Supervivencia de pacientes con cáncer de mama triple negativo
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RESUMEN
OBJETIVO: Determinar la supervivencia de las pacientes con diagnstico de cncer de
mama triple-negativo tratadas en el Instituto de Cancerologa y Hospital Bernardo del
Valle S. durante el periodo 2009-2010. METODOLOGA: Se estudi una cohorte de 68
pacientes tratadas por cncer de mama triple-negativo en 2009 y 2010 en el Instituto de
Cancerologa de Guatemala. Se determino el periodo libre de enfermedad y supervivencia
de estas pacientes aplicando anlisis de supervivencia por medio de las curvas Kaplan-
Meier. RESULTADOS: El cncer de mama triple-negativo se da a una media de edad de
49 aos. Se presenta en etapas avanzadas (Estadio III - 50%). Presenta una tasa de
recurrencia de 41.18%. La media de perodo libre de enfermedad fue de 29 meses y la
media de supervivencia fue de 38 meses. El estadio IV presento un periodo libre de
enfermedad de 4 meses (IC 95% - 0.000 10.952) y una supervivencia de 10 meses (IC
95% - 4.652 14.648). La ciruga, quimioterapia y radioterapia combinadas presentaron
un perodo libre de enfermedad de 32 y 31 meses en estadios tempranos y avanzados
respectivamente; y una supervivencia de 36 y 44 meses para estadios tempranos y
avanzados respectivamente. CONCLUSIONES: El cncer de mama triple-negativo
aparece principalmente en pacientes premenopusicas y se detecta en estadios
avanzados que por lo general son agresivos. El tratamiento multidisciplinario presenta
mejor expectativa en cuanto a perodo libre de enfermedad y supervivencia.
PALABRAS CLAVE: Cncer de mama, receptores hormonales, triple negativo,
ginecologa oncolgica, anlisis de supervivencia.
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NDICE
1. INTRODUCCIN ........................................................................................................... 01
2. OBJETIVOS ................................................................................................................... 03
3. MARCO TERICO ......................................................................................................... 05
3.1 Contextualizacin del rea de estudio .................................................................. 05
3.2 Historia .................................................................................................................. 05
3.3 Anatoma funcional de la mama ........................................................................... 06
3.4 Fisiologa de la mama ............................................................................................ 08
3.5 Demografa del cncer de mama .......................................................................... 09
3.6 Epidemiologa ........................................................................................................ 10
3.7 Factores de riesgo ................................................................................................. 12
3.8 Estadiaje ................................................................................................................ 17
3.9 Pronstico y factores predictivos .......................................................................... 19
3.10 Signos y sntomas ................................................................................................ 22
3.11 Cncer de mama Triple-Negativo ........................................................................ 23
3.12 Tratamiento ......................................................................................................... 32
4. HIPTESIS .................................................................................................................... 43
5. METODOLOGA ........................................................................................................... 45
5.1 Tipo y diseo de investigacin .............................................................................. 45
5.2 Unidad de anlisis ................................................................................................. 45
5.3 Poblacin y muestra .............................................................................................. 45
5.4 Criterios de inclusin y exclusin .......................................................................... 45
5.5 Definicin y operacionalizacin de variables ........................................................ 46
5.5.1 Variables a estudiar ...................................................................................... 46
5.5.2 Definicin conceptual ................................................................................... 46
5.5.3 Definicin operacional .................................................................................. 46
5.5.4 Tipo de variable ............................................................................................ 46
5.5.5 Escala de medicin........................................................................................ 46
5.5.6 Instrumento .................................................................................................. 46
5.6 Tcnicas, procedimientos e instrumentos a utilizar en la recoleccin de datos .. 48
5.7 Aspectos ticos de la investigacin ....................................................................... 49
5.8 Procesamiento y anlisis de datos ........................................................................ 50
6. RESULTADOS ............................................................................................................... 53
7. DISCUSIN ................................................................................................................... 67
8. CONCLUSIONES ........................................................................................................... 71
9. RECOMENDACIONES ................................................................................................... 73
10. APORTES ...................................................................................................................... 75
11. BIBLIOGRAFA .............................................................................................................. 77
12. ANEXOS ....................................................................................................................... 81
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1. INTRODUCCIN
Anualmente a nivel mundial 1 milln de mujeres son diagnosticadas con cncer de mama
convirtindolo en la malignidad ms frecuente en mujeres. En Guatemala para el ao
2010 el cncer de mama fue la segunda malignidad ms frecuente en mujeres luego del
cncer cervicouterino. (6, 17)
En los ltimos aos se ha prestado un particular inters ante la descripcin del subtipo de
cncer de mama Triple-Negativo, el cual se caracteriza por la ausencia de expresin del
receptor de estrgeno, receptor de progesterona y receptor de protena del factor de
crecimiento epidrmico humano 2, de donde deriva el trmino. Este subtipo representa del
10 al 20% de las malignidades de la mama. En Guatemala el Instituto de Cancerologa
presenta reportes de una incidencia de Triple-Negativo del 23% de los casos de cncer de
mama tratados en la institucin. (4, 6, 9)
En Guatemala no se cuenta con estudios que determinen el comportamiento del cncer
de mama triple-negativo luego de su diagnstico y el subsecuente tratamiento por lo que
no se ha podido evaluar los alcances prcticos de las terapias ofrecidas ni tampoco se ha
podido comparar con estudios de otros pases que puedan comparar las caractersticas y
el perfil demogrfico de las pacientes de nuestro pas.
Luego de la revisin de historias clnicas se realizo un anlisis de supervivencia de las
pacientes con diagnstico de cncer de mama triple-negativo tratadas en el Instituto de
Cancerologa y Hospital Dr. Bernardo del Valle S. en el periodo 2009-2010 aplicando las
curvas de Kaplan-Meier.
Se encontr una media de edad al momento del diagnstico de 49 12.08 aos. La
etapa clnica de presentacin mas frecuente fue el estadio III con un 50% de los casos.
Hubo una tasa de recurrencia de la enfermedad de 41.18%; con una recurrencia local y
sistmica de 13.23% y 27.94% respectivamente. La media de perodo libre de
enfermedad fue de 29 meses y la media de supervivencia fue de 38 meses. El estadio IV
present menor supervivencia con un periodo libre de enfermedad de 4 meses y una
supervivencia de 10 meses.
El tratamiento multidisciplinario en el cual se combina ciruga, quimioterapia y radioterapia
presento mejor supervivencia con un periodo libre de enfermedad de 32 meses en
pacientes con estadios tempranos y 31 meses en estadios avanzados; y una
supervivencia de 36 y 44 meses en estadios tempranos y avanzados respectivamente.
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2. OBJETIVOS
2.1 General:
Determinar cmo es la supervivencia de las pacientes con diagnstico de cncer de
mama triple-negativo tratadas en el Instituto de Cancerologa y Hospital Bernardo del
Valle S. durante el periodo 2009-2010
2.2 Especficos:
2.2.1 Determinar cul es la edad afectada con ms frecuencia por cncer de mama
triple-negativo.
2.2.2 Mostrar cual es el estadio clnico de presentacin ms frecuente en pacientes
con cncer de mama triple-negativo.
2.2.3 Demostrar cules son las tasas de recurrencia en pacientes tratadas por cncer
de mama triple negativo.
2.2.4 Estimar la media del perodo libre de enfermedad en pacientes tratadas por
cncer de mama triple-negativo.
2.2.5 Estimar la media de supervivencia en pacientes tratadas por cncer de mama
triple-negativo.
2.2.6 Sealar que estadio clnico en las pacientes con cncer de mama triple-
negativo presenta menor perodo libre de enfermedad y supervivencia.
2.2.7 Sealar que esquema de tratamiento recibido por las pacientes con cncer de
mama triple-negativo presenta mayor perodo libre de enfermedad y
supervivencia.
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3. MARCO TERICO
3.1 CONTEXTUALIZACION DEL REA DE ESTUDIO
El estudio se llevo a cabo en el Instituto de Cancerologa y Hospital Dr. Bernardo
del Valle S. (INCAN) el cual fue fundado en 1,969 por iniciativa de la Liga
Nacional contra el Cncer la cual es una asociacin apoltica, sin fines de lucro,
que tiene por objeto promover la organizacin y realizacin en la Repblica de
Guatemala de la lucha contra el cncer y todas sus manifestaciones, actuando por
s misma y en cooperacin con los organismos oficiales y privados, cuyos fines
sean anlogos a ella.
El INCAN es el nico centro de referencia en Guatemala dedicada por completo
para el diagnstico, tratamiento, rehabilitacin y recuperacin de los paciente
referidos de toda la republica con riesgo, sospecha o diagnstico confirmado de
cncer en todas sus manifestaciones.
Para el ao 2010 el registro hospitalario del INCAN reporta un total de 19,752 re
consultas atendidas y un total de 6,265 nuevas consultas; con un total de 3,160
casos nuevos detectados con neoplasia maligna de los cuales el 71.1% fueron
pacientes femeninos siendo el 25.4% de estas provenientes del departamento de
Guatemala. El 17.8% de los casos nuevos detectados en mujeres correspondieron
a cncer de mama siendo en un 55.5% en el grupo etario de los 45 a 64 aos. (1)
Entre 2009 y 2010 se le realizo estudios de inmunohistopatologa a 367 casos de
cncer de mama de los cuales 86 casos (23.43%) fueron reportados como
receptores Triple-Negativo.
