvog do šestog

mjeseca po otpustu iz bolnice

Tablica 30. Parametri ROC analize za prediktore neželjenih događaja u periodu od

jednog do šest mjeseci po otpustu iz bolnice

Tablica 31. Angiografski nalaz kod ponovne invazivne obrade za cijeli uzorak i u


Tablica 32. Povezanost angiografskih nalaza kod ponovne invazivne obrade sa

serumskim vrijednostima koncentracija solubilnih adhezijskih molekula određenih

šest mjeseci po otpustu iz bolnice. Prikazani su korelacijski koeficijenti u ispitivanim

skupinama

Slika 1. Stadiji upalnog odgovora stijenke krvne žile

Slika 2. Spolna raspodjela bolesnika u ispitivanim skupinama

Slika 3. Razlike u starosnoj dobi bolesnika između ispitivanih skupina

Slika 4. Razlike u indeksu tjelesne mase bolesnika između ispitivanih skupina

Slika 5. Razlika u anamnestičkim podatcima o bolesnicima pri prijemu između

ispitivanih skupina

135

Slika 6. Vrijednosti troponina T u ispitivanim skupinama bolesnika

Slika 7. Vrijednosti visokosenzitivnog troponina T pri prijemu i 24 h nakon prijema u

ispitivanim skupinama bolesnika. Prikazane su srednje vrijednosti sa 95%-tnim


Slika 8. Vrijednosti visokosenzitivnog C reaktivnog proteina pri prijemu i 24 h nakon

prijema u ispitivanim skupinama bolesnika. Prikazane su srednje vrijednosti sa 95%-


Slika 9. Vrijednosti frekvencije srca pri prijemu i otpustu u ispitivanim skupinama


Slika 10. Učestalosti srčanih ritmova pri prijemu i pri otpustu u ispitivanim skupinama

bolesnika

Slika 11. Učestalosti promjena ST/T pri prijemu i pri otpustu u ispitivanim skupinama

bolesnika

Slika 12. Usporedba udjela određenih vrsta lijekova u ispitivanim skupinama

bolesnika pri prijemu i otpustu iz bolnice

Slika 13. Indeks tjelesne mase bolesnika pri prijemu i na ponovljenim mjerenjima 30

dana i šest mjeseci nakon otpusta iz bolnice u ispitivanim skupinama bolesnika.

Prikazane su srednje vrijednosti sa 95%-tnim intervalom pouzdanosti

Slika 1. Sistolički tlak bolesnika pri prijemu i na ponovljenim mjerenjima 30 dana i

šest mjeseci nakon otpusta iz bolnice u ispitivanim skupinama bolesnika. Prikazane

su srednje vrijednosti sa 95%-tnim intervalom pouzdanosti

Slika 15. Frekvencija srca bolesnika pri prijemu i otpustu iz bolnice te na ponovljenim

mjerenjima 30 dana i šest mjeseci nakon otpusta iz bolnice u ispitivanim skupinama


Slika 16. Ejekcijska frakcija lijeve klijetke u bolesnika pri otpustu iz bolnice te na

ponovljenom mjerenju šest mjeseci nakon otpusta iz bolnice u ispitivanim skupinama


136

Slika 17. Udjeli pojedinih vrsta srčanih ritmova u EKG nalazu bolesnika, kod prijema,


skupinama bolesnika

Slika 18. Udjeli pojedinih vrsta promjena ST/T u EKG nalazu bolesnika, kod prijema,


skupinama bolesnika

Slika 19. Vrijednosti hemoglobina pri prijemu i na kontroli šest mjeseci nakon otpusta



Slika 20. Vrijednosti hematokrita pri prijemu i na kontroli šest mjeseci nakon otpusta



Slika 21. Vrijednosti broja trombocita pri prijemu i na kontroli šest mjeseci nakon



Slika 22. Vrijednosti broja leukocita pri prijemu i na kontroli šest mjeseci nakon



