TRABAJO DE QUINOLONAS.pdf

UNIVERSIDAD PRIVADA ANTONIO GUILLERMO URRELO

FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD

CARRERA PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUMICA

TEMA:

Quinolonas

ASIGNATURA:

Farmacoqumica II

ESTUDIANTES:

Burga Vsquez Yanet

Cabanillas Murillo Jayer Smith

Canto Atalaya Karen Milagros

DOCENTE:

Mg. Q.F. Patricia Ivonne Minchn Herrera

CAJAMARCA PER

2014

QUINOLONAS

FARMACOQUMICA II Pgina 1

INTRODUCCIN

Desde la aparicin del primer miembro de este grupo en 1962, el cido

nalidxico, obtenido por sntesis a partir de la cloroquina, su importancia ha ido

aumentando de forma paralela al descubrimiento o sntesis de nuevos

compuestos: cido oxolnico, cido piromdico, cinoxacino y cido pipemdico.

Todos ellos tienen un espectro dirigido hacia bacilos gramnegativos y se han

utilizado preferentemente como antispticos urinarios, intestinales y biliares. En

1973 apareci la primera quinolona con un tomo de flor: la flumequina, pero

es en 1978 cuando se inicia la era de las quinolonas fluoradas con la sntesis

del norfloxacino y otros numerosos compuestos.(2)

El mecanismo de accin de las quinolonas no est bien definido pero la teora

ms aceptable de su mecanismo es que bloquean la sntesis de DNA

bacteriano por inhibicin de la topoisomerasa II bacteriana (DNA girasa) y la

topoisomerasa IV. La inhibicin de la DNA girasa previene la relajacin del

DNA positivamente superenrollado necesario para la transcripcin y la

replicacin normales. La inhibicin de la topoisomerasa IV interfiere con la

separacin del DNA cromosmico replicado en las clulas hijas respectivas

durante la divisin celular.(3) Las quinolonas se caracterizan por poseer un

amplio espectro que abarca bacterias Gram-positivas, Gram-negativas y

micobacterias, y por estar dotados de propiedades farmacolgicas que los

hacen tiles para el tratamiento de infecciones sistmicas. La estructura

qumica est basada en el anillo 4-oxo-1,4-dihidroquinolena, del que derivan 4

grupos (naftiridina, cinolina, quinolena y piridopirimidina) segn las distintas

sustituciones por nitrgeno en los diferentes tomos: posiciones 1 y 8 para la

naftiridina, 1 y 2 para las quinolinas, 1 para la quinolena y 1, 6 y 8 para la

piridopirimidina. Las mayores ventajas conseguidas en cuanto a la actividad y

el espectro de la molcula se deben a la incorporacin de un tomo de flor en

posicin 6 y el grupo piperaznico heterocclico en el C7, que aumentan la

actividad antibacteriana y su espectro frente a bacterias Gram-positivas,

Pseudomonas, enterobacterias, etc.(2) La rpida aparicin de resistencias y su

espectro de accin relativamente reducido limitan en gran medida su uso.(4)

QUINOLONAS


Tabla 1:

Clasificacin de las quinolonas

Fuente: Azanza J, Sdaba B, Mediavilla A, Flrez J. Quinolonas, sulfamidas, trimetoprima, cotrimoxazol, nitrofurantoina, antiseptico. En: Flores J, director. Farmacologa humana. 5 ed. Madrid: Elsevier: 2008. p. 1265-85.

(2)

QUINOLONAS

1. Clasificacin

Atendiendo a su estructura qumica (figura 1) de las quinolonas se

clasifican en diversos grupos. Existe otro tipo de clasificacin, semejante

a la utilizada con las cefalosporinas, que las

subdivide en cuatro generaciones. En

tabla 1 se exponen integradas ambas

clasificaciones.(2)

A las de primera generacin pertenecen

las no uoradas de la primera

generacin. Entre ellas se incluyen los

cidos nalidxico, oxolnico, piromdico y

pipemdico, y tambin el cinoxacino y el

acrosoxacino (rosoxacino). Todos estos

compuestos son antispticos urinarios en

sentido estricto, pues se concentran en

las vas urinarias y son activos frente a la

mayora de los grmenes gramnegativos

que causan estas infecciones, no

alcanzando concentraciones sistmicas y

tisulares potencialmente tiles en otras

infecciones. En el cido pipemdico, la

introduccin del radical piperacinil en

posicin 7 mejora el espectro

antibacteriano y conere a la molcula

actividad sobre Pseudomonas.(9)

El segundo grupo est constituido por las

quinolonas fluoradas (uoroquinolonas),

con un tomo de or en posicin 6 que

mejora el espectro y lo ampla a

grmenes grampositivos.(9)

QUINOLONAS


La primera, el noroxacino, se sintetiz en 1978 a partir del cido

pipemdico, del que slo diere por este tomo de or. Posee una

actividad superior a la de las quinolonas de primera generacin, pero

tampoco resulta til en infecciones orgnicas. Poco despus se

desarrollaron otras uoroquinolonas similares, que conservan el radical

piperacinil, como peoxacino, ofloxacino, enoxacino, ciprooxacino y

amifloxacino. Estos compuestos presentan unas caractersticas cinticas

y un perl antimicrobiano muy favorables y constituyen la segunda

generacin de quinolonas. Presentan, sin embargo, una limitacin

importante, pues son poco activas frente a cocos grampositivos aerobios

y apenas son eficaces sobre bacterias anaerobias.(9)