3.2 HISTORIA
El cncer de mama es una de las patologas tumorales que se conoce desde
antiguas pocas; ejemplo de esto se pueden encontrar en el papiro egipcio de
Edwin Smith que data entre 3000 y 2500 a. C. en el cual se describen
enfermedades mamarias.
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Hipcrates (460-370 a.C.) fue el primero en establecer la diferencia entre los
tumores benignos y malignos.
Celso (siglo I d.C.) cuenta con la primera descripcin clnica del cncer de mama.
Galeno (131-201 d.C.) describi tambin con detalle el cncer de mama, aunque
nunca mencion las metstasis ni las causas de muerte.
Ambrose Par (1510-1590) describi la importancia de la tumefaccin de los
ganglios linfticos axilares. (13)
Luego de los adelantos mdicos que se dieron durante el renacimiento para el
siglo XIX con el advenimiento de la anestesia y los principios de la antisepsia se
inician avances importantes en el campo de la ciruga de la mama con importantes
contribuciones como las de Paget, Moore, Lister, Petit y Peyrilhe. Y para fines de
siglo Halsted introdujo los principios de la mastectoma radical.
En el siglo XX Patey y Handley introdujeron los tratamientos quirrgicos
conservadores as como se potencio el uso de la biopsia como mtodo
diagnstico. Tambin en las ltimas dcadas se han dado grandes avances en el
campo de los estudios de imagen, la quimioterapia, radioterapia as como la
investigacin del componente bioqumico, histolgico y hereditario en la etiologa y
tratamiento del cncer de mama (14).
3.3 ANATOMA FUNCIONAL DE LA MAMA
La mama est compuesta de 15 - 20 lbulos, cada uno de los cuales est
compuesto de varios lobulillos. Cada lbulo de la mama termina en un conducto
lactfero (2 - 4 mm de dimetro), el cual se abre a travs de un orificio (0.4 0.7
mm de dimetro) hacia la ampolla del pezn. Los ligamentos suspensorios de
Cooper son bandas fibrosas de tejido conectivo que viajan a travs de la mama los
cuales se insertan perpendicularmente en la dermis y proveen soporte estructural.
La cola axilar de Spence se extiende lateralmente a travs del pliegue axilar
anterior. El cuadrante superior externo de la mama contiene el mayor volumen de
tejido que los otros cuadrantes. (15)
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3.3.1 Vascularizacin, inervacin y linfticos.
La mama recibe su aporte sanguneo de ramas perforantes de la arteria
mamaria interna; ramas laterales de las arterias intercostales posterior; y
ramas de la arteria axilar, incluyendo la torcica superior, torcica lateral, y
ramas pectorales de la arteria toracoacromial. Las venas y los vasos
linfticos de la mama siguen el mismo trayecto de las arterias con el
drenaje venoso hacia la axila.
El plexo venoso vertebral de Batson representa la comunicacin entre los
vasos intercostales posteriores y el plexo vertebral y esta comunicacin es
manifiesta cuando se incrementa la presin intraabdominal, al no disponer
estas venas de sistema valvular, por lo que puede considerarse como una
segunda va venosa de metstasis del cncer de mama hacia las vertebras,
crneo, huesos plvicos y sistema nervioso central.
Las ramas cutneas laterales del tercer al sexto nervio intercostal proveen
inervacin sensorial a la mama y a la pared antero lateral del pecho. El
nervio intercostobraquial es la rama cutnea lateral del segundo nervio
intercostal.
Los lmites para el drenaje linftico de la axila no estn bien demarcados, y
suele haber una considerable variacin en la posicin de los ndulos
linfticos axilares. Los 6 grupos de ndulos linfticos axilares reconocidos
por los cirujanos son: el grupo venoso axilar (lateral); el grupo mamario
externo (anterior o pectoral); el grupo escapular (posterior o subescapular);
el grupo central; el grupo subclavicular (apical); y el grupo interpectoral de
Rotter.
Los grupos de ndulos linfticos son niveles asignados de acuerdo a su
relacin con el musculo pectoral menor. Los ndulos linfticos localizados
lateral o bajo el borde inferior del musculo pectoral menor son referidos
como el nivel I de ndulos linfticos, los cuales incluyen la vena axilar,
mamaria externa, y grupos escapulares.
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Los ndulos linfticos localizados superficial o bajo el pectoral menor son
el nivel II, los cuales incluyen los grupos centrales e interpectorales. Los
ndulos linfticos localizados medial o sobre el borde superior del pectoral
menor son el nivel III, lo que los convierte en el grupo subclavicular. Los
ndulos linfticos axilares usualmente reciben ms del 75% del drenaje
linftico de la mama. (15)
3.4 FISIOLOGA DE LA MAMA
3.4.1 Desarrollo y funcin de la mama.
El desarrollo y funcin de la mama son iniciados por una variedad de
estmulos hormonales, incluyendo estrgenos, progesterona, prolactina,
oxitocina, hormona tiroidea, cortisol y hormona del crecimiento. Los
estrgenos, progesterona y la prolactina en especial tienen un profundo
efecto trfico que son esenciales para un desarrollo y funcin normal de la
mama.
Los estrgenos inician el desarrollo ductal, a pesar que la progesterona es
responsable por la diferenciacin del epitelio y el desarrollo lobulillar. La
prolactina es el estimulo hormonal primario para la lactognesis al final del
embarazo y en el perodo postparto. Regula los receptores hormonales y
estimula el desarrollo epitelial. La secrecin de hormonas neurotrpicas
desde el hipotlamo es responsable de la regulacin de la secrecin de las
hormonas que afectan los tejidos mamarios.
Las gonadotropinas, hormona luteinizante (LH) y la hormona folculo-
estimulante (FSH) regulan la liberacin de estrgeno y progesterona desde
los ovarios. En contraste la liberacin de LH y la FSH de las clulas
basoflicas de la pituitaria anterior es regulada por la secrecin de la
hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) desde el hipotlamo. Los
efectos de la retroalimentacin positiva y negativa del estrgeno y
progesterona circulantes regulan la secrecin de LH, FSH y GnRH. (15)
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3.5 DEMOGRAFA DEL CNCER DE MAMA
3.5.1 Edad y sexo
La incidencia proporcional mujer / hombre, es 100 / 1 en todo el mundo. Se
observa un aumento creciente de los ndices de incidencia especfica por
edades, hasta la edad de la menopausia. La probabilidad de presentacin,
aumenta progresivamente desde los 30 aos, y sigue un incremento
formando dos picos de mxima incidencia: entre los 35 y 45 aos y el
segundo despus de los 55 aos. (13)
3.5.2 Diferencias internacionales
Existe una variacin de por lo menos 5 veces en la incidencia de la
enfermedad, entre todos los pases, aunque esta diferencia, tiende a
disminuir. En los pases en vas de desarrollo se reconocen ndices
menores que en los pases altamente desarrollados. Tambin se reconocen
diferencias en distintas regiones de un mismo pas.
Actualmente el riesgo de padecer de cncer de mama en los Estados
Unidos est estimado en 12.7% para todas las mujeres, 13.3% para
mujeres blancas no hispanas, y 9.98% para mujeres negras. En general las
tasas de incidencia anual en mujeres negras (119.4/100,000) y mujeres
hispanas/latinas (89.9/100,000), se han mantenido estables desde
principios de 1990s, y han estado ms debajo de la incidencia anual en
mujeres blancas (141.1/100,000). Sin embargo, las mujeres afroamericanas
son ms propensas que la mujer blanca a ser diagnosticadas con tumores
ms grandes y en estadios avanzados. (16)
3.5.3 Razas
El predominio de incidencia, corresponde claramente a las mujeres de raza
blanca, an dentro de una misma regin, tratndose de inmigrantes,
aunque con un ndice mayor que en sus lugares de origen.
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Caso especial en el fenotipo Triple-negativo en el cual la prevalencia ms
alta corresponde a las mujeres afroamericanas pre menopusicas siendo
casi el doble en comparacin con las mujeres blancas y latinas. Se reporta
que el 39% de las mujeres afroamericanas diagnosticadas con malignidad
en mama corresponden al subtipo triple-negativo. (2, 4).
3.5.4 Estrato social
La mortalidad por cncer de mama, y tambin la incidencia de aparicin, es
mayor en los estratos econmicos ms elevados, definidos sobre la base
de salario, educacin o profesin.
3.5.5 Tendencias seculares
Si bien se han demostrado escasas variaciones en los ndices de incidencia
y mortalidad en los ltimos 30 aos, es posible apreciar una ligera
tendencia creciente en todos los rangos de edades. Como ya hemos
mencionado antes, esta tendencia es ms elevada en pases en vas de
desarrollo de Asia, Europa Central y algunos pases de Sudamrica. Esto
ltimo puede ser debido solamente a una mejora en los mtodos de
registro y en la implementacin de los programas de deteccin poblacional.
