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UNIVERSIDAD NACIONAL DEL SUR 1/21 BAHIA BLANCA ARGENTINA

DEPARTAMENTO DE BIOLOGIA BIOQUIMICA Y FARMACIA

PROGRAMA DE: TOXICOLOGÍA Y QUÍMICA LEGAL

CODIGO: 1440

AREA Nº X

HORAS DE CLASE PROFESOR RESPONSABLE

TEORICAS PRACTICAS

DRA. ALEJANDRA MINETTI POR SEMANA POR

CUATRIM. POR

SEMANA POR

CUATRIM.

4 60 4 60

ASIGNATURAS CORRELATIVAS PRECEDENTES

APROBADAS CURSADAS

FISIOPATOLOGÍA

BIOQUÍMICA CLÍNICA I

OBJETIVOS Aportar criterios y conocimientos sobre la forma en que los xenobióticos pueden llegar al hombre y/o

los animales, los distintos caminos que pueden recorrer una vez incorporados, las biotransformaciones que pueden sufrir, el mecanismo por el cual ejercen su acción y en que forma pueden eliminarse. También se brindan conocimientos sobre los efectos tóxicos que producen los mismos y sobre el tratamiento que se realiza en casos de intoxicación.

En los casos correspondientes, se consideran sus efectos dentro de la Toxicología Ambiental, de Alimentos, Industrial o por Venenos Animales.

Separadamente se consideran las situaciones que involucran la participación en cuestiones legales (Pericias).

En el desarrollo de los trabajos prácticos se pretende capacitar al alumno en la determinación de diferentes compuestos tóxicos en diversos materiales biológicos.

PROGRAMA SINTETICO TEMA I. Toxicología: Generalidades. Relación Dosis-Respuesta. Toxicocinética. Mecanismo de acción de xenobióticos. TEMA II. Carcinogénesis química. TEMA III. Teratogénesis química. TEMA IV. Toxicología laboral. TEMA V. Tóxicos gaseosos y volátiles. CO y HCN y derivados. TEMA VI. Hidrocarburos y derivados. TEMA VII. Alcoholes: etílico y metílico. Glicoles. TEMA VIII. Metales. TEMA IX. Analgésicos no esteroideos. Opiáceos. TEMA X. Depresores del Sistema Nervioso Central (SNC). TEMA XI. Estimulantes del SNC. TEMA XII. Drogas que actúan sobre el Sistema Nervioso Autónomo. Agentes mioneurales y gangliónicos. TEMA XIII. Plaguicidas. TEMA XIV. Toxicología de alimentos. TEMA XV. Toxicología ambiental. TEMA XVI. Intoxicaciones por venenos de animales. TEMA XVII. Toxicidad de plantas de uso medicinal y ornamental. TEMA XVIII. Cáusticos y corrosivos. TEMA XIX. Química Legal.

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PROGRAMA ANALITCO

TEMA I: TOXICOLOGÍA: GENERALIDADES. RELACIÓN DOSIS-RESPUESTA. TOXICOCINÉTICA. MECANISMO DE ACCIÓN DE XENOBIÓTICOS Toxicología: Definición. Distintos campos de la toxicología: Bioquímica Toxicológica, Toxicología

Clínica, Toxicología Industrial, Toxicología Analítica (Forense), Toxicología de Medicamentos, Toxicología de Alimentos y Toxicología Ambiental.

Relación con otras disciplinas: Farmacología, Química, Fisiología, Histología, Medicina Legal, Clínica Médica y Análisis Clínicos.

Conceptos básicos en Farmacología y Toxicología: Espectro de toxicidades, clasificación de agentes tóxicos, características de la exposición, espectro de efectos. Interacciones: efectos aditivo, sinergístico y antagónico. Tolerancia.

Relación Dosis-Respuesta. Requisitos que deben verificarse. DL50: Definición. Distintos tipos de gráficas que pueden utilizarse. Escala Probit. Consideraciones estadísticas que fundamentan su definición. Ventajas por su

utilización. CL50: Definición. Característica diferencial con DL50. Comparación de relaciones dosis-respuesta: Dosis efectiva (DE), Dosis tóxica (TD) y Dosis Letal (LD).

Índice Terapéutico y Margen de Seguridad. Absorción de compuestos extraños al organismo. Principios generales. Filtración, pinocitosis,

transporte activo y difusión pasiva. Pasaje a través de una membrana biológica. Ley de Fick. Relación entre liposolubilidad y coeficientes

de difusión. Casos de alteración de esa relación. Absorción por distintas vías. Piel: Estructura y composición. Función de cada componente. Pulmones: Absorción de gases y/o aerosoles. Factores físicos y químicos que afectan la absorción

pulmonar. Vías parenterales: IM, IV y SC. Vía entérica: - Barrera gastrointestinal. Naturaleza del proceso de absorción: Difusión pasiva o absorción activa. - Factores fisicoquímicos que afectan la absorción. Solubilidad lipídica y teoría de la partición-pH.

Solubilidad intrínseca. Casos en que predomina uno u otro efecto. - Absorción por boca. Diferencia con la absorción gástrica o intestinal. - Absorción por estómago. Aplicación del criterio de solubilldad y teoría de la partición-pH. - Absorción por intestino delgado. - Absorción por colon. - Factores que afectan la absorción gastrointestinal: Motilidad del tracto digestivo, flujo sanguíneo

esplénico, secreciones gastrointestinales, presencia de otras sustancias y tamaño de las partículas del compuesto.

Distribución de compuestos extraños en el organismo. Esquema general de distribución en distintos compartimentos (plasma, fluido intersticial, células) y sus equilibrios.

Consideraciones sobre el comportamiento del organismo como uni, bi o policompartimental. Volumen aparente de distribución. Significado. Determinación.

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Unión a proteínas. Principales proteínas que participan. Efecto de esta unión sobre el resto de los pasos de la cinética del compuesto (excreción, metabolización, reservorio, velocidad de transformación, equilibrio con agua plasmática).

