Francesc Palau Coordinador del Consorcio TREAT-CMT

Oviedo, 8-9 Noviembre 2013XXIX Congreso Federación ASEM

Traslational Research, Experimental Medicine and Therapeutics

of Charcot-Marie-Tooth Disease

Bartolomeo Eustachi (1520?-1574): Tabulae anatomicae clarissimi viri, 1722.

Axonal CMTDemyelinating CMT

TREAT-CMT

Consorcio Español de la Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT) constituido en marzo de 2012.

Finaciado por el proyecto IR11 del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) en el marco del “International Rare Disease Research Consortium” (IRDiRC).

Se basa en la cooperación e integración multidisciplinar de 12 grupos de investigación clínicos y básicos

El objetivo es realizar investigación traslacional

Para mejorar el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad y, con ello, la calidad de vida de laspersonas afectadas por CMT y de sus familiares.

WP2: Genómica traslacional y desarrollo de biomarcadores en el diagnóstico de CMT

WP1: Historia natural, fenotipado y herramientas de investigación clínica

WP3: Rutas celulares, fisiopatología y terapéutica del CMT asociado con la mitocondria

II Scientific Meeting TREAT-CMTValencia, February 15th 2013.

Celedonio Márquez IIS Hospital Universitario Virgen

del Rocio

Samuel L. PascualIIS Hospital Universitario La Paz

Carlos CasasnovasHospital Universitario de

Bellvitge, IDIBELL

José M. CuezvaCentro de Biología Molecular “Severo Ochoa” (CBMSO)Universidad Autónoma de Madrid

Jorgina Satrústegui Centro de Biología Molecular “Severo Ochoa” (CBMSO)Universidad Autónoma de Madrid

Federico PallardóFacultat de Medicina Universitat de València

José Manuel Torres Universitat de València

Francesc Palau Principe Felipe Research Centre

Carmen Espinos Principe Felipe Research Centre

Máximo Ibo GalindoPrincipe Felipe Research Centre

José M. Millán IIS Hospital Universitari i Politècnic La Fe

Teresa Sevilla IIS Hospital Universitari i Politècnic La Fe

Programa de Trabajo

• Historia natural, fenotipado a fondo y herramientas de investigación clínica• Líder: Participante 2, Teresa Sevilla, IIS Hospital La Fe y CIBERNED

• Genómica traslacional y desarrollo de biomarcadores en el diagnóstico de CMT• Líder: Participante 6, Carmen Espinós, CIBERER y CIPF

WP2

• Rutas celulares, fisiopatología y terapéutica del CMT asociado con la mitocondria

• Líder: Participante 1, F. Palau, CIBERER y CIPFWP3

• Estructura operativa y diseminación de actividades • Coordinador: Participante1, F. Palau, CIBERER

WP4-5

WP1

1. Establecimiento de criterios y procedimientos comunes para la investigación de la historia naturalby del fenotipo clínico de los pacientes con formas clínicas específicas de CMT

2. Fenotipado neuropatológico

3. Integración de las bases de datos clínicas y generación de una base de datos española de mutaciones en los genes CMT

4. Consotutción de un biobanco distribuido de muestras biológicas

Objectives WP 1

• Historia natural, fenotipado a fondo y herramientas de investigación clínica• Líder: Participante 2, Teresa Sevilla, IIS Hospital La Fe y CIBERNED

WP1

WP1 – Plan de Acción 2013

1 – Valoración clínica (cuestionario común) y aplicación de escalas (CMTNS2) en lasseries prospectivas de los 4 hospitales.

2 – Puesta en marcha del fenotipadoneuropatológico, con análisis retrospectivode biosias de nervio sural y análisis de biopsias de piel en pacientes seleccionadosde las series clínicas.

3.1 – Actualización y prospectiva de la Base de Datos en la Plataforma CIBERNED sobrePatología Neuromusuclar (Coord. T. Sevilla).

3.2 – Incorporación de nuevas mutacionesgénicas en la Base de Datos de MutacionesCMT.

4 – Preparación y gestión de las muestras de sangre y piel (PBMC, DNA, RNA, plasma, cultivo FB).

