TETRACICLINAS Aquilino Vaz
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TETRACICLINAS
Universidade Federal de GoiásUniversidade Federal de Goiás Instituto de Ciências BiológiInstituto de Ciências Biológicascas
Coordenadoria do Curso de BiomedicinCoordenadoria do Curso de Biomedicinaa
Aquilino Vaz Turma 30 Biomed.
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Histórico das Tetraciclinas
• 19481948 – 1ª Tetraciclina: Aeromicina
Descoberta por DUGGAR (EUA)
Obtida pelo Streptomyces aerofaciens
• 19501950 - FINLAY: Terramicina
Streptomyces rimosus
Verificou-se:
Aeromicina Clortetraciclina
Terraciclina Oxitetraciclina
19531953 - Tetraciclina básica Sintética de fermentação
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Classificação
A partir dos 3 antibióticos naturais, obteve-se derivados semi-sinteticos:
1ª Geração 2ª Geração- Tetraciclina Doxiciclina- Demeclocilina Minociclina- Rolitetraciclina- Penimepiciclina- Metaciclina- Limiciclina- Lauraciclina Lipossolubilidade
Atividade Prolongada
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Tetraciclinas
• São derivados de hidrocarbonetos aromáticos polinucleares.
• Estão disponíveis na forma de cloridratos.
• Existem tetraciclinas naturais e semi-sintéticas.
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Tetraciclinas
- Derivada de hidrocarbonetos aromáticos polinucleares.
Possuem o espectro, mecanismo de ação, efeitos colaterais e resistência cruzada, semelhantes, mas com mecanismos farmacológicos diferentes.
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Origem das Tetraciclinas
-
- Oxitetraciclina e Clortetraciclina- Strepomyces
- Tetraciclina- Fermentação a partir da clortetraciclina
- Oxitetraciclina - Doxiclina e a Metaciclina
- Penimepiciclina = 1 molécula de Tetraciclina + Sal com
fenoximetilpenicilina
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Farmacocinética
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Farmacocinética
As tetraciclinas diferem-se em sua absorção após a administração oral e em sua eliminação
Administração:
•Via oral: maioria, exceto oxitetraciclina (IM)
Doxiciclina e Minociclina são também encontradas por via parenteral
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Absorção
estômago e intestino delgado
Diminuem a absorção:
(Alimentos)
cátions divalentes de cálcio, magnésio, ferro e trivalentes de alumínio
laticínios
antiácidos e pH alcalino
Farmacocinética
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• Circulam na corrente sanguínea ligadas a proteínas plasmáticas na fração de 40 – 80%.
• Sofrem ampla distribuição pelos tecidos e líquidos corpóreos.
Minociclina ↑ concentração lágrima/saliva
• Não atravessam bem a BHE, mesmo em inflamações, exceto doxicilina (13%) e minociclina (30%)
• Atravessam placenta e possuem afinidade pelo Ca2+ (danifica ossos, dentes e unhas em formação)
Farmacocinética
Distribuição
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As tetraciclinas são parcialmente metabolizadas no fígado, sofrendo conjugação com o ácido acético e
o ácido glicurônico.
Clortetraciclina inativada nos
líquidos orgânicos
FarmacocinéticaMetabolismo
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• principalmente pela bile
Minociclina: 90%
Circulação êntero-hepática manutenção dos
níveis séricos
• De 10 a 50% pela urina (filtração glomerular)
• Pelas fezes
tetraciclina: permanece na luz intestinal e modifica a microbiota, sendo depois excretada (interferem na absorção de anticoncepcionais)
doxiciclina quelato inativo.
Farmacocinética Excreção
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Tetraciclinas são classificadas - tempo de ação:
• Ação Curta (6 - 8h): clortetraciclina tetraciclina
oxitetraciclina• Ação Intermediária (8 - 12h):
metaciclina• Ação Longa (16 - 24h):
doxiciclina minociclina
Farmacocinética
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FarmacocinéticaMedicamento Biodisponibilidade Volume de
DistribuiçãoMetabolismo Eliminação Meia
VidaLigaçãoProteica
TetraciclinaTetraciclina 60 – 80 % 108 L Mínimo-Figado
Rim- 60%Inalterada
6 - 12h 20 – 67 %
MinomicinaMinomicina 76 % 60 L Grande -Figado
Rim: 10 - 13%
Fezes:19%
11 - 22h 76 %
Doxiciclina Doxiciclina 90 - 100% 50 L 50%-Figado
Rim:20-30%Fezes: 70-80%
15 - 24h 80 – 93 %
*No Brasil somente administradas por via oral.
