Speicheldiagnostik bei Patienten mit Bisphosphonat ... · with the aid of DMFT index. Based on the...
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Speicheldiagnostik bei Patienten mit Bisphosphonat- assoziierter Kieferknochennekrose: eine vergleichende Studie Aus der Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgischen Klinik des Universitätsklinikums Erlangen (Direktor: Prof. Dr. med. Dr. med. dent. Dr. h. c. F. W. Neukam) der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg zur Erlangung des Doktorgrades Dr. med. dent. vorgelegt von Jasmin Melanie Brehm aus Nürnberg
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Speicheldiagnostik bei Patienten mit Bisphosphonat-
assoziierter Kieferknochennekrose:
eine vergleichende Studie
Aus der Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgischen Klinik
des Universitätsklinikums Erlangen
(Direktor: Prof. Dr. med. Dr. med. dent. Dr. h. c. F. W. Neukam)
der Medizinischen Fakultät
der Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
zur
Erlangung des Doktorgrades Dr. med. dent.
vorgelegt von
Jasmin Melanie Brehm
aus Nürnberg
Als Dissertation genehmigt
von der Medizinischen Fakultät
der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
Vorsitzender des Promotionsorgans: Prof. Dr. med. Dr. h. c. J. Schüttler
Gutachter/in: PD Dr. Dr. P. Stockmann
Gutachter/in: Prof. Dr. Dr. Dr. h.c. F. W. Neukam
Tag der mündlichen Prüfung: 02. Juni 2015
Für meine Eltern
Inhaltsverzeichnis
1. Zusammenfassung ....................................................................
1.1. Hintergrund und Ziele................................................... 1.2. Methoden...................................................................... 1.3. Ergebnisse.................................................................... 1.4. Schlussfolgerungen......................................................
2. Summary ......................................................................................
2.1. Background................................................................... 2.2. Methods........................................................................ 2.3. Results.......................................................................... 2.4. Conclusions..................................................................
3. Einleitung .....................................................................................
3.1. Das Krankheitsbild der Bisphosphonat-assoziierten Kieferknochennekrose.................................................. 3.2. Indikation zur Bisphosphonattherapie........................... 3.3. Wirkungsweise der Bisphosphonate............................. 3.4. Die Rolle des menschlichen Speichels in der Pathogenese der BRONJ............................................. 3.5. Fragestellung................................................................
4. Material und Methoden ...............................................................
4.1. Studiendesign............................................................... 4.2. Patientenkollektiv.......................................................... 4.3. Untersuchungsparameter............................................. 4.3.1. DMFT-Index.................................................... 4.3.2. Modifizierter SBI............................................. 4.3.3. Speichelfließrate............................................. 4.3.4. Pufferkapazität und pH-Wert des Speichels...
4.4. Statistische Analyse......................................................
5. Ergebnisse ...................................................................................
6. Diskussion ...................................................................................
7. Literaturverzeichnis ....................................................................
8. Abkürzungsverzeichnis ..............................................................
9. Anhang .........................................................................................
10. Danksagung ................................................................................
Seitenzahl
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1. Zusammenfassung
1.1. Hintergrund und Ziele
Die Erstbeschreibung des Krankheitsbildes der Bisphosphonat-assoziierten
Kieferknochennekrose (BRONJ) erfolgte im Jahr 2003. Bis dato existieren keine
sicheren Erkenntnisse über den zugrunde liegenden Pathomechanismus. In der
Literatur verdichten sich die Hinweise, dass eine infektiös-immunologische Ursache
mit gestörter Infektabwehr an der Schleimhautbarriere bei der BRONJ besteht. Der
Speichel übernimmt in der Mundhöhle eine Vielzahl von immunologischen
Aufgaben. Deshalb war es das Ziel dieser Studie, die Bedeutung der
Speichelproduktion und der Speichelqualität als möglichen Kofaktor in der
Pathogenese der BRONJ zu untersuchen.
1.2. Methoden
In diese klinisch-experimentelle Studie wurden insgesamt 60 Patienten der Mund-,
Kiefer- und Gesichtschirurgischen Klinik am Universitätsklinikum Erlangen
eingeschlossen. Anhand einer klinischen Untersuchung und eines standardisierten
Fragebogens wurden Daten zur Krankengeschichte und Medikamentenanamnese
von 20 Patienten, welche unter einer BRONJ litten (BIS-Nekrose), gegenüber 20
Patienten, welche unter laufender Bisphosphonattherapie keine Nekrose
entwickelten (BIS-Patienten), erfasst und miteinander verglichen. Als Kontrollgruppe
fungierten 20 gesunde Probanden der gleichen Altersgruppe ohne
Bisphosphonattherapie. Mit Hilfe des DMFT-Indexes wurde der Zahnstatus
quantifiziert. Anhand des modifizierten Sulcus-Blutungs-Indexes (SBI) wurden die
Entzündungszustände der Gingiva der Patienten beurteilt. Im Anschluss folgte die
Bestimmung der Speichelfließrate und der Pufferkapazität des Speichels mit der
Dentobuff Strip® Methode. Die erhaltenen Daten wurden abschließend einer
statistischen Analyse unterzogen, um signifikante Unterschiede zwischen den
Gruppen aufzudecken.