Posteriormente, se sintetizaron derivados quinolnicos uorados que

pueden considerarse quinolonas de tercera generacin. Entre ellas hay

compuestos di-fluorados (dioxacino, lomeoxacino y esparoxacino) y

triuorados (eroxacino, temaoxacino y tosuoxacino), que presentan

ventajas con respecto a las quinolonas monouoradas por su espectro o

por su mayor semivida. La introduccin de grupos or en la estructura

quinolnica ocasiona, no obstante, una disminucin de la fotoestabilidad

de los compuestos.(9)

Se incluyen tambin en la tercera generacin otros compuestos

modernos, como levooxacino, grepaoxasino, gatioxacino,

moxioxacino, trovaoxaicino y cinaoxacino. Los tres ltimos pueden

considerarse quinolonas de la cuarta generacin. La toxicidad de varias

fluoroquinolonas modernas ha impedido, sin embargo, su

comercializacin ha ocasionado su retirada de la clnica.(9)

QUINOLONAS


2. ESTRUCTURA QUMICA DE LAS QUINOLONAS

El nombre genrico de quinolonas se ha establecido y generalizado para

favorecer su comparacin, dado que todas tienen un mecanismo de

accin, pero de forma estricta son solo quinolonas las derivadas de la 4-

oxoquinolina o 4-quinolona.(6)

Clsicamente, desde un punto de vista qumico todas las quinolonas

sintetizadas se engloban en cuatro grupos: 4-oxo-naftiridinas o 4-

naftiridonas, 4-oxoquinolinas o 4-quinolonas, 4-oxocinolinas o 4-cinolonas,

y 4-oxopiridopirimidinas o 4-pirimidonas. (6) (Figura 2 y 3)

Figura 1: Anillo 4-quinolona y estructura qumica de las principales quinolonas

no fluoradas, fluoradas de segunda generacin y fluoradas ms modernas

Fuente: Lorenzo P, Aleixandre A. Sulfamidas y trimetoprima. Quinolonas. En: Lorenzo B, editor.

Velsquez, farmacologa bsica y clnica. 18 ed. Buenos Aires: Panamericana; 2009. p. 857-72 (9)

QUINOLONAS


De todas, aqullas derivadas de 4-cinolinas o 4-piridopirimidinas no han

sido desarrolladas puesto que tanto la presencia de un nitrgeno en

posicin 2 de las 4-cinolinas como el nitrgeno en posicin 6 en las 4-

piridopirimidonas, que impide la fluoracin, dan lugar a una notable

reduccin de la actividad. En los ltimos aos se ha desarrollado un

nuevo grupo qumico, las 2-piridonas, bioissteros de las quinolonas, en

las cuales el nitrgeno de la posicin l sustituye al carbono entre las

posiciones C4 y C5 (6)

El desarrollo de estos antimicrobianos se ha visto favorecido no slo por

la posibilidad de modicar su estructura bsica sino tambin por la

posibilidad de sustituciones en seis posiciones, todas salvo la 3 (un

radical carboxilo) y la 4 (un radical oxo). Todas estas modicaciones van a

dar lugar a variaciones en la actividad de las quinolonas frente a

microorganismos y a modificaciones en las propiedades farmacocinticas,

la toxicidad y las interacciones con otros frmacos. De esta forma y por su

fcil sntesis se han desarrollado miles de molculas, aunque con la gran

mayora de ellas no se ha seguido investigando por problemas de

toxicidad o porque no aportan ventajas sustanciales sobre las

existentes.(6)

Figura 2: Clasificacin qumica de las

quinolonas

Fuente: Gutirrez N. Relacin entre estructura, actividad y efectos adversos de las quinolonas. Rev. Esp. Quimioterap

[revista en Internet] 2004; 17(3).[232-43 p.]. (6)

Figura 3: a) estructura quimica basica de las quinolonas. b) 4-oxo-1,4-dihidroquinolona. c) 8-aza-quinolona. d) 2-

aza-4-quinolona. e) 6,8-diaza-4-quinolona

Fuente: Mella s, Acua G, Muoz m, Prez c, Labarca j, Gonzales g, et al. Quinolonas: aspectos generales sobre su estructura y clasificacin. Rev. Chil. Infect

[revista en Internet] 2000; 17(1): [53-66 p.] (10)

QUINOLONAS


Fuente: Mella s, Acua G, Muoz m, Prez c, Labarca j, Gonzales g, et al. Quinolonas: aspectos generales sobre su estructura y clasificacin. Rev. Chil. Infect [revista en Internet]

2000; 17(1): [53-66 p.] (10)