Propiedades de capilares y membranas celulares en relación con la distribución. Pasaje de drogas al sistema nervioso central. Barrera Hematoencefálica. Características fundamentales. Acceso al SNC vía LCR. Su incidencia con relación al equilibrio. Factores que afectan la entrada de drogas al SNC: unión a proteínas, ionización y coeficiente de partición. Pasaje de drogas a través de la placenta. Distintos tipos de placenta. Biotransformación de sustancias extrañas al organismo. Actitud del organismo en relación a estos compuestos. Consideraciones filogenéticas. Sitios de biotransformación: hígado, riñón, pulmón, plasma, etc. Diferencias entre los distintos tipos de reacciones: Fase I y Fase II. Sistema microsomal de oxidación de drogas (Sistema del cit. P450). Ubicación, componentes del sistema, mecanismo de reacción del mismo. Sistema microsomal de oxidación de aminas. Reacciones de biotransformación:

- Reacciones de oxidación. Distintos tipos de oxidaciones que puede realizar el organismo. Ejemplos y mecansimos de reacción.

- Reacciones de reducción. Distintos tipos de reducciones que puede realizar el organismo. Ejemplos y mecansimo de reacción.

- Reacciones de hidrólisis. Distintos tipos de reacciones de biotransformación hidrolítica (esterasas, amidasas, epóxido hidrolasas, etc.)

- Reacciones de conjugación o de síntesis: glucuronidación, sulfatación, formación de ácidos mercaptúricos, conjugación con aminoácidos, acetilación y metilación. Compuestos de alta energía y enzimas que participan en los mecanismos de las reacciones anteriores. Capacidad relativa de las distintas reacciones de conjugación.

- Factores que afectan el metabolismo de los xenobióticos: especie, genética, edad, sexo, enfermedad y ambiente (estrés y nutrición).

- Inhibición del metabolismo de xenobióticos. Butóxido de piperonilo, SKF 525A, disulfiram, inhibidores de la monoaminooxidasa. Mecanismos de acción y efectos producidos.

- Estimulación del metabolismo de xenobióticos por inducción de enzimas microsomales. Distintos compuestos que afectan de esta forma y características de cada uno. Evidencias experimentales que confirman este macanismo de estimulación. Importancia de este efecto.

Reacciones de bioactivación. Eliminación de xenobióticos. Eliminación del sitio de acción y del organismo. Ejemplos. Modelos de

uno y dos compartimentos. Cinéticas de primer orden y de orden cero. Vida media biológica. Saturación del sistema (vida media aumentada).

Excreción: ranal, biliar, pulmonar, por saliva, sudor, heces, lache, secreción gástrica, lágrimas, cabellos y faneras.

Características y mecanismos de la excreción renal. Efecto del pH de la orina, unión a proteínas y competencia por transportadores.

Características y mecanismos de la excreción biliar. Relación entre peso molecular y polaridad con la concentración en sangre y bilis. Circulación enterohepática. Factores que tienen incidencia en cuanto a que vía de excreción se hace más importante.

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Excreción pulmonar: particularidades. Resto de las vías de excreción: ejemplificaciones y características predominantes. Mecanismos de acción de xenobióticos. Concepto de interacción con macromoléculas. Esquema simplificado de las situaciones de toxicidad que pueden plantearse en un organismo. Análisis de las distintas situaciones que plantea la cinética y dinámica del xenobiótico desde su

llegada al sitio de acción hasta la interacción con la molécula blanco y desarrollo del efecto. Absorción, distribución, biotransformación y excreción: Distintos tipos de efectos sobre la toxicidad.

Toxificación versus detoxificación. Formación de electrófilos. Formación de radicales libres. Formación de nucleófilos. Formación de

sustancias con actividad redox. Detoxificación de xenobióticos sin grupo funcional, de nucleófilos, de electrófilos, radicales libres y

toxinas proteicas. Casos y causas de fallas en la detoxificación. Tipos de reacción entre el compuesto tóxico real y la molécula blanco. Características de la molécula

blanco. Tipos de efectos que pueden producirse: - Disfunción de la molécula blanco. - Destrucción de la molécula blanco (peroxidación lipídica, entrecruzamiento de proteínas del

citoesqueleto, del DNA ó DNA y proteínas). Disfunción celular y acciones tóxicas resultantes. Efectos sobre la regulación y el mantenimiento

celular. Reparación del daño tóxico: reparación molecular, reparación de proteínas, lípidos, DNA. Reparación celular y de tejidos. Fallas en la reparación: producción de necrosis tisular, fibrosis y carcinogénesis. Definición de antídoto a nivel molecular. Definición de antagonista. Tratamiento de las intoxicaciones. Procedimientos terapéuticos que modifican la disponibilidad, la

cinética o la dinámica. - Modificación de la disponibilidad por medios físicos, químicos o mecánicos. Formas de evaluar la

eficiencia de los mismos. - Modificación de la cinética: modificando la distribución, por aumento del metabolismo, disminución

del metabolismo o modificación de la excreción. - Modificación de la dinámica. Ejemplos: curare, organofosforados, atropínicos, etc.

TEMA II: CARCINOGÉNESIS QUÍMICA

Introducción. Distintos grupos de carcinógenos químicos. Las bases moleculares de la carcinogénesis química. La carcinogénesis química como proceso bifásico. Definición de iniciación y promoción (progresión).

Características particulares de cada uno de estos estados. Naturaleza de los distintos pasos: mutación somática y cambio epigenético. Mecanismo de un carcinógeno genotóxico y uno no genotóxico. El metabolismo de los carcinógenos y su relación con el cáncer. Metabolismo, en particular, de

hidrocarburos policíclicos y aminas. Compuestos que se forman durante el mismo y su relación con la actividad carcinogénica.

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Virus y cáncer. Factores que modifican la carcinogénesis química. Monitoreo de compuestos para su evaluación como carcinógenos: - Bioensayos de larga duración. Cuidados y criterios que deben regir estos ensayos. - Ensayos cortos (screening). Distintos sistemas que se están utilizando. Descripción de cada uno de

ellos. Ensayo de Ames en particular. - Interpretación de los resultados obtenidos por los dos métodos. - Correlación de las pruebas de screening con el cáncer in vivo.

