Una hipótesis epigenética de la disfunción cognitiva relacionada con la edadMarsha R. Penner 1 , Tania L. Roth 2 , Carol A. Barnes 1,3 y J.David Sweatt 2 *

1

Arizona Laboratorios de Investigación de la División de Sistemas Neuronales, la memoria y el envejecimiento y Evelyn F. McKnight Brain Institute de la Universidad de Arizona, Tucson, AZ, EE.UU.2

Departamento de Neurobiología y Evelyn F. McKnight Brain Institute de la Universidad de Alabama en Birmingham, Birmingham, AL, EE.UU.3

Departamentos de Psicología y Neurología de la Universidad de Arizona, Tucson, AZ, EE.UU.

Esta breve revisión se centrará en una nueva hipótesis para el papel de los mecanismos epigenéticos en los trastornos relacionados con el envejecimiento de la plasticidad sináptica y memoria. La epigenética se refiere a un conjunto de potencialmente auto-perpetuar, modificaciones covalentes de ADN y modificaciones post-traduccionales de las proteínas nucleares que producen alteraciones duraderas en la estructura de la cromatina. Estos mecanismos, a su vez, dan lugar a alteraciones en los patrones específicos de la expresión génica. Disminución de la memoria relacionada con el envejecimiento se manifiesta prominentemente en la memoria declarativa / episódica y memoria, las modalidades de memoria de trabajo anatómico basado en gran medida en el hipocampo y la corteza prefrontal, respectivamente. Las bases neurobiológicas de déficit de memoria relacionados con la edad incluyen cambios aberrantes en la transcripción de genes que en última instancia afectan a la capacidad del cerebro envejecido a ser "plástico". Los mecanismos moleculares que subyacen a estos cambios en la transcripción de genes no se conocen actualmente, pero los últimos puntos de trabajo hacia un nuevo mecanismo potencial, la desregulación de los mecanismos epigenéticos. Esto nos ha llevado a plantear la hipótesis de que la desregulación de los mecanismos epigenéticos de control y epigenéticos "marcas" aberrantes unidad relacionada con el envejecimiento de disfunción cognitiva. Aquí nos centramos en este tema, la revisión de los conocimientos actuales sobre los mecanismos moleculares epigenéticos, así como los resultados recientes que

sugieren alteración de la plasticidad y la formación de la memoria durante el envejecimiento. Por último, varias preguntas abiertas se discutirán que creemos que va a alimentar el descubrimiento experimental.

IntroducciónDeterioro cognitivo asociado con la edad es una preocupación creciente biomédica en los EE.UU.. De acuerdo con la Administración sobre el Envejecimiento, más del 12% de la población de Estados Unidos es de 65 años o más, y para 2030 se prevé que esta estimación para llegar a 20%. En el campo general de la investigación del envejecimiento, el esfuerzo sustancial ha sido centrado en el envejecimiento patológico asociado con enfermedades tales como la enfermedad de Alzheimer. Si bien esta enfermedad y muchos otros son ciertamente devastador, no es menos cierto que la mayoría de las personas no sufren de una enfermedad de demencia con la edad, la prevalencia de demencia entre las personas mayores de 71 años es de 13,9% ( Plassman et al, 2007. ). En su lugar, la mayoría de los individuos desarrollarán déficits cognitivos leves conocidas como deterioro de la memoria asociado a la edad (AAMI; Crook et al, 1986.; Crook y Ferris, 1992 ; Ferris y Kluger, 1996 ). Los déficits de memoria asociados con la AAMI son relativamente sutil en comparación con los asociados con una enfermedad de demencia, sin embargo, son problemáticos para el individuo afectado y sus familias, que afecta negativamente a la calidad de vida. Por lo tanto, con el promedio de vida cada vez mayor, la comprensión de los mecanismos del cerebro que subyacen en la pérdida de memoria asociada a la edad es de importancia cada vez mayor. El estudio de los mecanismos que contribuyen a la pérdida de memoria relacionada con la edad, no sólo conducirá a una mejor comprensión general de la función de memoria, pero las promesas esperanza de estrategias de prevención más eficaces y la mejora de la calidad de vida de nuestra población que envejece.El trabajo en sistemas de modelos que van desde roedores a los seres humanos indica que la pérdida de memoria relacionada con el envejecimiento se manifiesta en al menos dos modalidades de memoria: (1) la memoria declarativa / episódica, que se basa en gran parte anatómica en el hipocampo, y (2) la memoria / de trabajo la función ejecutiva, que se basa anatómicamente en la corteza prefrontal (véase Burke y Barnes, 2006 ).Una descripción completa de los sustratos neurobiológicos de estos déficits de la memoria relacionados

con la edad aún no se han dilucidado, pero al menos en el caso del hipocampo, sin duda incluyen cambios aberrantes en la transcripción de genes que en última instancia afectan a la capacidad del cerebro envejecido de aprender y recordar (por ejemplo, Blalock et al, 2003. ; Small et al, 2004. ; . Rowe et al, 2007 ). En efecto, ha sido bien establecido que los procesos de plasticidad sináptica en el adulto saludable la memoria cognitiva y requieren la transcripción de genes tempranos inmediatos (IEGs), incluyendo Arco (actividad regulada gen del citoesqueleto), zif268 (también conocido como factor de crecimiento nervioso-inducible A), y el BDNF (derivado del cerebro factor neurotrófico) ( Guzowski et al, 2000. ; Hall et al, 2000. ; French et al, 2001. ; Steward y Worley, 2001 ). Por otra parte, el bloqueo de la expresión de estos genes en los animales adultos impide la consolidación de la memoria ( Linnarsson et al, 1997. ; Guzowski et al, 2000. ; . French et al, 2001 ), y la disminución de IEG expresión es prevalente en muchos modelos de memoria trastornos (Dickey et al, 2003. ; Palop et al, 2005. ; . Rosi et al, 2005 ) y un resultado del proceso normal de envejecimiento (por ejemplo, Blalock et al, 2003. ;Small et al, 2004. ; Rowe y col ., 2007 ).Los mecanismos moleculares de conducir estos cambios en la transcripción de genes no se conocen en la actualidad, pero los recientes puntos de trabajo a un posible mecanismo novedoso, la desregulación de los mecanismos epigenéticos. Waddington (1957) fue el primero en utilizar el término epigenética para describir un mecanismo o mecanismos que son ' en la parte superior de la "o" por encima "del nivel de los genes codificados por la secuencia de ADN. Estos mecanismos, que pueden ser influenciados por factores ambientales como la dieta (por ejemplo, Waterland y Jirtle, 2003 ) y los factores experienciales como la atención de la madre (por ejemploWeaver et al., 2004 ), se pueden controlar en última instancia, la que se expresan los genes, y permitir células y organismos enteros, incluso con el mismo genoma (por ejemplo, los gemelos idénticos, Fraga et al., 2005 ) para convertirse en fenotípicamente distinto. La visión tradicional ha sido que las marcas epigenéticas vez (véase más adelante) se han establecido durante el desarrollo, se mantienen sin cambios durante la vida del organismo.Trabajos recientes en el organismo adulto, sin embargo, ha desafiado este punto de vista, y por lo tanto el término "epigenética" puede necesitar ser ampliado para incluir otras posibilidades (ver Bird, 2007 ). Por ejemplo,

el trabajo reciente (discutido en mayor detalle a continuación) indica que las marcas epigenéticas pueden ser rápidamente (en minutos) y transitoriamente (menos de 24 h) cambiado para regular dinámicamente la transcripción de genes en el cerebro adulto ( Miller y Sweatt, 2007 ).Nuestra hipótesis es que este tipo de cambio dinámico se dysregulated en el cerebro envejecido, y contribuye al deterioro cognitivo.Los mecanismos epigenéticos relevantes incluyen la metilación del ADN y las histonas modificaciones después de la traducción, los mecanismos que se han descubierto recientemente para controlar la plasticidad sináptica del hipocampo y la formación de la memoria a largo plazo ( Barrett y Wood, 2008 ; . Jiang et al, 2008 ). Estos cambios epigenéticos incluyen la modificación covalente química del ADN por ADN metiltransferasas (DNMTs), y las histonas por acetyltransferases histonas (HAT) y deacetilasas de histonas (HDAC). Estos mecanismos epigenéticos son controladores de gran alcance de la transcripción de genes de memoria asociada, y en el resultado general en el silenciamiento transcripcional y la pérdida de la función de genes a través de la metilación del ADN o la activación transcripcional por acetilación de histonas, aunque numerosas otras modificaciones y efectos son posibles ( Chahrour et al., 2008 , Suzuki y Bird, 2008 ). En general, ahora se aprecia que la metilación del ADN juega un papel clave en la regulación de la transcripción de genes de forma dinámica en el SNC adulto ( Levenson et al, 2006. ; Miller y Sweatt, 2007 ; . Lubin et al, 2008 ), en concierto con acetilación de histonas ( Levenson et al, 2004. ; Lubin et al, 2008. ; . Miller et al, 2008 ), y que estos procesos son fundamentales en la formación de memoria a largo plazo. Lo que no se sabe actualmente es si las alteraciones en estos mecanismos juegan un papel clave en los cambios relacionados con la edad en la transcripción de genes y la disminución de la memoria.Esto nos ha llevado a plantear la hipótesis de que la desregulación de los mecanismos epigenéticos de control y epigenéticos "marcas" aberrantes (es decir, los aditivos químicos en el ADN y las proteínas histonas) contribuir a la disfunción cognitiva relacionada con la edad. Específicamente, dado que la transcripción de los genes clave de memoria que promueven son conocidos a disminuir durante el envejecimiento ( Blalock et al, 2003. ; Small et al, 2004. ; . Rowe et al, 2007 ), se propone que estos cambios están regulados por aberrante marcas epigenéticas y mecanismos de control dentro de las regiones

del cerebro especialmente vulnerables al proceso de envejecimiento, que en conjunto dan lugar a déficits cognitivos relacionados con la edad. Esta es la hipótesis central examinados en esta revisión.