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Absorção Oral
Tetraciclina, Clortetraciclina e Oxiciclina – são ditas como
incompletamente absorvidas.
Tetraciclina: reduzida com a ingestão de alimentos.
Todas as tetraciclinas: reduzidas pela co-
administração de cátions multi-valentes
(Ca2+, Fe2+, Mg2+), com a possível
exceção da doxicilina.
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Distribuição Corporal
Baixa penetração liquórica
(10 a 26% dos níveis séricos);
Atravessam a barreira placentária, acumulando –
se nos ossos e dentes fetais;
Embora sejam excretadas pelo leite materno, apresentam baixa concentração no sangue do lactente, devido à quelação com o cálcio.
Bastante contra-indicado a pacientes com hepatopatias,por causa da sua ação hepatotóxica dependente de dose.
TETRACICLINASTETRACICLINAS
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Apresentações Farmacológicas disponíveis no Brasil
Uso oral:
Cloridrato de tetraciclina (cap. de 250 a 500mg)
Fosfato de tetraciclina (cap. de 250 a 500mg)
Oxitetraciclina (cap. 500mg, solução 125mg/5ml)
Doxiciclina (comp. 100mg)
Minociclina (comp. 100mg)
Uso parenteral:
Oxitetraciclina (amp. 100mg IM)
Uso tópico:
Tetraciclina creme para uso vaginal (em associação
com Anfotericina B)
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Mecanismo de Açãoe seu Espectro
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Mecanismo de Ação
Inibição da síntese protéica;
Ação bacteriostática.
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Bacteriostático
Interferem na ligação do RNAm com o Ribossomo
Impede a união dos a.a.
Inibem a síntese de Prtns.
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Espectro Anti - Bacteriano
S. pneumoniae;*
H. influenzae;*
N. meningitidis;
N. gonorrhoeae*;
E. coli;
Campylobacter*;
Shigella sp;
Treponema pallidum;
Borrelias sp;
Vibrio cholerae;
Vibrio sp;
Helicobacter;
Pseudomonas pseudomallei;
Brucella sp
Actinomyces sp;
Bacteroides fragilis*;
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Espectro Anti - Bacteriano
Clostridium sp;
riquétsias;
Micoplasmas;
Bartonella sp;
Clamídia;
Anaplasma sp;
Plasmodium sp**;
Entamoeba histolítica;
Balantidium coli.
* Resistência crescente.
** Especialmente doxiciclina.
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Áreas de Ação na Síntese Protéica
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Mecanismos de Resistência
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1) Produção de enzimas que causam a inativação do ATB
2) Alteração na permeabilidade da membrana microbiana à droga
3) Alteração da proteína receptora ribossomal na subunidade 30S
Mecanismos de Resistência
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Mecanismo de resistência
Alterações nos sítios de ligação
ribossomal;
Bombas de Efluxo
(apenas tetraciclinas de ação curta e
intermediária);
permeabilidade dos canais de porina;
Inativação enzimática.
Obs: em geral através de plasmídeos.
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Resistência
• Alterações Cromossômicas.
• Transferência de plasmídio.
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Resistência
• Diminuição do influxo ou aumento do efluxo por meio de uma bomba de transporte ativo de proteínas;
• Proteção dos ribossomos devido à produção de proteínas que interferem na ligação da tetraciclina com os ribossomos;
• Inativação enzimática
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Resistência
• Gram-negativas
• Estafilococos
• Proteus sp. e Pseudomonas aeruginosa
• Neisseria gonorrhoeae.