Slika 23. Vrijednosti razine glukoze u krvi pri prijemu i na kontroli šest mjeseci nakon



Slika 24. Vrijednosti razine kolesterola pri prijemu i na kontroli šest mjeseci nakon



Slika 25. Vrijednosti razine visokosenzitivnog C reaktivnog proteina pri prijemu i na

kontroli šest mjeseci nakon otpusta u ispitivanim skupinama bolesnika. Prikazane su

srednje vrijednosti sa 95%-tnim intervalom pouzdanosti

Slika 26. Vrijednosti koncentracije E-selektin molekula pri prijemu i na kontroli šest



137

Slika 27. Vrijednosti koncentracije P-selektin molekula pri prijemu i na kontroli šest



Slika 28. Vrijednosti koncentracije VCAM-1 molekula pri prijemu i na kontroli šest



Slika 29. Vrijednosti koncentracije ICAM-1 molekula pri prijemu i na kontroli šest



Slika 30. Korelacijski dijagram za povezanost koncentracije vaskularne adhezijske

molekule - 1 s referentnim promjerom arterije mjerenim kod ponovne invazivne

obrade. Ucrtan je pravac regresije s 95%-tnim intervalom pouzdanosti

Slika 31. Centri Hrvatske mreže za liječenje akutnog infarkta miokarda sa ST

elevacijom primarnom perkutanom koronarnom intervencijom

138

10. ŽIVOTOPIS

Vjekoslav Tomulić, doktor medicine

Datum i mjesto rođenja: 27.09.1972, Rijeka, Hrvatska

Adresa: G. Verdi 11, 51410 Opatija

Telefon: +385 51 703 388

E-mail: [email protected]

Bračno stanje: oženjen, dvije kćeri

Trenutno zaposlenje: specijalist interne medicine, uža specijalnost kardiologija

Voditelj Odjela za invazivnu i intervencijsku kardiologiju

Zavod za kardiovaskularne bolesti

Klinika za internu medicinu

KBC Rijeka

Tome Strižića 3

51000 Rijeka

Obrazovanje:

1991. – 1997.: Dodiplomski studij „Opća medicina“, Medicinski fakultet Rijeka

01.07.1997.: Diploma Medicinskog fakulteta Rijeka

1998.: Poslijediplomski znanstveni studij „Biomedicina“, Medicinski fakultet Rijeka

30.06.1999.: Stručni ispit, licenca broj 10053

2002. – 2006.: Specijalizacija iz interne medicine, KBC Rijeka

21.12.2006.: Specijalistički ispit iz interne medicine

2007.-2009.: Uža specijalizacija iz kardiologije, KBC Rijeka

139

mailto:[email protected]

25.01.2010.: Ispit uža specijalizacija iz kardiologije

Dosadašnje radno iskustvo:

1998. – 1999.: Pripravnički liječnički staž, Psihijatrijska bolnica „Kampor“, Rab

1999.: Liječnik u Hitnoj medicinskoj pomoći, DZ Rab

1999. – 2001.: Liječnik u Hitnoj medicinskoj pomoći, DZ Opatija

2001. – 2002.: Liječnik na Zavodu za hitnu medicinu, KBC Rijeka

2002. – 2006.: Liječnik na specijalizaciji, Klinika za internu medicinu, KBC Rijeka

2006. – 2010.: Specijalist interne medicine, Zavod za kardiovaskularne bolesti,

Klinika za internu medicinu, KBC Rijeka

2010. – 2013.: Specijalist internist – kardiolog, Zavod za kardiovaskularne bolesti,

Klinika za internu medicinu, KBC Rijeka

Od 2013.: Voditelj Odjela za invazivnu i intervencijsku kardiologiju, Zavod za

kardiovaskularne bolesti, Klinika za internu medicinu, KBC Rijeka

Od 2014.: Koordinator za endovaskularnu medicinu, KBC Rijeka

Članstvo u stručnim udrugama:

Hrvatska liječnička komora, od 1999. godine

Hrvatsko društvo za reanimatologiju, od 2003. godine

Hrvatsko kardiološko društvo/Europsko kardiološko društvo, od 2004. godine

Hrvatski liječnički zbor, od 2006. godine

Dodatna edukacija / tečajevi:

1998.: Škola za pričuvne časnike, Hrvatsko vojno učilište, Zagreb

2002.: ERC Advanced Life Support Provider Course, Firenca, Italija

2003.: ERC Advanced Life Support Instructor Course, Slavonski Brod

140

2003.: Salzburg – Cornell Seminar in Cardiology, Salzburg, Austrija

2004.: Clinical Trials & Good Clinical Practice Course, Logarska dolina, Slovenija

2006.: EAE Course on Transthoracic Echocardiography, Beč, Austrija

2008.: Treating a Patient with CTO, Academia, Lausanne, Švicarska

2009.: Carotid Artery Stenting Course, Crossroads Institute, Brisel, Belgija

2009.: Practical Introduction to Peripheral Interventions and CAS, Crossroads

Institute, Brisel, Belgija

2009.: Treating a patient with Acute Myocardial Infarction, Academia, Lausanne,

Švicarska

2010.: Edwards Sapien THV Trainig Program, Nyon, Švicarska

2011.: Training Session on MVD, Academia, Paris, Francuska

2012.: Medtronic TAVR Education, Tolochenaz, Švicarska

2015.: Meet the Experts Meeting, Kopenhagen, Danska

2016.: CTO Workshop, New York, SAD

2016.: Medtronic Medical Advisory Board Europe, Madrid, Španjolska

2017.: CoreValve Evolut R Team Approach to TAVI Training, Tolochenaz, Švicarska

Ostale aktivnosti:

1992. – 1997.: Demonstrator na Zavodu za fiziku, Medicinski fakultet Rijeka

1993. – 1995.: Demonstrator na zavodu za histologiju i embriologiju, Medicinski

fakultet Rijeka

2003. – danas: Licencirani instruktor i direktor tečaja naprednog održavanja života

Europskog društva za resuscitaciju

2007. – 2013.: suradnik-istraživač u znanstvenom projektu MZOS-a br. 062-

1081875-0545: „Aterogeneza i trombogeneza u ishemijskoj bolesti srca“ (voditelj L.

Zaputović).

141

Od 2012.: član Povjerenstva za kvalitetu KBC-a Rijeka

Znanstvene publikacije u Current Contents časopisu:

1. Hauser G, Tomulić V, Jakljević T, Zaputović L. Solitary pulmonary hematoma--

unusual complication of thrombolytic treatment. Wien Klin Wochenschr.

2006;118:265.

2. Štimac D, Tomulić V, Hauser G, Jakljević T, Radić M. Is there any connection

between severity of acute pancreatitis and electrocardiographic changes? J Clin

Gastroenterol. 2006;40:559.

3. Medved I, Anić D, Ostrić M, Zrnić B, Ivančić A, Tomulić V. Is mitral valve repair

safe procedure in elderly patients? Coll Antropol 2010;34:213-5.

4. Dessardo S, Tomulić V, Dessardo NS. Tako-tsubo syndrome in a 12-year-old girl:

exhausted heart, not broken heart. Pediatr Cardiol 2011;32:1008-11.

5. Cubranic Z, Madzar Z, Matijevic S, Dvornik S, Fisic E, Tomulic V, Kunisek J,

Laskarin G, Kardum I, Zaputovic L. Diagnostic accuracy of heart fatty acid binding

protein (H-FABP) and glycogen phosphorylase isoenzyme BB (GPBB) in

diagnosis of acute myocardial infarction in patients with acute coronary syndrome.

Biochem Med 2012;22:225-36.