TEMA III. TERATOGÉNESIS QUÍMICA

Definición e incidencia. Distribución y biotransformación de sustancias químicas durante la preñez.

- Cambios fisiológicos durante la preñez que alteran la farmacocinética de agentes químicos. - Transporte y biotransformación de xenobióticos por la placenta.

- Distribución y biotransformación fetal de xenobióticos. Factores que determinan la inducción de teratogénesis.

- Tiempo de exposición. - Modelos de dosis-respuesta.

Mecanismo de acción. - Teratógenos citotóxicos. - Teratógenos que afectan eventos específicos de la diferenciación. - Teratógenos de acción inespecífica. - Teratógenos que afectan la homeostasis maternal y placental.

Modelos para evaluar la toxicidad prenatal. - Test de multigeneración. - Test de una sola generación en 3 segmentos (Fase I, II y III).

TEMA IV: TOXICOLOGÍA LABORAL

Generalidades: Campo que abarca, su importancia, rol del químico toxicólogo. Tipos de intoxicaciones en la industria. Enfermedad profesional. Tóxicos industriales: definición y

clasificación por su efecto fisiológico y estado físico. Vías de absorción de los tóxicos industriales. Factores que condicionan su acción: fisicoquímicos,

individuales y ambientales. Factores de riesgo en el ambiente de trabajo. Su evaluación mediante la determinación de la concentración del tóxico o tóxicos presentes por distintos métodos y formas de muestreo. Control técnico ambiental en caso de partículas (polvos, nieblas, etc.).

Expresión de resultados de concentraciones de tóxicos en la industria. Tiempo de exposición en el ambiente de trabajo. Índices ambientales de exposición: CMP, CMP-CPT y TLV-C. índices biológicos de exposición: BEI y BLV. Diagnóstico y prevención de las intoxicaciones industriales. Protección del trabajador en las industrias: individual y colectiva.

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TEMA V: TÓXICOS GASEOSOS Y VOLÁTILES. MONÓXIDO DE CARBONO Y DERIVADOS. ÁCIDO CIANHÍDRICO Y DERIVADOS

Generalidades: origen del CO, propiedades físicas y químicas. Fuentes de intoxicación: naturales y

artificiales. Absorción, metabolización y excreción. Mecanismo de acción tóxica. Constante de afinidad relativa.

Factores que influyen en la velocidad de intoxicación. Factores que inciden en los efectos del CO. Concentración tóxica. Máximo admisible en ambientes de trabajo. Porcentaje de saturación en sangre en los casos fatales. Intoxicaciones sobreaguda, aguda y crónica, u oxicarbonismo. Tratamiento y secuelas en la intoxicación aguda. Características del cadáver del intoxicado.

CNH. Propiedades. Fuentes de intoxicación: naturales e industriales. Absorción, biotransformación y excreción. Mecanismo de acción tóxica. Dosis tóxica. Máximo admisible en ambientes de trabajo. Intoxicaciones: - Sobreaguda. - Aguda: Diagnóstico. Tratamiento. Antídotos: mecanismos de acción de los mismos. Secuelas. - Crónica o cianhidrismo. TEMA VI: HIDROCARBUROS Y DERIVADOS Generalidades. Términos importantes toxicológicamente. Clasificación. Formas de exposición y vías

de absorción: pulmonar, digestiva o por piel. Toxicidad general y específica. - Efectos generales: acciones sobre el SNC, acciones inespecíficas (Toxicología comportamental) y

acciones sobre el pulmón. - Efectos específicos: características que rigen su acción. Hidrocarburos alifáticos. Petróleo y sus derivados. Intoxicación aguda y crónica. Efecto, acción y

sintomatología. Datos de laboratorio y tratamiento. Toxicidad y mecanismo de acción tóxica del n-hexano y la 2-hexanona.

Hidrocarburos cíclicos: Benceno, Tolueno, Xilenos, Benzol. Generalidades. - Benceno: Absorción. Fijación. Biotransformación. Mecanismo de acción. Eliminación. Intoxicación

crónica. Datos de laboratorio sobre exposición e intoxicación. Profilaxis. Tratamiento. Intoxicación aguda. - Tolueno: Propiedades. Intoxicación aguda y crónica. Absorción, biotransformación y eliminación.

Acción. Usos. - Xilenos: Propiedades. Absorción, biotransformación y eliminación. Usos. Hidrocarburos policíclicos. Estructura, fuentes de producción, absorción, biotransformación. Monitoreo

de exposición. Derivados halogenados alifáticos: - Tetracloruro de carbono. Propiedades. Absorción. Intoxicación aguda y crónica. Efecto sobre el

hígado y mecanismo de su acción. Datos de laboratorio. Tratamiento. Profilaxis. - Cloruro de vinilo. Generalidades. Propiedades. Usos. Acción. Intoxicación. Biotransformación.

Eliminación. Prevención.

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Nitro y amino derivados de la serie aromática: - Anilina y nitrobenceno. Generalidades y fórmulas. Propiedades. Usos. Absorción. Biotransformación.

Eliminación. Acción. Sintomatología. Datos de laboratorio. Tratamiento y mecanismo de acción del antídoto. Monitoreo biológico de los compuestos de este tema. Ley sobre riesgo de trabajo 24557 y Aseguradoras de Riesgo de Trabajo.

TEMA VII: ALCOHOLES ETÍLICO Y METÍLICO. GLICOLES Bebidas alcohólicas. Compuestos que acompañan al alcohol en ellas. Absorción, distribución y

eliminación. Consideraciones sobre distribución en relación a irrigación en fase de absorción entre sangre venosa y arterial. Relaciones entre distintos líquidos biológicos y sangre.

Metabolización. Sistema de la catalasa, de la alcohol deshidrogenasa y sistema microsomal metabolizador de etenol. Ecuaciones. Relaciones entre las distintas actividades. Paso limitante en la metabolización del etanol. Inhibición del metabolismo del etanol. Disulfiram. Efecto sobre la concentración de acetaldehído en sangre. Efectos farmacológicos. Efectos en la intoxicación aguda. Relación entre intoxicación aguda y fatal.