3.6 EPIDEMIOLOGA
En los ltimos 25 aos las tasas de incidencia de cncer de mama se han
elevado globalmente principalmente en pases occidentales. Las razones de esto
incluyen cambios en los patrones de reproduccin, mayor tamizaje, cambios en la
dieta y menor actividad fsica. (16)
En 2008, la American Cancer Society (ACS) estimo que haba un aproximado de
1.4 millones nuevos casos de cncer invasivo de mama a nivel mundial; de estas
unas 170 mil son de fenotipo triple-negativo representando del 10 al 15% de
todas las malignidades de la mama. (4, 6)
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Actualmente el riesgo de padecer de cncer de mama en los Estados Unidos
est estimado en 12.7% para todas las mujeres, 13.3% para mujeres blancas no
hispanas, y 9.98% para mujeres negras. En general las tasas de incidencia anual
en mujeres negras (119.4/100,000) y mujeres hispanas/latinas (89.9/100,000), se
han mantenido estables desde principios de 1990s, y han estado ms debajo de
la incidencia anual en mujeres blancas (141.1/100,000). Sin embargo, las
mujeres afroamericanas son ms propensas que la mujer blanca a ser
diagnosticadas con tumores ms grandes y en estadios avanzados. (16)
En Estados Unidos el cncer de mama tiene la mayor incidencia entre las
malignidades de la mujer y representa la segunda causa de muerte relacionada
con cncer en mujeres entre 45 a 55 aos. En 2009 fueron diagnosticados un
aproximado de 192,370 mujeres norteamericanas y muri un estimado de 40,170
por esta enfermedad. Las tasas de mortalidad por cncer de mama en Estados
Unidos han disminuido continuamente en mujeres desde 1990. La mortalidad ha
disminuido un 24% de 1990 al 2000 en mujeres entre 30 y 79 aos. El mayor
decremento en mortalidad se ha observado en mujeres menores de 50 aos (3.3
% por ao) comparado con el grupo de 50 aos o mayores (2.0 % por ao). (6,
16).
En cuanto al cncer de mama Triple-Negativo la prevalencia ms alta
corresponde a las mujeres afroamericanas pre menopusicas siendo casi el
doble en comparacin con las mujeres latinas. Se reporta que el 39% de las
mujeres afroamericanas diagnosticadas con malignidad en mama corresponden
al subtipo triple-negativo. Tambin se reporta un considerable incremento en la
paciente latina (2, 4). Usualmente es ms comn en mujeres jvenes menores de
40 aos con un OR de 1.53 (3), as como en individuos con mutaciones del
BRAC1. (4, 6)
En Guatemala para el trienio 1995 a 1997 el Registro Nacional de Cncer del
INCAN reporta una tasa de frecuencia de cncer de mama de 13.6 por cada
100,000 habitantes, con un 15% (323) de todos los casos siendo la segunda
malignidad ms frecuente en mujeres luego del cncer cervicouterino (17).
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Para 2008 se reportan 345 casos para un 16.7% de todas las malignidades
diagnosticadas en mujeres en ese ao, siendo el grupo etario ms afectado las
pacientes de 55 a 59 aos y un 26.96% de los casos diagnosticado en estadio III
(18). En 2010 fueron detectados 400 casos para un 17.8% de todas las
malignidades en mujeres, es importante mencionar que para el ao 2001 se
detectaron 207 casos y 299 casos en 2006 (1). En cuanto a mortalidad en el
trienio 1995-1997 el cncer de mama fue responsable del 7.3% de todas las
defunciones relacionadas a malignidad en mujeres siendo el grupo ms afectado
el de 45 a 49 aos con un 13.7% de todos los casos (19).
El Instituto de Cancerologa presenta reportes de una incidencia de Triple-
Negativo del 27% de los casos de cncer de mama tratados en la institucin para
el ao 2010. (9)
3.7 FACTORES DE RIESGO
Un aumento en la exposicin de estrgenos se asocia con un incremento en el
riesgo para desarrollar cncer de mama, as como una exposicin reducida se
piensa que es protectora. Correspondientemente, los factores que incrementan el
nmero de ciclos menstruales, como una menarca temprana, nuliparidad y
menopausia tarda se asocian a mayor riesgo. Niveles moderados de ejercicio y
un perodo de lactancia ms prolongado son factores que disminuyen el nmero
total de ciclos menstruales, por lo cual son protectores (Tabla 1). La
diferenciacin terminal del epitelio de la mama asociado a un embarazo a
trmino es tambin protectora, as como mayor edad del primer parto se asocia
con una disminucin del riesgo de padecer cncer de mama. A continuacin se
discuten los distintos tipos de factores de riesgo para el desarrollo del cncer de
mama por apartados. (8)
3.7.1 Antecedentes mdicos y familiares
El riesgo de desarrollar un segundo carcinoma en una misma paciente,
aumenta 6 veces su nmero de posibilidades que en el resto de la
poblacin. En aproximadamente el 0,5% de las pacientes que han padecido
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13
un cncer de mama unilateral, es posible predecir el desarrollo de un
segundo cncer primario, cada ao, durante por lo menos 15 aos.
Con respecto a las enfermedades benignas de la mama, la enfermedad
fibroqustica, el fibroadenoma, etc. los datos indican ndices poco claros,
aunque la relacin con la hiperplasia epitelial e indicios histolgicos de
calcificacin, parecen indicar un aumento del riesgo. Tambin el riesgo se
asocia con cnceres previos de ovario o de endometrio.
Hay tambin descripcin de patrones mamogrficos benignos que parecen
estar relacionados con un riesgo asociado al desarrollo de un cncer.
Hay una evidente predisposicin familiar, que aumenta en relacin directa
con el nmero de afectados en la misma familia, y an mayor si dicho
familiar, lo es de primer grado y sigue aumentando si dicha enfermedad
apareci antes de la menopausia. (20)
3.7.2 Factores menstruales y reproductores
El riesgo est aumentado en los casos de menarca de aparicin temprana
y la instalacin de una menopausia tarda. La aparicin de esta
enfermedad, declina bruscamente con la aparicin de la menopausia, de
hecho, la menopausia artificial, inducida por un tratamiento mdico tiene un
efecto protector semejante al de una menopausia natural. Se reconoce el
efecto protector de un primer embarazo de trmino en una edad temprana,
como as tambin el de una progenie numerosa confiere un cierto grado de
proteccin adicional. (20)
En dos investigaciones, se ha sugerido que el aborto durante el primer
trimestre del embarazo antes del primer embarazo de trmino, se asocia
con un riesgo sustancialmente aumentado, aunque esta conclusin no ha
sido confirmada por otros estudios. Se le atribuye tambin a la lactancia un
efecto protector, considerando la asociacin entre el cncer de mama y una
lactancia infructuosa. (8)
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14
3.7.3 Radiaciones Ionizantes
Son contundentes los indicios de los efectos de las radiaciones ionizantes
sobre las mamas y el desarrollo del carcinoma, derivados de estudios de
seguimiento de los sobrevivientes de las explosiones atmicas de Japn, y
en mujeres expuestas a altas dosis de radiaciones ionizantes para el
tratamiento de la tuberculosis y las mastitis.
3.7.4 Peso Corporal y Dieta
El riesgo es directamente proporcional al peso corporal relativo y se asocia
con una probabilidad mayor de incidencia de 1,5 a 2 veces. Aunque este
riesgo aumentado, parece limitarse a las pacientes post-menopusicas. En
la pre menopausia es posible relacionarlo con la mayor facilidad de
diagnstico en las mujeres ms delgadas. La baja actividad fsica, la
obesidad y la multiparidad presentan una alta asociacin con el incremento
en el riesgo de desarrollar cncer de mama triple-negativo (5)
3.7.5 Uso de hormonas con fines anticonceptivos y de tratamiento mdico
Aunque todava no se tienen datos relativos suficientes, los anticonceptivos
combinados orales, no parecen ejercer ningn efecto sobre el riesgo de
padecer cncer mamario, al ser utilizados por mujeres en la mitad de la
edad reproductora, aunque es posible que el riesgo aumente cuando son
utilizados durante perodos prolongados desde edades muy tempranas o
antes del primer embarazo a trmino.
Un leve aumento del riesgo, podra aparecer en mujeres peri menopusicas
o post-menopusicas, sometidas al uso prolongado de estrgenos por
tratamientos destinados a la reposicin hormonal.
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15
En el caso del cncer de mama triple-negativo existen estudios que
demuestran que el uso de anticonceptivos orales incrementa el riesgo
hasta 2.5 veces, este riesgo era conferido por una mayor duracin del
consumo as como un uso ms reciente de anticonceptivos orales, el riesgo
no se asocio a otros subtipos de cncer. (10)
3.7.6 Alcohol
Los estudios de caso-control, no parecen indicar un aumento del riesgo de
incidencia. Algunos estudios que le atribuyen un aumento del riesgo, han
sido observados por ausencia de informacin adecuada, escasez de la
muestra, o grupos de mujeres poco representativos.
3.7.7 Factores no asociados con un mayor riesgo
Tambin considerados como factores libres de riesgo, como la ingesta de
diazepam, la reserpina, las tinturas para el cabello, la colecistectoma y
enfermedades tiroideas.
El estrs psicolgico, no parece haber demostrado un efecto negativo, si
bien su inclusin en este grupo es menos clara, debido a su relacin en el
desarrollo trpido de la evolucin de pacientes diagnosticadas y tratadas y
sus efectos negativos en el pronstico de las mismas.
El tabaquismo no implica un aumento del riesgo, aunque tampoco debe ser
considerado un hbito protector.