1. Cartografiado genómico y secuenciación de exomas

a. Caracerización de nuevos genes y nuevas mutaciones involucradas en CMT y desarrollo de heraramientas para el diagnóstico global exhaustivo

b. Identifación de modificadores genéticos en pacientes y sus familiares con mutacionesen GDAP1 y en portadores de la duplicación CMT1A

2. Biomarcadores en la neuropatía CMT

a. Identificación de proteínas marcadoras de la neuropatía CMT en relación con el estrésoxidativo

b. Identificación de proteínas marcadoras de la neuropatía CMT en relación con el metabolismo bioenergético

c. Identificación de metabolitos que se comporten como biomarcadores en la neuropatíaCMT

Objectives WP 1• Genómica traslacional y desarrollo de biomarcadores en el diagnóstico de CMT• Líder: Participante 6, Carmen Espinós, CIBERER y CIPF

WP2

WP2 – Plan de Acción 20131.1-3 – Búsqueda de nuevos genes CMT

mediante NGS y secuenciación de exomas, y validación genética medianteSanger. Sanger

1.4 – Análisis genético, celular y funcional de los 2 nuevos genes hallados en neuropatías CMT2 y recurrente (HNA) en 2012, para su confirmaciónetiopatogénica.

1.2.1 y 2 – Análisis funcional del gen A localizado en 8q21 como posiblemodificador genético del fenotipo de la enfermedad CMT causada por GDAP1.

1.2.3-5 – Búsqueda de modificadores genéticosde la neuropatía CMT1A, incideindo en dos patrones clínicos, leve versus grave según escala CMTNS, y haciendo especial hincapié en cambios epigenéticos en el locus CMT1A del cromosoma 17p11.2.

2.1.1 – Gestión de las muestras de sangre y piel(PBMC, DNA, RNA, plasma, cultivo FB).

2.1.2-3 – Marcadores de estrés oxidativo: ratónGdap1 KO y muestras humanas

WP2 (cont.) – Plan de Acción 20132.1.4 – Análisis proteómico 2D-DIGE en

muestras murinas, Gdap1 KO y transgénico Mfn2, y PBMC de las primeras muestras humanas CMT.

2.2.1-2 – Análisis de expresión del metabolismo bioenergético en ratón Gdap1 KO y transgénico Mfn2.

2.2.4 – Primeros estudios de expresión de proteínas del metabolismo bioenergético de biopsias de piel en la cohorte de prueba de CMT1A.

2.3.1-2 – Análisis del metaboloma en los modelos murinos Gdap1 KO y transgénico Mfn2.

2. 3.3 – Primeros estudios del metaboloma en plasma de la cohorte de prueba de CMT1A.

1. Generación y caracterización de modelos de enfermedad de CMT mitocondriala. Modelos de cultivo de células humans y murinasb. Ratón (Conditional KO Gdap1loxP, Transgenic mouse Mfn2R94Q)

c. Drosophila

2. Metabolismo del calcio y ensayos preclínicos en CMT mitocondrial(CMT4A/2K – GDAP1; CMT2A – MFN2)

Objectives WP 1• Rutas celulares, fisiopatología y terapéutica del CMT asociado con la

mitocondria • Líder: Participante 1, F. Palau, CIBERER y CIPF

WP3

GDAP1 – CMT4A, CMT2KMFN2 – CMT2A

0102030405060708090

100

6 months

lATE

NC

Y T

O F

ALL

(se

c)

n=9n=9

1. Manejo y coordinación técnicasdel Consorcio .

2. Monitorización y valoración del proyectos

3. Diseminación interna y externa de los resultados del proyecto

Objectives WP 1 • Estructura operativa y diseminación de actividades

• Coordinador: Participante1, F. Palau, CIBERERWP4-5

Plan de Trabajo y EstrategiaContribución de los participantes en cada WP y sus interacciones

Objectives WP 1

WP4-5

Coordinator: Dr. Palau

Logo

WP4-5

Coordinator: Dr. Palau

Scientific Advisory Board

Prof.Dr. Mary ReillyMRC Centre for Neuromuscular Diseases, Department of Molecular Neurosciences, Londres, Reino Unido

Prof. Vincent TimmermanDepartment of Molecular Genetics, University of Antwerp, Amberes, Bélgica

Dr. Davide PareysonClinica delle neuropatie degenerative centrali e periferiche, Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta, Milán, Italia

WP4-5

Coordinator: Dr. Palau

TREAT-CMT PAPERS, CONGRESS ABSTRACTS, etc

TREAT-CMT PAPERS, CONGRESS ABSTRACTS, etc

WP4-5

Coordinator: Dr. Palau

TREAT-CMT PresupuestoPalau Sevilla Casasnovas Pascual Márquez Espinos Millán Pallardó Cuezva Satrústegui Torres Galindo TOTAL (€)Anualidad

