SYNDROME DOULOUREUX VESICAL / CYSTITE INTERSTITIELLE

(PBS/IC)

Dr. Calin CIOFU

Département d’Urologie

Hôpital TENON

Paris

La cystite interstitielle

« The cause is unknown, the diagnosis is difficult and the treatment is temporary and palliative »

Hanash & Pool (1969)

Principal problème –comprendre de ce qu’on parle?

• Definition

–NIH

–ICS

CRITERES N.I.H. (1) + NIDDKD (National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases)

Au moins un des 2 critères suivants sur la cystoscopie : • pétéchies diffuses (> 10 par quadrant) dans au moins 3 quadrants • Ulcère de Hunner Au moins un des symptômes suivants : • Douleurs vésicales • Impériosités mictionnelles Critères d ’exclusion : • Age < 18 ans • PKD < 8 • PKN < 2 • Capacité vésicale > 350 ml (patient conscient) • Absence d ’envie urgente à 100 ml (CO2) ou 150ml (SPhy) (vitesse de remplissage moyenne) • Absence de CNI à vitesse de remplissage moyenne

CRITERES N.I.H. (2) Critères d’exclusion suite : • Symptômes < 9 mois • Symptômes améliorés par AB, anti-infectieux urinaires, anticholinergiques, antispasmodiques • Infection urinaire ou prostatique dans les 3 mois • Herpès génital ou vaginite • Diverticule de l ’urètre • Cancer de l ’utérus, vagin, urètre < 5 ans • Traitement par ENDOXAN, cystite chimique, tuberculeuse ou radique • Tumeur de vessie • Calcul de vessie ou du bas uretère Relatif : 10 à 15 % des CI peuvent présenter les critères d ’exclusion ou d ’inclusion.

CRITERES I.C.D.B. (1)

• 18 ans

• Depuis au moins 6 mois

Exclusion si :

• Refus de cystoscopie /AG

• ATCD de tuberculose ou tuberculose active

• ATCD de cancer de vessie, dysplasie de haut grade, CIS, cc de l ’urètre

• Cancer de prostate

• Infections urinaires ou cancer gynécologique dans les 3 ans

• Antécédents de traitement par CYTOXAN, ENDOXAN, radiothérapie

• Obstruction PdetQmax > 60 cmH2O (h)

> 30 cmH2O (f)

Qmax <10 ml/s (pour volume de 125 ml)

• Entérocystoplastie d ’agrandissement, cystectomie, neurectomie

• Sténose de l ’urètre avec calibre < 12 CH

CRITERES I.C.D.B. (2)

Exclusion temporaire si :

• ECBU > 10 leucocytes /mm3

• ECBU stérile mais culture de BK en cours

• ECBU positif dans les 3 mois

• Symptômes de vaginite

• Herpès dans les 3 mois

• Prostatite bactérienne dans les 6 mois

• Calcul de vessie/uretère/urètre ou urétrite dans les 3 mois

• Cystométrie ou cystoscopie sous AG, biopsies vessie sous AG ou dilatation de

l ’urètre dans les 3 mois

PROBLEMATIQUE

• En pratique clinique, l’application stricte des critères du NIH revenait à exclure 60% des patients pouvant correspondre à un SDV / CI

• => En 2002 l’ICS a remplacé la terminologie de cystite interstitielle par:

Cystite Interstitielle / Syndrome de la Vessie Douloureuse (CI / SVD)

Ou en anglais: Interstitial Cystitis / Painfull Bladder Syndrome (IC / PBS)

DEFINITIONS DU SYNDROME DE LA VESSIE DOULOUREUSE ET

DE LA CYSTITE INTERSTITIELLE

selon ICS 2002 modifiées par ESSIC 2005

(ESSIC = European Society for the Study of IC/PBS)

• PBS ou le syndrome de la vessie douloureuse est la plainte d’une douleur sus-pubienne liée au remplissage vésical accompagné par d’autres symptômes comme la pollakiurie nocturne ou diurne en l’absence d’infection urinaire prouvée ou d’autre pathologie évidente.

• CI = syndrome de la vessie douloureuse (PBS) avec des caractéristiques typiques cystoscopiques et/ou histologiques en l’absence d’infection ou d’autre pathologie

Painful bladder syndrome is to be preferred to Interstitial Cystitis

• IC is a specific diagnosis and requires confirmation by typical cystoscopic and histological features. In the investigation of bladder pain it may be necessary to exclude conditions such as carcinoma in situ and endometriosis.