La memoria y la transcripción de genes en el cerebro envejecidoMemoria y LTP en el cerebro envejecidoCognición espacial implica la capacidad de un organismo para adquirir y retener información crítica para la navegación con éxito a través del espacio. Una gran cantidad de investigación indica que este comportamiento es dependiente del hipocampo, ya que el daño a esta estructura, y otras estructuras estrechamente relacionadas, perjudica el rendimiento en las tareas que medida el aprendizaje espacial y la memoria incluyendo la tarea de natación Morris ( Morris et al., 1982 ), 14-la unidad de laberinto en T (Bresnahan et al., 1988 ), el laberinto Y ( Aggleton et al., 1986 ), el laberinto de brazos radiales ( Olton et al., 1978 ), y la tarea plataforma circular (McNaughton et al., 1989 ). Debido a que el hipocampo es una región del cerebro vulnerables al proceso normal de envejecimiento, tal vez no sea sorprendente que el rendimiento en las tareas que requieren procesamiento de la información dentro de esta estructura se altera con la edad. De hecho, el declive relacionado con la edad en las habilidades de navegación están bien documentados en los seres humanos (por ejemplo,Allen et al, 2004. ; . Driscoll et al, 2005 ), y los déficit de memoria espacial aparece en monos ancianos ( Lai et al, 1995. ; Rapp et al., 1997 ), perros (Head et al., 1995 ), ratas ( Gallagher y Rapp, 1997 ), y ratones ( Bach et al., 1999 ). En ratas, el aprendizaje espacial relacionada con la edad y el déficit de memoria se han observado consistentemente utilizando el laberinto de Barnes ( Barnes, 1979 ), la tarea de natación Morris (por ejemplo Gage et al, 1984. ; Rapp et al, 1987. ; . Markowska et al, 1989 ; Barnes et al, 1997. ;Shen y otros, 1997. el laberinto en T (por ejemplo), . Barnes et al, 1980 ) el laberinto radial de 8 brazos (por ejemplo, y . Barnes et al, 1980 ; de Toledo- Morrell et al., 1984 ). Estos déficits menudo parecen imitar los observados en animales con lesiones directas del hipocampo, aunque los daños observados en ratas de edad avanzada son menos severos.Si bien es cierto que la memoria dependiente del hipocampo se ve afectada en los organismos edad, estas alteraciones no son el resultado de la muerte celular masiva. De hecho, con muy pocas excepciones, el

hipocampo se mantiene relativamente estructuralmente intacto en el ratón edad, rata, mono y el ser humano sometido a envejecimiento normal (para revisión verRosenzweig y Barnes, 2003 ; Burke y Barnes, 2006 ). Además, las propiedades más eléctricos permanecen constantes durante la vida útil (Barnes, 1994 ), incluyendo potencial de reposo de membrana, membrana constante de tiempo, la resistencia de entrada, y el umbral para llegar a un potencial de acción ( Barnes, 1979 ; Barnes y McNaughton, 1980 ; Segal, 1982 ; Landfield y Pitler, 1984 ; Niesen et al, 1988. ; Kerr et al, 1989. ;Reynolds y Carlen, 1989 ; Pitler y Landfield, 1990 ; Turner y Deupree, 1991 ; Barnes et al, 1992. ; Potier et al. , 1992 , 1993 ; Luebke y Rosene, 2003 ), a pesar de Ca2 + desregulación es evidente, incluyendo un aumento en Ca2 + conductancia, y aumento de la densidad de la L-tipo de canales de Ca2 + ( Landfield, 1988 ; Thibault y Landfield, 1996 ; Foster y Norris, 1997; Toescu et al, 2004. ). A pesar de la relativa conservación de las propiedades eléctricas del hipocampo, los mecanismos de plasticidad sináptica no cambian en el cerebro envejecido, incluyendo la potenciación a largo plazo (LTP), que se cree ampliamente que para representar un análogo experimental de la memoria.Mayoría de las teorías actuales sobre la base celular del aprendizaje y la memoria proponen que la información se almacena a través de actividades que dependen de los cambios en la sinapsis. Bliss y Lomo (1973) fueron los primeros en describir un incremento de duración prolongada en la fuerza de la transmisión sináptica en el hipocampo , un fenómeno que llegó a ser conocido como potenciación a largo plazo (LTP, Douglas y Goddard, 1975 ).La entrega de breve, la estimulación de alta frecuencia a las entradas de vía perforante en el giro dentado, dio lugar a un cambio posterior en la amplitud de los potenciales sinápticos excitatorios población de correos (EPSPS) que duraban varias horas. Desde esta observación inicial, hay literalmente miles de artículos con informes sobre diversos aspectos del fenómeno de LTP. Por lo tanto, gran parte de lo que sabemos acerca de la plasticidad sináptica en el hipocampo ha venido de estudiar los mecanismos de inducción de LTP (a veces conocido como LTP fase temprana) y mantenimiento (denominado a veces tardía LTP).En el cerebro envejecido, cuando se utilizan protocolos de estimulación de alta intensidad que se encuentran muy por encima de umbral para la inducción de LTP, no hay déficits relacionados con la edad en la inducción de LTP en el CA3-CA1 Schaffer garantía sinapsis (por

ejemplo, Landfield y Lynch, 1977 ; Landfield et al., 1978 ) o la sinapsis celular perforante de la trayectoria de gránulos (por ejemplo, Barnes, 1979 ). Cuando, sin embargo, los parámetros del estímulo están muy cerca de el umbral de inducción de LTP, ratas de edad avanzada muestran consistentemente déficit de inducción de LTP en CA1 colateral de Schaffer la sinapsis y la sinapsis perforante camino-gránulo de células (por ejemplo, Deupree et al, 1993. ;Moore et al. , 1993 ; Barnes et al, 2000. ). Después de LTP ha sido inducida, el mantenimiento de la LTP también se puede medir y se divide en una "fase temprana" de una a 3 h y una 'fase tardía' duradera durante más de 24 h. Varios estudios han demostrado que en el corto plazo (es decir, más de 1 h), las tasas de descomposición LTP no son diferentes entre las ratas edad y jóvenes (por ejemplo, Landfield y Lynch, 1977 ; . Landfield et al, 1978 ), pero durante un tiempo más largo Por supuesto, no aparece déficits significativos de mantenimiento relacionados con la edad (por ejemplo,Barnes, 1979 ; Barnes y McNaughton, 1980 ; para una revisión véaseBarnes, 2003 ). Por ejemplo, Barnes y McNaughton (1980) administraron estímulos LTP que inducen a intervalos de 24 horas en 12 días consecutivos, y luego supervisó la respuesta del campo provocado por varias semanas. Aunque no hubo diferencias relacionadas con la edad en los niveles finales de inducción de LTP, LTP decayó casi el doble que en las ratas envejecidas durante varias semanas.Varios experimentos también han demostrado una correlación significativa entre la PLP y los déficits de memoria en animales de edad avanzada (Barnes, 1979 ; Barnes y McNaughton, 1980 , 1985 ; de Toledo-Morrell y Morrell, 1985 ; . Bach et al, 1999 ). Esto fue demostrado por primera vez por Barnes (1979) , que mostraron que las ratas de edad tardó más longitudes de trayectoria y una mayor cantidad de tiempo para resolver una tarea de memoria espacial (es decir, el laberinto de Barnes). Estos déficits de rendimiento de la memoria espacial, se correlacionó significativamente con la durabilidad de mejora sináptica en el giro dentado, tanto dentro como entre los grupos de edad. En estudios posteriores,Barnes et al. (1980) y Barnes y McNaughton (1985) también demostraron una correlación significativa entre las tasas de adquisición y el olvido de la memoria espacial y la inducción y mantenimiento de la LTP. Ratas de edad avanzada eran más lentos para alcanzar los niveles de rendimiento asintótica y se olvidó el problema más rápido que hicieron las ratas jóvenes.Del mismo modo, la

PLP se indujo más lentamente y decayó más rápidamente en las ratas de edad avanzada. En ambos casos, la tasa de decaimiento de la memoria de la caja de escape y LTP fue casi dos veces más rápido para las ratas de edad avanzada. Bach et al. (1999) también encontraron una relación significativa entre las tasas de descomposición de LTP en el área CA1 in vitro y el rendimiento en el laberinto de Barnes en ratones de edad avanzada, pero no joven. Estos resultados están confirmados por observaciones de que los animales de edad con déficit de memoria espacial en el laberinto radial de 8 brazos también muestran tasas de descomposición más rápida de LTP del hipocampo ( de Toledo-Morrell y Morrell, 1985 ). Tomados en conjunto, los datos actualmente disponibles indican que los déficits de aprendizaje y memoria observaron en ratas de edad y ratones déficits paralelos en la inducción y mantenimiento de la LTP.

La transcripción de genes en el Aprendizaje y la MemoriaLos primeros trabajos sobre los mecanismos moleculares de la memoria destacó la necesidad de la transcripción de genes y expresión para apoyar el mantenimiento de la memoria a largo plazo (revisado en Alberini, 2009 ).Operacionalmente define, IEGs son aquellos genes cuya transcripción se puede inducir en presencia de inhibidores de la síntesis de proteínas, y representan la respuesta genómica más temprana a la actividad sináptica modelado ( Guzowski, 2002 ). Los eventos intracelulares que la transcripción IEG gatillo comienzan con la activación del receptor de NMDA y la eventual de ERK translocación al núcleo donde activa los factores de transcripción CREB y Elk-1 ( Impey et al, 1998. ; . Roberson et al, 1999 ), dando como resultado cambios en la transcripción IEG. El putativo funciones celulares de este grupo diverso de genes (por ejemplo, factores de transcripción, el crecimiento celular, sináptica modificación / cambios estructurales, la homeostasis sináptica) los hacen candidatos excelentes para los componentes críticos de los procesos de plasticidad sináptica (revisado en Lanahan y Worley, 1998 ). La evidencia que apoya un papel para IEGs en función de la memoria es abundante, aunque existe alguna evidencia particularmente convincente de Arco , ZIF 268 y BDNF. En la siguiente sección vamos a revisar brevemente algunos de los antecedentes pertinentes para estos genes diana de memoria asociadas específicas.En muchos aspectos del arco es inducida rápidamente el gen de la memoria asociada a prototípico en el SNC. Arco transcripción se induce

de manera selectiva en las células principales del hipocampo y otras regiones del cerebro por actividad neuronal asociados específicamente con el procesamiento de información activa que se produce en el aprendizaje espacial y la formación de la memoria ( Guzowski et al, 2005. ; . Miyashita et al, 2008 ). Cuando Arco expresión se inhibe, no hay ningún efecto significativo en la inducción de la LTP, o en la adquisición de la tarea de natación Morris, sin embargo, no hay interferencia con el mantenimiento de la LTP lo largo de varios días ( Guzowski et al, 2000. ). Por otra parte, las ratas que habían aprendido previamente la localización de la plataforma oculta en la tarea de natación Morris, cuando son tratados para eliminarArco expresión 8 h después de la adquisición de la tarea, fallaron para recordar la localización de la plataforma sobre la prueba más tarde (Guzowski et al., 2000 ) . Los experimentos utilizando Arc ratones knockout han revelado efectos similares en largo plazo espacial, el gusto y la memoria del miedo ( McIntyre et al, 2005. ; . Plath et al, 2006 ). Mecánicamente,Arco juega un papel crítico en la regulación de tráfico del receptor de AMPA ( Chowdhury et al, 2006. ) y la escala homeosynaptic de sinapsis que contienen receptores de AMPA ( Qatarí Verde et al, 2006. ; . Pastor et al, 2006 ), ambos de los cuales están esencial para la plasticidad sináptica eficiente y fiable ( Malinowski y Malenka, 2002 ; Bredt y Nicoll, 2003 ).Zif268 funciona como un factor de transcripción regulador inducible, y se sabe para regular la transcripción de al menos 20 genes de respuesta diferida (revisado en Knapska y Kaczmarek, 2004 ), y por lo tanto pueden tener un efecto dramático en la función celular a largo plazo. El uso de un ratón mutante con una alteración dirigida de zif268 , Jones et al. (2001)dirigida si zif268 se requiere para el mantenimiento de finales de LTP y para la expresión de la memoria a largo plazo. En este estudio, los ratones mutantes exhiben LTP temprano en el giro dentado, pero tarde LTP estaba ausente cuando se mide 24 y 48 h después de tétanos. Además, en ambas tareas de aprendizaje espacial y no espacial, la memoria a corto plazo se mantuvo intacta en los ratones mutantes, pero el rendimiento se ve afectada en las pruebas que requieren memoria a largo plazo. Además, el trabajo posterior por Lee et al. (2004) sugiere que zif268 es necesaria para la memoria del hipocampo de re-consolidación, pero no para la consolidación inicial de una memoria. Aunque el debate sobre la consolidación de la memoria y los procesos de re-consolidación sigue