Determinación en materiales biológicos. Precauciones a tener con respecto a las muestras de aliento, orina y sangre. Métodos de determinación de alcohol en aliento. Interpretación de los valores de alcoholemia.

Alcoholismo crónico. Tolerancia. Dependencia. Síndrome de abstinencia. Etiopatogenia de la acción tóxica del alcohol en el etilismo crónico. Relaciones con el metabolismo de lípidos y glúcidos. Relación entre hígado graso, hepatitis alcohólica y cirrosis. Enfermedad tóxico-metabólica-nutricional.

Interacción del alcohol con fármacos. Alcoholismo y laboratorio. Alcohol metílico. Intoxicaciones de origen industrial y accidental. Absorción, distribución y

metabolización. Acción tóxica. Tratamiento. Glicoles. Etilen glicol, dietilenglicol, propilenglicol. Ésteres de glicoles. Características de su acción

tóxica.

TEMA VIII: METALES

PLOMO - Generalidades - Absorción. Vía pulmonar y digestiva, relación entre ambas. Absorción en niños. - Distribución. Tejidos en los que se encuentra en las distintas etapas de su camino biológico.

Relación entre depósito en hueso y distintos factores como enfermedad, dieta y nutrición. - Excreción. Vía más importante en el hombre y en animales. Relación ingesta-excreta. - Mecanismo de acción tóxica. Reacción general y compuestos en particular con los cuales

interacciona. - lntoxicación. Aguda y crónica. Efectos más importantes sobre los distintos sistamas en ambas

situaciones. Correlación entre su acción tóxica y los distintos efectos. Caminos metabólicos que se ven alterados y sus consecuencias.

- Tratamiento. Compuestos utilizados. - El laboratorio y la intoxicación plúmbica. Determinaciones que se efectúan. Carga corporal de Pb.

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MERCURIO - Generalidades. Formas químicas en que se lo puede encontrar. Usos de cada una de ellas y su

relación son posibles intoxicaciones. - Mecanismo de acción tóxica. - Absorción, biotransformación, distribución y excreción. Relación entre las distintas fases de acuerdo

a la forma química del mercurio. - Envenenamiento agudo. Principales manifestaciones de acuerdo a la forma química del mercurio:

en el sitio de absorción, excreción o sistémicas. - Envenenamiento crónico. Principales manifestaciones.

- Diagnóstico del envenenamiento por mercurio. - Tratamiento. Distintos compuestos que puedan usarse y su principal acción. Resinas politiol y

diálisis extracorpórea. ARSÉNICO - Historia. Importancia actual. Usos industriales. Riesgo industrial. - Formas químicas y su relación de toxicidad. Mecanismo de acción de cada una de ellas. - Absorción. Distribución. Su relación con la exposición. Biotransformación y excreción. - Acción fármaco-toxicológica: 1) Local 2) Sistémica: Gastrointestinal, renal, SNC, piel, circulación, sangre, hígado, efectos metabólicos,

carcinógenos y teratógenos. - Intoxicación aguda. - Intoxicación crónica. Efectos generales, carcinogénesis, mutagénesis y teratogénesis. Hidro

arsenicismo crónico regional endémico (HACRE). - Tratamiento. - Intoxicación por arsina. Características más importantes de la intoxicación aguda. Tipo de trastornos

que origina y su etiología. Tratamiento. CADMIO Distintas exposiciones. Toxicocinética. Mecanismo de acción. Sintomatología de la intoxicación. TALIO - Origen de las intoxicaciones - Absorción, distribución y excreción. Mecanismo de acción tóxica. - Sintomatología de la intoxicación: Síndromes. Tratamiento.

CROMO

Formas químicas. Usos. Toxicocinética. Toxicidad: distintos efectos. Tratamiento.

ALUMINIO Usos. Toxicidad. Tratamiento.

TERAPIA QUELANTE Propiedades. Usos y efectos adversos de los diferentes quelantes.

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AREA Nº X

TEMA IX: ANALGÉSICOS NO ESTEROIDEOS. OPIÁCEOS ANALGÉSICOS DERIVADOS DEL ÁCIDO SALICÍLICO - Mecanismo de acción farmacológica sobre el dolor, la inflamación y la fiebre. - Mecanismo de acción a dosis tóxicas sobre el centro regulador de la temperatura, SNC y

respiración. - Efectos metabólicos, cardiovasculares, gastrointestinales y hemáticos. - Absorción, distribución, metabolismo y excreción. Consideraciones sobre el efecto del pH urinario. - Intoxicación crónica (Salicilismo). - Intoxicación aguda. Integración de todos los efectos con su consecuencia metabólica en función del

tiempo. - Laboratorio. Determinaciones de utilidad. - Tratamiento.

ANALGÉSICOS DERIVADOS DEL P-AMINOFENOL - Integrantes del grupo. - Analogías y diferencias con derivados del ácido salicílico. Explicación de las mismas. - Relación estructura actividad. - Absorción, distribución, metabolismo y excreción. - Acción tóxica del acetaminofeno y de la fenacetina. Diferencias entre ambos y su explicación. - El laboratorio y su utilidad en estas intoxicaciones.

ANALGÉSICOS DERIVADOS DE LA PIRAZOLONA - Compuestos representativos del grupo. Mecanismos de acción. Reacciones tóxicas.

NUEVOS ANALGÉSICOS Derivados del ácido propiónico, fenamatos, piroxicam, diclofenac.

ALCALOIDES DEL OPIO Y COMPUESTOS SINTÉTICOS RELACIONADOS - Relación con encefalinas y endorfinas. - Opio: obtención natural, composición del polvo de opio y acción del opio. - Morfina, otros alcaloides fenantrénicos y sintéticos (codeína, tebina, heroína, meperidina,

metadona). - Receptor opiáceo y estructura química responsable de la acción. - Antagonistas opiáceos (Nalloxona, Nallorfina). - Mecanismo de acción y principales efectos que producen. - Absorción, distribución, biotransformación y excreción. - Síndrome de abstinencia. Acción de antagonistas. - Teorías sobre tolerancia y dependencia. - Intoxicaciones aguda y crónica (adicción). Principales características. - Tratamiento.