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16
TABLA 1
FACTORES DE RIESGO PARA CANCER DE MAMA
FACTORES DE RIESGO RIESGO RELATIVO ESTIMADO
Edad avanzada >4
Historia familiar
Historia familiar de cncer de ovario en 5 >2 >2
Historia personal
Historia personal Mutacin positiva BRCA1/BRCA2 Biopsia de mama con hiperplasia atpica Biopsia de mama con LCIS o DCIS
3-4 >4 4-5
8-10
Historia reproductiva
Menarca temprana (30 aos) / nuliparidad
2 1.5-2
2
Uso de terapia de restitucin hormonal combinada estrgenos/progestgenos
1.5-2
Uso actual o reciente de anticonceptivos orales
1.25
Factores de estilo de vida
Ganancia de peso en adultez Sedentarismo Consumo de alcohol
1.5-2 1.3-1.5
1.5
DCIS = carcinoma ductal in situ; LCIS = carcinoma lobulillar in situ. FUENTE: Medscape. Breast cancer. Swart R et al. (16)
El cncer de mama triple-negativo difiere de los que son hormono-sensibles
en varios factores de riesgo asociado.
En estudios poblacionales de casos y controles se ha observado que el
riesgo para cncer de mama triple-negativo parece incrementar conforme a
la paridad y una edad ms joven primer embarazo a trmino.
Se presento una significativa reduccin del riesgo para triple-negativo/tipo
basal en pacientes con lactancia materna, as como mayor duracin de
esta, mayor cantidad de nios amamantados, y un mayor cantidad de
meses de lactancia. Esta observacin no se vio duplicada en pacientes con
cncer de mama hormono-sensibles.
-
17
Tambin se observo que una alta relacin cintura-cadera incrementa el
riesgo para cncer de mama triple-negativo tanto en mujeres pre como
post menopusicas. En contraste con los otros tipos donde solo se observo
este comportamiento en mujeres post menopusicas.
En un estudio realizado en 2007 por la Womens Health Initiative se asocio
la nuliparidad con un decremento en el riesgo para cncer de mama triple-
negativo pero un incremento de riesgo para malignidad ER-positivo. En
mujeres multparas se observo una tendencia a una asociacin positiva
entre el nmero de partos con enfermedad triple-negativa y una tendencia
hacia una asociacin inversa con los ER-positivo. En contraste, la edad de
menarca y menopausia, lactancia materna y uso de anticonceptivos orales
no se asocio significativamente con cncer de mama triple-negativo.
3.7.8 Factores de riesgo asociados cncer de mama triple-negativo, tipo basal:
o Raza afro-americana o Razn cintura-cadera elevada (tanto en mujeres pre como post
menopusicas) o Pre menopausia o Multiparidad o Poco tiempo de lactancia o uso de tcnicas de supresin de lactancia o Menor edad de primer embarazo a trmino
3.8 ESTADIAJE
El sistema de estadiaje del American Joint Committee on Cancer (AJCC) agrupa
a los pacientes en 4 estadios basndose en el tamao del tumor (T), estado de
ndulos linfticos (N), y metstasis a distancia (M). (16, 20, 21). Ver Tabla No. 2.
-
18
3.8.1 Tumor primario (T)
Las definiciones del tamao tumoral son:
Tx: Tumor primario no evaluable
T0: No evidencia de tumor primario
Tis: (DCIS) Carcinoma in situ
Tis: (LCIS) Carcinoma in situ
Tis: Enfermedad de Paget del pezn sin tumor
T1: Tumor de 2 cm o menor en dimetro mayor
T1mic: Micro invasin 0.1 cm o menos en su mayor dimensin
T1a: Tumor > 0.1 pero no > 0.5 cm en su mayor dimetro
T1b: Tumor > 0.5 pero no > 1 cm en su mayor dimetro
T1c: Tumor > 1 cm pero no > 2cm en su mayor dimetro
T2: Tumor > 2 cm pero no > 5 cm en su mayor dimetro
T3: Tumor > 5 cm en su mayor dimetro
T4: Tumor de cualquier tamao con extensin directa a pared torcica
(a) o piel (b)
T4a: Extensin a la pared torcica sin incluir el musculo pectoral
T4b: Edema (incluyendo piel de naranja) o ulceracin de la piel de la
mama o ndulos satlites en la piel de la misma mama
T4c: Ambos T4a y T4b
T4d: Enfermedad inflamatoria
3.8.2 Ndulos Linfticos Regionales (N)
Las definiciones de ndulos linfticos regionales son las siguientes:
Nx: Ndulos linfticos regionales no evaluables (ejemplo: previamente
removidos)
N0: No metstasis a ndulos linfticos regionales
N1: Metstasis en ndulo(s) linftico axilar ipsilateral mvil
-
19
N2: Metstasis en ndulo(s) linftico axilar ipsilateral fijo o enmaraado,
o por clnica ndulos internos en la mama ipsilateral en ausencia de
metstasis evidente de ndulos linfticos axilares.
N2a: Metstasis a ndulos linfticos axilares ipsilaterales adheridos uno
con otro o a otras estructuras
N2b: Metstasis solo en clnica aparente de ndulos internos en la
mama ipsilateral y en ausencia de ndulos linfticos axilares evidentes
por clnica
N3: Metstasis a ndulo(s) infraclaviculares o supraclaviculares
ipsilaterales con o sin implicacin de ndulos linfticos axilares, o
ndulo(s) linfticos internos en la mama ipsilateral y en presencia de
ndulos linfticos axilares.
N3a: Metstasis a ndulo(s) linfticos ipsilaterales
N3b: Metstasis a ndulo(s) linfticos internos en la mama ipsilateral y
ndulo(s) linfticos axilares
N3c: Metstasis a ndulo(s) linfticos supraclaviculares ipsilateral
3.8.3 Metstasis a distancia (M)
Las metstasis se definen de la siguiente manera:
Mx: No se puede evaluar metstasis a distancia
M0: No evidencia de metstasis a distancia
M1: Metstasis a distancia
3.9 PRONSTICO Y FACTORES PREDICITIVOS
Se han identificado numerosos factores pronsticos y predictivos para el cncer
de mama por parte del Colegio Americano de Patlogos (CAP) para guiar el
manejo clnico de la paciente con cncer de mama. (8, 20)
Los factores pronsticos para cncer de mama incluyen los siguientes:
Estado de los ndulos linfticos axilares.
Tamao tumoral
-
20
Invasin linftica y vascular
Edad de la paciente
Grado histolgico
Subtipo histolgico
Respuesta a terapia neo adyuvante
Estado de ER/PR
Amplificacin del gen HER2 y/o sobrexpresin
TABLA 2
SISTEMA DE ESTADIAJE TNM PARA CANCER DE MAMA
ESTADIO ANATOMICO / GRUPOS PRONOSTICOS
Estadio 0 Tis N0 M0
Estadio IA T1 N0 M0
Estadio IB T0 N1mi M0
T1 N1mi M0
Estadio IIA T0 N1 M0
T1 N1 M0
T2 N0 M0
Estadio IIB T2 N1 M0
T3 N0 M0
Estadio IIIA T0 N2 M0
T1 N2 M0
T2 N2 M0
T3 N1 M0
T3 N2 M0
Estadio IIIB T4 N0 M0
T4 N1 M0
T4 N2 M0
Estadio IIIC Cualquier T N3 M0
Estadio IV Cualquier T Cualquier N M1
Fuente: AJCC Cancer Staging Manual 7ma edicin. Breast Cancer Staging. (21)
-
21
Factores predictivos para cncer de mama son:
Estado de ER/RP
Amplificacin del gen HER2 y/o sobreexpresin
Las tasas de supervivencia a los cinco aos son altamente correlacionadas con
el estadio del tumor de la siguiente manera:
Estadio 0: 99-100%
Estadio I: 95-100%
Estadio II: 86%
Estadio III: 57%
Estadio IV: 20%
La implicacin cancergena de los ndulos linfticos axilares es indicio de
probabilidad de que el cncer se haya esparcido hacia otros rganos.
La supervivencia y la recurrencia son independientes del nivel de implicacin
pero directamente relacionado al nmero de ganglios tomados. (16)
Los pacientes con enfermedad libre de ndulos tienen una tasa de supervivencia
general a los 10 aos del 70% y una tasa de recurrencia a los 5 aos de 19%. En
pacientes con ndulos linfticos positivos para cncer, las tasas de recurrencia a
los 5 aos son las siguientes:
1-3 ganglios positivos: 30-40%
4-9 ganglios positivos: 44-70%
Ms de 10 ganglios positivos: 72-82%
Los tumores positivos a hormonas tienen un curso ms indolente y son
susceptibles a terapia hormonal. Los patlogos de rutina realizan los anlisis de
ER y PR en el material tumoral por inmunohistoqumica.
La informacin sobre el pronstico ayuda como gua a los clnicos a momento de
tomar decisiones sobre la teraputica. La evaluacin patolgica del tejido tumoral
para la gradificacin histolgica junto a la determinacin del estado de receptores
estrgeno/progestgeno y el estado HER2 es necesario para determinar el
pronstico.