Recursos Humanos 55.100 13.775 13.775 13.775 13.775 27.550 27.550 13.775 13.775 27.550 27.550 12.364 260.314 Consumibles 35.889 8.000 9.317 4.006 4.006 40.217 18.800 12.100 9.220 19.700 24.000 29.166 214.421 Viajes y Dietas 5.717 717 717 717 717 3.500 717 717 717 2.517 717 - 17.466 Otros gastos directos 700 700 700 700 700 5.000 - - - 1.100 600 1.787 11.987 TOTAL 97.406 23.192 24.508 19.198 19.198 76.267 47.067 26.592 23.712 50.867 52.867 43.317 504.188 Recursos Humanos 68.875 55.100 27.550 27.550 27.550 27.550 27.550 27.550 27.550 27.550 27.550 27.550 399.475 Consumibles 32.304 14.000 9.317 7.552 4.006 36.000 21.800 41.100 31.140 22.000 24.000 17.000 260.219 Viajes y Dietas 717 717 717 717 717 717 717 680 717 717 717 717 8.563 Otros gastos directos 5.700 700 700 700 700 10.750 750 750 750 600 600 3.000 25.700 TOTAL 107.596 70.517 38.283 36.519 32.973 75.017 50.817 70.080 60.157 50.867 52.867 48.267 693.957 Recursos Humanos 68.875 55.100 27.550 27.550 27.550 27.550 27.550 27.550 27.550 27.550 27.550 27.550 399.475 Consumibles 35.850 15.000 9.317 4.006 4.006 30.000 14.800 10.800 32.565 22.000 24.500 17.000 219.844 Viajes y Dietas 717 717 717 717 717 717 717 717 717 717 717 717 8.600 Otros gastos directos 5.700 700 700 700 700 10.750 750 750 750 600 600 1.000 23.700 TOTAL 111.142 71.517 38.283 32.973 32.973 69.017 43.817 39.817 61.582 50.867 53.367 46.267 651.619 Recursos Humanos 68.875 55.100 27.550 27.550 27.550 27.550 27.550 27.550 27.550 27.550 27.550 27.550 399.475 Consumibles 39.050 14.950 18.525 7.966 7.966 42.000 21.800 9.800 28.150 28.550 35.000 17.000 270.757 Viajes y Dietas 1.425 1.425 1.425 1.425 1.425 1.425 1.425 1.425 1.425 1.425 1.425 1.425 17.100 Otros gastos directos 5.700 1.950 1.950 1.950 1.950 5.750 750 750 750 600 600 1.000 23.700 TOTAL 115.050 73.425 49.450 38.891 38.891 76.725 51.525 39.525 57.875 58.125 64.575 46.975 711.032 Recursos Humanos 55.100 13.775 13.775 13.775 13.775 27.550 27.550 13.775 27.550 27.550 27.550 27.550 289.275 Consumibles 8.800 9.000 18.525 7.966 7.966 22.000 17.400 1.800 25.150 28.550 34.600 17.000 198.757 Viajes y Dietas 1.425 1.425 1.425 1.425 1.425 1.425 1.425 1.425 1.425 1.425 1.425 1.425 17.100 Otros gastos directos 5.700 1.950 1.950 1.950 1.950 750 750 750 750 600 600 1.000 18.700 TOTAL 71.025 26.150 35.675 25.116 25.116 51.725 47.125 17.750 54.875 58.125 64.175 46.975 523.832 Recursos Humanos 316.825 192.850 110.200 110.200 110.200 137.750 137.750 110.200 123.975 137.750 137.750 137.750 1.763.200 Consumibles 155.439 60.950 65.000 27.950 27.950 173.000 94.600 75.600 126.225 123.100 142.100 80.050 1.151.964 Viajes y Dietas 5.000 5.000 5.000 5.000 5.000 5.000 5.000 5.000 5.000 5.000 5.000 5.000 60.000 Otros gastos directos 28.500 6.000 6.000 6.000 6.000 33.000 3.000 3.000 3.000 3.000 3.000 9.000 109.500 TOTAL 505.764 264.800 186.200 149.150 149.150 348.750 240.350 193.800 258.200 268.850 287.850 231.800 3.084.664

TOTAL

1.849.765

2 INICIAL con CAMBIOS

DE PARTIDA

3

1 INICIAL conCAMBIOS DE

PARTIDA

4

5

A/AA/AA/AA/A

A/A A/A A/AA/G A/G A/G A/G

I:1 I:2

II:4721

II:3 II:6723

II:5II:1907

II7

II:2720

A/GA/GA/G

NM_052928.2:c.A244G

Probando 720

Hiromi Sesaki

Dept. de FisiologíaFederico V. Pallardó

Hospital Sant Joan de DéuRafael Artuch

Teresa SevillaCeledonio MarquezCarlos CasasnovasJavier Arpa – Samuel I. PascualCarmen EspinósJosé M. MillánFederico PallardóJosé M. CuezvaJorgina SatrústeguiJosema TorresIbo Galindo

Hospital U. La Fe - GenéticaJosé M. Millán

Université de GéneveLuca Scorrano

Roman Chrast

Hospital U. La Fe - NeurologíaTeresa SevillaJuan J. VilchezRafael Sivera

Gracias