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The Outcomes of Congenital Hyperinsulinism

Artículo de Medscape Pediatrics

Dra. Diva De León (Division of Endocrinology/Diabetes The Children's

Hospital of Philadelphia)

Los resultados de Hiperinsulinismo Congénito

El Hiperinsulinismo Congénito (HI), causado por mutaciones

inactivantes en los canales de potasio sensibles al ATP de las células

beta del páncreas, constituye la principal causa de hipoglucemia

persistente en lactantes y niños.

El Hiperinsulinismo Congénito se presenta en dos formas: difusa y

focal. En la forma difusa todas las células del páncreas son hiperactivas.

En la forma focal, en cambio, hay una lesión discreta de hiperplasia de

células de los islotes o adenomatosis. Ambas formas, a menudo

requieren cirugía. La pancreatectomía casi total, es un paliativo en la

enfermedad difusa, mientras que las lesiones en la forma focal, pueden

ser resecadas, y potencialmente constituir una cura para la enfermedad.

Históricamente, en los niños con Hiperinsulinismo Congénito que

requirieron cirugía, se sabía que presentaban riesgo de desarrollar

diabetes y lesión neurológica permanente debido a la hipoglucemia

recurrente. Sin embargo, se desconoce si los recientes avances para el

diagnóstico, mediante estudio genético molecular, estudios de

imágenes, como así también tratamientos más apropiados, han

producido alguna mejora en cuanto al riesgo de desarrollar diabetes y/o

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al riesgo de daño neurológico permanente para la población de niños

con Hiperinsulinismo Congénito.

Un equipo de investigadores del Hospital de Niños de Filadelfia (CHOP)

llevó a cabo un estudio transversal sobre 120 niños (edad promedio: 8,9

años) que recibieron atención en dicho Institución entre 1960 hasta

2008, con el fin de determinar la prevalencia de diabetes o déficits

neuroconductuales en los pacientes con Hiperinsulinismo Congénito

tratados quirúrgicamente.

Medscape habló con la Dra. Diva De León perteneciente a la División de

Endocrinología y Diabetes del Departamento de Pediatría del CHOP y a

la Escuela de Medicina Perelman en la Universidad de Pensilvania,

acerca de los resultados de este estudio, y sus implicaciones para el

manejo clínico de los recién nacidos y niños con Hiperinsulinismo

Congénito.

Medscape: ¿Qué tan común es el Hiperinsulinismo Congénito?. ¿Cómo

es reconocida y diagnosticada esta patología?

Dra. De León: El Hiperinsulismo Congénito es una patología poco

frecuente. En este país (Estados Unidos), se estima que la incidencia de

las formas genéticas permanentes es de 1/50.000 nacidos vivos. Si

incluimos las formas transitorias -no géneticas- de Hiperinsulinsimo

Congénito, entonces estamos hablando de un problema más común.

Por ejemplo, se estima que hasta un 10% de bebés que nacen pequeños

para su edad gestacional, presentan una forma transitoria de

Hiperinsulinismo. No comprendemos bastante el mecanismo del

Hiperinsulinismo en estos bebés, pero la presentación puede ser muy

similar a las formas permanentes.

El caso típico de Hiperinsulinsmo Congénito se identifica al nacer,

debido a que el bebé presenta hipoglucemia severa y persistente, y

normalmente es grande para la edad gestacional, pero es importante

destacar que no todos los bebés con Hiperinsulinismo Congénito son

grandes para la edad gestacional.

No se incluyeron niños con Hiperinsulinismo transitorio en nuestro

estudio porque estábamos interesados en los resultados de los niños

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que requirieron cirugía como forma de tratamiento para el

Hiperinsulinismo Congénito. Las formas transitorias de

Hiperinsulinismo asociadas con el estrés perinatal suelen ser

manejados médicamente.

Medscape: ¿Puede resumir los resultados de su estudio para

nosotros?. ¿Le sorprendió algún resultado?

