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AGENTES FIBRINOLÍTICOS YIRLEY ELENA LLINÁS
Universidad de la Sabana
Agentes fibrinolíticos
Streptoquinasa aislado 1933.
Dr. Charles Dotter 1974 EAOP.
Macfarlane and Pilling 1947 uroquinasa.
UTilizado en France 1972.
1999 FDA suspendió su uso.
Agentes fibrinolíticos
staphylokinase Tillett and Garner 1933.
1980 fue producida .
Revaluó su uso en humanos.
1982 Genentech corporation.
Éxito de la producción del Activador tisular del plasminógeno recombinante alteplase.
FDA AMI in 1987.
Tenecteplase FDA 2000.
Mecanismo de acción
Proteasas de serina
Directos: alteplase, reteplase, urokinase prourokinase, tenecteplase, lanoteplase, APSAC
Indirectos : streptokinase, staphylokinase, vampire bat PA.
Mecanismo de acción
Mecanismo de acción
Clasificación
1Generation agents: streptokinase*, urokinase*
2 Generation agents: alteplase*, APSAC*
3 Generation agents: BatPA, reteplase*, tenecteplase*, lanocteplase, staphylokinase, recombinant glycosylated plas-minogen activator.
Molécula
Estreptoquinasa
Proteína producida por muchas cepas Streptococus beta hemolítico.
Cadena de polipéptidos - 414 aa
47 KD
Vida media bifásica: 16 min. 90 min.
Máx actividad pH of 7.5.
Isoeléctrica pH 4.7.
Estreptoquinasa
Aprobado FDA para el manejo de la enfermedad vascular periférica
Uso en los países pobres
Costoefectivo.
Proteína no humana : reacciones anafilácticas.
Una segunda dosis no es recomendada hasta 4 días después .
Estreptoquinasa
APSAC (Acylated plasminogen – strepotokinase activator
complex
131 KD
Vida media 40 90min
No requiere de plasminógeno circulante para poder actuar.
APSAC (Acylated plasminogen – strepotokinase activator
complexTiene una vida media mayor streptokinase, t-PA and SCUPA.
Puede administrar en bolos.
Utilidad pre hospitalaria.
IAM igual de efectiva que streptokinase.
Es antigénica
Fibrinogenolísis.
Staphylokinase: (SAK)
Cadena de polipéptidos de 131 aa
Staphylococcus aureus.
Alta especificidad por la fibrina.
Poco sangrado
Proteína no humana.
Ac aparecen dentro de las 2 semanas y persisten por 7 meses.
Urokinase (UK)Proteasa de serina natural.
Aislada de la orina humana.
2 cadenas polipeptídicas ((32 KD, 54KD).
Potente activador plasminógeno
Vida media 15min.
Recombinante.
Urokinase (UK)
Baja incidencia de sangrado
Uso para aplicación intravascular
No es antigénica
No causa reacciones alérgicas.
Menos fibrinolítica y trombolítica que human tissue plasminogen activation.
Más costosa que streptokinase
Prourokinase (r-Scupa)
Simple cadena de polipéptidos , compuesta de 414 aa.
49 KD
Vida media 7 a8 min.
Prourokinase (r-Scupa)
thrmbolytic / fibrinolytic más favorable urokinase
No es inmunogénica.
Alta afinidad por fibrina
Bajo sangrado.
COMPASS study there is lower incidence of all cause mortality at 30 days with pro-urokinase compared to strepto-kinase (5.7% vs 6.7%).
Vida media muy corta 9min.
No está. Disponible comercialmente
Alteplase (tP A, rtPA)
Proteasa de serina
Glucoproteína 512 aa
68 KD
cleaves the ARG – VAL.
Presencia de fibrina
Disminuye a 16% to 36% fibrinogeno después de 100mg.
4–6 min vida media
Alteplase (tP A, rtPA)
No es inmunogénica
Alta especificidad y afinidad por la fibrina.
La activación es en el sitio del coágulo.
GUSTO study alteplase show favorable mortality rate than streptokinase.