siendo controvertido, (verNader y Hardt, 2009 ), estos resultados indican que zif268 es esencial para la estabilización de la plasticidad sináptica a largo plazo y para la expresión de la memoria a largo plazo.BDNF es también un regulador importante y potente de la plasticidad sináptica y la formación de la memoria. El roedor BDNF gen consta de nueve 5'-exones vinculados a promotores separados y uno 3-exón que codifica para la proteína BDNF maduro ( Liu et al, 2006. ; Aid et al, 2007. ; . Pruunsild et al, 2007 ). Debido a la complejidad del BDNF gen, por lo menos 11 diferentes BDNF transcripciones pueden ser generados a partir del roedor mamíferos BDNF gen mediante corte y empalme alternativo (Pruunsild et al., 2007 ). La activación de diferentes BDNF promotores es cerebro-específica de la región y depende del tipo de estímulo utilizado (Metsis et al, 1993. ; Timmusk et al, 1993. ; Bishop et al, 1994. ; . Kokaia et al, 1994 ). Una gran cantidad de evidencia apoya la idea de que el BDNF es crítico para la plasticidad sináptica aprendizaje y relacionada con el mantenimiento de la memoria a largo plazo. Por ejemplo, la formación de una tarea de aprendizaje contextual dependiente del hipocampo aumenta significativamente BDNF en el hipocampo ( Hall et al., 2000 ), y cuando BDNF endógeno está bloqueada, ratas adultas experimentan deterioro en el aprendizaje espacial y la memoria ( Mu et al., 1999 ; Heldt et al, 2007. ).Además, la inducción de la LTP aumenta significativamente BDNF los niveles de mRNA ( Patterson et al, 1992. ; . Castren et al, 1993 ), mientras que la LTP se altera en los ratones que carecen de la BDNF gen ( Korte et al, 1995. , 1996 ).Si IEGs son necesarios para la plasticidad sináptica y la función de memoria, y estos procesos se alteran en animales de edad avanzada, entonces se puede predecir que la transcripción de los IEGs necesarias para la plasticidad sináptica normal y la función de memoria están alterados en el cerebro envejecido. De hecho, disminuyó IEG expresión no acompañan el proceso normal de envejecimiento. Investigaciones de microarrays de gran escala han observado una significativa baja regulación de ZIF 268, Arco ,Narp y Homer 1a en el hipocampo de las ratas viejas memoria con discapacidad ( Blalock et al, 2003. ; . Rowe et al, 2007 ). En lo que respecta a BDNF , una gran cantidad de trabajo indica que este gen y sus receptores se someten significativa asociada a la edad baja regulación (revisado enTapia-Arancibia y col., 2008 ). Por ejemplo, Hattiangady et al. (2005)encontraron que el BDNF es el regulado en el área CA1, CA3 y giro dentado en ratas de mediana edad

y de edad avanzada. Tomados en conjunto, estos estudios indican que varios genes ya conocidos por ser necesario para la plasticidad sináptica y la función normal de la memoria son las reguladas en el cerebro envejecido, incluyendo Arco , ZIF 268 y BDNF . Lo que queda por determinar son los mecanismos que contribuyen a los cambios asociados con la edad en la transcripción de genes. Proponemos que las alteraciones relacionadas con la edad en la metilación del ADN y las histonas modificaciones llevar a una alteración asociada a la edad de la transcripción de genes que promueven la memoria.

Mecanismos epigenéticos en la formación de memoriaUn papel de la metilación del ADN en función de memoriaMetilación del ADN y modificaciones de las histonas son dos de los mecanismos epigenéticos más investigados extensivamente (Figura 1 ).Hasta hace poco, se pensaba que una vez establecidas, estas marcas epigenéticas se mantuvo sin cambios durante toda la vida del organismo, pero los estudios recientes en el sistema nervioso han desafiado este punto de vista. Ahora es evidente que las marcas epigenéticas pueden ser modificados en respuesta a la experiencia de un organismo, y juegan un papel clave en la regulación dinámica de la transcripción de genes de soporte plasticidad sináptica y la formación de la memoria a largo plazo (Levenson y Sweatt, 2005 ; Graff y Mansuy, 2008 ; Jiang et al, 2008. ; Liu et al, 2009. ; Sweatt, 2009 ).

[Imagen ampliada versión de esta imagen]

Figura 1. Representación esquemática de los mecanismos epigenéticos. (A) en el núcleo, bobinas de ADN y se condensa alrededor de las histonas. Cada núcleo de histonas octameric contiene dos copias de cada una de las histonas H2A, H2B, H3 y H4.El complejo ADN-proteína se conoce como cromatina. (B) La interacción ADN-histona se produce en la cola N-terminal de una histona, donde por ejemplo en el H3 N-terminal de la cola, hay varios sitios para epigenética marcado a través de acetilación , la metilación, y la fosforilación. (C) En y cerca de los promotores de genes que son ricas

en nucleótidos citosina-guanina (CpG islas), los grupos metilo se transfieren a los sitios CpG.Este proceso, llamado metilación del ADN, es catalizada por una clase de enzimas conocidas en metiltransferasas de ADN.

Gran parte del trabajo dedicado a probar la idea de que los mecanismos epigenéticos regulan la transcripción de genes necesarios para la función de memoria se ha centrado en las modificaciones posteriores a la traducción de histonas, especialmente acetilación de histonas (revisado en Barrett y Wood, 2008 ; Graff y Mansuy, 2008 ; Jiang et al, 2008. ; Sweatt, 2009 ).(Volveremos a la revisión de estos estudios en la siguiente sección.) Metilación del ADN, la modificación química covalente de citosina cadenas laterales, es otro mecanismo epigenético importante para la plasticidad sináptica y la formación de la memoria. Metilación del ADN se produce en regiones del genoma rico en dinucleótidos CpG (es decir, islas de CpG), que a menudo se encuentran en la región promotora de los genes. La familia de enzimas que llevan a cabo la metilación del ADN, las methyltranferases ADN (DNMTs), vienen en dos variantes, mantenimiento DNMTs incluyendo DNMT1 y de novo DNMTs, incluyendo DNMT3a y 3b. La función de novo DNMTs es la transferencia de grupos metilo a los sitios CpG no metilados previamente, mientras que el mantenimiento DNMTs metilato de ADN hemi-metilado. Metilación del ADN se ha asociado tradicionalmente con el silenciamiento transcripcional, pero también hay casos en los que la metilación del ADN puede tener un papel activador (Yasui et al, 2007. ; . Chahrour et al, 2008 ). Por ejemplo, la presencia o adición de un grupo metilo a un tramo de ADN pueden interefere con la capacidad de los factores de transcripción que se unen a elementos reguladores dentro de la secuencia de ADN, evitando de este modo la transcripción de genes que se produzcan. Por el contrario, hay varias moléculas que reconocen y se unen preferentemente a ADN metilado, incluyendo metilo dominio CpG-proteína de unión 2 (MeCP2). Esta actividad tiene el potencial de cualquiera de reprimir o promover la transcripción de genes y puede depender de si la región reguladora del gen está muy metilado o ligeramente metilado, respectivamente ( Chahrour et al, 2008. ; . Cohen et al, 2008 ), lo que sugiere que el estado de metilación del ADN del gen diana puede determinar en última instancia si un gen se transcribe.

La idea de que los cambios dinámicos en la metilación del ADN pueden contribuir a la plasticidad sináptica y la función de la memoria en el SNC adulto es todavía un relativamente novedosa, y, como tal, un número limitado de estudios se han dirigido a poner a prueba esta hipótesis. El trabajo de Levenson et al. (2006) fue el primero en demostrar que los inhibidores generales de la actividad DNMT alteran la metilación del ADN en el cerebro adulto, bloquean la LTP del hipocampo in vitro , y alteran el estado de metilación del ADN de la plasticidad genes promotores Reln(Reelin) y BDNF . Estudios adicionales demostraron que de novo DNMT expresión está regulada positivamente en el hipocampo de la rata adulta después de condicionamiento de miedo contextual y que la actividad DNMT bloqueo bloqueado condicionamiento de miedo contextual ( Miller y Sweatt, 2007 ). Además, el condicionamiento del miedo se asocia con un rápido metilación y silenciamiento transcripcional del gen supresor de memoriaproteína fosfatasa 1 ( PP1 ) y la desmetilación y la activación transcripcional del gen de la plasticidad sináptica Reln . Estos hallazgos tienen la implicación sorprendente que tanto la metilación del ADN y activa desmetilación activa podrían estar involucrados en consolidación de la memoria a largo plazo en el SNC adulto.Un trabajo más reciente de Sweatt y colegas ha investigado la interacción mecánica entre la acetilación de histonas y la metilación del ADN ( Miller et al., 2008 ). Se encontró inhibición de la actividad DNMT para bloquear la acetilación de histonas, junto con la consolidación de la memoria y LTP, como se informó anteriormente ( Levenson et al, 2006. ; Miller y Sweatt, 2007 ). Estas deficiencias, sin embargo, fueron rescatados por el aumento de la acetilación de histonas farmacológicamente antes de la inhibición DNMT. En otro estudio reciente sobre la regulación epigenética de la BDNFgen durante la formación de la memoria del miedo, también se ha encontrado que el condicionamiento del miedo contextual-evoca metilación diferencial y la desmetilación de los diversos BDNF promotores ( Lubin et al., 2008 ). En los animales con una asociación miedo adquirido, estas modificaciones están relacionadas con modificaciones de las histonas localizadas en determinadas BDNF promotores y regulación positiva deBDNF transcripción ( Lubin et al., 2008 ). Por último, se ha demostrado que la metilación del ADN farmacológicamente interrumpir previene la formación de la memoria del miedo ( Lubin et al., 2008 ). En

conjunto, estos hallazgos dan un fuerte apoyo a la idea de que la metilación del ADN y las histonas modificaciones trabajan juntos para regular la plasticidad y la formación de la memoria en el SNC adulto.Si estos procesos también contribuyen a los cambios relacionados con la edad en la plasticidad sináptica y la memoria que se han observado en los ancianos, personas con deterioro cognitivo y los modelos animales es el foco de los estudios en curso. Por ejemplo, el trabajo de Siegmund et al. (2007)demuestra un aumento significativo y disminuciones en la metilación del ADN en el cerebro humano durante el envejecimiento normal y patológico que corresponde a un cambio concomitante en los niveles de mRNA.Además, el trabajo reciente de Penner et al. (2010) demuestra que la metilación del ADN del gen de la dinámica del arco está alterado en el hipocampo de ratas de edad con deficiencias de la memoria en comparación con las ratas adultas. Los estudios futuros estarán dirigidos a intentos de mejorar estos cambios en un esfuerzo para restaurar la función de la memoria.