Dra. De León: Estábamos interesados en la evaluación sistemática de

los resultados a largo plazo de los niños con formas severas de

Hiperinsulinismo Congénito que requirieron cirugía, debido a que éstos

son los casos que no responden al tratamiento médico. Las preguntas

que teníamos estaban enfocadas en dos áreas. Por un lado, queríamos

saber acerca de los resultados en términos del desarrollo de la diabetes

post pancreatectomía, y también determinar cómo fue el desarrollo

neurológico de estos niños.

Incluimos en este estudio a 120 niños, todos ellos habían tenido una

cirugía de pancreatectomía en nuestra Institución. Fue sorprendente

para nosotros el resultado, ya que si bien la población de estudio al

momento de incluir a los pacientes era bastante joven –la edad media

de estos pacientes era de 8 o 9 años-, la prevalencia de la diabetes fue

del 36%. El rango de edad en que estos niños desarrollaron diabetes es

bastante amplio, pero en la mayoría el desarrollo de la diabetes ocurrió

en la preadolescencia. Sólo 9 pacientes (de 120) presentaron diabetes

inmediatamente después a la cirugía, y continuaron por ende, con

tratamiento para la diabetes. En el resto de la población, la mediana de

edad para el desarrollo de diabetes fue de 7,7 años. Este va a cambiar

nuestro enfoque para asesorar a estas familias, ya que nos sorprendió

lo pronto que estos niños pueden desarrollar diabetes.

Algunas personas podrían sorprenderse que la diabetes no se

desarrolló inclusive antes de esta edad, pero la realidad es que

probablemente por alguna regeneración del páncreas y por la severidad

de la enfermedad, los primeros años luego de la cirugía, la mayoría de

estos niños sufren hipoglucemia más significativamente que

hiperglucemia.

La otra parte de nuestro estudio estaba enfocada en los resultados del

desarrollo neurológico de estos niños. Pese a los avances en la

comprensión de la genética molecular, y al hecho de que la mitad de

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estos niños (aquellos con enfermedad focal) se pueden curar con

cirugía, los resultados del desarrollo neurológico no fueron distintos de

los que se publicaron en los años 1970, 1980 y 1990. Nos sorprendió

mucho que aproximadamente el 48% de estos niños tienen una o más

secuelas como retrasos en el habla, problemas de aprendizaje y

discapacidades físicas.

Medscape: ¿Cuál es la presunta etiología del daño neurológico?. ¿Es

posible que haya daño neurológico prenatal o es totalmente postnatal?.

Dra. De León: El daño neurológico prenatal es una explicación poco

probable por dos razones: 1) Sabemos que en el recién nacido las

concentraciones de glucosa están reguladas por la disponibilidad de

glucosa de la madre. Por lo tanto, no hay hipoglucemia en el útero. 2)

Encontramos los mismos resultados en la frecuencia de estos déficits

de desarrollo neurológico tanto en casos focales como difusos. Esto es

importante destacar ya que mucha gente me pregunta si el daño

neurológico es el resultado de alteraciones en los canales de potasio,

debido a que más del 80 % de los niños tienen defectos en el canal de

potasio. Pese a que los casos focales no tienen defectos en los canales

de potasio presentes en el cerebro, y la manifestación de la anormalidad

genética se limita a la pequeña área de adenomatosis focal, la frecuencia

de daño neurológico es igual a la de los casos difusos. Por lo tanto, el

defecto en el canal de potasio, no explicaría la implicación neurológica.

Pensamos que el daño neurológico se produce después del nacimiento,

y está directamente relacionado con los eventos de hipoglucemias

antes de ser diagnosticados y de implementar el tratamiento adecuado.

Medscape: ¿Es cierto que la hipoglucemia recurrente es más peligrosa

en niños con Hiperinsulinismo Congénito debido a que son incapaces

de utilizar fuentes alternativas de energía (cetonas o lactatos) en el

período postnatal inmediato?

Dra. De León: Sí, eso es correcto. Una de las razones por las que estos

niños son más vulnerables al daño neurológico, es la regulación

inadecuada de la secreción de insulina. Normalmente, cuando la

glucemia desciende, aumenta la producción de cetonas. Si bien el

cerebro puede utilizar glucosa, lactato o cetonas como fuentes de

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combustible, en los bebés con Hiperinsulinismo Congénito, cuando los

niveles de glucosa son bajos, la insulina priva al cerebro de las fuentes

alternativas de energía. Por lo tanto, ésto los pone más vulnerables a

sufrir algún daño neurológico.