THE STANDARDISATION OF TERMINOLOGY IN LOWER URINARY TRACT FUNCTION Report from the Standardisation Sub-committee of the International Continence Society

NOUVELLES MODIFICATIONS PROPOSEES PAR L’ESSIC EN 2008

• Retrait du terme cystite interstitielle

• Remplacement du terme syndrome de la vessie douloureuse par le terme syndrome de la douleur vésicale (Bladder Pain Syndrome) défini par: – une douleur pelvienne, une pression, ou un inconfort chronique (évoluant

depuis plus de 6 mois) perçus comme étant en relation avec la vessie et accompagnés par au moins un des symptômes urinaires tels que la pollakiurie ou une envie mictionnelle permanente.

– Tous les symptômes associés doivent être recherchés et les autres diagnostics différentiels doivent être exclus.

– En fonction des résultats du test d’hydrodistension et des biopsies vésicales, des sous groupes du syndrome de la douleur vésicale ont été définis

Van de Merwe JP et al. Diagnostic criteria classification and nomenclature for painfull bladder

syndrome/interstitial cystitis: an ESSIC proposal. Eur Urol 2008; 53: 60-7.

Cystoscopie avec hydrodistension

Non réalisée Normale Glomérulations Lésions de

Hunner

biopsie

Non réalisée XX 1X 2X 3X

Normale XA 1A 2A 3A

Non contributive

XB 1B 2B 3B

Positive XC 1C 2C 3C

Les sous-groupes du syndrome de la douleur vésicale en fonction du résultat de la biopsie vésicale et du test d’hydrodistension selon la proposition de l’ESSIC faite en 2008.

Permet surtout d’éviter des superpositions avec HAV

Terminologie anglaise, française, spécifique à chaque pays

Engl Fr

Overactive bladder Vessie hyperactive

Frequency pollakiurie

Urgency Urgenturie / impériosité mictionnelle

Facteurs génétiques ?

• Cas familiaux mère-fille, jumeaux monozygotes (facteurs génétiques ou environnementaux ?)

• Pas de différence ABO

• Groupe HLA A10 B17 DR6

Critères démographiques

minime à sévère • Statut marital marié 70% (NS) • Education High School 43 (S) College 39 Advanced 18 • Emploi salarié 61 (S) travail à la maison 17 chomeur 21 • Revenus < 30 000 $ 29 (S) ≥ 30 000 $ 79 • Nombre de partenaires (NS) • Taille de la famille (NS)

Aspects psychologiques et CI

• Activités habituelles impossibles 68 %

• Asthénie 64 %

• Dépression 56 %

• Difficultés de concentration 50 %

• Insomnie / Somnolence diurne 50 %

• Variations pondérales 36 %

• Sensations d’inutilité, arrêt de travail 31 %

• Anxiété, phobie 27 %

• Aide psychiatrique 17 %

Vie quotidienne et CI

Difficile Impossible

• Voyages 73 % 21 %

• Activités de loisir 61 % 29 %

• Sommeil 74 % 14 %

• Travail salarié 54 % 30 %

• « sous » qualification 47 % 32 % (S) évolution)

• Eloignement et WC 65 % 11 %

• Travail à la maison 63 % 8 %

• Vie familiale 65 % 5 %

GLYCOAMINOGLYCANS

• GAG = polymères – Heparine et heparan sulfate

– Chondroitine et dermatan sulfate

– Hyaluronates

– Keratan sulfates

• Caractéristique commune : CHARGE NEGATIVE – Liaison à des molécules d’eau

– Barrière hydrophile

Surface

Tissu conjonctif

PERMEABILITE VESICALE l’architecture pariétale

GAG et cystite interstitielle Aspects quantitatifs

• Parsons 1993 – Etude expérimentale (lapin)

– HCl endovésical 10mMol : dilution de la couche proteoglycan

– Constatations :

• Altérations des capacités de défense (bactéries, microorganismes)

• Tt avec GAG exogène (héparine, pentosanpolysulfate) : rétablissement des propriété anti-adhérentielles

• Parsons 1997 : – 70% des CI : augmentation de perméabilité au potassium et urée

– Tt par GAG exogènes : amélioration dans 50% des cas

CONCLUSION GAG

1. Vessie a une couche hydrophile imperméable

2. GAG en sont une part importante

3. Conséquences 1. Facilite colonisation bactérienne

2. Pourrait entraîner une activation mastocytaire

3. Favorise développement réaction auto-immune

4. Questions non résolues : 1. Cause ou conséquence

2. Spécificité des lésions observées

3. Conséquences thérapeutiques

LES MASTOCYTES Les activateurs de dégranulation

• Ig E (hypersenibilité de type 1)