Figura 4: Ejemplos de derivados mono, tri y

tetracclicos

3. RELACIN ESTRUCTURA ACTIVIDAD DE LAS QUINOLONAS

Por ser agentes obtenidos sintticamente, se ha podido obtener un

notable conocimiento sobre la relacin entre la estructura bsica de las 4-

quinolonas, sus sustituyentes y las propiedades microbiolgicas,

farmacocinticas y txicas que determinan. La molculas monocclicas

podan exhibir una moderada actividad antimicrobiana sobre bacilos Gram

negativos, no pasaron de ser agentes experimentales sin mayores

perspectivas de desarrollo, por lo que insistiremos que el grupo

fundamental de molculas del grupo lo conforman estructuras bicclicas

heteroaromticas, constituidas por un ncleo piridona-- cido carboxlico

y un anillo aromtico; as los compuestos tricclicos y tetracclicos son

derivados del esqueleto comn constituido por la 4-quinolona (Figura 4)(10)

Las sustituciones en las

distintas posiciones

podemos clasificarlas en

constantes, habituales y

variables. Las sustituciones

constantes son las que

definen al grupo. Son

habituales aquellas en que

las opciones de cambio son

escasas, generalmente dos.

Estas son las posiciones X2

y X6, y en ambos casos es

un nitrgeno o un carbono

unido a un tomo a un

radical muy pequeo. En R1,

R5, R7 y X8 las posibilidades

de sustitucin han sido

mayores, particularmente en

R7; son las sustituciones

variables.(6)

QUINOLONAS


De todas ellas, las que afectan a N1 y R7 son esenciales, mientras que

las del carbono 5 y las del tomo en posicin 8 son, aunque importantes,

accesorias, particularmente las del carbono 5. (Figura 5)(6)

Aunque algunas propiedades antibacterianas se pueden asociar con

algunos de los radicales (figura 6), hay que pensar que la molcula acta

en conjunto, por lo que las diversas sustituciones variables pueden actuar

de forma positiva o negativa entre s en cuanto a actividad antibacteriana,

farmacocintica, toxicidad y perfil de interacciones (tabla 2) (6)

Sustitucin en la posicin 1

Las sustituciones en la valencia libre del nitrgeno de la posicin 1 son

variables, pero esenciales, en la actividad antimicrobiana y en las

caractersticas farmacocinticas, y controlan la interferencia con la

teofilina. Forma parte del complejo DNA-enzima. Las primeras quinolonas

(cido nalidxico, cido pipemdico) presentaban un grupo etilo, fluorado

en el caso de fleroxacino. Otras etilquinolonas son norfloxacino,

prfloxacino, enoxacino y lomefloxacino. Posteriormente, la adicin de

grupos ms voluminosos dio lugar a un aumento de la actividad

antimicrobiana, tanto frente a Gram-positivos como a Gram-negativos. Un

grupo ciclopropilo mejora la actividad frente a los gramnegativos. (6)

Figura 5: Estructura bsica de las

quinolonas

Fuente: Gutirrez N. Relacin entre estructura, actividad y efectos adversos de las quinolonas. Rev. Esp. Quimioterap [revista en Internet] 2004;

17(3).[232-43 p.]. (6)

Figura 6: Las principales caractersticas de

relacin estructura-actividad

Fuente: Lemke T, Williams D. Foye`s principles of medicinal chemistry. 6 ed. New York: Lippincott Williams & Wilkins;

2012(8)

QUINOLONAS


Fuente: Gutirrez N. Relacin entre estructura, actividad y efectos adversos de las quinolonas. Rev. Esp. Quimioterap [revista en Internet] 2004; 17(3). [232-43

p.]. (6)

Tabla 2:

Influencia de los distintos sustituyentes en la actividad antimicrobiana

QUINOLONAS


La mayora de las quinolonas desarrolladas presenta este radical:

ciprofloxacino, esparfloxacino, grepafloxacino, clinafloxacino,

moxifloxacino, gatifloxacino y gemifloxacino. Sitafloxacino, adems, tiene

un flor unido al coclopropilo. (6)

Tosufloxacino, trovafloxacino y temafloxacino presentan un 2,4-

diflurofenilo que aumenta la actividada frente a Gram-positivos, sobre todo

frente a S. pneumoniae, debido a que el grupo 2,4-duflurofenilo

desempea un papel importante en la expresin del efecto postantibitico

y el efecto bactericida.(6)

Otros radicales daran lugar a un menor nmero de enlaces al complejo

DNA-enzina y, por tanto, a un descenso de la actividad antimicrobina.

Finalmente, la presencia de un ciclopropilo, o mejor de un radical tert-

butilo asociado con un metoxi en C8, aumenta la actividad frente a las

micobacterias.(6)


Una sustitucin habitual se produce en la posicin 2, que est

ntimamente ligada al lugar de unin a las topoisomerasa (R3 y R4), por lo

que los radicales deben ser de pequeo de volumen, ya que la presencia

de radicales voluminosos inhibira el acceso al lugar de fijacin. Se ha

probado un carbono unido a un hidrogeno (C-H), un nitrgeno, o un tomo

de azufre (no desarrollados). La primera de las sustituciones es mejor y

es la que presenta la prctica totalidad de las quinolonas. La sustitucin

por un nitrgeno se ha empleado en cinoxacino (4- cinolona), aunque ste

determina menor actividad y por tanto no se ha desarrollado.(6)