Un código de histonas en la memoria?La hipótesis general de que hay un "código de histonas" epigenética para la formación de la memoria es nuevo y todavía bastante especulativa (Chwang et al, 2006. , 2007 ; Wood et al, 2006. ; . Borrelli et al, 2008 ), y se deriva de un idea anterior propuesto por Allis y sus colegas. El concepto general es que varias modificaciones de las histonas post-traduccionales pueden estar integrados juntos, de forma combinatoria de conducción patrones de expresión génica por la remodelación de la estructura de la cromatina o mediante el reclutamiento de complejos de señalización (Jenuwein y Allis, 2001 ). Como diferentes modificaciones de las histonas pueden ser impulsados por diferentes vías de señalización aguas arriba, por lo tanto múltiples señales pueden converger en el núcleo, el control de lectura del gen a través de la regulación de la estructura de la cromatina.Esto daría lugar a una asignación de múltiples estados de alteración de histonas en subconjuntos de genes que se transcriben como resultado de dichos cambios.La evidencia preliminar que apoya ya existe la idea de un código de histonas para la memoria. Por ejemplo, la ERK / MAPK en cascada se ha encontrado para regular la estructura de la cromatina en el hipocampo, y la proteína quinasa MSK1 se ha demostrado que es un mediador de los efectos de ERK ( Chwang et al., 2006 , 2007 ). Curiosamente, la fosforilación de la histona H3 en Ser 10 y acetilación de Lys 14, ambos

marcadores de activación de la transcripción, se incrementan significativamente con el entrenamiento de condicionamiento de miedo, sin embargo, la histona H4 acetilación en Lys 5/8/12/16, también es un indicador de la activación, no se modifica . Por otra parte, la histona H4 acetilación en esos mismos sitios se aumenta con el entrenamiento inhibición latente. Como mínimo, estas observaciones muestran que los patrones de regulación de las histonas en el hipocampo son específicos para el tipo de modificación, así como el residuo en el que se produce, y pueden variar con diferentes tipos de aprendizaje. Para empezar a tratar de explicar esta complejidad de la regulación de la cromatina en la memoria, nosotros y los demás hipótesis de que la regulación de la fosforilación de histonas y acetilación es parte de un "código de histonas", que se lee como un patrón de transcripción de genes específicos para los distintos tipos de hipocampo- memoria dependiente ( Wood et al, 2006. ; . Borrelli et al, 2008 ).Independientemente de la validez de la hipótesis de código de histonas, estos resultados también apoyan la idea de que la cromatina actúa como una plataforma para la integración de la señal en la formación de la memoria ( Schreiber y Bernstein, 2002 ). Cada una de las histonas del núcleo contiene colas N-terminales en la que la mayoría de las modificaciones de las histonas tienen lugar ( Peterson y Laniel, 2004 ). Cada modificación puede ser el blanco de, las vías de señalización independientes separadas que convergen después de alcanzar el núcleo, y la propia cromatina puede servir como un andamio sobre el que se integran señales dispares. Nosotros y otros han demostrado que la fosforilación y la acetilación de la histona H3 son el objetivo de ERK y MSK1 en las neuronas del hipocampo ( Chwang et al, 2007. ); sin embargo, los estudios en fibroblastos de embriones cultivados han implicado también a la p38 MAPK, SAPK2 y otras vías de transducción de señales en la orientación de la fosforilación y la acetilación de histonas ( Thomson et al, 1999. ; ver Figura 2 ). Por lo tanto, múltiples vías de transducción de señales pueden dirigen a las histonas de forma independiente, y sus efectos sobre la producción transcripcional pueden ser aditivos, redundante, o incluso antagónicas. Será necesario un trabajo adicional para determinar con precisión qué otras vías de señalización pueden estar involucrados en la regulación de la histona en la memoria, cómo sus contribuciones relativas en la regulación de las histonas se integran para producir una salida de la transcripción coordinada, y si el envejecimiento resulta en

la interrupción de la línea de base cromatina estados y alteraciones de la memoria asociada a los patrones de modificación de las histonas.

[Imagen ampliada versión de esta imagen]

Figura 2. Modelo para la regulación de ERK mediada por la modificación de las histonas y la transcripción de genes. activación de los receptores NMDA y voltaje de Ca + + canales (VGCC) conduce a la afluencia de Ca + + y la activación de la cascada de señalización de Ras-MEK-ERK.Esto conduce a la activación de la transcripción CREB mediada a través de la acción de Rsk2 y MSK1. CREB se postula para facilitar la transcripción a través de la interacción con la proteína de unión a CREB (CBP) y la acetilación de las histonas. MeCP2, una proteína de dominio de unión a metil, regula la actividad de los genes mediante la unión a dinucleótidos CpG metilados. HAT = histona acetiltransferasa. HMT = histona metiltransferasa. MNT-R = moduladores de receptores de neurotransmisores.

Manipular el Epigenome para mejorar la función de memoriaLa eficacia de muchos factores de transcripción en modulación de la transcripción depende críticamente sobre el reclutamiento y la activación de una serie de co-activadores de la transcripción, un ejemplo de los cuales es el sombrero proteína de unión a CREB (CBP). Por lo tanto, la regulación de la transcripción dependiente de CRE por CREB depende de la actividad de HAT. Los efectos de los sombreros son revertidos por HDAC y por este mecanismo HDAC también son controladores críticos de acetilación de histonas y la eficacia transcripcional. En un importante avance en los últimos años varios grupos descubrieron que los inhibidores de HDAC de amplio espectro mejorar LTP in vitro y aumentan la formación de la memoria in vivo en roedores normales, en un modelo de neurodegeneración, o ambos ( Alarcón et al, 2004. ; Korzus y col ., 2004 ;Levenson et al, 2004. ; Chwang et al, 2006. , 2007 ; Bredy et al, 2007. ;Fischer et al, 2007. ; Lattal et al, 2007. ; Lubin y Sweatt, 2007 ; Miller y Sweatt , 2007 ; Vecsey et al, 2007. , Miller et al, 2008. ). Estos descubrimientos abren la posibilidad de que los inhibidores de HDAC podrían ser útiles

clínicamente en el tratamiento de disfunción de la memoria relacionada con el envejecimiento.Hasta la fecha, hay 11 conocidos isoformas de HDAC en la rata (véaseChuang et al., 2009 ). Una variedad de inhibidores de HDAC isoforma selectivos y no selectivos se han desarrollado (ver Tabla 1 ), pero las contribuciones únicas de cada una de las isoformas de formación de la memoria están empezando a ser caracterizado. Un trabajo reciente de Guan et al. (2009) indica que la HDAC2 sobreexpresión en ratones puede disminuir la densidad de la espina dendrítica y el número de sinapsis, e interferir significativamente con la formación de la memoria tanto LTP y dependiente del hipocampo. Este efecto no se observó en ratones que sobreexpresan HDAC1. En contraste, HDAC2 -deficiencia aumenta número de sinapsis y mejora la formación de la memoria dependiente del hipocampo, un efecto que imita estrechamente el tratamiento crónico con inhibidores de HDAC. Además, estos autores encontraron que la HDAC2, pero no HDAC1 se enriquece en varias regiones promotoras de genes incluyendo Egr1 (conocido como ZIF 268), BDNF , Fos , y Creb , lo que sugiere que la HDAC2 puede suprimir la expresión de estos genes asociados a la memoria por la unión a sus elementos reguladores. Curiosamente, la región del promotor del gen de la memoria Arco-promoción se asocia predominantemente con HDAC1, lo que sugiere que esta isoforma también regula la expresión de genes necesarios para la función normal de la memoria. En general, estos hallazgos indican que HDAC2 funciona como un regulador negativo de la formación de la memoria, la plasticidad sináptica, y la expresión génica, mientras que el papel preciso de HDAC1 en función de la memoria sigue siendo una pregunta abierta. Sin embargo, el trabajo porGuan et al. (2009) pone de relieve la importancia de las identificando las contribuciones relativas de las isoformas de HDAC específicas a la plasticidad sináptica y la memoria. Por otra parte, en términos de envejecimiento neurodegenerativa y patológicos, los inhibidores de HDAC han mostrado alguna promesa mejorar los síntomas en los modelos de la enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, accidente cerebrovascular esclerosis lateral, amiotrófica, atrofia muscular espinal, y la enfermedad de Alzheimer (ver Chuang et al., 2009 ). Una cuestión que sigue siendo de considerable preocupación es la toxicidad y los efectos secundarios asociados con los inhibidores de HDAC existentes, que a menudo aparecen después del

tratamiento relativamente a corto plazo en pacientes con cáncer ( Bruserud et al., 2007 ).

[Imagen ampliada versión de esta tabla]

Tabla 1. HDAC isoformas clásicas y algunos ejemplos de los inhibidores de HDAC específicas.

Los estudios sobre la posible aplicabilidad de los inhibidores de HDAC en el envejecimiento cognitivo está en una etapa tan temprana de que, hasta donde sabemos, no existen estudios que abordan directamente el tema en los seres humanos están disponibles actualmente. Por lo tanto, (por ejemplo, valproato) todavía no se han llevado a cabo estudios en humanos específicos de los inhibidores de HDAC clínicamente disponibles. Al considerar la posibilidad de que estos tipos de estudios, es importante tener en cuenta que el valproato de sodio y butirato son inhibidores no específicos de las HDAC efecto que varios objetivos adicionales (por ejemplo, proteína quinasa C; Manji y Lenox, 1999 ; Seung Kim et al., 2001 ). Es evidente que los agentes selectivos adicionales que actúan en las isoformas de HDAC específicos (ver Tabla 1 ) se necesitan para comenzar a abordar la cuestión de la aplicabilidad de los inhibidores de HDAC para la terapéutica de la disfunción cognitiva humana. En caso de mejora, los inhibidores HDAC selectivos de isoformas estén disponibles en los próximos años, será interesante para determinar su eficacia en la mejora de disfunción de la memoria relacionada con la edad en estudios con animales de laboratorio.Esto no es simplemente una consideración hipotética, puesto que el desarrollo de nuevos inhibidores selectivos de la isoforma de HDAC es un área activa de desarrollo de fármacos en la actualidad.

ResumenEn esta revisión, la hipótesis de que la desregulación de los mecanismos epigenéticos de control y la acumulación de epigenéticos "marcas" aberrantes (es decir, los aditivos químicos en el ADN y las proteínas histonas) son un motor para la disfunción cognitiva relacionada con la edad.En concreto, ya que la transcripción de los genes clave de memoria, incluyendo la promoción de Arco , ZIF 268 y BDNF , se conocen a cambios durante el envejecimiento ( Blalock et al, 2003. ; Small et al, 2004. ; . Rowe et al, 2007 ), se propone que estos cambios son regulados por las marcas epigenéticas aberrantes (por

ejemplo, la metilación del ADN o la acetilación de histonas, fosforilación o desacetilación) y los mecanismos de control dentro de las regiones del cerebro especialmente vulnerables al proceso de envejecimiento (es decir, el hipocampo y la corteza prefrontal), que en conjunto dan lugar a déficits cognitivos relacionados con la edad .En general, creemos que nuestra hipótesis no sólo impulsará nuevos descubrimientos sobre cómo funciona la memoria a nivel molecular, pero trabajaremos en conjunto con hallazgos recientes de una docena de laboratorios que ilumina el alto potencial de la utilización de los conocimientos adquiridos a partir de la biología molecular para el diseño de la cromatina potencial nuevas rutas de la terapia para la disfunción de la memoria relacionada con el envejecimiento. La importancia de la hipótesis es 2 veces. Uno, los resultados se centrará en la validación de este nuevo enfoque para paliar el envejecimiento cognitivo. Dos, los resultados serán generar nuevos conocimientos sobre si la interrupción de la regulación de la cromatina y la metilación del ADN podría ser un componente de la biología molecular básica de disfunción de la memoria asociada al envejecimiento.Las ideas que se presentan aquí son también relevantes para una literatura más amplia relativa a una hipótesis epigenéticas más generales de la longevidad y la senescencia celular ( Bandyopadhyay y Medrano, 2003 ;Longo y Kennedy, 2006 ; Blasco, 2007 , Fraga y Esteller, 2007 ; . Ramírez et al, 2007 ; Sedivy et al, 2008. ; Liu et al, 2009. ). Hay un nuevo concepto de que la cromatina se puede alterar de una manera dinámica y está sujeta a una amplia experiencia-y remodelación asociada a la edad (Bandyopadhyay y Medrano, 2003 ; . Sedivy et al, 2008 ). Los cambios dinámicos en la estructura de la cromatina durante la vida útil podría potencialmente sea contra el envejecimiento y las enfermedades asociadas a la edad, en algunos casos, o contribuir a un envejecimiento acelerado y la disfunción relacionada con la edad, en otros casos ( Ramírez et al, 2007. ; . Sedivy et al, 2008 ) . Por ejemplo, se han propuesto pérdida global de la metilación del ADN en el envejecimiento o la hipermetilación del promotor de genes con un papel en la progeria para controlar el envejecimiento y longevidad ( Fraga y Esteller, 2007 ). Por otra parte, las sirtuinas, una familia de NAD-dependientes deacetilasas de histonas, son ahora reconocidos como un vínculo entre la regulación de la cromatina, la transformación celular y la esperanza de vida ( Longo y Kennedy, 2006 ).Modificaciones de la cromatina también son ahora

conocidos por ser importantes reguladores de los telómeros de mamíferos, y la disfunción de los reguladores epigenéticos tales como histonas methyltransferases y metiltransferasas de ADN, se correlaciona con la pérdida de control de control de los telómeros de longitud, un mecanismo bien conocido para contribuir al proceso de envejecimiento ( Blasco, 2007 ). En general, una nueva hipótesis unificadora está emergiendo que sugiere que la acumulación de las marcas epigenéticas aberrantes, incluyendo la modificación de histonas y la metilación del ADN y desmetilación, puede ser un motor de cambios celulares y fisiológicos relacionados con el envejecimiento. En este sentido, proponemos que estas ideas se extenderán al contexto específico de la disfunción de la memoria relacionada con el envejecimiento.