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Indicações Clínicase Profiláticas
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Principais Indicações Terapêuticas
1. Primeira linha1. Primeira linha
Anaplasma (ehrlichia) phagocytophila;
Pós - exposição a Antraz (pulmonar, cutânea);
Bartonella henselae e bartonella
quintana (angiomatose bacilar);
Balantidium coli;
Bartonelose (bartonella baccili formis);
Brucelose;
Febre da arranhadura do gato;
Cervicite por chlamydia trachomatis;
Cólera;
Pneumoniae adquirida na comunidade;
Erliquiose (ehrlichia chaffensis);
Helicobacter pylori;
Linfogranuloma venéreo (C. trachomatis);
Granuloma inguinal (calymmatobacterium granulomatis);
Doença lyme (borrelia);
Micobactérias atípicas (M. marinum,
M. fortuitum, M. chelonae);
Uretrite não gonocócica;
Doença inflmatória pélvica;
Periodontites;
Psitacose e ornitose (chlamydia psittaci);
Febre Q (coxiella burnetii);
Febre recorrente;
Riquetsioses.
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Principais Indicações Terapêuticas
2. Se2. Seggunda linhaunda linha
Acne;
Actinomicose;
amebíase;
Campylobacter fetus;
Infecções clostridianas;
Eikenella corrodens;
Leptospirose;
Mycobacterium leprae
(apenas minociclina);
Nocardia (minociclina);
Pasteurella multocida;
Meliodose
(Bulkholderia a pseudomalei);
Febre da mordida do rato
(spirillum minus, streptobacillus
moniliformis);
Sífilis primária e secundária;
Outras treponematoses;
Uretrite por ureaplasma
urealyticum;
Doença de whipple
(tropheryme whippler).
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Principais Indicações Terapêuticas
3. Causas Não-infecciosas3. Causas Não-infecciosas
Acne;
Rosácea;
Doença periodontal;
Efusões pleurais malígnas;
Artrite reumatóide;
Outros.
Obs: Ação anti-inflamatória, imunossupressora,
proliferação gengival de fibroblastos, cicatrização de feridas.
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Indicações Profiláticas
Antraz;
cirurgia de cólon;
Doença de lyme, pós – picada;
Malária;
Peste bubônica (yersinea pestis);
Meningite meningocócica (minociclina).
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Interações Medicamentosas
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Interações Medicamentosas
Cátions di ou tri - valentes: redução da absorção;
Carbamazepina, fenitoína, barbituratos:
( ½ t (meia-vida) da doxiciclina);
Etanol: ½ t (meia-vida) da doxiciclina;
Metoxiflurano ou anestésicos fluorinados:
[nefrotóxicos se associados com tetraciclinas];
Anticoagulantes orais: > risco de sangramento;
Contraceptivos orais: níveis séricos dos contraceptivos;
Penicilinas e aminoglicosídeos: ocorre Antag.
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Interações Medicamentosas
• Tetraciclinas podem interferir com o efeito contraceptivo de drogas anticoncepcionais, resultando em = gravidez não desejada.
• Uso de Diuréticos (↑ nitrogênio ureico do sangue)
por potencializar efeito antianabólico das Tetracicls.
• Medicamentos Antidiabéticos orais – são potencializados pelas Tetraciclinas, sendo necessário ↑ vigilância de riscos
hipoglicemiantes.
• Pacientes com IRC (em associação com Diuréticos) resultam = em agravamento tóxico por Tetraciclinas.
(IRC = Insuficiência Renal Crônica)
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Efeitos Adversos
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EFEITOS ADVERSOS
Toxicidade direta de
medicamento
Alteração da microbiota intestinal
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Efeitos Adversos
Reações alérgicas
Síndrome lúpus – lminociclina;
Fotossensibilidade;
Pigmentação da pele, unhas e escleróticas,
especialmente com a minociclina;
Descoloração dentária (cinza e amarelada) permanente em
crianças, dose relacionada, eventualmente associada com distúrbios
do crescimento ósseo em prematuros;
Evitar em menores de 8 anos.
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Efeitos Colaterais
Distúrbios do TGI;
Pancreatite (raro);
Hepatotoxicidade
(especialmente em grávidas e nefropatas,
menos comum com doxiciclina);
Agravamento de uremia por inibição de síntese protéica;
SNC : mais comuns com minociclina.
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Referências Bibliográficas
TAVARES, W.; Antibióticos e Quimioterápicospara o Clínico. 2ª edição. Ed. Atheneu, 2009.
CRAIG e STIZEL; Farmacologia Moderna com Aplicações Clínicas. 6ª edição, Ed. Roca, 2008.
SILVA, P.; Farmacologia. 6ª ed. Rio de janeiro, Ed. Guanabara Koogan, 2002.
KATZUNG, Bertram G.; Farmacologia Básica e Clínica.