Sustitucin en la posicin 3 y 4

Las posiciones 3 y 4 deben ser un grupo carboxilo (COOH) y un oxgeno,

respectivamente, puesto que son esenciales para el transporte al interior

de la bacteria y para la unin de las topoisomerasa. Es el lugar en que las

quinolonas se unen al calcio, magnesio, hierro, etc., y determinan una

disminucin en su absorcin.(6)

QUINOLONAS



Los sustituyentes en R5 posiblemente influyan alternado la configuracin

estrica de la molcula, afectando a su actividad, aunque est

fuertemente influenciada por las sustituciones en otras posiciones porque

la mayora de las clsicas (ciprofloxacino, ofloxacino) y nuevas quinolonas

(clinafloxacino, gemifloxacino, gatifloxacino, sitafloxacino) presenta un

tomo de hidrogeno en esta posicin. De mayor a menor actividad, la

presencia de un grupo amino (esparfloxacino), hidroxilo o metilo

(grepafloxacino) incrementa la actividad frente a Gram-positivos y tambin

frente a Toxoplasma gondii. Por el contrario, la presencia de radicales

voluminosos (grupo metoxi o tomo halogenado) disminuye notablemente

la actividad intrnseca de la molcula, posiblemente por interaccin con

las posiciones 4 y 3. Sin embargo, no todas las modificaciones que han

mostrado eficacia in vitro reflejan un aumento de actividad in vivo. (6)


En posicin 6 puede existir un nitrgeno, que no admite sustitucin, o un

carbono, que permite la introduccin de otro radical, que debe ser

pequeo. La presencia de un tomo de flor unido al carbono de la

posicin 6 mejora de cinco a cien veces la actividad intrnseca de la

molcula y da lugar a las llamadas fluoroquinolonas. stas son, por tanto,

derivados fluorados del cido 3- carboxlico de las 4- quinolona o de la 4-

naftiridona, ya que en el caso de las piridopirimidinas el nitrgeno en esta

posicin impide la fluoracin, con la consiguiente disminucin de la

actividad. En este grupo se incluiran el cido pipemdico y cido

piromdico. (6)

Actualmente estn en desarrollo nuevas quinolonas que presentan un

tomo de hidrogeno en posicin 6 en lugar del tomo de flor; son las

llamadas desfluoroquinolonas. Como en las fluoroquinolonas, los distintos

sustituyentes en la posicin 1, 7 y 8 van a ser los determinantes de su

actividad antimicrobiana. Entre ellas, la molcula ms desarrollada es

garenoxiano. Esta quinolona, no obstante, presenta dos tomos de flor

incorporados en un difluorometilo en el radical 8 (CHF2).(6)

QUINOLONAS


Tienen el mismo espectro de actividad que las fluoroquinolonas clsicas,

aunque son ligeramente menos activas frente a microorganismos Gram-

negativos. Sin embargo, muestran mayor actividad frente a Gram-

positivos (superior que moxifloxacino), incluido Streptococcus

pneumoniae resistente al ciprofloxacino y Staphylococcus aureus

resistente a la lneticilina.(6)

Otro grupo de agentes con nuevos sustituyentes en esta posicin son los

6-arnino, 8-metilquinolonas, que aumentan su actividad frente a Gram-

positivos. De todas ellas, la presencia de una tetrahidroisoquinolina en C7

parece ser lo ms til de las 6-aininoquinolonas, con actividad de cuatro a

cien veces mayor que ciprofloxacino, y de igual modo la actividad va a

depender tambin de la presencia de unos u otros radicales en las

posiciones C7 y C8.(6)

Por lo tanto, como ocurre con las fluoroquinolonm, la actividad de las

desuoroquinolonas y de las 6-aminoquinolonas va a depender, en gran

parte, de los sustituyentes en las posiciones variables, influyendo stas de

igual modo que en caso de las quinolonas clsicas.(6)

En cuanto a las sustituciones variables, podramos hablar de unas

posiciones esenciales en la actividad y las propiedades farmacocinticas

(R1 y R7), y de unas sustituciones accesorias que corresponderan a los

radicales R5 yX8.(6)


Las sustituciones en la posicin 7, al igual que las realizadas en 1, son

variables pero esenciales. Esta posicin interacta directamente con la

ADN-girasa o topoisomerasa IV. (6)

As mismo son importantes en la farmacocintica y, en relacin con las

interacciones, controlan la de la teofilina y la fijacin a los receptores

GABA. Est bien establecido que la presencia de los grupos

heterocclicos nitrogenados de cinco o seis tomos se corresponden con

una mayor actividad antimicrobiana. Los ms comunes son las

aminopirrolidinas (cinco tomos), piperacinas (seis tomos) o los

azabiciclos derivados de la aminopirrolidina.(6)

QUINOLONAS


En general, la presencia de una aminopirrolidina (clinafloxacino,

gatifloxacino, sitafloxacino) mejora la actividad frente a Gram-negativos,

mientras que una piperacina (ciprofloxacino, norfloxacino, ofloxacino)

mejora la actividad frente a Gram-negativos. Los metil derivados (CH3-) de

piperacinas (esparfloxacino. grepafloxacino, levofloxacino) o

aminopirrolidinas (gatifloxacino) tambin mejoran la actividad frente a

Gram-positivos, aumentan la solubilidad y determinan una semivida de

eliminacin ms prolongada.(6)

El gemifloxacino presenta un 3-aminometil y una 4-metiloximopirrolidina.