-
22
Tambin es necesaria la evaluacin de los ganglios linfticos por biopsia del
ndulo linftico centinela o la diseccin axilar de ndulos linfticos para
establecer tanto el estadiaje como el pronstico, como lo recomienda la edicin
2009 de las guas de cncer de mama de la National Comprehensive Cancer
Network (NCCN) pero en la revisin de 2011 se modifica esta recomendacin a
establecer que la evolucin de los ndulos linfticos es opcional en los siguientes
casos:
Tumores fuertemente favorables
Cuando no hayan resultados que apoyen el uso de terapia sistmica
adyuvante
Pacientes mayores
Pacientes que presenten comorbilidades.
Las guas de la NCCN de 2011 establecen que para estadificar, la biopsia de
ndulo linftico centinela es preferible por sobre la diseccin de ndulos linfticos
axilares. (16)
3.10 SIGNOS Y SNTOMAS
El cncer de mama es notado por primera vez por la mujer al hallar una masa
indolora en una de las mamas. La ubicacin ms comn es el cuadrante superior
externo de la mama. La mayora de tumoraciones no son cncer, cuando la masa
es evaluada por primera vez la mujer debe consultar con un medico lo ms
pronto posible. De preferencia debe investigarse con un especialista.
Como regla general la primera aparicin de una masa aislada en la mama en
mujeres mayores de 50 aos se asocia con ms frecuencia a enfermedad
maligna. Sin embargo cualquier masa en la mama o cualquier otro cambio deben
ser evaluados. Las caractersticas tpicas del cncer de mama es una tumoracin
dura, de contornos irregulares y fija a piel, msculo u otros tejidos blancos. Otros
signos incluyen cambios en la posicin y forma del pezn, enfermedad del Paget
en el pezn, ulceracin y secrecin sanguinolenta o de otros fluidos a travs del
pezn sin estar asociado a embarazo o lactancia. El enrojecimiento del pezn
que parece como una abrasin puede ser enfermedad de Paget temprana y
puede enmascarar cncer de mama.
-
23
A veces hay caractersticas del cncer de mama que se percibe por la paciente o
por su mdico. Otras caractersticas puede ser flujo sanguinolento Los ndulos
linfticos principalmente de la axila deben ser examinados para descartar
crecimiento. Ocasionalmente el cncer de mama se descubre en un inicio luego
de presentar una tumoracin en la axila o metstasis en otros como pulmones,
hgado o hueso. La evaluacin debe incluir el trax y pared abdominal en
bsqueda de enfermedad a distancia. (20, 22)
3.11 CNCER DE MAMA TRIPLE NEGATIVO
El cncer de mama triple-negativo se define como la ausencia de expresin de
los tres biomarcadores ms comnmente evaluados (receptor de estrgeno ER,
receptor de progesterona PR, y receptor de protena del factor de crecimiento
epidrmico humano 2 HER2), de ah deriva el trmino triple-negativo.
A pesar que los principios bsicos de diagnstico y manejo del cncer de mama
triple-negativo son similares al cncer de mama en general, muchos aspectos,
incluyendo factores de riesgo, caractersticas moleculares y patolgicas, historia
natural, y sensibilidad a la quimioterapia, son nicos en este tipo de cncer. (7)
3.11.1 Caractersticas moleculares y patolgicas:
El perfil molecular del cncer de mama basado en las distintas
variaciones de expresin gentica, ha sido utilizado para caracterizar el
cncer ms all del uso convencional de gradificacin, histologa y
anlisis inmuno histoqumico de los receptores hormonales y la
sobreexpresin del HER2/neu. La taxonoma resultante define los
subtipos intrnsecos de cncer de mama. El perfil molecular tambin ha
expandido la capacidad de predecir la evolucin clnica y la respuesta a
terapia. (5)
La heterogeneidad celular y molecular del cncer de mama y de un gran
nmero de genes involucrados en el control de crecimiento celular, muerte
y diferenciacin enfatizan la importancia de estudiar las mltiples
alteraciones genticas.
-
24
Estos estudios han permitido la identificacin de distintos subtipos de
cncer de mama. Estos incluyen 3 subtipos principales de tumores con
receptores de estrgenos ER negativos, tipo basal, HER2 aumentado y
normal; y 2 subtipos de tumores ER positivos, luminal A y luminal B. un
sexto subtipo de cncer denominado bajo en Claudina, ha sido definido.
Estos subtipos difieren marcadamente en pronstico y en objetivos
teraputicos.
Subtipos luminales: el nombre luminal deriva de la similitud en expresin
entre estos tumores y el epitelio luminal de la mama; estos tpicamente
expresan citoqueratina luminales 8 y 18.
Estos son los subtipos ms comunes, siendo la mayora de los tumores
ER positivo, y se caracterizan por la expresin de ER, PR, y otros genes
asociados a la activacin de ER. (23)
Los tumores luminales A, son aproximadamente 40% de todos los cncer
de mama, tienen una alta expresin de genes relacionados a ER, baja
expresin de genes HER2, y una baja expresin de genes relacionados a
la proliferacin; presentando el mejor pronostico de todos.
Los tumores luminales B menos comunes (20%) tienen una relativamente
baja expresin de genes relacionados a ER, expresin variable de genes
HER2 y una alta expresin del paquete de proliferacin. Presentan mal
pronstico en comparacin al tipo A presentando altas tasas de
recurrencia.
HER2 enriquecidos: representa de un 10 a 15% de todos los cncer de
mama y esta caracterizado por una alta expresin de genes HER2 y de
proliferacin, y una baja expresin del paquete luminal. Por estas razones
estos tumores son tpicamente negativos para ER y PR, y positivos para
HER2. Es importante recalcar que este subtipo compromete solo a la
mitad de las malignidades HER2 positivos. La otra mitad tiene una alta
expresin de genes tanto para HER y luminal y caen en el subtipo
luminal. (7)
-
25
3.11.1.1 Tipo basal:
llamado as por su similitud en expresin que las clulas
epiteliales basales, representa del 15 al 20% de todo el cncer de
mama. Es caracterizado por la baja expresin de los genes
luminales y HER2. Siendo tpicamente negativos para ER, PR y
HER2 representando as el subtipo triple-negativo. Entre los
factores de riesgo caractersticos de este subtipo se presenta una
fuerte asociacin con la mutacin del gen BARC1, en los cuales
el 80% son tipo basal
3.11.1.2 Bajo en Claudina:
Un subtipo caracterstico por ser triple-negativo no basal que ha
sido recientemente descrito, siendo poco comn. Este subtipo se
caracteriza por una baja o ausente expresin de genes de
adhesin epitelial clula a clula, marcadores de superficie
celular de diferenciacin luminal y marcadores de transicin
epitelio-mesenquimal, presentando un crecimiento ms lento con
caractersticas de clulas madre mamarias y mesenquimales as
como un diferente origen oncognico.
3.11.1.3 Tipo normal:
Uno de los subtipos identificados en un inicio por estudios de
expresin gentica en cncer de mama. Presenta un patrn de
expresin normal de la mama y aun presenta dudas sobre si
representa un subtipo por s solo.
Los subtipos fueron desarrollados para identificar relevancia
biolgica mas no pronostico aunque en distintos estudios se
correlacionan con pronstico.
Ya que los receptores hormonales representan el objetivo de la
teraputica en la mayora de tratamientos para cncer de mama
en el caso del triple-negativo se han realizado esfuerzos
considerable p ara la mejor comprensin de su naturaleza
biolgica.
-
26
3.11.2 Caractersticas clnicas y patrones de recurrencia
La naturaleza heterognea del cncer de mama tiene implicaciones
prcticas tanto para mdicos como pacientes. Cada vez ms los
tratamientos estn dirigidos hacia marcadores tumorales. El desarrollo de
terapias hormonales ha validado la distincin entre cncer de mama con
receptores de estrgeno (ER) positivo y receptores ER- negativos. El
tamoxifen fue utilizado en un inicio como tratamiento para todas las
malignidades de mama, pero luego se reconoci que solo pacientes con
tumores que expresan receptores hormonales se benefician del
tamoxifen. La introduccin de la terapia con trastuzumab (Herceptin)
subrayo la importancia de identificar tumores que amplifican o sobre
expresan HER2neu (HER2). Los estudios de expresin gentica utilizando
microarrays de ADN han identificado subtipos de cncer de mama que no
eran aparentes utilizando mtodos histopatolgicos convencionales.
Cuatro subtipos comunes han sido identificados; dos de estos derivan de
tumores ER negativos (tipo-basal y HER2 positivo) y otros dos derivan de
tumores ER positivos (Luminal A y B). La categora de tipo basal se
compone casi en su totalidad de tumores triple-negativos.
El cncer de mama de tipo basal se presenta en mayor cantidad en
mujeres afroamericanas y en portadores de mutaciones BRCA1. Se ha
reportado que hay mujeres con cncer de mama de tipo basal con corta
supervivencia libre de recada en comparacin con mujeres con otros
tipos de cncer de mama. El tipo basal tambin tiene mayor tendencia
hacia metstasis visceral. (24)
En un estudio realizado en el hospital universitario Henrietta Banting
Breast Centre en Toronto, Canad se tomo una cohorte de 1,601
pacientes con cncer de mama diagnosticado entre 1987 a 1997 de los
cuales 180 (11.2%) eran de subtipo triple-negativo para explorar su
comportamiento y evolucin en comparacin con otros tipos de cncer de
mama.
