1 6 -2 3 m a g g i o 2 0 1 61 6 -2 3 m a g g i o 2 0 1 6

TE R AP IE ON C OLOG IC HE E C AR D IOTOS S IC ITA '

I l ris c hio di c ardiotos s ic ita ' rig uardo a :

TERAPIE ONCOLOGICHE

Marinella MistrangeloDipartimento Rete Oncologica Piemonte e Valle d‘Aosta

Arabinosylcytosine (ARA-C), CytarabineCytosar-U® AntimetaboliteBleomycin Blenoxane® OtherBusulfan Myleran® Genotoxic AgentCapecitabine Xeloda® AntimetaboliteCarboplatin Paraplatin® Genotoxic AgentCarmustine Bicnu®, Gliadel® Genotoxic AgentChlorambucil Leukeran® Genotoxic AgentCisplatin Platinol®,IntraDose® Genotoxic AgentCyclophosphamide Cytoxan®, Cytoxan®IV,

Neosar®, Procytox® Genotoxic AgentDacarbazine DTIC-Dome® Genotoxic Agent

or AntimetaboliteDaunorubicin Cerubidine Genotoxic AgentDocetaxel Taxotere® Spindle InhibitorDoxorubicin Adriamycin®, Rubex®,

Doxil®, Caelyx®, Myocet™ Genotoxic AgentEpirubicin Ellence® Genotoxic AgentEtoposide Etopophos®, Vepesid®,

Toposar®, VP-16® Genotoxic AgentFludarabine Fludara® Antimetabolite5-Fluorouracil Adrucil®, Carac®,

Fluoroplex®, Efudex® Antimetabolite

AGENTI CHEMIOTERAPICI AGENTI CHEMIOTERAPICI

Gemcitabine Gemzar® AntimetaboliteHydroxyurea Hydrea® OtherIdarubicin Idamycin PFS® Genotoxic AgentIfosfamide Ifex® Genotoxic AgentIrinotecan Camptosar® Genotoxic AgentLomustine CeeNU® Genotoxic AgentMechlorethamine Mustargen® Genotoxic AgentMelphalan Alkeran® Genotoxic Agent6-Mercaptopurine (6-MP) Purinethol®, Puri-Nethol® AntimetaboliteMethotrexate Rheumatrex®, Trexall®,

Mexate®, MTX AntimetaboliteMitomycin C Mutamycin® Genotoxic AgentMitoxantrone Novantrone® Genotoxic AgentOxaliplatin Eloxatin® Genotoxic AgentPaclitaxel Taxol®, Onxol™, Paxene® Spindle InhibitorStreptozocin Zanosar® OtherTemozolomide Temodar® Genotoxic Agent6-Thioguanine Tabloid®, Lanvis® AntimetaboliteTopotecan Hycamtin® Genotoxic AgentVinblastine Velban®, Velbe® Spindle InhibitorVincristine Oncovin®, Vincasar PFS®,

Vincrex® Spindle InhibitorVindesine Eldisine®, Fildesin® Spindle InhibitorVinorelbine Navelbine® Spindle Inhibitor

AGENTI CHEMIOTERAPICI: AGENTI CHEMIOTERAPICI: TOT 39TOT 39

INSUFFICIENZA CARDIACA CONGESTIZIA

Le antracicline, antibiotici glicosidici, rappresentano una classe

di agenti citotossici efficaci nel trattamento di un ampio spettro

di neoplasie tra cui il carcinoma della mammella.

Il loro potenziale terapeutico è limitato dallo sviluppo di cardiotossicità, che può indurre a scompenso cardiaco irreversibile.

Ne consegue un aumento della morbilità e mortalità dei pazienti

sottoposti a tale trattamento chemioterapico.