Medscape: Hablemos de las diferencias entre la enfermedad focal y

enfermedad difusa. El riesgo de diabetes es mayor en los niños con

enfermedad difusa, ¿esto es correcto?

Dra. De León: Sí, es correcto y pensamos que está directamente

relacionado con la cantidad de páncreas que se reseca. Tenemos

algunos casos focales que desarrollaron diabetes, pero a esos 5 niños

con enfermedad focal que desarrollaron diabetes, se les realizó una

pancreatectomía casi total. De modo que, pensamos que el riesgo de

diabetes está directamente relacionado con la cantidad de páncreas

removido. Parece claro que en los niños en los que se les reseca menos

del 60 % del páncreas, no presentan riesgo de desarrollar diabetes. Si

se remueve más del 60% del órgano, el riesgo aumenta de modo

significativo.

En la enfermedad focal se encuentra afectada sólo un área muy limitada

del páncreas. La clave en estos casos es localizar la lesión antes de la

cirugía. Utilizamos el estudio de Pet Scan con 18-fluoro-L-3,4-

dihidroxifenilalanina (18 F-DOPA) bajo un protocolo para localizar la

lesión, y luego así el cirujano sabe exactamente dónde ubicarla.

Medscape: ¿Por qué crees que los resultados neuroconductuales son

también peor en los niños con enfermedad difusa?

Dra. De León: El mayor riesgo de déficit de desarrollo en los niños con

enfermedad difusa se debe probablemente al hecho de que estos niños

sigan teniendo hipoglucemias después de la cirugía, las cuales puede

persistir durante muchos años.

Medscape: Contando con toda esa tecnología, además de la

concientización sobre el Hiperinsulinismo Congénito y las mejoras en

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los cuidados intensivos neonatales, ¿por qué cree que los resultados

neurológicos para estos niños no han cambiado apreciablemente?

Dra. De León: Esa es la cuestión aquí. Un estudio prospectivo es

probablemente lo que nos daría una mayor comprensión de por qué ha

aumentado el riesgo de daño neurológico en los niños que se han

curado. Desafortunadamente, debido a la naturaleza retrospectiva de

nuestro estudio, no hemos podido examinar detenidamente las

diferencias en los niños con resultados neurológicos peores. Una

pregunta frecuente que recibimos de las familias de nuestros pacientes

es el grado y la duración de la hipoglucemia que está asociado al daño

neurológico. Otros estudios se deben hacer de forma prospectiva para

que podamos responder con mayor claridad a esas preguntas.

Medscape: Dado que el daño neurológico podría estar sucediendo en

las primeras horas y días de vida, Usted hace énfasis en la importancia

del diagnóstico precoz y el tratamiento agresivo como formas de mitigar

algunas de las secuelas neuroconductuales posibles. ¿Existe un nivel

de hipoglucemia que se deba considerar para el diagnóstico ó el

marcador es la hipoglucemia recurrente?. ¿Qué puede o debe ser hecho

de manera diferente?

Dra. De León: Lo que hay que hacer es identificar a los niños en

situación de riesgo, y procurar distinguir entre el recién nacido que está

teniendo niveles bajos de glucosa durante el período de transición -las

primeras 48 horas de vida- y el recién nacido que tiene un problema

persistente. Obviamente, en los primeros dos días de vida, es muy difícil

hacer esa distinción a menos que se tenga una historia familiar con un

niño que presente una forma genética conocida de Hiperinsulinismo o

bien que se observe un niño que tiene todas las características

sobresalientes del Hiperinsulinismo Congénito: muy grande para su

edad gestacional y un alto requerimiento de glucosa. Es más difícil

cuando se tiene un bebé de peso normal al nacer que no requiere de un

requerimiento muy elevado de glucosa. Nuestra recomendación es

seleccionar aquellos recién nacidos que están en riesgo y apoyarlos con

la alimentación o fluidos intravenosos con dextrosa, según sea

necesario durante las primeras 48 horas de vida. Después de las

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primeras 48 horas de vida, recomendamos a los neonatólogos que se