Orientaciones futuras de la experimentaciónHay una serie de preguntas sin respuesta que permanecen crítica para comprender en cuanto los papeles potenciales y la regulación de los mecanismos moleculares epigenéticos en el hipocampo y en el hipocampo dependiente de la formación de la memoria en el SNC de envejecimiento.Entre ellos destacamos los siguientes: (1) ¿Es el envejecimiento asociado a la acumulación de las marcas epigenéticas aberrantes en el hipocampo? (2) es el envejecimiento asociado a trastornos de la memoria asociada a la señalización epigenómico? (3) ¿Se puede restaurar la función normal de la memoria en el SNC de edad utilizando agentes farmacológicos que manipulan el epigenoma? y (4) se puede identificar a un mecanismo celular, específicamente la interrupción de la plasticidad sináptica del hipocampo, que es un locus de una alteración epigenética de la memoria con el envejecimiento? Estas son las cuatro áreas de importancia crítica para la investigación futura con el fin de probar la hipótesis de una base epigenética del envejecimiento cognitivo.

Pregunta 1¿Los cambios epigenéticos en loci de genes clave de memoria que se producen durante el proceso de envejecimiento? Existe una literatura sustancial antes usando ratas en los estudios básicos de la disminución de la memoria relacionada con el envejecimiento, y este sistema modelo presenta un sistema muy manejable para hacer frente a la predicción de la hipótesis de que el envejecimiento debe estar asociado con la acumulación aberrante de las marcas epigenéticas en las regiones de

memoria asociadas a del sistema nervioso central. Por lo tanto, será importante para comparar los animales de control más jóvenes con ambos animales de edad avanzada-cognitiva y animales sanos de edad con deficiencias cognitivas, y evaluar si el envejecimiento resulta en alteraciones del SNC en la metilación del ADN, modificaciones de las histonas, y los cambios asociados en la transcripción de genes impulsado por la memoria.

Pregunta 2Es el envejecimiento asociado con la interrupción de la señalización epigenéticos memoria impulsados por? Estudios previos han demostrado que la formación de la memoria en los animales adultos más jóvenes se asocia con (y requiere) aumento de la transcripción de genes, alteración de acetilación de las histonas, y los cambios en la metilación del ADN. Una predicción importante de nuestra hipótesis es que el envejecimiento dará lugar a la interrupción de estos tipos específicos de mecanismos de señalización epigenomic experiencia impulsada por la memoria-asociados.Este tipo de estudios deben ayudar a comprender si el envejecimiento resulta en una perturbación de la experiencia-dependiente de señalización epigenómico.

Pregunta 3Puede disfunción de la memoria relacionada con el envejecimiento puede mejorarse mediante una intervención farmacológica que afecta a los mecanismos epigenéticos? Actualmente hay varios diferentes medios farmacológicos de la manipulación de los mecanismos epigenéticos en el SNC, principalmente pero no exclusivamente a través del uso de inhibidores de la HDAC y los inhibidores de Dnmt. Una convincente curso experimental de acción en este punto es llevar a cabo estudios preclínicos de prueba de principio y evaluar si los inhibidores HDAC pueden mejorar la memoria y déficits plasticidad mostrada por animales de edad avanzada.Estos son estudios interesantes que proporcionan una validación inicial (o refutación) de la idea de la regulación de la estructura de la cromatina como un objetivo "drugable" para nuevas terapias en la disfunción cognitiva relacionada con la edad. Creemos que proceder rápidamente con los estudios preclínicos se justifica por varias razones. En primer lugar, la capacidad de los inhibidores de HDAC para aumentar la memoria y la plasticidad sináptica es muy bien establecido para una variedad de comportamientos normales de la memoria en animales ( Alarcón et al, 2004. ; Korzus et al, 2004. ; Levenson et al, 2004. ; Chwang et al,

2006. ,2007 ; Bredy et al, 2007. ; Lattal et al, 2007. ; Lubin y Sweatt, 2007 ;Miller y Sweatt, 2007 ; Vecsey et al, 2007. , Miller et al, 2008. ). (112-122).En segundo lugar, el laboratorio de Tsai ya se ha demostrado la eficacia de la inhibición de HDAC para mejorar la formación de la memoria en un modelo de ratón con neurodegeneración inducible ( Fischer et al., 2007 ).En tercer lugar, el desarrollo de nuevos objetivos válidos para la terapéutica relacionadas con la disfunción de la memoria relacionada con el envejecimiento es un problema social y biomédica presionando y por lo tanto debe proceder rápidamente. Por último, las herramientas y los procedimientos necesarios para llevar a cabo estos estudios son todos en su lugar y se utilizan de forma rutinaria en un gran número de laboratorios interesados en la investigación del envejecimiento.

Pregunta 4Es la interrupción de LTP hipocampal una base celular para el deterioro cognitivo epigenética impulsada por el envejecimiento? Es bien documentado que el envejecimiento está asociado con déficits en la LTP, una forma de larga duración de la potenciación sináptica que está fuertemente implicado como un mecanismo celular que subyace a la memoria a largo plazo. Una cuestión importante para abordar en el futuro es si farmacológicamente manipular señalización epigenomic puede restaurar la plasticidad sináptica del hipocampo en animales de edad avanzada. Estos estudios proporcionan una fuerte celular correlato de los estudios de comportamiento y moleculares descritos en las preguntas 1-3, y también proporcionan un mecanismo celular candidato específico para las mejoras cognitivas que pueden ser observados en respuesta a la inhibición HDAC.

Observaciones finalesEn este artículo se propone que la desregulación de los mecanismos epigenéticos de control y la acumulación de las marcas epigenéticas aberrantes proporcionan una base molecular para la disfunción cognitiva asociada con el envejecimiento. Los datos que demuestran la transcripción del gen aberrante en memoria con deficiencias animales de edad avanzada fueron revisados, así como los datos que implican a la regulación epigenética de la plasticidad neuronal y la formación de la memoria. Por otra parte, los datos relativos a cómo se han puesto de relieve las drogas que pueden promover o revertir los cambios epigenéticos como la celebración de la promesa para aliviar la

disfunción cognitiva. El estudio continuo de las marcas epigenéticas en la regulación de la cognición promete un futuro en el que se puede encontrar un tratamiento de terapia epigenética viable que alivia la creciente prevalencia de la disfunción de la memoria en la sociedad.

Declaración de conflicto de interésLos autores declaran que la investigación se llevó a cabo en ausencia de cualquier relación comercial o financiera que pueda ser interpretado como un posible conflicto de intereses.

AgradecimientosQueremos agradecer Felecia Hester por su ayuda en la preparación de este artículo. Este trabajo fue financiado por becas de los Institutos Nacionales de Salud, la Alianza Nacional para la Investigación sobre la Esquizofrenia y la Depresión, Civitan International, el Fondo CART clubes Rotary y la Fundación de Investigación Evelyn F. McKnight del Cerebro.

ReferenciasAggleton, JP, Hunt, PR, y Rawlins, JN (1986). Los efectos de las lesiones del hipocampo en pruebas espaciales y no espaciales de la memoria de trabajo.comportamiento. Brain Res. 19, 133-146.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Ayudas, T., Kazantseva, A., Piirsoo, M., Palm, K., y Timmusk, T. (2007). Mouse y estructura de los genes BDNF de rata y de expresión revisited. J. Neurosci. Res . 85, 525-535.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Alarcón, JM, Malleret, G., Touzani, K., Vronskaya, S., Ishii, S., Kandel, ER, y Barco, A. (2004). Acetilación de la cromatina, la memoria y LTP se vean afectados en + ratones CBP: un modelo para el déficit cognitivo en el síndrome de Rubinstein-Taybi y su mejoramiento. Neurona 42, 947-959.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Alberini, CM (2009). Los factores de transcripción en la memoria a largo plazo y la plasticidad sináptica. Physiol. Rev. 89, 121-145.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Allen, GL, Kirasic, KC, Rashotte, MA, y Haun, DB (2004). El envejecimiento y la ruta habilidades de integración: las contribuciones kinestésicas y vestibulares a wayfinding. Percept. Psychophys. 66, 170-179.Pubmed Resumen | Pubmed Texto completo

Bach, ME, Barad, M., Hijo, H., Zhuo, M., Lu, YF, Shih, R., Mansuy, I., Hawkins, RD, y Kandel, ER (1999). Defectos relacionados con la edad en la memoria espacial se correlacionan con defectos en la fase tardía de la potenciación del hipocampo a largo plazo in vitro y son atenuadas por fármacos que mejoran la vía de señalización de cAMP. Proc. Natl. Acad. Ciencia. EE.UU. 96, 5.280 a 5285.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Bandyopadhyay, D., y Medrano, EE (2003). El nuevo papel de la epigenética en el envejecimiento celular y del organismo. Exp. Gerontol. 38, 1299-1307.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Barnes, CA (1979). Los déficits de memoria asociados con la senescencia: un estudio neurofisiológico y de comportamiento en la rata. J. Comp. Physiol. . Psychol 93, 74-104.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Barnes, CA (1994). El envejecimiento normal: regional cambios específicos en la transmisión sináptica del hipocampo. Tendencias Neurosci. 17, 13-18.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Barnes, CA (2003). Potenciación a largo plazo y el envejecimiento del cerebro. Philos.Trans. R. Soc. Lond., B, Biol.. . Sci. 358, 765-772.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Barnes, CA, y McNaughton, BL (1980). Compensación fisiológica para la pérdida de sinapsis aferentes en ratas células granulares del hipocampo durante la senescencia. J.Physiol. (Londres) 309, 473-485.Pubmed Resumen | Pubmed Texto completo

Barnes, CA, y McNaughton, BL (1985). Una comparación de la edad de las tasas de adquisición y el olvido de la información espacial en relación con la mejora a largo plazo de las sinapsis del hipocampo. comportamiento. . Neurosci 99, 1040-1048.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Barnes, CA, Nadel, L., y Honig, WK (1980). Déficit de memoria espacial en ratas senescentes. Can. J. Psychol. 34, 29-39.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Barnes, CA, Rao, G., Foster, TC, y McNaughton, BL (1992). Efectos específicos de región de la edad en la sensibilidad AMPA: evidencia electrofisiológica de la pérdida de contactos sinápticos en el campo CA1 del hipocampo. Hippocampus 2, 457-468.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Barnes, CA, Rao, G., y Houston, FP (2000). La inducción de LTP cambio de umbral en ratas viejas en la sinapsis celda de paso-gránulo perforante. Neurobiol.Envejecimiento 21, 613-620.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Barnes, CA, Suster, MS, Shen, J., y McNaughton, BL (1997). Multistability de mapas cognitivos en el hipocampo de ratas de edad. Naturaleza 388, 272-275.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Barrett, RM, y Wood, MA (2008). Más allá de los factores de transcripción:. El papel de las enzimas modificadoras de cromatina en la regulación de la transcripción necesarios para la memoria Aprender. Souvenirs. 15, 460-467.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Bird, A. (2007). Las percepciones de la epigenética. Nature 447, 396-398.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Obispo, JF, Mueller, GP, y Mouradian, MM (1994). Suplente 5 'exones del gen derivado del cerebro factor neurotrófico rata: patrones diferenciales de expresión en todas las regiones del cerebro. Mol. Brain Res. 26, 225-232.CrossRef Texto completo