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AREA Nº X

TEMA X. DEPRESORES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

BARBITÚRICOS - Estructura química. Relación estructura actividad. Tiobarbitúricos. Clasificación por su acción. - Mecanismo de acción. Acción sobre el SNC, ganglios simpáticos, centro respiratorio, centro

vasomotor y músculo cardíaco. - Absorción, distribución, biotransformación. Ejemplos de los distintos tipos de reacciones. Excreción. Su principal vía. Su relación con el pH.

- Intoxicación aguda. Principales efectos y principales factores fatales. Tratamientos. - Tolerancia y dependencia.

Tolerancia: Farmacocinética, farmacodinámica y de conducta. Dependencia: Sindrome de abstinencia.

BENZADIACEPINAS - Relación estructura actividad. - Mecanismo de acción. - Absorción, distribución, biotransformación y excreción. - Intoxicación. - Tolerancia y dependencia.

NEUROLÉPTICOS (DROGAS ANTIPSICÓTICAS) - Integrantes del grupo. Enfermedades en que se los utiliza. - Mecanismo de acción. Relación estructura actividad. - Absorción, distribución, biotransformación y excreción.

- Reacciones tóxicas: efectos adversos sobre SNC, SCV, SNA, sistema endócrino y efectos varios.

DROGAS ANTIEPILÉPTICAS - Integrantes del grupo. - Mecanismo de acción. - Difenilhidantoína. - Absorción, distribución, biotransformación y excreción. - Toxicidad. - Carbamacepina. - Absorción, distribución, biotransformación y excreción. - Toxicidad. - Primidona - Ácido valproico - Fenobarbital - Etosuccimida - Clonazepam - Nuevos antiepilépticos.

TEMA XI. ESTIMULANTES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

ANFETAMINAS - COCAÍNA - XANTINAS - Integrantes de cada grupo. - Absorción, distribución, biotransformación y excreción. - Mecanismo de acción.

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AREA Nº X

- Toxicidad. - Dependencia. Sindrome de abstinencia. - Tolerancia. - Tratamiento. ANTIDEPRESIVOS - Tricíclicos.

. Diferentes compuestos. . Uso terapéutico. . Absorción, distribución, biotransformación y excreción. . Mecanismo de acción. . Acción sobre el SNC, SNA y SCV. . Toxicidad por exposición aguda y crónica. . Tolerancia. . Tratamiento.

- Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO). . Diferentes compuestos. . Uso terapéutico. . Absorción, distribución, biotransformación y excreción. . Mecanismo de acción. . Toxicidad. Tratamiento.

- Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina.

PSICOTOMIMÉTICOS - Marihuana.

. Principios activos. . Absorción, distribución, biotransformación y excreción. . Mecanismo de acción. . Acción y toxicidad sobre el SNC, SCV, sistema respiratorio, endócrino e inmune. . Tolerancia. . Dependencia. Sindrome de abstinencia.

- LSD (Dietilamida del ácido lisérgico) y derivados de la triptamina y feniletilamina. . Mecanismo de acción. . Toxicidad. . Tolerancia.

- Fenciclidina. . Absorción, distribución, biotransformación y excreción. . Mecanismo de acción. . Características de la intoxicación. . Tolerancia. . Dependencia. Sindrome de abstinencia.

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AREA Nº X

ESTIMULANTES BULBARES Picrotoxina y Doxapram.

- Usos terapéuticos. - Mecanismo de acción. - Efectos adversos.

ESTIMULANTES ESPINALES Estricnina. - Su producción natural y alcaloides que la acompañan. - Mecanismo de acción. Comparación con la toxina tetánica. Características de su acción. - Absorción, distribución, biotransformación y excreción. - Toxicidad: Dosis letales aproximadas. Características principales del intoxicado por estricnina.

Causas de la muerte. Tratamiento.

TEMA XII. DROGAS QUE ACTÚAN SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO. AGENTES MIONEURALES Y GANGLIÓNICOS

AGONISTAS COLINÉRGICOS

- Componentes del grupo. - Forma en que ejercen su acción. - Estado natural (Muscarina, Pilocarpina, Arecolina). - Intoxicación. Tratamiento.

AGENTES ANTICOLINESTERASA - Historia de estos compuestos. - Fisostigmina, neostigmina, edrofonio, piridostigmina. - Mecanismo de acción y características de la misma. - Absorción, distribución, metabolismo y excreción. - Intoxicación aguda. Principales manifestaciones sintomatológicas. Tratamiento.

CARBAMATOS Y ORGANOFOSFORADOS INHIBIDORES DE LA COLINESTERASA - Carbamatos. Carbaryl. Tipo de inhibición que producen. - Organofosforados.

. Fórmula general. Mecanismo de inhibición. Envejecimiento de la enzima fosforilada. Diseño de antídotos a nivel molecular teniendo en cuenta el mecanismo básico de acción. Compuestos utilizados. . Absorción, distribución, biotransformación y excreción. . Características predominantes de la intoxicación aguda. Principales manifestaciones sintomatológicas. . Intoxicación crónica. Efecto de pequeñas dosis repetitivas. . Tratamiento. Antídotos y antagonistas. Forma de utilización de los mismos. . Neuropatía distal inducida por organofosforados (OPIDN). Probable mecanismo de acción. . Diagnóstico y laboratorio en la intoxicación por organofosforados.

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AREA Nº X

ALCALOIDES DE LA BELLADONA Y ANTIMUSCARÍNICOS RELACIONADOS - Hallazgo natural. - Acción a nivel de los distintos sistemas y receptores. Manifestaciones sintomatológicas típicas de su

acción. - Atropina.

. Fórmula y estructura activa. . Mecanismo de acción. . Absorción, distribución, biotransformación y excreción. . Usos. . Intoxicación aguda. Características principales. Tratamiento.