INSUFFICIENZA CARDIACA CONGESTIZIA

- Fattori legati al farmaco: combinazione con altri chemioterapici sequenza di somministrazione modalità di somministrazione dose cumulativa somministrata

- Fattori legati al paziente: età > 60 anni sesso F RT mediastinica pregressa CT con antracicline pregr. valvulopatie e/o cardiomiopatie ipertensione arteriosa disordini elettrolitici predisposizione genetica

Cardiotossicità da antracicline: FATTORI DI RISCHIO

1. Pazienti ad aumentato rischio di cardiotossicità devono essere trattati con una infusione continua della durata di 24 ore, piuttosto che con una iniezione in bolo. In questo modo, la cardiotossicità può essere meno frequente, senza ridurre l’efficacia terapeutica.

2. Il rischio di sviluppare cardiomiopatia aumenta gradualmente con il dosaggio. Non deve essere superata una dose cumulativa di 450-550 mg/m2.

3. In caso di preesistente cardiopatia, o di precedente irradiazione mediastinica o cardiaca devono essere evitate dosi cumulative superiori a 400 mg/m2 (monitoraggio della funzione cardiaca).

DOXORUBICINA E RISCHIO CARDIACO

Posso ridurre la cardiotossicità da antracicline?

doxorubicina vs epirubicina

Mouridsen, Acta Onc ’90: 29; 257-85

Dose Ratio1:1.7

1. Il rischio di sviluppare ICC aumenta rapidamente con l'aumento delle dosi cumulative totali di epirubicina superiori a 900 mg/m2, questa dose cumulativa deve essere superata solo con estrema cautela (dose max. 960 mg/m2).

2. I fattori di rischio per la tossicità cardiaca comprendono una malattia cardiovascolare in atto o silente, una terapia radiante precedente o concomitante sull’area mediastinica/pericardica, una precedente terapia con altre antracicline o antracendioni, e l’uso concomitante di altri farmaci che possono sopprimere la contrattilità cardiaca o di farmaci cardiotossici. 

EPIRUBICINA E RISCHIO CARDIACO

Il danno da antracicline può rimanere asintomatico fino a che non si verificano, anche a distanza di anni, eventi stressogeni che

possono determinare scompenso (Hearth Failure, HF)

Menna P. et al: Cardiotoxicity of antitumor drugs.Chem Res Toxicol 2008; 21:978-989.

TEORIA DEGLI STRESS MULTIPLI

Dati su bambini lungo-sopravviventi hanno dimostrato che la cardiotossicità non ha un limite “temporale” nella sua manifestazione tanto da rendersi evidente anche molti anni

dopo*.

*Lipshultz SE, et al; N Engl J Med 324:808-815, 1991

DOXORUBICINA LIPOSOMIALE 

La doxorubicina liposomiale è un antibiotico ad azione antitumorale appartenente alla classe delle antracicline. 

Nella doxorubicina liposomiale, le molecole del farmaco sono ‘incapsulate’ e questo ne riduce la tossicità.

Allora che cardioprotezione scegliamo?

DOXORUBICINA LIPOSOMIALE INDICAZIONI:Caelyx:

- In monoterapia in pazienti con tumore mammario metastatico, dove sia presente un rischio cardiaco aumentato.

- Trattamento del carcinoma dell’ovaio, come anche del mieloma multiplo e del sarcoma di Kaposi correlato all’AIDS.

Myocet:

- Trattamento del carcinoma della mammella metastatico.

Allora che cardioprotezione scegliamo?

Allora che cardioprotezione scegliamo?

C AR D IOX AN E (DE X R AZ OX AN O)

Prevenzione della cardiotossicità cronica cumulativa causata dall’uso di doxorubicina o

epirubicina in pazienti adulti affetti da cancro mammario avanzato e/o metastatico

che hanno ricevuto una precedente dose cumulativa di 300 mg/m2 di doxorubicina o

una precedente dose cumulativa di 540 mg/m2 di epirubicina candidati ad un ulteriore

trattamento con antracicline.