-
27
TABLA 3
CARACTERSTICAS CLNICO PATOLGICAS DEL
TNBC versus BLBC versus CNCER DE MAMA ASOCIADO A BRCA
Caractersticas Cncer de mama triple-negativo
Cncer de mama tipo basal
Cncer de mama asociado a BRCA
Estado del receptor Negativo Negativo Comnmente negativo
Estado HER2 Negativo Negativo Negativo
Citoqueratina 5/6, 17 Comnmente positivo Positivo Comnmente positivo
Expresin EGFR Comnmente positivo Comnmente positivo
Comnmente positivo
p53 Comnmente mutado Comnmente mutado
Comnmente mutado
Estado BRCA Puede ser disfuncional secundario a
expresin disminuida o expresin
incrementada de reguladores
negativos de la va de BRCA
Puede ser disfuncional secundario a
expresin disminuida o
expresin incrementada de
reguladores negativos de la va
de BRCA
Inactivado secundario a
mutacin hereditaria
Perfil de expresin molecular gentica
Comnmente tipo basal
Tipo basal Comnmente tipo basal
Histologa Ductal / pobremente diferenciado / alto
grado
Ductal / pobremente diferenciado / alto
grado
Ductal / pobremente
diferenciado / alto grado
FUENTE: Gucalp A, Traina A. Triple-Negative breast cancer: Adjuvant Therapeutic options. (8)
En base a las caractersticas estudiadas en estas pacientes se evidencio
que la edad al momento de diagnstico era significativamente menor en el
subtipo triple negativo (53 vrs 57.7 aos). Tambin en este grupo eran
ms propensas a presentar tumores de grado III (66% vrs 28%) con un
tamao tumoral mayor (3 vrs 2.1 cm). La tasa de positividad para
afectacin de ndulos fue ligeramente mayor en triple-negativos
comparado al otro grupo (54.6% vrs 45.6%).
El estado nodular presento un incremento en su positividad a medida que
el tamao del tumor era mayor. Entre el grupo triple-negativo, no hubo
correlacin entre el tamao tumoral y el estado nodular en mujeres con
tumores > 5 cm.
-
28
En cuanto a los mtodos de deteccin se comparo la proporcin de
malignidades descubiertas en un inicio por imgenes (mamografa y
ultrasonido) y por evaluacin clnica. Ya que en Ontario el tamizaje por
mamografa se recomienda de rutina en todas las mujeres a partir de los
50 aos por lo que se limito el anlisis a mujeres de 50 aos o mayores.
Las pacientes del grupo triple-negativo tuvieron una proporcin mucho
menor de deteccin por imgenes que las pacientes con otros tipos de
cncer de mama (19.6% vrs 36%).
Las pacientes con cncer de mama triple-negativo eran ms propensas a
morir que las pacientes con otro tipo de cncer (42.2% vrs 28%). La
mediana de tiempo hacia la muerte fue de 4.2 aos para pacientes con
triple-negativo en comparacin con las pacientes de otros tipos la cual era
de 6 aos. Todas las muertes relacionadas a triple-negativo ocurrieron
dentro de los 10 aos luego del diagnstico. Las muertes de pacientes de
cncer de mama de otros tipos continuo hasta 18 aos luego del
diagnstico.
Una mayor proporcin de pacientes con cncer de mama triple-negativo
experimentaron recurrencia a distancia en comparacin a las pacientes
con otros tipos (33.9% vrs 20.4%). La media de tiempo para recurrencia a
distancia en pacientes triple-negativo fue menor a la del otro grupo (2.6
vrs 5 aos). No ocurrieron recurrencias a distancia en triple-negativos
luego de 8 aos de seguimiento. En contraste el otro grupo presento
recurrencias a distancia hasta 17 aos luego del diagnstico. Las
pacientes de ambos grupos presentaron tasas similares de recurrencia
local (13% vrs 12%) sin embargo, la media de tiempo para recurrencia
local fue ms corta en triple-negativos (2.8 vrs 4.2 aos).
Se realizaron estudios para poder comparar la supervivencia global y la
tasa de supervivencia libre de recurrencia a distancia ajustndose para las
variables pronosticas conocidas como edad, grado histolgico, tamao
tumoral, quimioterapia y terapia de tamoxifeno; el riesgo de muerte por
cncer de mama se presento mayor para el grupo triple-negativo hasta 5
aos luego del diagnstico.
-
29
Sin embargo, el incremento en la tasa de mortalidad no se mantuvo para
el perodo de 5 aos despus del diagnstico hasta el final del
seguimiento. As, la mayora de muertes entre el grupo triple-negativo
ocurri en los primeros 5 aos luego del diagnstico.
Entre las pacientes triple-negativas, el 70% de las muertes ocurri en este
perodo en comparacin con el 44% de muertes del otro subgrupo. Un
efecto similar se observo en la recurrencia a distancia ya que el grupo
triple-negativo tuvo una probabilidad mayor de recurrencia a distancia a
los 5 aos del diagnstico pero significativamente menor riesgo relativo
luego de este perodo.
Pocas mujeres con cncer de mama triple-negativo experimentaron
recurrencia local antes de recurrencia a distancia. Solo 15 de 59 (25%) de
estas mujeres que fueron tratadas con ciruga conservadora
experimentaron recurrencia local antes que a distancia. A comparacin
del otro grupo que presento una proporcin del 44%.
Los pacientes triple-negativo presentaron un riesgo aumentado
considerablemente de cualquier recurrencia desde la fecha del
diagnstico hacia un pico entre 1 a 3 aos despus para luego bajar
repentinamente.
Entre los pacientes con otros tipos pareci presentarse un riesgo
constante de recurrencia durante todo el tiempo de seguimiento. Tambin
se prest atencin al tiempo que transcurra desde la recurrencia hasta la
muerte. De las 61 pacientes con triple-negativo que experimentaron
recurrencia a distancia, 56 murieron. La mediana de tiempo de
supervivencia desde la recurrencia hasta la muerte fue de 9 meses. Este
intervalo fue significativamente menor al de las mujeres con otros tipos de
tumores el cual fue de 20 meses. (25)
En una cohorte de 255 pacientes con triple-negativo presentaron altas de
recurrencia a rganos viscerales y tejidos blandos y menores tasas de
enfermedad sea en comparacin a los otros tipos. (7)
-
30
Los patrones ms comunes de diseminacin son sistema nervioso central,
pulmones y vsceras y en menor cantidad hacia huesos. (2, 4)
En un estudio de 116 pacientes tratados por triple-negativo metastsico,
el 14% presento enfermedad cerebral al inicio de la recada, y 46% tena
comprometido el sistema nervioso central durante el curso de la
enfermedad. Al momento de esta recada el 83% presento metstasis
nueva o progresiva, un hallazgo que refleja la naturaleza de la
enfermedad. Entre los pacientes con triple negativo, la supervivencia
media luego del diagnstico de metstasis a sistema nervioso central fue
menor de 6 meses. (7)
3.11.3 Rasgos caractersticos del fenotipo Triple-Negativo: (24)
A menudo se presenta como canceres de intervalo
Dbil relacin entre el tamao nodular y el estado nodular
Incremento rpido en el riesgo de recurrencia luego del diagnstico
Pico de riesgo de recurrencia a los 1-3 aos
Recurrencia a distancia raramente precedida por recurrencia local
Recurrencia local no predictiva de recurrencia a distancia
Tasa de mortalidad aumentada en los primeros 5 aos
La mayora de las muertes ocurren en los primeros 5 aos
Rpida progresin desde recurrencia a distancia hasta la muerte
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32
3.12 TRATAMIENTO
3.12.1 Tratamiento de enfermedad en estadios tempranos
En el manejo local y regional, los mismos principios de tratamiento de
otros tipos de cncer de mama se aplican generalmente para el triple-
negativo.
Terapia sistmica Muchos de los mismos principios aplican para la
seleccin de quimioterapia neo adyuvante y adyuvante en el cncer de
mama triple-negativo y otros fenotipos. No hay una forma estndar de
quimioterapia, y las caractersticas tpicas usadas en la decisin del
abordaje teraputico incluyen el estadio de la enfermedad al momento del
diagnstico, lo cual incorpora el tamao tumoral y el estado de los
ganglios linfticos as como el estado de salud del paciente, su escala de
capacidad de desempeo y las preferencias personales de tratamiento.
Hay dos diferencias importantes en el manejo del cncer de mama triple-
negativo en estadios tempranos en contraste con otros fenotipos.
Primero, dado a la falta de expresin de ER, PR y HER2, las terapias
endocrinas (tamoxifen e inhibidores de aromatasa) y las terapias dirigidas
a HER2 (trastuzumab y lapatinib) no son recomendados para el cncer de
mama triple-negativo en cualquier estadio.
La segunda diferencia es la importancia de la quimioterapia para
pacientes con ganglios negativos en cncer de mama triple-negativo, ya
que estos pacientes tienen un riesgo significativo de recadas pero no
tienen opciones de terapias especficas, as que cualquier reduccin del
riesgo debe venir de la quimioterapia. (6)
El cncer de mama triple-negativo parece ser particularmente quimio
sensible, especialmente a antraciclinas y taxanos y en especial en el
marco de la terapia neo adyuvante. Sin embargo, presentan una pobre
tasa de supervivencia.
-
33
A pesar que los triple-negativos estn asociados con un pobre resultado
especfico, son generalmente sensibles a quimioterapia. La respuesta del
cncer de mama triple-negativo a la quimioterapia neo adyuvante se
referido comnmente como paradjica debido a la relativamente alta
probabilidad de una respuesta excelente pero una pobre evolucin.