• Anaphylatoxine

• Cytokines, lectines

• Médicaments

• Radiations

• Virus ou bactéries (E Coli)

• NEUROPEPTIDES : Substance P, Somatostatine, acetyl choline

Mastocytose

• Taux haut de mastocytes dans le détrusor (30% des CI)

Libère des médiateurs responsables de l’inflammation (histamine, prostaglandines, leukotriènes, ... )

• Taux diagnostic > 10, 20, 28/mm2 (?) mais non spécifique (K, VHA, traumatisme, infection bactérienne ou parasitaire)

• Un taux bas ne permet pas d ’exclure le diagnostic

• Problème technique de comptage

Theories neurogenes

• Deux hypothèses – Cystite interstitielle = « douleur » vésicale d’origine

neuroendocrine

– Cystite interstitielle = algodystrophie vésicale

Activité sympathique

Agression tissulaire Ischémie

Douleur

« Algodystrophie vesicale »

• Syndrome neuro-vasculaire

• Dérégulation système végétatif

• Début des symptômes après trauma initial – > 50% IC débutent post infection urinaire

– Chirurgie pelvienne (hystérectomie, cure de prolapsus, …)

• Tests cliniques du système végétatif (Irvin 1993)

• Thérapeutique : blocs sympathiques ?

STRESS ET CI

• Constatation clinique : profil social CI

STRESS

Dégranulation mastocytaire

Médiation neurotensine

Activation inflammation neurogène

Neuromédiateurs : subst P, …

Theoharides, 1997, 1999

Diagnostic

• Il n’y a pas de test diagnostic « defintif »

• Les symptômes peuvent être similaires a ceux d’autres pathologies

Plutôt un diagnostic d’exclusion que positif

Diagnostic

• Anamnèse – APF

• Hérédité (études en cours)

• Maladies auto-immunes

– APP • Maladies auto-immunes (péricardite auto-immune, thyroïdite

Hachimoto’s, rhumatisme psoriasique etc)

• Allergies (toute forme)

• Chirurgie pelvienne

• Cystite bactérienne

• Diète (?) pas d’evidence scientifique (alcohol, tomates, épices, chocolat, boissons caffeinées et citriques);

Diagnostic

• ECBU Urine culture

• Cytologie urinaire Urinary cytology

• Cystoscopie +/- biopsie

• Examen des secrétions vaginales / prostatiques

• Urodynamique

• Absence de OAD

• Capacité vésicale limitée

BILAN SDV /CI: Test d’hydrodistension vésicale

– Sous anesthésie générale

– Cystoscopie, poche sérum Ψ à 80 cm de hauteur

– Equilibration des pressions: 2 à 5 min (4h pour certains)

– Vidange vésicale

– Nouvel examen: pétéchies, ulcères

• Grade I : muqueuse vésicale normale.

• Grade II : pétéchies dans au moins 2 quadrants.

• Grade III : large saignement sous muqueux (ecchymose).

• Grade IV : rupture de la muqueuse sans ou avec saignement/œdème muqueux. (Lésions de Hunner).

– Biopsies vésicales profondes

• Inflammation lamina propria

• Mastocytes > 28/mm²

• Fibrose intrafasciculaire

– Test diagnostic / vertus thérapeutiques

Le catalogue mictionnel

• Indispensable pour bien évaluer la pollakiurie

• Utile pour apprécier le résultat des traitements

AVANT TRT

EVALUATION DES SYMPTOMES pendant le mois écoulé

( entourer la réponse exacte)

1- Combien de fois avez-vous ressenti une importante envie d’uriner sans

pouvoir attendre ?

0 = jamais 3 = à peu prés 1 fois sur 2

1 = moins que 1 fois sur 5 4 = plus que 1 fois sur 2

2 = moins que 1 fois sur 2 5 = presque continuellement

2- Avez-vous eu 2 mictions séparées de moins de 2h ?

0 = jamais 3 = à peu prés 1 fois sur 2

1 = moins que 1 fois sur 5 4 = plus que 1 fois sur 2

2 = moins que 1 fois sur 2 5 = presque continuellement

3- Habituellement, combien de fois vous levez vous pour uriner ?

0 = jamais 3 = 3 fois

1 = 1 fois 4 = 4 fois

2 = 2 fois 5 = 5 fois ou plus

4- Avez-vous ressenti des douleurs ou des brûlures dans votre vessie ?