AGONISTAS ADRENÉRGICOS - Adrenalina, Noradrenalina, Dopamina. - Agonistas beta adrenérgicos: Isoproterenol, Dobutamina. - Agonistas adrenérgicos beta2 selectivos: Metaproterenol, Terbutalina, Albuterol (Salbutamol). - Agonistas alfa adrenérgicos: Metoxamina, Fenilefrina, Mefentermina, Metaraminol. - Agonistas adrenérgicos alfa2 selectivos: Clonidina. ANTAGONISTAS ADRENÉRGICOS - Alfa adrenérgicos: Fenoxibenzamina, Fentolamina, Tolazolina, Prazosin y afines. - Beta adrenérgicos no selectivos: Propanolol, Nadolol, Labetalol. - Beta1 selectivos: Metoprolol, Atenolol. Toxicidad de estos compuestos en relación con su mecanismo de acción.

AGENTES MIONEURALES

- Principales exponentes. - Distintos mecanismos de acción. - Manifestaciones principales de su acción tóxica.

AGENTES GANGLIÓNICOS

- Estimulantes: Nicotina, Tetrametilamonio (TMA) y Dimetilfenilpiperazina (DMPP). - Bloqueantes: Hexametonio, Pentolinio, Trimetafán y Mecamilamina. Efectos producidos por estos compuestos teniendo en cuenta el predominio del tono simpático o

parasimpático en distintos sitios efectores. Nicotina - Fórmula y características químicas. - Acciones farmacológicas: SNC, SCV, SN periférico y tracto gastrointestinal. - Absorción, distribución, biotransformación y excreción. - Intoxicación crónica (tabaquismo). Compuestos del tabaco. Efectos cardiovasculares,

neoplásicos y ateroescleróticos. Indice de mortalidad entre fumadores y no fumadores. Tolerancia y dependencia.

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TEMA XIII: PLAGUICIDAS

INSECTICIDAS INHIBIDORES DE LA COLINESTERASA

- Carbamatos. Carbaryl. Tipo de inhibición que producen. - Organofosforados. - Fórmula general. Mecanismo de inhibición. Envejecimiento de la enzima fosforilada. Diseño de

antídotos a nivel molecular teniendo en cuenta el mecanismo básico de acción. Compuestos utilizados. - Absorción, distribución, biotransformación y excreción. - Características predominantes de la intoxicación aguda. Principales manifestaciones

sintomatológicas. - Intoxicación crónica. Efecto de pequeñas dosis repetitivas. - Tratamiento. Antídotos y antagonistas. Forma de utilización de los mismos. - Neuropatía distal inducida por organofosforados (OPIDN). Probable mecanismo de

acción. - Diagnóstico y laboratorio en la intoxicación por organofosforados.

INSECTICIDAS ORGANOCLORADOS - Derivados del clorobenceno y análogos. Hexacloruro de benceno. Canfenos clorados. Clorados

policíclicos. - Estabilidad de estos compuestos en el medio ambiente. Su importancia como contaminantes

ambientales. - Mecanismo de acción. - Intoxicación. - Tratamiento. - Concepto de toxicidad crónica por estos compuestos. Efectos neuroquímicos, sobre membranas

celulares, mutagénesis y carcinogénesis, inmunotoxicidad.

INSECTICIDAS BOTÁNICOS - Insecticidas del piretro. Derivados sintéticos de la piretrina (piretroides). Mecanismo de acción.

Características particulares de la misma. - Rotenona. Mecanismo de acción. Características de la misma. - Nicotina.

RODENTICIDAS - Warfarina. Escila Roja. Fluoroacetato. Alfa naftil tiourea (ANTU). Norbormide. Estricnina. - Mecanismos de acción y características de la intoxicación.

HERBICIDAS - Compuestos clorofenoxi. Dinitrofenoles. Compuestos bipiridilo. Representantes de cada grupo.

Mecanismo de acción. Toxicidad.

FUNGICIDAS - Ditiocarbamatos. Hexaclorobenceno. Pentaclorofenol. Características de su acción. Toxicidad.

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TEMA XIV: TOXICOLOGÍA DE ALIMENTOS Generalidades. Importancia. Intoxicaciones alimenticias: definición. Clasificación de acuerdo a su origen en: natural y no natural.

Intoxicaciones de origen natural. - Intrínsecas de origen vegetal. Clasificación. Ejemplos. Hongos tóxicos. Diferenciación de los no

tóxicos. Sindromes producidos por las especies tóxicas. Tratamiento. - Intrínsecas de origen animal. Moluscotoxicidad. Saxitoxinas. Acción tóxica. - No intrínsecas por: - Toxinas bacterianas. - Micotoxinas. Definición. Generalidades. Aflatoxinas, tricotecenos, zearalenona, ocratoxina,

fumonisinas. Hongos productores, estructuras químicas, mecanismo de acción tóxica y manifestaciones clínicas.

- Contaminación del ambiente. Ejemplos. Intoxicaciones de origen no natural. - Aditivos. Ejemplos. - Contaminación química. Ejemplos. - Residuos. Ejemplos.

TEMA XV: TOXICOLOGÍA AMBIENTAL

Generalidades. Campo que abarca. Contaminación: definición, tipos de contaminación. Contaminación química natural y antropogénica.

Litósfera e hidrósfera. Atmósfera y aire. Definición. Capas de la atmósfera. Componentes naturales del aire. Alteraciones

ecológicas: Macroecológicas y Microecológicas. Contaminantes primarios y secundarios. - Primarios: El efecto invernadero. Sus consecuencias. Efectos de los factores atmosféricos sobre los

contaminantes primarios: temperatura, humedad, vientos. Inversión atmosférica de la temperatura. - Secundarios: Neblumo fotoquímico. Efectos sobre el medio biótico y abiótico. Lluvia ácida. Efecto

sobre el medio biótico y abiótico. Contaminación de la estratósfera: Destrucción del ozono. Efectos sobre el medio biótico.

TEMA XVI: INTOXICACIONES POR VENENOS DE ANIMALES - Vertebrados. Víboras o serpientes. Características generales. Diferenciación de las no venenosas

por el tipo de dientes y los caracteres morfológicos. El aparato ponzoñoso. Veneno: composición química. Neurotoxinas. Distintos mecanismos de acción. Acción tóxica general y local. Factores que inciden en el ofidismo. Diagnóstico y tratamiento.

- Invertebrados. Artrópodos. Características generales. Secreciones defensivas: su composición química.