Blalock, EM, Chen, KC, Sharrow, K., Herman, JP, Porter, NM, Foster, TC y Landfield, PW (2003). Microarrays de genes en el envejecimiento del hipocampo: perfiles

estadísticos identifican nuevos procesos correlacionados con deterioro cognitivo. J.Neurosci. 23, 3.807-3.819.Pubmed Resumen | Pubmed Texto completo

Blasco, MA (2007). La regulación epigenética de los telómeros de mamíferos. Nat.. . Rev. Genet 8, 299-309.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Bliss, TV y Lomo, T. (1973). Potenciación de larga duración de la transmisión sináptica en la zona dentada del conejo anestesiado después de la estimulación de la vía perforante. J. Physiol. (Londres) 232, 331-356.Pubmed Resumen | Pubmed Texto completo

Borrelli, E. Nestler, EJ, Allis, CD y Sassone-Corsi, P. (2008). Descifrando el lenguaje epigenético de la plasticidad neuronal. Neurona 60, 961-974.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Bredt, DS, y Nicoll, RA (2003). El tráfico del receptor de AMPA en las sinapsis excitatorias. Neurona 40, 361-379.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Bredy, TW, Wu, H., Crego, C., Zellhoefer, J., Sun, YE, y Barad, M. (2007).Modificaciones de las histonas alrededor de promotores de genes BDNF individuales en la corteza prefrontal se asocian con la extinción del miedo condicionado. Learn.Souvenirs. 14, 268-276.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Bresnahan, EL, Wiser, PR, e Ingram, DK (1988). Fimbria-fórnix lesiones en ratas jóvenes afectan la adquisición de una unidad de 14-T-laberinto similar a déficits de rendimiento antes observados en ratas de edad avanzada. Psicobiología 16, 243-250.Bruserud, Ø., Stapnes, C., Ersvaer, E., Gjertsen, BT y Ryningen, A. (2007). Inhibidores de la histona deacetilasa en el tratamiento del cáncer: una revisión de la toxicidad clínica y la modulación de la expresión génica en las células cancerosas. Curr. Pharm.. Biotechnol 8, 388-400.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Burke, SN, y Barnes, CA (2006). Plasticidad neuronal en el envejecimiento del cerebro. Nat.. Rev. Neurosci. 7, 30-40.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Castren, E., Pitkänen, M., Sirviö, J., Parsadanian, A., Lindholm, D., Thoenen, H., y Riekkinen, PJ (1993). La inducción de la LTP aumenta BDNF y NGF ARNm pero disminuye NT-3 ARNm en el giro dentado. Neuroreport 4, 895-898.Pubmed Resumen | Pubmed Texto completo

Chahrour, M., Jung, SY, Shaw, C., Zhou, X., Wong, ST, Qin, J., y Zoghbi, HY (2008).MeCP2, un factor clave en las enfermedades neurológicas, activa y reprime la transcripción. Ciencia 320, 1224-1229.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Chowdhury, S., Pastor, JD, Okuno, H., Lyford, G., Petralia, RS, Plath, N., Kuhl, D., Huganir, RL, y Worley, PF (2006). Arc/Arg3.1 interactúa con la maquinaria endocítica para regular el tráfico de receptores AMPA. Neurona 52, 445-459.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Chuang, DM, Leng, Y., Marinova, Z., Kim, HJ, y Chiu, CT (2009). Múltiples funciones de inhibición HDAC en enfermedades neurodegenerativas. Tendencias Neurosci. 32, 591-601.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Chwang, WB, Arthur, JS, Schumacher, A., y Sweatt, JD (2007). La quinasa mitógeno y nuclear de la proteína quinasa activada por estrés 1 regula la remodelación de la cromatina del hipocampo en la formación de la memoria. J. . Neuroscience, 27, 12732-12742.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Chwang, WB, O'Riordan, KJ, Levenson, JM, y Sweatt, JD (2006). ERK / MAPK regula la fosforilación de histonas hipocampo después de condicionamiento de miedo contextual. Learn. Souvenirs. 13, 322-328.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Cohen, S., Zhou, Z., y Greenberg, ME (2008). Activación de un represor. Ciencia 320, 1172-1173.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Crook, T. Bartus, RT, Ferris, SH, Whitehouse, P., Cohen, GD y Gershon, S. (1986).Asociado con la edad la pérdida de memoria: Propuesto criterios y medidas del cambio de diagnóstico clínico. Informe de un Instituto Nacional de Salud Mental Grupo de Trabajo. Des. . Neuropsychol 2, 261-276.CrossRef Texto completo

Crook, TH, y Ferris, SH (1992). Edad deterioro de la memoria asociado. BMJ 304, 714.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

de Toledo-Morrell, L., y Morrell, F. (1985). Marcadores electrofisiológicos del envejecimiento y la pérdida de memoria en ratas. Ann. NY Acad. . Ciencia 444, 296-311.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

de Toledo-Morrell, L., Morrell, F., Fleming, S., y Cohen, MM (1984). Pentoxifilina invierte los déficits relacionados con la edad en la memoria espacial.comportamiento. Biol. Neural. 42, 1-8.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Deupree, DL, Bradley, J., y Turner, DA (1993). Alteraciones relacionadas con la edad en la potenciación en la región CA1 en ratas F344. Neurobiol. Envejecimiento 14, 249-258.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Dickey, CA, Loring, JF, Montgomery, J., Gordon, MN, Eastman, PS, y Morgan, D. (2003). Selectivamente la reducción de la expresión de los genes plasticidad sinápticas relacionadas con la proteína precursora de amiloide (presenilina-1 ratones transgénicos. J. Neurosci. 23, 5.219 a 5.226.Pubmed Resumen | Pubmed Texto completo

Douglas, RM, y Goddard, GV (1975). La potenciación a largo plazo de la sinapsis celda de paso-gránulo perforante en el hipocampo de la rata. Brain Res.. 86, 205-215.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Driscoll, I., Hamilton, DA, Yeo, RA, Brooks, WM, y Sutherland, RJ (2005). Navegación virtual en los seres humanos: el impacto de la edad, el sexo y las hormonas en lugar de aprendizaje. Horm. . Compor 47, 26-35.CrossRef Texto completo

Ferris, SH, y Kluger, A. (1996). Comentario a la edad correspondiente deterioro de la memoria, el deterioro cognitivo relacionado con la edad y el deterioro cognitivo leve.Envejecimiento Neuropsychol. Cogn. 3, 148-153.CrossRef Texto completo

Fischer, A., Sananbenesi, F., Wang, X., Dobbin, M., y Tsai, LH (2007). Recuperación de aprendizaje y la memoria se asocia con remodelación de la cromatina. Naturaleza447, 178-182.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Foster, TC, y Norris, CM (1997). Los cambios asociados con la edad en los procesos de Ca2 + dependientes: relación con la plasticidad sináptica del hipocampo.Hippocampus 7, 602-612.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Fraga, MF, Ballestar, E., Paz, MF, Ropero, S., Setien, F., Ballestar, ML, Heine-Suñer, D., Cigudosa, JC, Urioste, M. Benítez, J., Boix- Chornet, M., Sanchez-Aguilera, A., Ling, C., Carlsson, E. Poulsen, P., Vaag, A., Stephan, Z. Spector, TD, Wu, YZ, Plass, C., y Esteller, M. (2005). Surgen diferencias epigenéticas durante el curso de la vida de los gemelos monocigóticos. Proc. Natl. Acad. Ciencia. EE.UU. 102, 10604-10609.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Fraga, MF y Esteller, M. (2007). La epigenética y el envejecimiento:. Los objetivos y las marcas . Trends Genet 23, 13-18.CrossRef Texto completo

Francés, PJ O'Connor, V. Jones, MW, Davis, S., Errington, ML, Voss, K., Truchet, B., Wotjak, C., Stean, T., Doyere, V., Maroun , M., Laroche, S., y Bliss, TV (2001). La expresión del gen temprano inmediato subcampo específico relacionado con la potenciación del hipocampo a largo plazo in vivo. Eur. . J. Neurosci 13, 968-976.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Gage, FH, Dunnett, SB, y Bjorklund, A. (1984). Déficits de aprendizaje espacial y motora en ratas de edad avanzada. Neurobiol. Envejecimiento 5, 43-48.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Gallagher, M., y Rapp, PR (1997). El uso de modelos animales para estudiar los efectos del envejecimiento sobre la cognición. Annu. Rev. Psychol. 48, 339-370.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Graff, J., y Mansuy, IM (2008). Códigos epigenéticos en la cognición y el comportamiento. Behav. Brain Res. 192, 70-87.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Guan, JS, Haggarty, SJ, Giacometti, E., Dannenberg, JH, Joseph, N., Gao, J., Nieland, TJ, Zhou, Y. Wang, X., Mazitschek, R., Bradner, JE, DePinho, RA, Jaenisch, R., y Tsai, LH (2009). HDAC2 regula negativamente la formación de la memoria y la plasticidad sináptica. Naturaleza 459, 55-60.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Guzowski, JF (2002). Miradas en torno a la función del gen temprano inmediato en la consolidación de la memoria del hipocampo utilizando oligonucleótidos antisentido y métodos de formación de imágenes fluorescentes. Hippocampus 12, 86-104.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Guzowski, JF, Lyford, GL, Stevenson, GD, Houston, FP, McGaugh, JL, Worley, PF, y Barnes, CA (2000). La inhibición de la actividad dependiente de la expresión de la proteína de arco en el hipocampo de la rata perjudica el mantenimiento de la potenciación a largo plazo y la consolidación de la memoria a largo plazo. J. . Neurosci 20, 3993-4001.Pubmed Resumen | Pubmed Texto completo