6. Tomulić V, Gobić D, Lulić D, Židan D, Zaputović L. Soluble adhesion molecules in

patients with acute coronary syndrome after percutaneous coronary intervention

with drug-coated balloon, drug-eluting stent or bare metal stent. Med Hypotheses

2016;95:20-23.

Kongresno priopćenje u Current Contents časopisu:

1. Jakljević T, Tomulić V, Hauser G, Štimac D. Decreased values of thrombocyte

number, prothrombin time and fibrinogen oncentration as a cause of acute non

variceal GI bleedings in cirrhotic patients. Gut 2005;SupA:195.

2. Tomulić V, Jakljević T, Radić M, Krznarić Zrnić I, Baraba K, Milić S, Štimac D.

Electrocardiographic changes in patients with acute pancreatitis.

Gut 2005;SupA:224.

142

http://bib.irb.hr/prikazi-rad?&rad=218099




http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&itool=pubmed_AbstractPlus&term=%22Radic+M%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&itool=pubmed_AbstractPlus&term=%22Jakljevic+T%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&itool=pubmed_AbstractPlus&term=%22Hauser+G%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&itool=pubmed_AbstractPlus&term=%22Tomulic+V%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&itool=pubmed_AbstractPlus&term=%22Stimac+D%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Retrieve&dopt=AbstractPlus&list_uids=16810483&query_hl=1&itool=pubmed_docsum

3. Madzar Z, Cubranic Z, Matijevic S, Tomulic V, Dvornik Š, Zuvic Butorac M,

Zaputovic L. Uric acid as a predictive biomarker of 30-day outcomes after acute

myocardial infarction: a retrospective cohort study. Eur J Heart Fail 2012;11:S1.

Radovi objavljeni u Science Citation Indeks Expanded časopisu:

1. Zeidler F, Tomulić V, Hauser G, Jakljević T, Markić, D, Bobić I. Computer support

and systemic triage of patients in emergency service using Australian national

triage scale - first results. Neurologia Croatica 2001;1:271.

2. Babić Z, Nikolić Heitzler V, Bulj N, Mavrić Ž, Tomulić V, Manola Š, Car S, Mihatov

Š. Therapy of Reperfusion Arrhytmias. Bratislavské lekárske listy 2004;105:135.

3. Tomulic K, Frleta N, Cace N, Roganovic J, Banac S, Tomulic V, Gobic D.

Successful right atrial thrombus Lysis with alteplase in a nine month old infant.

Signa Vitae, 2013;8:59-61.

Ostali radovi:

1. Babić Z, Nikolić Heitzler V, Bulj N, Mavrić Ž, Tomulić V, Manola Š, Car S, Mihatov

Š. Reperfuzijske aritmije u procijeni terapije akutnog infarkta miokarda s ST

elevacijom. Liječnički vijesnik 2004;126:36-36.

2. Babić Z, Nikolić Heitzler V, Bulj N, Mavrić Ž, Tomulić V. Should primary PCI be

performed and should it be performed fast. Liječnički vijesnik. 2006;128: 103-103.

3. Tomulić V, Vitezić D, Zaputović, L. Plućna arterijska hipertenzija - rijetka i teška

bolest. Medix 2010;87:172-176.

4. Tomulić V, Gobić D, Nikšić M, Jakljević T, Čubranić Z, Zaputović L. Klinički učinci

metoprolola kroz kardiovaskularni kontinuum. Kardio list 2011;6:44-48.

5. Tomulić V, Zaputović L. Sekundarna prevencija kardiovaskularnih bolesti. Medix

2011;97:106-111.

143

UVOD I PREGLED PODRUČJA ISTRAŽIVANJA · Web viewSolubilni VCAM-1 može se naći u serumu zdravih...

Documents

Transcript of UVOD I PREGLED PODRUČJA ISTRAŽIVANJA · Web viewSolubilni VCAM-1 može se naći u serumu zdravih...