2013

Cardiotossicità da Human Epidermal Growth Factor Receptor

ANTRACICLINEANTRACICLINE

PACLITAXELPACLITAXEL

Trastuzumab inibisce i meccanismi di riparazione del danno ossidativo, ed amplifica il danno da antracicline, con maggior rischio di progressione

verso la morte cellulare e l’irreversibilità del danno

Interazione Antracicline - Trastuzumab Interazione Antracicline - Trastuzumab

2013

...Trastuzumab significantly improves response rate and survival in HER2-positive early and metastatic breast cancer.

Although it is well known that trastuzumab therapy is closely associated with both symptomatic and

asymptomatic cardiotoxicity, less is known about novel HER2-targeted therapies.

The aim of this review is to discuss the cardiac safety data from recent studies of novel anti-HER2 drugs other than trastuzumab.

Current Medical Research and OpinionVolume 29, Issue 8, 2013

Oncology: ReviewCardiotoxicity of novel HER2-targeted therapies

2013

Current Medical Research and OpinionVolume 29, Issue 8, 2013

Oncology: ReviewCardiotoxicity of novel HER2-targeted therapies

LAPATINIB: 3689 patients enrolled in 49 trials. - asymptomatic cardiac events were reported in 53 patients (1.4%)- symptomatic grade III and IV systolic dysfunction was observed only in 7 patients (0.2%).

PERTUZUMAB: In phase I–III trials.- cardiac dysfunction was seen in 4.5–14.5% usually grade I and II.

Cardiotoxicity of pertuzumab was usually reported with the trastuzumab combination and no additive cardiotoxicity was

reported with addition of pertuzumab to trastuzumab.

Current Medical Research and OpinionVolume 29, Issue 8, 2013

Oncology: ReviewCardiotoxicity of novel HER2-targeted therapies

T-DM1: had a better safety profile compared to trastuzumab.

- no significant cardiotoxicity was observed with T-DM1 in heavily pre-treated patients. - EMILIA study:

- only in 1.7% of patients in the T-DM1 group experienced reduction of left ventricular ejection fraction (LVEF), - grade III LVEF reduction developed only in one patient (0.2%) in the T-DM1 group compared to the lapatinib plus capacitabine group.

NERATINIB: In phase I–II trials with neratinib no cardiotoxicity was reported whereas cardiotoxicity was seen between 0–5.3% with afatinib treatment.

ANTIANGIOGENETICI E INIBITORI TIROSINCHINASI

Bevacizumab (Avastin®)Cetuximab (Erbitux®)Sorafenib (Nexavar®)Sunitinib (Sutent®)Thalidomide (THALOMID®)

Sorafenib (Nexavar®)Imatinib (Gleevec®)

Gefitinib (Iressa®)Lapatinib (Tykerb®)

Dasatinib (Sprycel®)Nilotinib (Tasigna®)

Temsirolimus (Toricel®)Erlotinib (Tarceva®)

Vascular Endothelial Growth Factor

2013

ISCHEMIA CARDIACA

FLUOROPIRIMIDINE

5-FLUOROURACILE

Farmaco utilizzato nella pratica clinica in ambito adiuvante e/o palliativo:

• T. Colon-retto• T. Mammella• T. Stomaco• T. Pancreas• T. Esofago• T. Canale anale• Tumori del distretto cervico-cefalico.

LA CAPECITABINA

La capecitabina è un pro-farmaco del 5-FU

• T. Colon-retto• T. mammella

metastatico • T. stomaco.

FLUOROPIRIMIDINE

.