Estableciendo el subtipo del cncer de mama en base al perfil
inmunohistoqumico, tipo basal y subtipos HER2-positivo/ER-negativo, ha
mostrado una significativamente mayor respuesta patolgica completa
(pCR) a quimioterapia neo adyuvante basada en antraciclina en
comparacin con los subtipos luminales. A pesar de quimio sensibilidad
inicial (mayor respuesta clnica y tasas de pCR), los pacientes con
tumores de tipo basal y HER2-positivo/ER-negativo han experimentado
un menor intervalo libre de enfermedad y supervivencia general que
aquellos con subtipos luminales.
La paradoja fue explicada al encontrar que a pesar del subtipo, aquellos
con una pCR salieron bien, y las altas tasas de recurrencia entre
pacientes con cncer de mama triple-negativo parecieron ser atribuibles a
mayor riesgo entre aquellos con enfermedad residual al momento de la
ciruga.
Estos hallazgos son apoyados por un estudio mayor donde se realizo
prospectivamente una base de datos clnica, incluyendo 1118 pacientes
en estadios I-III de cncer de mama tratados con quimioterapia neo
adyuvante (basada en antraciclina y/o taxano) desde 1985 hasta 2004.
Los pacientes con cncer de mama triple-negativo comparados con los no
triple-negativo tuvieron tasas significativamente incrementadas de
respuesta patolgica completa, pero decrecieron significativamente en la
progresin a los tres aos de supervivencia libre de enfermedad y
supervivencia en general.
En adicin, la respuesta patolgica completa en un paciente con cncer
de mama triple-negativo presento el mismo pronstico como la pCR en
pacientes con otros subtipos.
-
34
Sin embargo, entre aquellos con enfermedad residual, los pacientes con
cncer de mama triple negativo tuvieron una significativa peor
supervivencia, particularmente en los primeros tres aos, que aquellos
que no eran triple negativo.
Estos resultados sugieren que puede haber un subconjunto de pacientes
con cncer de mama triple-negativo que presenta quimio sensibilidad y
presenta mejores resultados, y otro subconjunto de cncer de mama
triple-negativo que es quimio resistente y que cuenta con un pronstico
particularmente pobre.
El cncer de mama triple-negativo ha demostrado quimio sensibilidad a
quimioterapia neo adyuvante basada en antraciclina y/o taxanos en
estudios revisados como el mencionado anteriormente.
Los agentes de platino han sido un rea de investigacin en el cncer de
mama triple-negativo desde que se postulo este subtipo, particularmente
en las malignidades con mutaciones genticas BRCA, sensibles a
agentes dainos al ADN, tales como el cisplatino.
A pesar que pequeos estudios han sugeridos altas respuestas clnicas
al cisplatino, aun faltan ensayos randomizados. Anlisis de subconjuntos
de grandes estudios clnicos sugieren actividad de otros agentes cito
txicos como el estabilizador micro tubular ixabepilone.
La quimioterapia neo adyuvante es recomendada para pacientes con
cncer de mama triple-negativo localmente avanzado o aquellos con
indicaciones para quimioterapia en quienes las pruebas genticas han
sido realizadas y que afectaran las decisiones quirrgicas. Como en el
mbito adyuvante, los regmenes de quimioterapia basada en antraciclina
y/o taxano son recomendadas como abordaje estndar, fuera de ensayos
clnicos. (7)
-
35
3.12.2 Quimioterapia adyuvante:
La meta de la quimioterapia adyuvante, es reducir el riesgo tanto de la
recurrencia como la muerte por cncer de mama a travs de la
erradicacin de la enfermedad micrometastasica, esto se mantiene para
todos los cncer de mama incluso los triple-negativo.
Sin tener en cuenta si la quimioterapia es administrada de manera
adyuvante o neo adyuvante, las opciones de regmenes de quimioterapia
son las mismas y son administradas a mujeres con tumores de mama
triple-negativo que se podran beneficiar basndose en caractersticas de
pobre riesgo (ganglios linfticos positivos, tamao tumoral >1 cm, u otras
caractersticas adversas).
El tratamiento ptimo de tumores triple negativo pequeos no est claro.
En un estudio de 965 pacientes quienes fueron diagnosticados con cncer
de mama T1a a T1b N0 M0 entre 1990 y 2002 pero que no recibieron
quimioterapia (a pesar que la terapia endocrina era permitida), la
supervivencia libre de recurrencia a los 5 aos para pacientes con cncer
de mama triple-negativo fue peor que para aquellos que no eran triple-
negativo (85.2 versus 95.2%). La mayora de los pacientes incluidos en
este y en estudios similares tenan tumores T1b (mayores de 5 mm pero
no ms de 10 mm).
No hay datos adecuados en T1aN0 para hacer conclusiones en cuanto a
quimioterapia adyuvante en este subconjunto. (8)
A pesar que no hay un rgimen de quimioterapia estandarizado que
aplique a todas las mujeres en estadios tempranos (estadio I-III) de
cncer de mama triple-negativo, la quimioterapia basada en la
combinacin de antraciclina y taxano permanece vigente, y la eleccin de
rgimen se basa en el riesgo ms no en el subtipo.
-
36
Sin embargo existe evidencia que los taxanos son un componente
adyuvante importante de la quimioterapia para cncer de mama triple
negativo. (7)
3.12.2.1 Tratamiento para enfermedad metastsica
Muchos de los principios generales son aplicables para el cncer de
mama en estadios avanzados de otros fenotipos son aplicables para el
subtipo triple-negativo. Ya que no hay cura para el cncer de mama triple-
negativo metastsico, el objetivo del tratamiento es paliar los sntomas y
prolongar la supervivencia. Antes de iniciar el tratamiento se recomienda
que el diagnstico sea confirmado por histologa para establecer la
presencia de enfermedad metastsica y para confirmar el estado de
receptores hormonales para progesterona, estrgenos y HER2. La
quimioterapia ha sido el pilar del tratamiento sistmico para el cncer de
mama triple-negativo, ya que las terapias endocrinas son inefectivas.
La seleccin de la terapia inicial para el cncer de mama triple-negativo se
basa se basa principalmente en la extensin de la enfermedad en el
momento de la presentacin, la ausencia de sntomas relacionados a la
enfermedad, y el estado general del paciente. En el marco de enfermedad
asintomtica y la ausencia de dao a rgano blanco, se recomienda
quimioterapia con un nico agente. Como en otros tipos de cncer de
mama, en el marco de crisis visceral cuando es necesaria una respuesta
inmediata para estabilizar la enfermedad, se prefiere la quimioterapia
combinada.
Hay limitada evidencia que apoya alguna quimioterapia en particular para
cncer de mama triple-negativo. La quimioterapia de un nico agente con
actividad para cncer de mama triple-negativo (y no triple-negativo)
incluye antraciclinas (doxorubicina, epirubicina, doxorubicina), taxanos
(paclitaxel, docetaxel), anti-metabolitos (capecitabina, gemcitabina), y
estabilizadores y/o inhibidores de microtubulos (vinorelbina, eribulina,
ixabepilona).
-
37
Mientras que en cncer de mama no triple-negativo, la combinacin de
regmenes de quimioterapia que tienen actividad en pacientes tratados
previamente con antraciclinas incluye el paclitaxel mas gemcitabina y
docetaxel mas capecitabina.
En adicin, la terapia combinando ixabepilona y capecitabina mostro una
mejora en las tasas de respuesta y la supervivencia libre de progresin
comparada a la capecitabina sola, un hallazgo que persisti entre los
diagnosticados con cncer de mama triple-negativo.
En cuanto a los agentes basados en platino, las clulas carentes de
BRCA1 no pueden reparar las lesiones de doble hebra en el ADN; lo cual
ha llevado al inters en cuanto al uso de drogas de tipo platino, que daan
el ADN resultando lesiones en doble hebra. Las sales de platino
(cisplatino, carboplatino) han sido estudiadas en varios ensayos de fase II
en metstasis de cncer de mama sin tomar en cuenta los biomarcadores
o el subtipo intrnseco; estos sugieren baja a moderada actividad con
tasas de respuesta de 10 a 30%.
Sin embargo, se ha establecido la hiptesis que los canceres con
actividad no funcional de BRCA1 pueden mostrar mayor respuesta a
drogas de platino ya que no pueden reparar el dao al ADN inducido por
estos medicamentos.
Se presentaron algunos de estos datos:
En un pequeo estudio de cisplatino preoperatorio en portadores de
BRCA1 o BRCA2 con cncer de mama de reciente diagnstico, hubo un
importante 70% de tasa de respuesta completa al momento de la ciruga,
un nivel de actividad no descrito para un nico agente en cualquier
subgrupo de pacientes.
Los resultados fueron menos impresionantes en un ensayo preoperatorio
de infusin FU mas epirrubicina y cisplatino en 94 mujeres con cncer de
mama triple-negativo / tipo basal (un tasa de respuesta patolgica
-
38
completa de 30%), pero aun relativamente importante respuesta para
ensayos evaluando terapia preoperatoria utilizando quimioterapia con
mltiples agentes.