La presencia del grupo metilo mejora la actividad frente a Gram-positivos,

aunque la disminuye frente a Gram-negativos. Por otro lado, la presencia

de un radical tan voluminosos (oximinio-) va afectar negativamente a las

propiedades farmacocinticas de la molcula. La presencia de este anillo

de cinco tomos asociado a un grupo metilo en el grupo oximinopirrolidina

tiene un efecto sinrgico en la actividad antimicrobiana, condiciones que

rene la molcula de gemifloxacino.(6)

La ltima de las modificaciones en la cadena lateral de C7 es la presencia

de un segundo anillo fusionado a la pirrolidina. Este es el caso de

moxifloxacino (diazabiciclo) y trovafloxacin (azabiciclo). Ambos mejoran la

actividad sobre Gram-positivos.(6)

Recientemente se ha comunicado que la adicin de radicales

voluminosos en C7 parece conferir proteccin frente a la resistencia

mediada por bombas de flujo externo, posiblemente como resultado del

aumento de hidrofobicidad de la molcula, como demuestra el hecho de

que moxifloxacino no ve alterada su actividad en presencia de reserpina.

Tambin la presencia de estos radicales disminuye la probabilidad de

seleccin de mutaciones en cepas silvestres, junto con los cambios en

X8, y adems aumenta la actividad frente a anaerobios .Otro fenmeno

relacionado con el radical C7 es que va a influir, como el radical en C8,

en determinar la diana principal de la quinolona, al menos en S.

pneumoniae, ya que para moxifloxacino la diana principal va a ser la

DNAgirasa.(6)

QUINOLONAS


Por tanto se puede concretar que la mejor sustitucin en C7 para

aumentar la actividad frente a Gram-negativos es la piperacina, despus

las aminopirrolidinas (clinafloxacino), les siguen las amino-metil-oximino-

pirrolidinas (gemifloxacino) y los azabiciclos, seguido de 3-metil-

piperacinas (gatifloxacino) y finalmente las dimetilpiperacinas

(esparfloxacino). (6)

En los Gram-positivos, en cambio, la presencia de molculas cclicas de

cinco tomos, aminometiloximopirrolidinas, mejora la actividad con

respecto a la presencia de azabiciclicos, y estos mejoran la de las

aminopirrolidinas. En cuanto a los sustituyentes cclicos de seis tomos, el

ms activo es el anillo 3-metil-piperacina (esparfloxacino) y 4-metil-

piperacina (ofloxacino, levofloxacino), y por ltimo el anillo piperacnico

(ciprofloxacino, norfloxacino) Al anillo quinolona se le puede condesar

otro anillo entre las posiciones 1 y 8, como es el caso de ofloxacino y

levofloxacino. Aparecen as las benzoxacinas. Despus un punto de vista

estructural, este anillo puede considerarse como una unin de un metilo

en N1 y un grupo metoxi en 8, dando lugar a una oxacina. En este caso la

actividad es ligeramente menor que la de un ciclopropilo frente a Gram-

negativos, aunque la forma L-isomera de ofloxacino (levofloxacino) mejora

notablemente la actividad frente a los Gram-positivos. Es necesario, por

tanto, en la relacin entre estructura y actividad, valorar la isomera de las

molculas, ya que muchas quinolonas son mezclas racmicas.(6)


Los posibles radicales en R8 van a influir tambin en la configuracin

estrica de la molcula, lo cual puede implicar un cambio en la afinidad de

la quinolona por una u otra topoisomerasa, probablemente debido a que

el cambio de configuracin afecta al acceso del antimicrobiano a la

enzima o a los lugares de unin del ADN.(6)

Los diferentes sustituyentes en posicin 8 van a afectar tambin a la

actividad frente a anaerbicos, a la farmacocintica, a la fototoxicidad y a

la genotoxicidad de la molcula. En posicin X8 puede existir un carbono

(4- quinolonas) o bien un nitrgeno (4- naftiridonas), no pudiendo es este

ltimo caso aadir radicales, pues todas las valencias del nitrgeno estn

de un tomo de cloro (sitafloxacino y clinafloxacino) o de flor

QUINOLONAS


(esparfloxacino) aumenta la actividad frente a anaerobios, pero aumenta

tambin la fototoxicidad, lo que ha condicionado el abandono o la

suspensin de su comercializacin. La presencia del grupo metoxi o

metilo (moxifloxacino y gatifloxacino) mejora la actividad frente a Gram-

positivos y anaerobios, incluso aunque estos sean resistentes a las

antiguas fluoroquinolonas, y aumenta el poder bactericida frente a

Eschericha coli resistente a las quinolonas y Mycobacterium tuberculosis.

Son radicales habituales el hidrgeno (ciprofloxacino, norfloxacino) o un

nitrgeno integrado en el ciclo de las naftiridonas (tosufloxacino,

enoxacino, trovafloxacino y gemifloxacino). Estas dos ltimas quinolonas

van a ser activas frente a Gram-positivos influidos por los cambios en C7.