busque agresivamente la causa subyacente de la hipoglucemia con el

fin de tratarla adecuadamente. Más importante aún, es realizar una

evaluación exhaustiva, antes de que ese niño sea dado de alta del

hospital. Vemos que muchos pacientes que tenían hipoglucemia en las

primeras 48 horas de vida y que se piensa que son hipoglucemias

transitorias, son dados de alta sin evaluación adicional una vez que la

glucemia se estabilizó, pese a que el niño ha estado con apoyo de

dextrosa. Luego, estos niños presentan convulsiones en casa.

Como ustedes saben muchos bebés son externados, incluso antes de

las 48 horas de vida. Por lo que hace que sea difícil distinguir entre la

hipoglucemia neonatal transitoria que se observa con frecuencia -sobre

todo en un bebé amamantado-, y los niños que tienen un problema

permanente. Cualquier bebé a término que requiere el apoyo de

dextrosa intravenosa para la hipoglucemia necesita una evaluación

adicional antes de otorgarle el alta del Hospital.

Muchos recién nacidos tienen breves períodos de hipoglucemia en el

período de transición después del nacimiento. Se los alimenta y su

glucemia se normaliza. Pueden tener otro valor bajo de glucemia, y no

requerir el apoyo de glucosa intravenosa. En cambio, si se necesita

comenzar a administrar dextrosa intravenosa debido a que la

alimentación por sí sola no permite estabilizar la glucemia, entonces ese

niño debe ser evaluado antes de ser dado de alta.

Medscape: ¿Hay una edad mínima en horas para la evaluación de

Hiperinsulinismo Congénito?

Dra. De León: Sí. Es importante esperar hasta que el bebé tenga más de

48 horas de vida. En las primeras 48 horas, incluso los bebés sin esta

condición, pueden tener concentraciones de glucosa inferiores. Por lo

que recomendamos que la evaluación se realice después de las

primeras 48 horas.

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Medscape: ¿Qué tratamientos están disponibles?, ¿estos son efectivos

(además de la cirugía o en combinación con la cirugía)?.¿Es posible

manejar médicamente un subconjunto de los lactantes?, y si es así,

¿ellos necesitan cirugía en un momento posterior?

Dra. De León: Las opciones de tratamiento para estos niños son

limitadas. La primera línea de tratatamiento es el Diazoxide que produce

la apertura de los canales de potasio. Es un medicamento muy efectivo

excepto para la forma genética más común del Hiperinsulinismo

Congénito: los niños con afecciones en los canales de potasio. Estos

niños no responden al Diazoxide, pero en general, debe ser la primera

línea de tratamiento.

Para aquellos niños que no responden al Diazoxide, se debe evaluar

cuidadosamente la posibilidad de una forma focal de Hiperinsulinismo

Congénito. Para ello se realiza el estudio genético, que con los avances

que se realizaron en estos últimos 5 años, se puede realizar muy

rápidamente. Los resultados del estudio genético se pueden tener en 48

horas a 72 horas. Sobre la base de las pruebas genéticas, se puede

identificar con buena precisión los niños que pueden tener la forma

focal de Hiperinsulinismo Congénito. Luego en estos niños, el estudio

de imagen Pet Scan con 18-fluoro-L-3,4-dihidroxifenilalanina (18 F-

DOPA), ayuda a localizar la lesión.

En los niños con la forma focal de Hiperinsulinismo Congénito, el

tratamiento debe ser quirúrgico, ya que pueden ser curados. Para los

niños con enfermedad difusa que no responden al Diazoxide, hay

opciones limitadas, y ninguno de ellas son 100% efectivas. Los

enfoques actuales incluyen el tratamiento con Octreotide, un análogo

de la Somatostatina, y aporte el aporte de dextrosa en forma continua a

través de una gastrostomía. Si estas medidas no controlan la

hipoglucemia, a continuación, se indica una pancreatectomía casi total.