- Arácnidos. - Escorpión. Acción tóxica del veneno. Tratamiento. - Arañas. - Araneomorfas: Lactrodectus maotans (viuda negra) y Loxosceles. Manifestaciones clínicas.

Tratamiento. - Megalomorfas: Araña pollito. Acción tóxica. Tratamiento. - Insectos: Avispas y abejas. Acción tóxica. Tratamiento.

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TEMA XVII: TOXICIDAD DE PLANTAS DE USO MEDICINAL Y ORNAMENTAL Fitoterapia y Fitomedicina. Definiciones. Plantas medicinales: paico, ruda, eucalipto, menta, cáscara sagrada, anís estrellado.

- Generalidades - Usos medicinales - Mecanismo de acción y toxicidad

Plantas ornamentales: Aráceas, Solanáceas (Floripondio, Chamico, Belladona), Muérdago, Adelfa, Concavallaria, Ricino.

- Consumo accidental de plantas, flores y semillas. - Consumo intencional de Solanáceas con fines alucinógenos.

- Mecanismo de acción y toxicidad. TEMA XVIII: CÁUSTICOS Y CORROSIVOS Ácidos inorgánicos: sulfúrico, nítrico y clorhídrico. Ácidos orgánicos: pícrico, oxálico y acético. Acción

tóxica. Sintomatología de la intoxicación. Tratamiento. Álcalis cáusticos: hidróxidos de sodio y potasio. Carbonatos de sodio y potasio. Acción tóxica. Tratamiento. Amoníaco e hidróxido de amonio. Acción tóxica. Tratamiento. TEMA XIX: QUÍMICA LEGAL

Definición. Campo que abarca. Pericia toxicológica. Elementos que la constituyen. Área de aplicación. Perito. Designación.

Condiciones y deberes de un perito. La prueba pericial en caso de muerte: - Reconocimiento y autopsia del cadáver. Selección, preparación y remisión de las muestras al

laboratorio. - El acto pericial: - Verificación, división y análisis químico-toxicológico de las muestras. - Deliberación y conclusiones de los peritos. - Dictamen o informe pericial. Investigación pericial de indicios. - Reconocimiento de manchas biológicas. Generalidades. Búsqueda y recolección de las

muestras. - Manchas de sangre. Importancia. Búsqueda y examen físico "in situ": color, aspecto y forma.

Recolección y traslado de las muestras al laboratorio. Investigación analítica. - Manchas de esperma. Importancia de su estudio. Aspecto y forma de las manchas.

Investigación analítica para su reconocimiento. - Otras manchas biológicas y su importancia médico legal.

- Estudio pericial de pelos. Importancia de su estudio. Estructura y composición química del pelo. Búsqueda de los pelos. Clases de pelos. Examen del pelo. Diferenciación entre pelo humano y de animal. Determinación de edad, raza, sexo y región de procedencia por este análisis.

- Identificación pericial de fibras. Importancia de su estudio. Diferenciación de fibras animales y vegetales.

Estudio pericial de documentos. Edad absoluta y edad relativa. Reconocimiento de tintas. Tintas fluidas. Tintas de bolígrafos. Análisis del papel.

Pericia en la operación ilícita del borrado de una marcación serial de automotores. El revenido químico. Fundamento. Distintos métodos para eliminar las marcas seriales. Análisis pericial. Operaciones previas y tratamiento químico.

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PROGRAMA DE TRABAJOS PRÁCTICOS TRABAJO PRÁCTICO Nº 1: Estudio de toxicidad aguda. Determinación de CL50

a) Ensayo biológico a nivel de laboratorio, realizando un estudio de toxicidad aguda en una cepa de Tribolium sp (insecto plaga de granos almacenados) con un insecticida organofosforado (malatión) utilizando el método de film sobre papel.

b) Seminario: Cálculo y expresión de los resultados. Utilización de papel probit. TRABAJO PRÁCTICO Nº 2: Investigación y dosaje de monóxido de carbono en sangre

a) Identificación cualitativa de la COHb en sangre aplicando los ensayos de dilución, alcalino y espectroscópico.

b) Determinación cuantitativa de CO en sangre por microdifusión. Cálculos. TRABAJO PRÁCTICO Nº 3: Determinación de alcohol etílico en sangre

a) Cuantificación de etanol en sangre por el método de Feldstein-Klendhoj (microdifusión). b) Cálculo e interpretación de los resultados.

TRABAJO PRÁCTICO Nº 4: Investigación de tóxicos de naturaleza mineral

a) Destrucción de materia orgánica. Distintos métodos. b) Concentración o enriquecimiento del ión tóxico. c) Identificación del tóxico. Diferentes procedimientos.

TRABAJO PRÁCTICO Nº 5: Determinación de plomo en sangre y ácido -ALA en orina

a) Determinación de plomo en sangre por espectrometría de absorción atómica.

b) Determinación de ácido -ALA urinario por el método espectrofotométrico de Schaller. c) Cálculo e interpretación de los resultados.

TRABAJO PRÁCTICO Nº 6: Sistemática de tóxicos orgánicos fijos

a) Extracción de los compuestos presentes en la muestra. b) Fraccionamiento del extracto según sus características en compuestos ácidos y básicos. c) Identificación del tóxico.

1) Reacciones cromáticas para los distintos extractos. 2) Cromatografía en capa fina para los distintos extractos. d) Cálculo de los Rf e interpretación de los resultados.

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TRABAJO PRÁCTICO Nº 7: Investigación de compuestos derivados del ácido salicílico

a) Prueba rápida para detectar salicilatos en orina. b) Determinación de salicilatos en sangre (salicilemia) usando el reactivo de Trinder. c) Cálculo e interpretación de los resultados.

TRABAJO PRÁCTICO Nº 8: Investigación de benzodiacepinas

a) Investigación de benzodiacepinas en orina de pacientes y preparados farmacéuticos previa transformación en benzofenonas y posterior extracción.

b) Identificación por cromatografía en capa fina usando diferentes fases móviles y reveladores. c) Cálculo de los Rf e interpretación de los resultados.