DISTURBI DEL RITMO

DISTURBI DEL RITMO

Types of cardiovascular Causative factor Risk of CT- related demage morbidity

CHF and LV dysfunction Trastuzumab relatively unfrequentBevacizumab rareImatinib rareSorafenib rareSunitinib rare

Cardiac Ischemia Bevacizumab rareSorafenib rare

Hypotension Alemtuzumab frequentRituximab relatively unfrequentCetuximab rare

Hypertension Bevacizumab frequentSorafenib frequentSunitinib frequentAlemtuzumab relatively unfrequentRituximab relatively unfrequent

E. Senkus et al: Cancer Treatment Reviews. Vol. 37, Issue 4, Pages 300–311, June 2011

Types of cardiovascular damage caused by TKI

Types of cardiovascular damage caused by TKI

Types of cardiovascular Causative factor Risk of CT- related demage morbidity

Arrhythmias and conduction Rituximab raredisorder

Edema Imatinib very frequent

QT prolongation or Sorafenib relatively unfrequenttorsades de pointes Sunitinib relatively unfrequent

Thrombo-embolic Bevacizumab relatively unfrequentcomplications

Pericarditis and pericardial Imatinib relatively unfrequenteffusion

E. Senkus et al: Cancer Treatment Reviews. Vol. 37, Issue 4, Pages 300–311, June 2011

CONCLUSIONI .1.

ü Va lu t a z i o n e d e l l e i n d i c a z i o n i t e r a p e u t i c h e e lo r o p o s s i b i l i t o s s i c i t à

a c u t e e t a r d i v e (p .e s . b e v a c i zu m a b , a n t r a c i c l i n e …).

ü Va lu t a z i o n e d e l l e c o m o r b i l i t à d e l p a z i e n t e e d e l c o m p e n s o a l

m o m e n t o d e l l a t e r a p i a (p a t o l o g i e c a r d i o v a s c o l a r i p r e e s i s t e n t i e t e r a p i e in a t t o ).

ü Va lu t a z i o n e a l t e r n a t i v e t e r a p e u t i c h e , s e p o s s i b i l i e d i n d i c a t e (m a la t t i a m e t a s t a t i c a , a n t r a c i c l i n e l i p o s o m ia l i , d e x r a zo x a n o …).

ü Va lu t a z i o n e i n t e r f e r e n ze f a rm a c o l o g i c h e i n c o r s o d i c h e m io t e r a p i a (p .e s f a rm a c i c h e d e t e rm in a n o a l l u n g a m e n t o d e l Q T).

ü Va lu t a z i o n e e m o n i t o r a g g i o s e q u e n ze t e r a p e u t i c h e c o n in c r e m e n t o d e l r i s c h i o d i t o s s i c i t à c a r d i a c a (a n t r a c i c l i n e --> t r a s t u zu m a b -->

in i b i t o r i d e l l ’a r o m a t a s i (+ /- L H R H o v e n e c e s s a r i o ; R T)

CONCLUSIONI .2.

• A u m e n t o c a s i p r e v a l e n t i (I t a l i a : c i r c a 3 m i l i o n i n e l 2 0 1 5 ) - A u m e n t o

d e l l a s o p r a v v i v e n za m o n i t o r a g g i o a lu n g o t e rm in e (t o s s i c i t à →t a r d i v e , s e c o n d i t u m o r i…S TIL I D I V ITA S A L UTA R I)

• N u o v i t r a t t a m e n t i t e r a p e u t i c i n u o v e t o s s i c i t à ? in t e r f e r e n ze → →f a rm a c o l o g i c h e ?

• N u o v i t r a t t a m e n t i t e r a p e u t i c i c o n f r o n t o t r a c a r d i o l o g i e d o n c o l o g i →a l l o s c o p o d i :

- c o m p r e n d e r e i m e c c a n i sm i d e l l a c a r d i o t o s s i c i t à ,

- id e n t i f i c a r e d e i p e r c o r s i d i d i a g n o s i e t r a t t a m e n t o d e l p a z i e n t e

o n c o lo g i c o p r im a , d u r a n t e e d o p o le t e r a p ie a n t i t u m o r a l i (G IC)

- p r o p o r r e m o d e l l i o r g a n i zza t i v i e f f i c i e n t i e s o s t e n i b i l i

(a m b u l a t o r i d e d i c a t i…p e r s u r v i v o r s h i p c a r e ?).

Grazie per l’attenzione e buon proseguimento!