Adems la presencia de uno u otro radical en C8 parece determinar que

topoisomerasa es la diana principal de cada quinolona, al menos en los

Gram-positivos. La presencia de un hidrogeno (ciprofloxacino) o bien de

un puente N1 y N8 (benzoxacinas, ofloxacino y levofloxacino) confiere

mayor afinidad por la topoisomerasa IV, lo cual se ha estudiado sobre

todo en el neumococo. Por lo contrario, la presencia de un tomo de cloro

o flor va a determinar una mayor afinidad por la DNAgirasa

(esparfloxacino). Otros sustituyentes posibles, como un grupo etilo o

radicales de mayor longitud, dan lugar a un descenso en la actividad

antimicrobiana de la molcula.(6)

En la figura 7 resumen de todo el SAR mencionado.

Figura 7: SAR de las quinolonas

Fuente: Ferrufino F. Barrientos R. Pujado L. Farmacoquimica: la qumica medicinal. 1 ed. Santiago de Chile:

Universidad de Chile; 2009(5)

QUINOLONAS


4. INTERACCIN CON SU BLANCO FARMACOLGICO Y RESISTENCIA

BACTERIANA

El hecho de que mutaciones especficas en girasa o topoisomerasa IV

causa resistencia a quinolonas sugiere fuertemente que las interacciones

protena-frmaco juegan un papel importante en la estabilizacin de los

complejos de desdoblamiento. Como se discute a continuacin, los

aminocidos que con mayor frecuencia se asocian con la resistencia a

quinolonas son Ser83 (basado en E. coli) y un residuo de cidos

proveniente de cuatro aminocidos (Figura 8). Por lo tanto, se ha

supuesto que estos dos residuos de aminocidos juegan un papel integral

en la mediacin de las interacciones enzima-quinolona. Una serie de

estudios cristalogrficos con girasa y la topoisomerasa IV han arrojado

considerable luz sobre la interaccin enzimtica de las quinolonas.

Estructuras iniciales colocan la droga cerca de la serina y los residuos

cidos, pero los aminocidos no estaban suficientemente cerca del

espacio para unirse directamente con la droga (quinolona).(1)

En contraste, una estructura ms tarde capturado un complejo de

quinolona que contena un ion Mg2+ no cataltico que se quelato ceto

cido del C4/C3 del frmaco (Figura 8). El in metlico se coordina a

cuatro molculas de agua, y dos de estas molculas de agua se

encuentra lo suficientemente cerca de la serina y los residuos cidos para

formar enlaces de hidrgeno. Sobre la base de esta estructura y un

estudio anterior que sugiere un papel para los iones de metal en la accin

de las quinolonas, los autores sugirieron que esta interaccin de iones de

metal-agua "puenteado" permite la interaccin frmaco-enzima.(1)

Figura 8: Unin quinolona-topoisomerasa se facilita a travs de un puente

de iones.

Fuente: Aldred K, Kerns R, Osheroff N. Mechanism of quinolone action and resistance.

Biochemistry [revista en Internet] 2014; 53(1).[1565-74 p.]. (1)

QUINOLONAS


Estudios funcionales recientes han caracterizado la funcin del puente de

ion de metal-agua propuesta en la mediacin de las interacciones enzima

quinolona. Los resultados indican que la mutacin de cualquiera de la

serina o de los residuos cidos restringe la variedad de iones metlicos

que pueden ser utilizados para apoyar la actividad del frmaco y

disminuye la afinidad del complejo de quinolona-enzima para el ion de

Mg2+ no cataltico. Adems, la mutacin de cualquiera de los residuos

disminuye significativamente la afinidad a la girasa o topoisomerasa IV de

quinolonas, y la mutacin de ambos residuos suprime la capacidad de las

quinolonas clnicamente relevantes para estabilizar complejos de

desdoblamiento. Tomados en conjunto, estos resultados confirman la

existencia del puente de iones de metal-agua y proporcionan evidencia de

que la serina y los residuos cidos actan como los puntos de anclaje que

coordinan el puente a la enzima. Adems, demuestran que el puente de

iones de metal-agua es la principal interaccin entre las quinolonas y el

tipo de enzimas II de las bacterias. Una ramificacin importante de lo

anterior es que las interacciones ms importantes entre las quinolonas

clnicamente relevantes y sus objetivos enzimticos estn mediadas a

travs de ceto acido del C4/C3 del esqueleto de la drogas (Figura 9). (1)

Esto puede explicar la tolerancia por la diversidad estructural de los

sustituyentes en las posiciones N1, C7, C8 y de esta clase de drogas.(1)

Fuente: Aldred K, Kerns R, Osheroff N. Mechanism of quinolone action and resistance. Biochemistry

[revista en Internet] 2014; 53(1).[1565-74 p.]. (1)

Figura 9: Estructura cristalina de Acinetobacter baumannii topoisomerasa

moxifloxacino (estabilizado)

QUINOLONAS


Figura 10: Mecanismo de accin de las

quinolonas

Fuente: Ryou M, Coen D. Farmacologa das Infeces Bacterianas: Replicao, Transcrio e Traduo do DNA. En: Golan D, Armstrong A, Armstrong E, Tashjian A, editores. Principios de Farmacologa- La Base fisiopatolgica da farmacoterapia, 2 ed. Brasilia: Nova Guanabara;

