Venous thromboembolism during active disease and remission in inflammatory bowel disease: a cohort study

Matthew J Grainge, Joe West, Timothy R CardLancet 2010; 375: 657–63

Interno Camilo Martínez Rodríguez.6to año Medicina.Universidad Austral de Chile.

Presentación Publicación:

Temario

• Sobre la Enfermedad inflamatoria intestinal.• Enfermedad inflamatoria intestinal y Trombosis.• Presentación del trabajo de investigación revisado.

• Objetivo.• Material y métodos.• Resultados.

• Discusión de los resultados del trabajo.• Desafíos planteados por la investigación

ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL Y TROMBOSIS.

Enfermedad inflamatoria intestinal y trombosis

• Primera relación descrita en 1939.• Se ha demostado que la EII es factor de riesgo

independiente de trombosis.

1. Papa A, Scaldaferri F. Vascular Involvement in Inflammatory Bowel Disease: Pathogenesis and Clinical Aspects. Dig Dis 2008;26:149-1552. Solem et al. Venous Thromboembolism in Inflammatory Bowel Disease. The American Journal of Gastroenterology (2003) 99, 97–103. Casella G, Villanacci V. Pulmonary diseases associated with inflammatory bowel diseases, Journal of Crohn's and Colitis. En prensa (En linea desde

17/03/2010)4. Danese S, Papa A, Saibeni S. Inflammation and Coagulation in Inflammatory Bowel Disease: The Clot Thickens. The American Journal of Gastroenterology

(2007) 102, 174–186;5. Saibeni et al. Increased thrombin generation in inflammatory bowel diseases. Thrombosis Research 2010125:3 278-82.6. Danese et al. Platelets trigger a CD40-dependent inflammatory response in the microvasculature of inflammatory bowel disease patients. Gastroenterology

2003 124:51 1249-64

REVISIÓN DE LA PUBLICACIÓN.

Objetivo de la investigación

• Cuantificar el riesgo de tromboembolismo venoso (TV) prospectivamente en un grupo de pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII) durante distintas fases de la actividad de la enfermedad.

Estudio poblacionalGPRD8 Millones de pacientes

Diagnostico EII 11/1987 – 06/2001

Casos(pacientes con EII)

Controles(hasta 5 por

paciente)

Si

Criterios de exclusión.< 120 días dentro de GPRD.Prescripción de anticoagulacíon dentro de 6 meses.Asma, EPOC o a. reumatoide

Material y métodos.

Actividad de la enfermedad y hospitalización.• El periodo de estudio por paciente es definido

entre el diagnostico de EII (o ingreso a GPRD) hasta el final del seguimiento.

• Se utilizo la prescripción de corticoides como indicador de brote, definido como periodo posterior a nueva prescripcion de corticoides, al menos 4 meses sin empleo de estos.

Lewis et al .Seasonal variation in flares of infl ammatory bowel disease. Gastroenterology 2004; 126: 665–73.

Material y métodos.

Actividad de la enfermedad y hospitalización.• Variable de exposición: flare con severidad suficiente

para requerir atención médica y prescripción de corticoides.

• Tres niveles de actividad:– Fase o flare de 120 días duración desde primera receta.– Actividad crónica 120 días desde prescripción + receta

adicional de corticoides.– Periodos de remisión posteriores a 120 dias de la ultima

receta de CE.

Material y métodos.

Actividad de la enfermedad y hospitalización.• Estadía hospitalaria:

– Ante hospitalización por evento de EII dentro de 60 días precedentes a identificación de flare: fecha hospitalización = fecha flare.

– Se registran también eventos no relacionados con EII dentro de 45 días después de la fecha deingreso en el hospital.

Material y métodos.

Outcome de tromboembolismo venoso.

.• TV definido (según validación de GPRD) por diagnostico

de TVP o TEP, mas uno de los siguientes.– Prescripción de warfarina o HBPM dentro de tres

meses desde el diagnostico.– Evidencia de atención clínica para tratamiento

anticoagulante dentro de tres meses desde el diagnostico.

– Muerte atribuible dentro de un mes del diagnostico.

R Lawrenson et al, Validation of the diagnosis of venous thromboembolism in general practice database studies, Br J Clin Pharmacol 49 (2000), pp. 591–596

Material y métodos.