Guzowski, JF, Timlin, JA, Roysam, B., McNaughton, BL, Worley, PF, y Barnes, CA (2005). Cartografía de los circuitos neuronales conductualmente relevantes con la expresión del gen temprano inmediato. Curr. Opin. Neurobiol. 15, 599-606.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Hall, J., Thomas, KL y Everitt, BJ (2000). Rápido y selectivo de inducción de la expresión de BDNF en el hipocampo durante el aprendizaje contextual. Nat.. . Neurosci 3, 533-535.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Hattiangady, B., Rao, MS, Shetty, GA, y Shetty, AK (2005). Derivado del cerebro factor neurotrófico, proteína fosforilada AMP cíclico respuesta elemento de enlace y la disminución del neuropéptido Y tan pronto como la mediana edad en el giro dentado y CA1 y CA3 subcampos del hipocampo. Exp.. Neurol. 195, 353-371.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Cabeza, E., Mehta, R., Hartley, J., Kameka, M., Cummings, BJ, Cotman, CW, Ruehl, WW, y Milgram, NW (1995). Aprendizaje espacial y la memoria en función de la edad en el perro. comportamiento. . Neuroscience, 109, 851-858.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Heldt, SA, Stanek, L., Chhatwal, JP, y Ressler, KJ (2007). Hippocampus eliminación específica de BDNF en ratones adultos deteriora la memoria espacial y la extinción de los recuerdos aversivos. Mol. Psiquiatría 12, 656-670.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Impey, S., Obrietan, K., Wong, ST, Poser, S., Yano, S., Wayman, G., Deloulme, JC, Chan, G., y la tormenta, D. (1998). Cross es necesario hablar entre ERK y PKA de Ca2 + estimulación de la transcripción dependiente de CREB y la translocación nuclear ERK.Neurona 21, 869-883.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Jenuwein, T., y Allis, CD (2001). Traducir el código de histonas. Ciencia 293, 1074-1080.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Jiang, Y., Langley, B., Lubin, FD, Renthal, W., Wood, MA, Yasui, DH, Kumar, A., Nestler, EJ, akbarí, S., y Beckel-Mitchener, CA (2008) . Epigenética en el sistema nervioso. J. . Neuroscience, 28, 11.753 a 11.759.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Jones, MW, Errington, ML, francés, PJ, Fine, A., Bliss, TV, Garel, S., Charnay, P., Bozon, B., Laroche, S., y Davis, S. (2001). Un requisito para el gen temprano inmediato de Zif268 en la expresión de finales de LTP y memoria a largo plazo. Nat.. . Neuroscience, 4, 289-296.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Kerr, DS, Campbell, LW, Hao, SY, y Landfield, PW (1989). Modulación de corticosteroides de potenciales hipocampo: aumento de su efecto con el envejecimiento. Ciencia 245, 1505-1509.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Knapska, E., y Kaczmarek, L. (2004). Un gen para la plasticidad neuronal en el cerebro de los mamíferos:? Zif268/Egr-1/NGFI-A/Krox-24/TIS8/ZENK Prog. Neurobiol. 74, 183-211.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Kokaia, Z., Metsis, M., Kokaia, M., Bengzon, J., Elmer, E. Smith, ML, Timmusk, T., Siesjo, BK, Persson, H., y Lindvall, O. (1994 ). Insultos cerebrales en ratas inducen

aumento de la expresión del gen de BDNF a través del uso diferencial de múltiples promotores. Eur. J. Neurosci. 6, 587-596.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Korte, M., Carroll, P., Wolf, E., Brem, G., Thoenen, H., y Bonhoeffer, T. (1995).Hipocampo potenciación a largo plazo se ve afectada en los ratones que carecen del factor neurotrófico derivado del cerebro. Proc. Natl. Acad. Ciencia. EE.UU. 92, desde 8856 hasta 8860.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Korte, M., Staiger, V., Griesbeck, O., Thoenen, H., y Bonhoeffer, T. (1996). La participación del factor neurotrófico derivado del cerebro del hipocampo en la potenciación a largo plazo revela genes experimentos dirigidos. J. Physiol. París, 90, 157-164.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Korzus, E., Rosenfeld, MG, y Mayford, M. (2004). CBP actividad acetiltransferasa de histonas es un componente crítico de la consolidación de la memoria. Neurona 42, 961-972.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Lai, ZC, Moss, MB, Killiany, RJ, Rosene, DL, y Herndon, JG (1995). Disfunción del sistema ejecutivo en el mono edad:. Aprendizaje inverso espacial y objeto Neurobiol.Envejecimiento 16, 947-954.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Lanahan, A., y Worley, P. (1998). Genes tempranos inmediatos y la función sináptica.Neurobiol. Aprenda Souvenirs. 70, 37-43.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Landfield, PW (1988). Mecanismos neurobiológicos del hipocampo de disfunción de la memoria relacionada con la edad. Neurobiol. Envejecimiento 9, 571-579.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Landfield, PW, y Lynch, G. (1977). Potenciación monosynaptic dañada en in vitrorodajas de hipocampo de ratas envejecidas, memoria deficiente. J. Gerontol. 32, 523-533.Pubmed Resumen | Pubmed Texto completo

Landfield, PW, McGaugh, JL, y Lynch, G. (1978). Alterados los procesos de potenciación sinápticas en el hipocampo de ratas de edad, la memoria-deficientes.Brain Res. 150, 85-101.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Landfield, PW, y Pitler, TA (1984). Ca2 prolongada afterhyperpolarizations +-dependientes en las neuronas del hipocampo de ratas de edad avanzada. Science 226, 1089-1092.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Lattal, KM, Barrett, RM, y Wood, MA (2007). El suministro sistémico o intrahipocampal de los inhibidores de histona deacetilasa facilita la extinción del miedo. comportamiento. . Neurosci 121, 1125-1131.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Lee, JL, Everitt, BJ, y Thomas, KL (2004). Procesos celulares independientes para la consolidación de la memoria del hipocampo y la reconsolidación. Science 304, 839-843.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Levenson, JM, O'Riordan, KJ, Brown, KD, Trinh, MA, Molfese, DL y Sweatt, JD (2004).Reglamento de acetilación de histonas durante la formación de la memoria en el hipocampo. J. Biol.. Chem.. 279, 40.545 hasta 40.559.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Levenson, JM, Roth, TL, Lubin, FD, Miller, CA, Huang, IC, Desai, P., Malone, LM, y Sweatt, JD (2006). Evidencia de que el ADN (citosina-5) metiltransferasa regula la plasticidad sináptica en el hipocampo. J. Biol.. . Chem. 281, 15763 a 15773.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Levenson, JM, y Sweatt, JD (2005). Los mecanismos epigenéticos en la formación de la memoria. nat. Rev. Neurosci. 6, 108-118.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Linnarsson, S., Bjorklund, A., y Ernfors, P. (1997). Déficit de aprendizaje en ratones mutantes BDNF. Eur. . J. Neurosci 9, 2581-2587.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Liu, L., van Groen, T., Kadish, I., y Tollefsbol, A (2009). Impactos de metilación del ADN en el aprendizaje y la memoria en el envejecimiento. Neurobiol. Envejecimiento30, 549-560.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Liu, QR, Lu, L., Zhu, XG, Gong, JP, Shaham, Y., y Uhl, GR (2006). Genes de roedores BDNF, nuevos promotores, nuevas variantes de empalme, y la regulación de la cocaína. Res. cerebro. 1067, 1-12.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Longo, VD, y Kennedy, BK (2006). Las sirtuinas en el envejecimiento y las enfermedades relacionadas con la edad. Cell 28, 257-268.CrossRef Texto completo

Lubin, FD, Roth, TL y Sweatt, JD (2008). Regulación epigenética de la transcripción del gen BDNF en la consolidación de la memoria del miedo. J. . Neuroscience, 28, 10576-10586.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Lubin, FD y Sweatt, JD (2007). El IKB quinasa regula la estructura de la cromatina durante la reconsolidación de la memoria del miedo acondicionado. Neurona 55, 942-957.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Luebke, JI y Rosene, DL (2003). El envejecimiento altera la morfología dendrítica, resistencia de entrada, y la señalización inhibitoria en células granulares del giro dentado del mono rhesus. J. Comp. Neurol. 460, 573-584.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Malinow, R., y Malenka, RC (2002). El tráfico del receptor de AMPA y la plasticidad sináptica. Annu. Rev. Neurosci. 25, 103-126.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Manji, HK, y Lenox, RH (1999). Premio de Investigación Ziskind-Somerfeld. La proteína quinasa C de señalización en el cerebro: la transducción molecular de estabilización del humor en el tratamiento de la enfermedad maníaco-depresiva .Biol.. Psiquiatría 15, 1328/51,CrossRef Texto completo

Markowska, AL, Stone, WS, Ingram, DK, Reynolds, J., Gold, PE, Conti, LH, Pontecorvo, MJ, Wenk, GL, y Olton, DS (1989). Las diferencias individuales en el envejecimiento: correlatos conductuales y neurobiológicos. Neurobiol. Envejecimiento 10, 31-43.

Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

McIntyre, CK, Miyashita, T., Setlow, B., Marjon, KD, Steward, O., Guzowski, JF, y McGaugh, JL (2005). Memoria-influir dentro de la amígdala basolateral infusiones de drogas modulan la expresión de la proteína Arco en el hipocampo. Proc. Natl. Acad.Ciencia. EE.UU. 102, 10718-10723.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

McNaughton, BL, Barnes, CA, Meltzer, J., y Sutherland, RJ (1989). Las células granulares del hipocampo son necesarios para el aprendizaje espacial normal, pero no para la descarga de células piramidales espacialmente selectiva. Exp.. Brain Res. 76, 485-496.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Metsis, M., Timmusk, T., Arenas, E., y Persson, H. (1993). El uso diferencial de múltiples promotores del factor neurotrófico derivado del cerebro en el cerebro de ratas después de la activación neuronal. Proc. Natl. Acad. Ciencia. EE.UU. 90, 8802-8806.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Miller, CA, Campbell, SL, y Sweatt, JD (2008). La metilación del ADN y el trabajo acetilación de histonas en concierto para regular la formación de la memoria y la plasticidad sináptica. Neurobiol. Learn. Souvenirs. 89, 599-603.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Miller, CA, y Sweatt, JD (2007). Modificación covalente de ADN regula la formación de la memoria. Neurona 53, 857-869.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Miyashita, T., Kubik, S., Lewandowski, G., y Guzowski, JF (2008). Las redes de neuronas, las redes de genes: una visión integrada de consolidación de la memoria.Neurobiol. Learn. Souvenirs. 89, 269-284.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Moore, CI, Browning, MD, y Rose, GM (1993). Plasticidad del hipocampo inducida por la ráfaga de cebado, pero no la potenciación a largo plazo, la estimulación se altera en área CA1 de edades comprendidas ratas Fischer 344. Hippocampus 3, 57-66.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Morris, RG, Garrud, P., Rawlins, JN, y O'Keefe, J. (1982). Lugar de navegación afectada en ratas con lesiones del hipocampo. Naturaleza 297, 681-683.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Mu, JS, Li, WP, Yao, ZB, y Zhou, XF (1999). La privación de factores endógenos resultados neurotrófico derivado del cerebro en el deterioro del aprendizaje espacial y la memoria en ratas adultas. Brain Res. 835, 259-265.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Nader, K. y Hardt, O. (2009). Un único estándar para la memoria: el caso de la reconsolidación. Nat.. Rev. Neurosci. 10, 224-234.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Niesen, CE, Baskys, A., y Carlen, PL (1988). Efectos invertidos etanol en conductancias de potasio en las neuronas granulares del giro dentado del hipocampo de edad. Res. cerebro. 445, 137-141.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Olton, DS, Walker, JA, y Gage, FH (1978). Conexiones del hipocampo y la discriminación espacial. Res. cerebro. 139, 295-308.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Palop, JJ, Chin, J., Bien-Ly, N., Massaro, C., Yeung, BZ, Yu, GQ, y Mucke, L. (2005). La vulnerabilidad de las células granulares dentadas a la interrupción de la expresión del arco en proteína precursora amiloide ratones transgénicos humanos. J. . Neurosci 25, 9686 a 9693.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Patterson, SL, Grover, LM, Schwartzkroin, PA, y Bothwell, M. (1992). Expresión de neurotrofina en rebanadas de hipocampo de rata: un estímulo paradigma de inducción de LTP en CA1 evoca aumentos de BDNF y NT-3 ARNm. neurona 9, 1081-1088.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Penner, MR, Roth, TL, Chawla, MC, Hoang, LT, Roth, ED, Lubin. FD, Sweatt. DJ, Worley, PF, y Barnes, CA (2010). Cambios relacionados con la edad en la transcripción de Arco y la metilación del ADN en el hipocampo. Neurobiol.Envejecimiento en prensa.Peterson, CL, y Laniel, MA (2004). Las histonas y modificaciones de las histonas.Curr. Biol.. 14, 546-551.CrossRef Texto completo