Medscape: Si los bebés responden al tratamiento médico con Diazoxide,

¿no tienden a necesitar cirugía más adelante?

Dra. De León: Para los niños que responden al Diazoxide, éste es el

tratamiento de elección. Normalmente no necesitan cirugía más

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adelante, y continúan con Diazoxide. Los niños que no responden al

Diazoxide son propensos a requerir cirugía. La cirugía está indicada

claramente en los niños con enfermedad focal. Hacemos todo lo posible

para tratar médicamente a los niños con enfermedad difusa. Las

opciones incluyen una combinación de Octreotide, además de soporte

de dextrosa continua a través de una gastrostomía. Por desgracia, un

gran número de estos niños que no han respondido al tratamiento con

Diazoxide tampoco responden con estas medidas. Estos son los niños

que necesitan una pancreatectomía casi total.

Medscape: En caso de pancreatectomía para Hiperinsulinismo

Congénito, ¿ésta debe ser realizada en un centro donde se especialicen

en estos procedimientos?

Dra. De León: Por supuesto. Creemos que esto es muy importante ya

que es una cirugía complicada. Se requiere un cirujano con gran

experiencia para realizar este procedimiento exitosamente y limitar las

complicaciones. Es muy importante no sólo para los niños con

Hiperinsulinismo Congénito focal, sino también para los niños con

enfermedad difusa. Creemos que el enfoque tomado por algunas

Instituciones respecto de requerir un cirujano que haya realizado un

cierto número de procedimientos para realizar la cirugía, se debe aplicar

a esta población también.

Cuando se piensa en lo poco frecuente que es esta condición para un

cirujano con suficiente experiencia, se podría decir que sólo unos pocos

centros deberían estar haciendo estas cirugías para mejorar los

resultados.

Medscape: Usted ha encontrado que la proporción de niños que

desarrollan diabetes aumenta con la edad. ¿Cuál es el significado de

esta afirmación?. ¿A qué edad los bebés / niños que han sido sometidos

a pancreatectomía deben ser evaluados para ver si están desarrollando

diabetes?

Dra. De León: Como vimos anteriormente, la edad media de los niños

que desarrollaron diabetes después de la pancreatectomía fue de 7

años. La mayoría de los niños desarrolló diabetes durante la

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adolescencia. Eso es, probablemente, porque durante estos años la

fisiología normal de la pubertad se caracteriza por la resistencia a la

insulina. Así que, creo que en ese momento, en el que la demanda de

mayor insulina no puede ser satisfecha por una masa reducida de

células beta (debido a la pancreatectomía), es lo que hace que estos

niños presenten hiperglucemia significativa y diabetes. Se recomienda

comenzar a monitorear la hemoglobina glicosilada una vez al año hasta

que el niño tenga 5 años, y luego dos veces al año.

Medscape: ¿Qué recomienda para la evaluación del desarrollo

neurológico de los niños con Hiperinsulinismo Congénito?

Dra. De León: Es importante que los niños con Hiperinsulinismo

Congénito se someten a las evaluaciones del desarrollo neurológico

con regularidad. Recomendamos evaluación formales entre 12 y 18

meses de edad, y luego a los 5 años de edad para evaluar la preparación

para el preescolar, y entre el primero y tercer grado cuando hay una

mayor probabilidad de encontrar un problema de aprendizaje.

Medscape: ¿Qué más le gustaría transmitir a los médicos acerca de su

estudio y las implicaciones de sus hallazgos?

Dra. De León: El mensaje más importante que queremos enviar es que

hemos aprendido mucho acerca de la fisiopatología. Tenemos

herramientas para realizar estudios genéticos de manera muy eficaz,

para hacer estudios de imágenes, y para hacer la cirugía específica para

niños con Hiperinsulinismo Congénito focal, pero todavía no estamos

haciendo un buen trabajo en el la detección temprana de esta condición

en los niños.

Necesitamos mejores enfoques para el recién nacido con la

hipoglucemia. Es por ello que las directrices para la evaluación y manejo

de la hipoglucemia en neonatos, bebés y niños de la Sociedad de

Endocrinología Pediátrica, son tan importantes.

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