Outcome de tromboembolismo venoso.• En casos de TV atribuibles a hospitalización

(304), se revisaron por dos investigadores si el outcome era la CAUSA de hospitalización (87% de estos casos) o atribuible a la internación.

• Se llevo a discusión los casos dudosos (13%) lográndose consenso en todos ellos.

Material y métodos.

Otras variables.• Habito tabáquico fue clasificado según:

fumador, no fumador , o desconocido.• El IMC fue distribuido en 4 grupos: <25 kg/m2;

25-30, >30, y desconocido.• Se registraron diagnósticos de cáncer y se

clasificaron en previos al estudio, o durante este.

Material y métodos.

Análisis estadístico• Tasa de incidencia de TV: Se calculó razón

entre el numero de eventos y el tiempo total de seguimiento en cada nivel de actividad, por cada 1000 habs/año.

Material y métodos.

Análisis estadístico– Razón de riesgo: Se empleo el modelo de riesgo

proporcional de Cox. Como estado basal se tomó el riesgo de TV en el grupo control.

– Covariables de riesgo.• Temporales: Duración flare EII, admisión y duración

hospitalización. • Atemporales: edad, sexo, BMI, habito tabáquico, TV

previos y diagnostico de cáncer.

Whitaker et al. Tutorial in biostatistics: the self-controlled case series. Statistics in Medicine. Vol 25 1768-97

Material y métodos.

Análisis estadístico• Se realizó un segundo análisis de datos (self-

controled case series) sólo con pacientes que desarrollaron TVP.

Material y métodos

Rol del patrocinador • El patrocinador (National Association for

Colitis and Crohn’s Disease, UK) no tuvo rol en el diseño o análisis del estudio, ni tuvo acceso a los datos.

Conflictos de interés• Los autores declaran no tener conflictos de

interés.

RESULTADOS

Características de la muestraTabla 1: Características de los casos (pacientes con EII) y de los controles.

Actividad de la enfermedad EIITabla 2: Actividad de la enfermedad en la cohorte con EII

Hospitalizaciones

• 42 158 ingresos hospitalarios fueron registrados tanto para casos como controles.

• Con al menos una hospitalización: – 6884 (50%) casos.– 16 905 (24%) controles.

• Periodo del tiempo de estudio en riesgo post hospitalización fue mayor para casos que para controles. – 2626 (22%) flares agudos y 2278 (26%) episodios de

actividad cronica coincidieron con hospitalizacíon.

Riesgo de TV según actividad EIITabla 3: Riesgo de TV según actividad de EII y hospitalización.

Riesgo de TV según actividad EII

• Se observa que el riesgo de eventos de tromboembolismo venoso (ajuste estadístico previo) es 9 mayor durante un flare, y 6 veces mayor en la fase cronica de la EII que los controles.

• Aun en remisión los pacientes con EII significativamente tienen un riesgo mayor de TV que los controles.

Análisis de riesgo de incidencia Tabla 4: Resultados del análisis de series de casos autocontrolados del estado de la EII al primer tromboembolismo venoso.

Discusión

• EII fue asociada con un riesgo tres veces mayor de desarrollar TV, en fase activa es 16 veces superior, respecto a la población general.

• La fase activa de EII presenta un riesgo de TV mayor al reconocido según evidencia previa.

Discusión

• La fortaleza de este estudio radica en por ser poblacional es generalizable a la totalidad de pacientes con EII (al menos de Gran Bretaña).

• Debilidades del estudio: – Fiabilidad de datos de GPRD respecto a diagnostico de EII,

actividad de EII y eventos de TV (pese a estar validada según la evidencia).

– Fiabilidad de registros de hospitalización.– Duracion arbitraria (120 dias) de riesgo aumentado de TV

luego de flare (pese a validación).– Uso de prescripcion de corticoides como medida indirecta

de actividad de EII (no considera 5-asa).

Desafíos planteados

• Reconocer riesgo aumentado de tromboembolismo en pacientes con EII, especialmente los con brotes tratados ambulatoriamente.

• Desarrollar estudios clínicos que evalúen efectividad de la prevención (HBPM, anticoagulantes orales).

• Guiar intervenciones que apoyen el uso de profilaxis para tromboembolismo venoso y tromboembolismo pulmonar en pacientes con EII.