2009. p. 547-61(12)

Es notable que la topoisomerasa de tipo II humana carece de la serina y

los residuos cidos que anclan el puente de iones de metal-agua (Figura

8) y son incapaces de utilizar este mecanismo para interactuar con las

quinolonas. Esta diferencia proporciona la base por la cual las quinolonas

discriminan entre las enzimas bacterianas y humanas.(1)

5. MECANISMO DE ACCIN

Las quinolonas ejercen su accin tras penetrar en el citoplasma

bacteriano mediante un mecanismo de difusin pasiva a travs de los

canales acuosos transmembrana de las porinas, o de la capa de los

lipopolisacridos (figura 10). Una vez en el interior de la clula actan por

mecanismos complejos y no del todo conocidos, aunque se sabe que

consisten en fijarse sobre su diana, es decir, sobre alguna estructura, o

interferir sobre algn mecanismo bioqumico que le sea necesario para

multiplicarse o para sobrevivir. De modo general se puede afirmar que la

accin de las quinolonas consiste en inhibir la DNA girasa y la

topoisomerasa IV, dos enzimas que pertenecen al grupo de las

topoisomerasas y que son sus principales dianas.(13)

Las topoisomerasas son enzimas necesarias para la viabilidad de todos

los organismos, desde las bacterias

hasta el hombre, puesto que

controlan y modifican el estado

topolgico del DNA mediante

roturas transitorias y su posterior

unin. Para muchas

topoisomerasas, un residuo

especfico de tirosina forma una

unin covalente reversible con el

extremo 5, o menos

frecuentemente con el extremo

3, del DNA. Se dividen en dos

clases dependiendo de si actan en

una hlice del DNA (tipo I) o en

ambas (tipo II).

QUINOLONAS


Figura 11: Diagrama esquemtico de la accin de la ADN girasa:

lugar de accin de las quinolonas.

Fuente: Rang H, Dale M, Ritter J, Flower R. Antibioticos. En: Rang H, Dale M, Ritter J, Flower R, editores. Rang & Dale farmacologa. 6 ed. Madrid: Elsevier;

2008. p. 661-78.(11)

En cualquier caso, se cree que utilizan un mecanismo de puente

enzimtico, en el cual se forma un corte transitorio en una cadena de

DNA, de modo que se abre un hueco entre las partes rotas que permite el

paso de una segunda cadena de DNA o un segmento de doble cadena.

Las topoisomerasas I y III son enzimas de tipo I,

mientras que la girasa y la topoisomerasa IV

son enzimas de tipo II. (13)

En concreto, las topoisomerasas I, II y IV estn

implicadas en la eficacia de la replicacin y

transcripcin del DNA, pero mientras las

topoisomerasas de tipo II son esenciales para el

crecimiento bacteriano, las topoisomerasas de

tipo I no lo son, puesto que su prdida puede

compensarse por alteracin en los genes de las

topoisomerasas del tipo II. Conviene matizar

que en las clulas de los mamferos las

topoisomerasas I y III, que pertenecen a la

familia tipo I, s resultan esenciales para el

crecimiento y la divisin celular in vivo.(13)

En resumen, la accin de las quinolonas consiste en inhibir las enzimas

DNA girasa y topoisomerasa IV, formando un complejo ternario entre

quinolona, enzima y DNA, que tratado con detergente y proteinasa K

genera roturas en la doble hlice de DNA. De igual modo, se cree que el

proceso celular que acta en el complejo ternario formado in vivo produce

una inhibicin de la sntesis de DNA rpida y reversible, cese del

crecimiento e induccin de la respuesta SOS, que consiste en un

complejo mecanismo de reaccin que acta en respuesta a las acciones

que pueden daar al DNA. A dosis ms elevadas de antibitico se cree

que tiene lugar la muerte celular por rotura irreparable de la doble hlice

de DNA. La naturaleza reversible del complejo ternario formado y la

posterior muerte celular son importantes para comprender y explicar los

efectos fisiolgicos de las quinolonas como agentes bactericidas, aunque

conviene recordar que esta explicacin est basada en hiptesis.

Adems, puesto que ambas enzimas tienen funciones distintas en la

QUINOLONAS


Figura 12: Diagrama simplificado del mecanismo de accin de las

fluoroquinolonas

Fuente: Rang H, Dale M, Ritter J, Flower R. Antibioticos. En: Rang H, Dale M, Ritter J, Flower R, editores. Rang & Dale farmacologa. 6 ed. Madrid: Elsevier; 2008.