Thrombolytic / fibrinolytic más favorable que UK
Actividad trombolítica mayor SCUPA and streptokinase y es 10 veces mayor que UK
Actividad fibrinolítica es mayor que UK
It may lead to higher % of stokes
because it has higher bleeding risk
Vida media plasma corta 4 - 6 min
No es resistente PAI
Reteplase(r P A)
2 generación
355aa de 527 native t-PA
39 KD
Deleción mutante del t-PA.
14 min vida media
Reteplase(r P A)
Reteplasa es altamente específico para la fibrina
Se ha prolongado la vida media (18 min)
Mayor potencia trombolítica (4 veces) que alteplasa.
Bolo doble vida media más larga .evitando así la necesidad de una infusión intravenosa continua.
Funciona rápidamente y tiene un menor riesgo de sangrado que con alteplasa también más rápido occure resolución coágulo de alteplasa
No es antigénica y casi nunca se asocia con cualquier manifestación alérgica
Reteplase(r P A)
Tiene más débil afinidad por la fibrina y puede causar el agotamiento de fibrinógeno más que con alteplasa que se traduce en una mayor frecuencia de complicaciones hemorrágicas
. La mortalidad 30 días es mayor que la alteplasa (7,47% frente a 7,24% con la alteplasa) (Lievadot y Giugliano, 2000).
El costo es de más en comparación con alteplace
Tenecteplase (TNK-tP A)
Es una variante de bioingenieria del t-PA.
Threonine, Aspergine, Lysine
Asparagine 103 is substituted for threonine 103
Glutamine 117 is substituted for asparagine 117,
the sequence Lys 296–His 297–Arg 298–Arg 299 on the protease region is replaced by four alanines
Tenecteplase (TNK-tP A)
Depuración :4 veces màs lento en el plasma que tPA.
Vida media 18 min.
Disminuye el fibrinógeno 4%–15%
Disminuye el plasminógeno 11%– 24%.
Tenecteplase (TNK-tP A)
No es inmunogénica
Es 80 veces más resistente a PAI-1
Se ha reducido el aclaramiento del fármaco (4 veces más lento que el t-PA), permitiendo de este modo para ser administrado como un bolo único.
También tiene una mayor especificidad por la fibrina (14 veces mayor que el t-PA), así reduce al mínimo la activación de plasminógeno sistémica y provocando el agotamiento de fibrinógeno menos.
Se espera que reemplace rt-PA como trombolítico de elección, al menos en EE.UU.
Es costoso
. Lanoteplase (n P A)
3 Generación.
Deleción y mutación puntual t-PA.
finger and EGF domain of the t-PA have been removed and the glylosylation points in kringle-1 have been modified.
Vida media 37 min.
Lanoteplase (n P A)Que tiene mayor vida media en plasma (37 min) y actividad lítica mejorada (con relación al t-PA natural).
Su aclaramiento y la vida media que sea adecuado para la administración única en bolo
Parece haber una afinidad reducida de fibrina con actividad lítica mejorada
El régimen de bolo único
. La mortalidad 24-h era ligeramente mejor en los pacientes que recibieron lanoteplase en comparación con la alteplasa (Rho y Louie, 2004).
Provoca hemorragias intracraneales significativamente en comparación con alteplasa
Vampire bat plasminogen activator (bat. P A, vPA).La saliva del murciélago vampiro (Desmodus rotundus)
Familia de cuatro-activador del plasminógeno llamado Desmodus salivales activadores del plasminógeno (DSPAS)
DSPA alfa-1 o Bat-PA es la más larga de proteína (477 aminoácidos) y estructuralmente el más homólogo a t-PA humano.
Se compone de un dominio de dedo, un dominio EGF y una sola estructura kringle, pero carece de la segunda dominio kringle y el sitio de escisión de la plasmina necesaria para la conversión a una forma de dos cadenas de activador de plasminógeno.
EpLa vida media es (2,8 h),que es de 5 - 9 veces mayor que la del rt-PA .
Vampire bat plasminogen activator (bat. P A, vPA).Se manifiesta ventaja extraordinaria por la especificidad por la fibrina y la selectividad
La actividad plasminogenolytic es más de 100.000 veces mayor en presencia de fibrina
. Tiene vida media 2,8 h , que permiten la administración única en bolo
. Se ha aumentado la resistencia a PAI-1
It is immunogenic