TRABAJO PRÁCTICO Nº 9: Determinación de drogas antiepilépticas por cromatografía líquida de alta presión (HPLC)

a) Determinación de fenobarbital y difenilhidantoína en suero, utilizando un método por HPLC con estándar interno.

b) Determinación de los tiempos de retención y cálculo de las concentraciones a partir del cromatograma obtenido.

TRABAJO PRÁCTICO Nº 10: Investigación de drogas de abuso

COCAÍNA a) Ensayos presuntivos para determinar la presencia de cocaína. b) Ensayos para determinar aniones asociados a la cocaína. c) Ensayos para determinar adulterantes de la cocaína. d) Identificación de sustitutos de cocaína. e) Identificación de cocaína y sustitutos por cromatografía en capa fina. f) Cálculo de los Rf e interpretación de resultados.

MARIHUANA Investigación en picaduras, restos vegetales, cigarrillos, etc. a) Examen físico: macroscópico, microscópico y germinativo. b) Determinación química: ensayo con sal de Fast Blue B. c) Identificación por cromatografía en capa fina de los distintos principios activos:

tetrahidrocanabinol, canabinol y canabidiol. d) Cálculo de los Rf e interpretación de los resultados.

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ANFETAMINAS Investigación en preparados farmacéuticos y orina. a) Extracción. b) Identificación: 1) Ensayos inmediatos. 2) Cromatografía en capa fina. c) Cálculo de los Rf e interpretación de los resultados.

TRABAJO PRÁCTICO Nº 11: Investigación pericial de manchas de sangre y esperma

MANCHAS DE SANGRE a) Identificación de la mancha.

1) Observación de la muestra. 2) Ensayos preliminares de orientación. Reacción de Adler, Kastle-Meyer y del

Luminol. 3) Ensayo de certeza: método cromatográfico por capa fina. b) Diagnóstico específico. 1) Determinación de especie: origen de la mancha. 2) Tipificación: investigación del grupo sanguíneo por determinación de

aglutininas y aglutinógenos.

MANCHAS DE ESPERMA Caracterización por la identificación de sus componentes específicos. a) Método microscópico. b) Método enzimático por la técnica de Sivarán (modificada).

TRABAJO PRÁCTICO Nº 12: Investigación de nitritos en alimentos y de arsénico en agua

a) Investigación de nitritos en productos cárnicos y vegetales utilizando un método colorimétrico. b) Determinación de arsénico en agua por el método colorimétrico de Vasak-Sedivec.

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BIBLIOGRAFÍA ALBERT, L. Toxicología Ambiental. Ed. Limusa, 1993. CAMEÁN Y REPETO. Toxicología Alimentaria. Ed. Díaz de Santos, 2006. CASARETT y DOULL Fundamentos de Toxicología. C. Klaassen. Ed. McGraw-Hill, 1ª Ed., 2005. CASARETT AND DOULL’s Toxicology. The Basic Science of Poisons. Ed. McGraw-Hill, 8ª Ed., 2013. CÓRDOBA, D. Toxicología. Ed. Manual Moderno, 5ª Ed., 2006. DUFFUS, J. Toxicología Ambiental. Ed. Omega, 1993. FIORENZA BIANCUCCI, G Y COL. Manual de Procedimientos Analíticos Toxicológicos para Laboratorios de Baja Complejidad, 2008. GISBERT CALABUIG. Manual de Medicina Legal. Ed. Masson, 6ª Ed., 2004. GOLDFRANK. Toxicologic Emergencies. Ed. McGraw-Hill, 10ª Ed., 2015. GOODMAN Y GILMAN. Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. Ed. McGraw-Hill, 12ª Ed., 2012. GOSSEL Y BRIKER. Principles of Clinical Toxicology. Ed. Raven, 1986. LAUWERYS. Toxicología Industrial e Intoxicaciones Profesionales. Ed. Masson, 1994. LIPPINCOTT. Lippincott's Illustrated Reviews: Pharmacology. Ed. Wolters Kluwer, 6ª Ed., 2015. LU, F. Basic toxicology; fundamentals, target organs, and risk assessment. Ed. Taylor & Francis, 5ª Ed., 2009. QUER - BROSSA. Toxicología Industrial. Ed. Salvat, 1984. RANG Y DALE Farmacología. Ed. Elsevier, 6ª Ed., 2008. REPETTO JIMÉNEZ Y REPETTO KUHN. Toxicología Fundamental. Ed. Díaz de Santos, 4ª Ed., 2009. STINE, K. Principles of Toxicology. Ed. CRC Lewis Publishers, 2000. WEXLER. Encyclopedia of toxicology. Vol. I, II y III. Ed. Academic Press, 1998.

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MODALIDADES DE ENSEÑANZA Dictado de 2 clases teóricas por semana de 2 hs de duración utilizando powerpoint. Desarrollo de 12 trabajos prácticos de 4 hs de duración cada uno (1 TP/semana); 2 de ellos tienen una duración más prolongada, por lo tanto se realizan en 2 semanas. En los mismos se realiza una explicación previa y los alumnos trabajan en comisiones de 2 o 3 alumnos. Al finalizar el práctico deben realizar un informe sobre los resultados obtenidos e interpretación de los mismos. También se realiza 1 seminario luego del primer práctico sobre “Estudio de toxicidad aguda” en el cual se resuelve y discute sobre el procedimiento de cálculo de la CL50. FORMAS DE EVALUACIÓN Alumnos regulares: Evaluación con cuestionarios en cada trabajo práctico. Asistir y aprobar el 80 % de los trabajos prácticos. Evaluación final con 2 parciales para la aprobación de los trabajos prácticos. Examen final escrito. Sin promoción. Alumnos libres: Realización de un trabajo práctico y presentación de un informe con los resultados obtenidos. Evaluación escrita de todos los trabajos prácticos. Examen final escrito.

VIGENCIA DE ESTE PROGRAMA

AÑO PROFESOR RESPONSABLE (FIRMA ACLARADA)

AÑO PROFESOR RESPONSABLE (FIRMA ACLARADA)

2015 Dra. Alejandra Minetti

VISADO

COORDINADOR AREA SECRETARIO ACADEMICO DIRECTOR DEL DEPARTAMENTO

FECHA: FECHA: FECHA:

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