p. 661-78.(11)

clula bacteriana, la respuesta a las quinolonas por parte del

microorganismo difiere segn cual sea la

primera diana. Esto tiene mucha trascendencia,

puesto que estudios en Escherichia coli han

sugerido que la girasa acta antes de la

replicacin de la horquilla, mientras que la

topoisomerasa IV acta predominantemente

despus, de forma que existe un intervalo de

tiempo que permite reparar el dao producido

por la quinolona en el DNA. Ello supone que la

formacin del complejo ternario a travs de la

girasa implicara una muerte rpida de la

bacteria, mientras que a travs de la

topoisomerasa IV sera un proceso lento. Molecularmente la DNA girasa

es un complejo tetramrico, A2B2, formado por dos monmeros A (GyrA) y

dos monmeros B (GyrB) codificados por los genes gyrA y gyrB. Las

protenas GyrA y GyrB son las dianas de las 4-quinolonas y de las

cumarinas, respectivamente. Para que la DNA girasa pueda ejercer su

accin requiere la presencia de ambas subunidades y de ATP. En

concreto, los monmeros A llevan a cabo los cortes en determinados

puntos de la molcula de DNA y su posterior cierre, y los monmeros B

inducen los superenrollamientos en torno al ncleo de RNA, se unen al

ATP y participan en la transduccin de la energa. Parece que las

quinolonas inhiben la accin de la DNA girasa en la subunidad A, aunque

el ciprofloxacino podra afectar tambin a la subunidad B. Las quinolonas,

al actuar sobre la subunidad A, impiden el cierre de los cortes producidos

en el DNA, por lo que se inhibe su replicacin. Dado que la inhibicin de

la girasa impide la replicacin, el efecto de las quinolonas debera ser

bacteriosttico, pero en realidad son bactericidas. La topoisomerasa IV,

otra enzima de tipo II, es tambin un tetrmero, C2E2, formado por dos

subunidades C y dos E, codificadas por los genes parC y parE

respectivamente. Para ejercer su accin, al igual que la DNA girasa,

tambin precisa la presencia de las dos subunidades y de ATP.(13)

QUINOLONAS


Resulta interesante que los aminocidos codificados por los genes parC y

parE son homlogos a los codificados por gyrA y gyrB, respectivamente.

Secuencias similares se sitan especialmente alrededor de la regin de la

DNA girasa conocida como regin determinante en la aparicin de

resistencias bacterianas a las quinolonas. Esta similitud en la secuencia

de aminocidos entre la DNA girasa y la topoisomerasa IV, especialmente

en las posiciones productoras de resistencia a las quinolonas de la

protena GyrA de la girasa, implica que estos compuestos pueden inhibir

la actividad de la topoisomerasa IV tanto como la de la DNA girasa. En

general, se acepta que las quinolonas ejercen su actividad a travs de la

girasa en las bacterias gramnegativas, mientras que en las grampositivas

su primera diana es la topoisomerasa IV; sin embargo, en S. pneumoniae

la actividad bactericida puede producirse a travs de la girasa, la

topoisomerasa IV o ambas, dependiendo de la estructura de la quinolona.

Este hecho apunta a que la relacin entre estructura y actividad puede ser

diferente para cada especie bacteriana, segn la actividad se produzca

sobre una u otra enzima o en ambas.(13)

6. EFECTOS ADVERSOS

Fueron descritas reacciones de fotosensibilidad con esparfloxacina,

lomefloxacina y enoxacina, por lo que debe evitarse la exposicin al sol

hasta 5 das despus de discontinuada la droga. Los efectos adversos

ms frecuentes son alteraciones gastrointestinales, seguidos de sntomas

neurosiquitricos y de reacciones cutneas de hipersensibilidad. (7)

Fuente: Ferrufino F. Barrientos R. Pujado L. Farmacoquimica: la qumica medicinal. 1 ed. Santiago

de Chile: Universidad de Chile; 2009(5)

Figura 13: Relacin entre estructura y efectos adversos

QUINOLONAS


7. REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS

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2. Azanza J, Sdaba B, Mediavilla A, Flrez J. Quinolonas, sulfamidas,

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director. Farmacologa humana. 5 ed. Madrid: Elsevier: 2008. p. 1265-

85.

3. Chambers H, Deck D. Sulfonamidas, trimetoprim y quinolonas. En:

Katzung B, editor. Farmacologa bsica y clnica. 11 ed. Californio:

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4. Delgado A, Minguilln C, Joglar J. Frmacos que actan sobre los

cidos nucleicos. En: Delgado A, Minguilln C, Joglar J, editores.

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2004. p. 479-496

5. Ferrufino F. Barrientos R. Pujado L. Farmacoquimica: la qumica

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6. Gutirrez N. Relacin entre estructura, actividad y efectos adversos de

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http://sci-hub.org/downloads/eb7f/[email protected]@generic-

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7. Infecto.edu, efectos secundarios [sede Web]. [s.l.]: infecto.edu, 2010

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http://www.infecto.edu.uy/terapeutica/atbfa/quino/8.html

8. Lemke T, Williams D. Foye`s principles of medicinal chemistry. 6 ed.

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9. Lorenzo P, Aleixandre A. Sulfamidas y trimetoprima. Quinolonas. En:

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QUINOLONAS


10. Mella s, Acua G, Muoz m, Prez c, Labarca j, Gonzales g, et al.

Quinolonas: aspectos generales sobre su estructura y clasificacin. Rev.

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11. Rang H, Dale M, Ritter J, Flower R. Antibioticos. En: Rang H, Dale M,

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12. Ryou M, Coen D. Farmacologa das Infeces Bacterianas: Replicao,

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13. Talns R, Garrigues T, Cantn E. Quinolonas y Streptococcus

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[revista en Internet] 2002 [Accesado 18 de noviembre del 2014]; 15(4).

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