En un reporte preliminar de fase II, ensayo BALI-1, en el cual 173
pacientes con cncer de mama triple-negativo fueron asignadas al azar a
cisplatino con o sin cetuximab, la tasa de respuesta con cisplatino por si
solo fue del 10%.
En un reporte preliminar del ensayo TBCRC 001, presentado en la
reunin de ASCO 2008, la combinacin del carboplatino mas cetuximab
fue asociado con solo un tasa del 18% de respuesta objetiva.
El beneficio de la monoterapia con drogas de platino en cncer de mama
triple-negativo avanzado fue demostrado en un ensayo multicntrico fase
II de mono terapia de primera lnea con cisplatino carboplatino en 86
mujeres con enfermedad metastsica. En un reporte preliminar
presentado en 2011 en la reunin de la American Society of Clinical
Oncology, hubo 26 respuestas objetivas (30%) y 4 completas.
La mediana de progresin libre de enfermedad fue de 3 meses, y
alrededor de un tercio de los pacientes seguan en el estudio a los 6
meses y ms.
Evaluados juntos, los datos anteriores apoyan a los agentes de platino,
los cuales son de utilidad limitada como agentes nicos en el cncer de
mama avanzados en general, son activos en pacientes con cncer de
mama triple-negativo, especialmente si no hubo tratamiento previo. Es
poco probable que este concepto aplica para todos los triple-negativo,
sino mas bien a aquellos que poseen el fenotipo BRCA, para los cuales
actualmente no ensayos de biomarcadores aceptados. No hay evidencia
irrefutable que el cncer de mama triple-negativo tenga una sensibilidad
inherente mayor a estos que comparado a otros agentes activos. Es
razonable la secuencia de estos agentes en el tratamiento de cncer de
mama triple-negativo metastsico. (6)
-
39
Agentes especficos: Debido a la ausencia de terapia especifica conocida
para el cncer de mama triple-negativo, los investigadores han buscado
activamente objetivos moleculares en los tumores triple negativo para
avanzar en el desarrollo de agentes teraputicos novedosos que apunten
a tratar este agresivo fenotipo. Las entidades moleculares y las
caractersticas de los procesos biolgicos de los triple-negativo que han
sido objetivo clnico incluye el receptor del factor de crecimiento epitelial
(EGFR o HER1), angiognesis (receptor del factor de crecimiento
vascular endotelial, VEGF), y procesos ineficientes de reparacin de ADN,
nombrados inhibidores de la poli-ADP ribosa polimerasa (PARP).
Otras estrategias, incluyen la inhibicin de la va oncognica Src y el uso
de inhibidores de la histona deacetilasa (HDAC), estos estn an se
encuentran en desarrollo.
Los inhibidores del receptor del factor de crecimiento epitelial
(EGFR/HER1) son quizs la protena sobre expresada mejor conocida
entre los tumores triple-negativo para los cuales existen varios
anticuerpos monoclonales e inhibidores moleculares. A la fecha, 3
estudios clnicos fase 3 han evaluado la eficacia del cetuximab, un
anticuerpo monoclonal anti-EGFR, tanto solo como en combinacin con
quimioterapia basada en platino.
Un ejemplo de estos, en el cual 173 pacientes con cncer de mama triple
negativo metastsico fueron asignados al azar en una forma de 2:1 de
cetuximab mas cisplatino cada tres semanas por 6 ciclos o a cisplatino
solo. A pesar que la supervivencia libre de progresin de la enfermedad
fue superior para los pacientes en el brazo del cetuximab (3.7 meses)
comparado con aquellos quienes recibieron quimioterapia sola (1.5
meses), esta diferencia por s sola no es significativa.
Estudios existentes ilustran solamente una actividad modesta del
cetuximab en combinacin con la quimioterapia para tratar el cncer de
mama triple-negativo metastsico.
-
40
Para hacer este un abordaje de valor requerira una mejor estrategia para
identificar el subconjunto de pacientes dentro del triple-negativo quienes
serian susceptibles a responder, y un mayor uso de estrategias anti-EGFR
en los tumores triple-negativos depender de una estrategia de seleccin
ms efectiva (biomarcadores predictivos de respuesta) la cual aun no
existe.
En cuanto a los inhibidores de la angiognesis, tanto evidencia clnica
como de laboratorio apoya el papel central de la angiognesis del cncer
de mama, sin embargo, el papel de la terapia antiangiogenica permanece
incierto. A pesar que en ensayos clnicos de bevacizumab con
quimioterapia han demostrado una mejora significativa en la supervivencia
libre de progresin en los triple-negativo, no se ha observado un mayor
beneficio en cuanto a la supervivencia en general en estudios de fase III ni
en ningn subgrupo.
Sin una ventaja de supervivencia global, no est claro an si la magnitud
de la mejora en la supervivencia libre de progresin es clnicamente
significativa dado a la excesiva toxicidad y costo del agregar
bevacizumab.
La aprobacin por los Estados Unidos y la FDA para el bevacizumab en
metstasis del cncer de mama fue retirada en diciembre de 2010.
Los inhibidores de la poliadenosina difosfato-ribosa polimerasa (PARP)
son una nueva y emocionante clase de agentes para tratar el cncer de
mama triple negativo y con mutaciones BRCA. El PARP est involucrado
en los eventos moleculares que llevan a la recuperacin celular del dao
al ADN. Cuando PARP1, el miembro ms comn y abundante de la
familia PARP es inhibido, el ADN de doble hebra se rompe y acumula bajo
condiciones normales es reparado por la va del BRCA dependiente del
mecanismo de recombinacin homologo. (8)
-
41
Los investigadores han propuesto hiptesis de que la inhibicin del PARP,
en combinacin con quimioterapias que daan el ADN, llevara a tumores
faltantes de funcin del BRCA, una hiptesis que se aplicara tanto en el
marco preclnico y clnico. Dado que las caractersticas clnico
patolgicas compartidas entre el cncer de mama triple negativo y el
BRCA mutado en donde la inhibicin del PARP est siendo probado.
Un estudio multicntrico, fase II de un solo brazo ha reportado tasas de
respuestas de 41 % y una supervivencia libre de progresin de 5.7 meses
al olaparib en dosis de 400 mg PO dos veces al da entre pacientes
tratados previamente con deficiencia de BRCA1 y/o BRCA2, cncer de
mama avanzado (en el cual > 50 % eran triple-negativo). A pesar de no
ser del todo no toxico, la droga fue en general bien tolerada con eventos
adversos grado 3 ms comnmente reportados como fatiga, nausea y
vmitos.
El iniparib, una pequea molcula con actividad inhibidora del PARP fue
administrada por va intravenosa, fue probada en un estudio multicntrico
fase II en el cual 120 mujeres previamente tratadas con cncer de mama
triple-negativo avanzado fueron asignadas al azar a gemcitabina
mascarboplatino intravenoso con y sin iniparib intravenoso cada 21 das.
Adems de que la terapia con iniparib mejoro significativamente las tasas
de respuesta (52 versus 33%), la supervivencia libre de progresin (5.9
meses versus 3.6 meses) y la supervivencia global (12.3 meses versus
7.7 meses)
Sin embargo este nivel de beneficio no pudo ser confirmado en un
ensayo subsecuente fase III en el cual 519 mujeres previamente tratadas
con enfermedad metastasica de cncer de mama triple-negativo fueron
asignadas al azar a los mismos brazos de tratamiento que en el ensayo
fase II.
En un reporte preliminar presentado en la reunin de la American Society
of Clinical Oncology de 2011, la mediana de supervivencia libre de
progresin fue modesta pero no estadsticamente significativamente
-
42
mayor que el grupo con iniparib (5.1 meses versus 4.1 meses), y una
supervivencia global similar (11.8 versus 11.1 meses).
Otro inhibidor PARP oral, veliparib, fue probado en combinacin con
temozolomida, un agente alkilante, entre 41 mujeres con cncer de mama
triple-negativo avanzado en un estudio fase II de un brazo.
Mientras que la respuesta global y las tasas de beneficio clnico fueron de
7 y 17 % a travs de toda la poblacin del estudio, cualquier actividad
pareca concentrarse entre las pacientes con mutaciones BRCA, en
quienes la respuesta en general y las tasas de beneficio fueron de 37.5 y
62.5% respectivamente. (7)
-
43
4. HIPTESIS
4.1 Hiptesis de investigacin
El perodo libre de enfermedad y de supervivencia de las pacientes con cncer de
mama triple negativo est asociado al estadio clnico y al tipo de tratamiento
administrado.
4.2 Hiptesis estadsticas
Hiptesis nula 1: el perodo libre de enfermedad de las pacientes con cncer de
mama triple-negativo no vara en funcin del estadio de la enfermedad.
Hiptesis alterna 1: el perodo libre de enfermedad de las pacientes con cncer
de mama triple-negativo vara en funcin del estadio de la enfermedad.
Hiptesis nula 2: el tiempo de supervivencia de las pacientes con cncer de
mama triple-negativo no vara en funcin del estadio de la enfermedad
Hiptesis alterna 2: el tiempo de supervivencia de las pacientes con cncer de
mama triple-negativo vara en funcin del estadio de la enfermedad.
Hiptesis nula 3: el perodo libre de enfermedad de las pacientes con cncer de
mama triple-negativo no vara en funcin del tratamiento recibido.
Hiptesis alterna 3: el perodo libre de enfermedad de las pacientes con cncer
de mama t