0 = jamais 4 = vraiment souvent

2 = quelquefois 5 = continuellement

3 = presque toujours

SCORE TOTAL

=

Autoquestionnaire des symptômes

O’LEARY MP, SANT GR, FOWLER FJ, WHITMORE KE, SPOLARICH-KROLL J. The interstitial

cystitis symptom index and problem index. Urology 1997; 49: 58-63

Bilan urodynamique et CI

• Pas d’intérêt diagnostic • Eliminer une vessie neurogène • Intérêt si incontinence urinaire associée • Intérêt pour étudier la réponse au traitement

Cystoscopie et CI

• Intérêt diagnostique limité

• Utile pour le diagnostic différentiel

(Carcinome in situ, cystite tuberculeuse, radique chimique, médicamenteuse, calcul …)

Ulcère de Hunner

• Fréquence 7 - 33 % (?)

1 %

Denson 2000

• Toujours associé à des pétéchies

• Corrélation avec la douleur et les impériosités (formes sévères)

Anatomo-pathologie

• Pas d ’aspect spécifique

• Permet d’éliminer les principaux diagnostics différentiels (carcinome in situ, tuberculose, … )

• Permet classification

Anatomo-pathologie • Altération de l’urothélium

Fissuration, muqueuse absente ou flottante, ulcération couverte de

fibrine (l’ulcération ne dépasse pas la musc. muqueuse)

• Inflammation non spécifique – Minime à intense (au maximum pan-cystite rare)

– Infiltration par lymphocytes, monocytes …

– Œdème

– Télangiectasies, hémorragie sous muqueuse, occlusion vasculaire

– Prolifération de nerfs sous muqueux et inflammation péri-nerveuse

• Fibrose : absente, focale, étendue (réparation)

La fibrose du détrusor est rare

Diagnostic (biomarkers - recherche)

• anti-proliferative factor (APF)

• some cytokines

• other growth factors.

COMMENT TRAITER ?

• PRISE EN CHARGE PSYCHOLOGIQUE

• MESURES ALIMENTAIRES

• ORAUX: Cimetidine, Pentosan polysulfate de sodium

• INSTILLATIONS: DMSO, HEPARINE…

• NEUROTOXINES: Resiniferotoxine, Capsaïcine

• NEUROMODULATION

• TOXINE BOTULIQUE

• KINE

• ….

• Diète

–Aliments non-acides

–Aliments ne contenant pas de Potassium

• Prise en charge psychologique

• Tabac (?)

• Rééducation vésicale

• Role des Associations des patients

www.ic-network.com

www.ichelp.org

Role des Associations des patients

• Information (Web sites, publications)

Role de soutient très important

Information sur les options thérapeutiques (validées ou mon)

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Holistic Modalities of TT for UCPPS

Mind-body • Meditation • Yoga • Spirituality • Relaxation • Hypnosis • Biofeedback • Prayer • Cognitive behavioral • Art, music dance, laughing therapies • Visual imagery • Tai chi, qi-gong

Manipulative body-based methods

• Massage • Myofascial release • Craniosacral • Chiropractice • Feldenkrais method • Therapeutic touch • Reflexology

Biological • Herbals • Supplements • Diet

Energy-based • Reiki

• Homeopathy • Acupuncture • Qi gong • Distant healing • Magnetic, sound, or light therapy

Behavioral • Cognitive behavioral therapies • Breathing techniques • Self-help groups • Family, social support • Sleep improvement therapy • Relaxation exercises

Meeting review 2010, Rev Urol. 2011;

ELMIRON

• Pentosan polysulfate : rétablissement imperméabilité membranaire

• Parsons 1983 : – 24 patients

– 300mg / j pendant 6 à 24 mois

– 83% de répondeurs

• Analyse de la littérature – 12 études publiées à ce jour

– Résultats parfois contradictoires

www.elmiron100.com

ELMIRON Une méta analyse

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

Placebo

Elmiron

Douleur Impérios. Pollak. PKNoct

*

*

* NS

ELMIRON Résultats à long terme

• Suivi de 60 mois • Etude monocentrique • 2809 patientes

évalués

Traités

Perdus

Arrêt

2112 585

112

Effets secondaires Absence d’efficacité

Hanno, 1997

ELMIRON Effets secondaires

n = 2810 pts

• Alopécie : 3,9%

• Diarrhée : 3,7%

• Nausées : 3,7%

• Céphalées : 2,9%

• Rash cutané : 2,5%

• Dyspepsie : 2,1%

• Elévation des transaminases : 2%

• Sensation de malaise

Hanno, Urology 1997

ELMIRON

• Résultats contradictoires

• Enregistrement FDA : 1996

• Problème : demande de certains patients

HYDROXYZINE (Atarax)