Pitler, TA, y Landfield, PW (1990). Prolongación relacionados con el envejecimiento de la duración de calcio aumento en neuronas de rata rebanada del hipocampo. Brain Res. 508, 1-6.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Plassman, BL, Langa, KM, Fisher, GG, Heeringa, SG, Weir, DR, Ofstedal, MB, Burke, JR, Hurdes, MD, Potter, GG, Rodgers, WL, Steffens, DC, Willis, RJ, y Wallace , RB (2007).Prevalencia de demencia en los Estados Unidos:. El envejecimiento, la demografía, y el estudio de memoria Neuroepidemiología 29, 125-132.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Plath, N., Ohana, O., Dammermann, B., Errington, ML, Schmitz, D. Gross, C., Mao, X., Engelsberg, A., Mahlke, C., Welzl, H., Kobalz , U., Stawrakakis, A. Fernández, E., Waltereit, R., Bick-Sander, A., Therstappen, E. Cooke, SF, Blanquet, V., Wurst, W., Salmen, B., Bösl, MR, Lipp, HP, Grant, SG, Bliss, TV, Wolfer, DP y Kuhl, D. (2006).Arc/Arg3.1 es esencial para la consolidación de la plasticidad sináptica y memoria.Neurona 52, 437-444.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Potier, B., Lamour, Y., y Dutar, P. (1993). Alteraciones relacionadas con la edad en las propiedades de las neuronas piramidales del hipocampo entre cepas de ratas.Neurobiol. Envejecimiento 14, 17-25.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Potier, B., Rascol, O., Jazat, F., Lamour, Y., y Dutar, P. (1992). Las alteraciones en las propiedades de las neuronas piramidales del hipocampo de la rata edad. Neuroscience48, 793-806.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Pruunsild, P., Kazantseva, A., Ayuda, T., Palm, K., y Timmusk, T. (2007). Disección del locus humano BDNF:. Transcripción bidireccional, empalme complejas y múltiples promotores Genómica 90, 397-406.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Ramírez, CL, Cadiñanos, J. Varela, I., Freije, JM, y López-Otín, C. (2007). Síndromes humanos progeroides, el envejecimiento y el cáncer:. Nuevos conocimientos genéticos y epigenéticos en viejas preguntas celular. Mol. Life Sci.. 64, 155-170.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Rapp, PR, Kansky, MT, y Roberts, JA (1997). Deterioro procesamiento de la información espacial en monos ancianos con la memoria de reconocimiento conservado. Neuroreport 8, 1923-1928.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Rapp, PR, Rosenberg, RA, y Gallagher, M. (1987). Una evaluación del procesamiento de la información espacial en ratas de edad avanzada. comportamiento. . Neurosci101, 3-12.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Reynolds, JN, y Carlen, PL (1989). La disminución de las corrientes de calcio en edad dentado del hipocampo neuronas granulares de la circunvolución. Res. cerebro. 479, 384-390.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Rial Verde, EM, Lee-Osbourne, J., Worley, PF, Malinow, R., y Cline, HT (2006). El aumento de expresión del gen inmediato-temprano arc/arg3.1 AMPA reduce la transmisión sináptica mediada por el receptor . Neurona 52, 461-474.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Roberson, ED, Inglés, JD, Adams, JP, Selcher, JC, Kondratick, C., y Sweatt, JD (1999).El activada por mitógenos proteína quinasa cascada parejas PKA y PKC a cAMP respuesta elemento de la fosforilación de proteínas de unión en la zona CA1 del hipocampo. J. . Neuroscience, 19, 4.337-4.348.Pubmed Resumen | Pubmed Texto completo

Rosenzweig, ES, y Barnes, CA (2003). Impacto del envejecimiento en la función del hipocampo:. Plasticidad, la dinámica de la red, y la cognición Prog. Neurobiol . 69, 143-179.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Rosi, S., Ramírez-Amaya, V., Vazdarjanova, A., Worley, PF, Barnes, CA, y Wenk, GL (2005). Neuroinflamación altera el patrón de expresión del hipocampo Arco inducida comportamiento. J. . Neurosci 25, 723-731.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Rowe, WB, Blalock, EM, Chen, KC, Kadish, I., Wang, D. Barrett, JE, Thibault, O. Porter, NM, Rose, GM y Landfield, PW (2007). Análisis de la expresión del hipocampo revelan asociación selectiva de las vías tempranos inmediatos, neuroenergetic y myelinogenic con deterioro cognitivo en ratas de edad avanzada. J. . Neuroscience, 27, 3.098-3.110.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Schreiber, SL, y Bernstein, BE (2002). Señalización modelo de red de la cromatina.Celular 111, 771-778.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Sedivy, JM, Banumathy, G., y Adams, PD (2008). El envejecimiento de la epigenética-a consecuencia del daño cromatina? Exp. Res. célula. 314, 1909-1917.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Segal, M. (1982). Los cambios en las acciones de los neurotransmisores en el hipocampo de ratas de edad. Neurobiol. Envejecimiento 3, 121-124.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Seung Kim, HF, Weeber, EJ, Sweatt, JD, Stoll, AL, y Marangell, LB (2001). Efectos inhibidores de los ácidos grasos omega-3 en la actividad de la proteína quinasa C in vitro . Mol. Psiquiatría 6, 246-248.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Shen, J. Barnes, CA, McNaughton, BL, Skaggs, WE, y Weaver, KL (1997). El efecto del envejecimiento sobre la plasticidad dependiente de la experiencia de las células de lugar del hipocampo. J. . Neurosci 17, 6769 a 6.782.Pubmed Resumen | Pubmed Texto completo

Pastor, JD, Rumbaugh, G., Wu, J., Chowdhury, S., Plath, N., Kuhl, D., Huganir, RL, y Worley, PF (2006). Arc/Arg3.1 media homeostático escala sináptica de los receptores AMPA. Neurona 52, 475-484.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Siegmund, KD, Connor, CM, Campan, M., Long, TI, Weisenberger, DJ, Biniszkiewicz, D., Jaenisch, R. Laird, PW, y Akbarian, S. (2007). Metilación del ADN en la corteza cerebral humana está regulada de forma dinámica durante toda la vida y consiste en neuronas diferenciadas. PLoS ONE 2, E895. doi: 10.1371/journal.pone.0000895.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Pequeño, SA, Chawla, MK, Buonocore, M., Rapp, PR, y Barnes, CA (2004). Imágenes correlaciona de la función cerebral en monos y ratas aísla una subregión del hipocampo diferencialmente vulnerable al envejecimiento. Proc. Natl. Acad. Ciencia.EE.UU. 101, desde 7.181 hasta 7.186.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Steward, O., y Worley, PF (2001). Focalización selectiva de la nueva síntesis de ARNm Arco de sinapsis activas requiere la activación del receptor NMDA. Neurona 30, 227-240.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Suzuki, MM, y Bird, A. (2008). Paisajes de metilación del ADN: ideas provocativas de epigenómica. Naturaleza Rev. Genet. 9, 465-476.CrossRef Texto completo

Sweatt, JD (2009). Modificaciones epigenéticas dependiente de la experiencia en el sistema nervioso central. Biol. Psiquiatría 65, 191-197.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Tapia-Arancibia, L., Aliaga, E., Silhol, M., y Arancibia, S. (2008). Nuevos conocimientos sobre la función de BDNF cerebral en el envejecimiento normal y la enfermedad de Alzheimer. Res. cerebro. Rev. 59, 201-220.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Thibault, O., y Landfield, PW (1996). Aumento de los canales de calcio de tipo L individuales en las neuronas del hipocampo durante el envejecimiento. Ciencia 272, 1017-1020.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Thomson, S., Mahadevan, LC, y Clayton, AL (1999). MAP quinasa mediada por la señalización a nucleosomas y la inducción del gen temprano inmediato. Semin. Cell Dev.. Biol.. 10, 205-214.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Timmusk, T., Palm, K., Metsis, M., Reintam, T., Paalme, V., Saarma, M., y Persson, H. (1993). Varios promotores de expresión directa específica de tejido del gen de BDNF de rata. Neurona 10, 475-489.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Toescu, EC, Verkhratsky, A., y Landfield, PW (2004). Ca2 + y regulación de la expresión de genes en el envejecimiento normal del cerebro. Tendencias Neurosci.27, 614-620.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Turner, DA, y Deupree, DL (1991). Alargamiento funcional de las neuronas CA1 del hipocampo con el envejecimiento en ratas Fischer 344. Neurobiol. Envejecimiento12, 201-210.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Vecsey, CG, Hawk, JD, Lattal, KM, Stein, JM, Fabian, SA, Attner, MA, Cabrera, SM, McDonough, CB, Brindle, PK, Abel, T., y Wood, MA (2007). Inhibidores de la histona deacetilasa mejorar la memoria y la plasticidad sináptica a través de CREB: activación transcripcional dependiente de CBP. J. . Neurosci 27, 6128 a 6140.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Waddington, CH (1957). La estrategia de los genes. Nueva York, Macmillan.Waterland, RA, y Jirtle, RL (2003). Los elementos transponibles: objetivos para efectos nutricionales tempranas sobre la regulación epigenética de los genes. Mol.Cell. 23, 5293 hasta 5300.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Weaver, IC, Cervoni, N., Champagne, FA, D'Alessio, AC, Sharma, S., Seckl, JR, Dymov, S., Szyf, M., y Meaney, MJ (2004). Programación epigenética de la conducta maternal.Nat.. . Neurosci 7, 847-854.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Wood, MA, Hawk, JD, y Abel, T. (2006). Cromatina modificaciones combinatorias y el almacenamiento de memoria: un código para la memoria Saber. Souvenirs . 13, 241-244.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Yasui, DH, Peddada, S., Bieda, MC, Vallero, RO, Hogart, A., Nagarajan, RP, Thatcher, KN, Farnham, PJ, y Lasalle, JM (2007). Análisis epigenomic integrados de MeCP2 neuronal revelan el papel de la interacción de largo alcance con genes activos. Proc.Natl. Acad. Ciencia. EE.UU. 104, de 19.416 a 19.421.Pubmed Resumen | Texto completo PubMed | CrossRef Texto completo

Palabras clave:la memoria, el hipocampo, la histona, la metilación del ADN, la epigenética, la transcripción de genes, el envejecimiento, deterioro cognitivo

Cita:Penner MR, Roth TL, Barnes CA y Sweatt JD (2010). Una hipótesis epigenética del envejecimiento relacionado con la disfunción cognitiva. delantero. Ag. . Neurosci 2 : 9. doi: 10.3389/fnagi.2010.00009

Recibido:30 de noviembre 2009; Documento publicado pendientes:09 de enero 2010;Aceptado:24 de febrero 2010; Publicado en línea:12 de marzo 2010.Editado por:Thomas C. Foster, de la Universidad de Florida, EE.UU.

Comentado por:Matt Lattal, Oregon Health and Science University, EE.UU. Andre Fischer, del Instituto de Neurociencia Europea, Alemania

Derechos de autor:

© 2010 Penner, Roth, Barnes y Sweatt. Este es un artículo de acceso abierto sujeto a un acuerdo de licencia exclusiva entre los autores y la Fundación de Investigación de Fronteras, que permite el uso irrestricto, la distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que los autores y la fuente original y se acredite.

* Correspondencia:J. David Sweatt, del Departamento de Neurobiología de la Universidad de Alabama en Birmingham, 1825 University Boulevard, Shelby 1010, Birmingham, AL 35294 a 2182, EE.UU.. e-mail: dsweatt@nrc.uab.edu