• Antihistaminique H1

• Inhibition sécrétion et dégranulation mastocytaire

• Diminution du relargage des neurotransmetteurs

• Anticholinergique

• Anxiolytique

CIMETIDINE (Tagamet)

• Etude prospective, randomisée, double aveugle

• Contrôle versus placebo, TT 3 mois

• 36 patients

• RESULTATS – Amélioration globale du SS

– Amélioration significative

• Douleur : 3,4 -> 1.5

• Nocturia : 3,3 -> 1,3

– Aucune modification macroscopique

0

5

10

15

20

PLACEBO CIMETIDINE

BASELINE

FIN

SCORE SYMPTOME

*

ANTIDEPRESSEURS TRICYCLIQUES (Anafranil, Tofranil)

• Arguments :

– Action anticholinergique centrale et periphérique

– Inhibe captation de serotonine et norepinéphrine

– Antihistaminique

• Résultats

– Taux de succès : 64 – 90%

– Recul : 2 – 14 mois

Hanno, 1994

DiMethyl SulfOxyde (DMSO)

• Agrément FDA 1978

• Utilisation initiale transdermique : echec

• Utilisation d’une solution aqueuse à 50% : RIMSO 50

• Propriétés – Antiinflammatoire

– Analgésique

– Myorelaxant

– Libération de NO (De Groat 1997) : effet capsaïcine-like

HEPARINOTHERAPIE

• 1963 : 1ere utilisation pour CI (Waever, J Urol)

• Données expérimentales

– Héparine fait partie de la classe des GAG

– Protamine = CI expérimentale

• Absence d’études contrôlées

AUTRES TRAITEMENTS

• LES INSTILLATIONS ENDO-VESICALES

– ACIDE HYALURONIQUE

– Riedl CR et al. Hyaluronan treatment of interstitial cystitis/painful bladder syndrome. Int Urogynecol Int J pelvic

floor dysfunction 2007 – 126 patients

– Test KCL positif

– Instillations Hyaluronan

– Bons résultats = EVA > ou = 2

– 55% pas ou peu de symptômes

– 84% = amélioration QDV

– 34,5% retraitement dans les 5 ans

– Bonne tolérance

DISTENSION VESICALE

• Principes – Distension de la paroi vésicale sous anesthésie

– Ischémie de la paroi vésicale

– Dégranulation mastocytaire (Histaminurie)

– Déplétion des terminaisons nerveuses en SP, VIP, …

• Objectif : atteindre une pression et non un volume – Pression artérielle moyenne ou pression artérielle

diastolique

– Utilisation de liquide ou d’un ballon endovésical

– Protocole court (15 min) ou long (2 à 4 heures)

DISTENSION VESICALE

• Globalement : 30% de réponse > 1 an

• Durée de rémission totalement imprévisible

• Meilleur protocole reste à trouver

• Distension sous anesthésie vésicale ?

Neuromodulation

• N=21 (17 femmes)

• Baisse significative de la prise (sur demande) de narcotiques

PETERS KM, KONSTANDT D. Sacral neuromodulation decreases narcotic requirements in refraxctory interstitial cystitis. BJU Int 2004; 93: 777-9.

Toxine botulique

• N=13 femmes

• Critères NIDDKD

• 100 ou 200UI Dysport

SMITH CP et al, Botulinum toxin has antinociceptive effects in treating interstitial cystitis, Urology 2004, 64: 871-5

Pourcentage d’amélioration

Score O’Leary 71

Fréquence mictionnelle diurne 44

VAS 69

CHIRURGIE

• Bilan clinique exhaustif

• Evaluation psychiatrique spécialisée

• Calendrier mictionnel de référence

• Expliquer les limites de la chirurgie

Baskins (J Urol 1992) : « pelvic pain without pelvic organs »

CHIRURGIE

N pts %

Succès

Recul

(m)

Hohenfellner 17 82 % 73

Guilloneau 8 88 % 23

Konturi 12 83 % 56

Webster 19 63 % 38

FUTURES DIRECTIONS

• Traitement per os – Molécules agissant sur la phase sensitive

– Inhibiteur des récepteurs NK1, (NK2), NK3, inhibiteur de la tyrozin-kinase (Mastinib), Anticorps monoclonal de la NGF (Tanezumab - Pfizer)

• Traitement endovésical – Fibres C

– Capsaicine, resiniferatoxine

• Traitement etiopathogénique +++