1.3. Ergebnisse
Im Wesentlichen zeigte das Ergebnis, dass der Anteil der Patienten mit normaler
Speichelfließrate (≥ 0,7 ml Speichel/min) in der Gruppe der BIS-Nekrosen und der
BIS-Patienten geringer war als in der Kontrollgruppe. Die Pufferkapazität des
2
Speichels war in allen Gruppen hoch. Die Auswertung des DMFT-Indexes ergab für
die DMFT-Komponente „missed“ signifikante Unterschiede zwischen den
untersuchten Gruppen. Der Anteil der SBI-Werte ≤ 10%, die für eine
weitestgehende Entzündungsfreiheit der Gingiva stehen, wurde bei 63% der BIS-
Nekrose-Patienten erreicht. Dies war häufiger als bei der Gruppe der BIS-Patienten
oder der Kontrollgruppe.
1.4. Schlussfolgerungen
Die Studie konnte erstmalig zeigen, dass bei Patienten mit Bisphosphonattherapie
häufiger eine reduzierte Speichelfließrate vorlag als in der Kontrollgruppe.
Möglicherweise konnte durch die Studie ein bis dato unbekannter Risikofaktor
aufgedeckt werden. Die Ergebnisse der Studie sollen als Grundlage für zukünftige
Untersuchungen genutzt werden, um die Hypothese zu festigen, dass der
verminderte Speichelfluss einen Kofaktor zur Entstehung einer BRONJ darstellt.
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2. Summary
2.1. Background
The clinical picture of Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws (BRONJ)
was first described in 2003. However, until today no knowledge of the underlying
pathomechanism has been acquired. There is growing evidence that BRONJ is
induced by an infectious-immunological cause with a disturbed defense against
infections at the mucous membrane barrier. Saliva acts as an immunological
defense in the oral cavity. Hence, the aim of this study was to evaluate the impact of
saliva production and quality as a probable cofactor for the pathogenesis of this
disease.
2.2. Methods
60 patients of the Oral and Maxillofacial Surgery at the University Hospital in
Erlangen were included in this clinical-experimental study. The data on anamnesis
and medications of 20 patients suffering from BRONJ (BIS necrosis) was acquired
and compared by a clinical check-up and a standardized questionnaire with the data
of 20 patients who didn’t develop an osteonecrosis during current bisphosphonate
therapy (BIS patients). 20 healthy patients in the same age group without any
bisphosphonate therapy served as control group. Their dental chart was quantitated
with the aid of DMFT index. Based on the modified sulcus bleeding index (SBI) the
patients’ gingival inflammatory status was evaluated. Following this, the salivary flow
rate and the buffering capacity of saliva were determined by using the Dentobuff
Strip® method. Finally acquired data were analysed statistically to reveal significant
differences between the groups.
2.3. Results
The results showed basically that the part of patients with normal salivary flow rate
(≥ 0,7 ml saliva/min) in group of BIS necrosis and group of BIS patients was less
than in the control group. Every group had a high buffering capacity. The analysis of
the DMFT component “missed” resulted in significant differences between the
evaluated groups. SBI values ≤ 10% which indicate a gingiva mainly free from
inflammation were achieved more often in group of BIS necrosis than in group of
BIS patients or in the control group.
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2.4. Conclusions
The study showed for the first time that a major part among the patients with
bisphosphonate medication had reduced salivary flow rates than among the control
group. A previously unknown risk factor was conceivably revealed in this study. The
results of this study should provide the basis for coming investigations to firm the
hypothesis a decreased salivary flow rate might pose a cofactor to the development
of BRONJ.
5
3. Einleitung
3.1. Das Krankheitsbild der Bisphosphonat-assoziier ten
Kieferknochennekrose
Die Bisphosphonat-assoziierte Kieferknochennekrose, im Englischen auch
Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws (BRONJ) genannt, ist ein
Krankheitsbild, welches in den Jahren 2003 und 2004 erstmals im Mund-, Kiefer-,
Gesichtschirurgischen Fachgebiet Erwähnung fand [37, 59]. Leitsymptom dieser
Medikamenten-assoziierten Osteonekrose ist der freiliegende Kieferknochen (siehe
Abbildung 1). Zusätzlich sind Foetor ex ore, Zahnlockerung, entzündliche Fisteln
und Schwellungen als unspezifische klinische Symptome zu nennen [57].
Abbildung 1: Freiliegender, superinfizierter Kieferknochen im linken Oberkiefer als Symptom einer Bisphosphonat-assoziierten Kieferknochennekrose
Polizzotto et al. berichteten 2006 von einer Knochennekrose im äußeren Gehörgang
im Zusammenhang mit Bisphosphonaten [48], ansonsten ist als Prädilektionsstelle
nur der Kieferknochen bekannt [37, 49].
Obwohl ein Zusammenhang zwischen der Einnahme antiresorptiver Medikation
(Bisphosphonate) und einer BRONJ besteht, ist es nicht erwiesen, dass
Bisphosphonate diese Erkrankung verursachen [31].
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2007 veröffentlichte die AAOMS erstmals eine klinische Definition der BRONJ, die
bis dato Gültigkeit besitzt, um sie von anderen entzündlichen Kiefererkrankungen,
insbesondere der Osteoradionekrose, abzugrenzen [2]:
1) Betroffene müssen mit Bisphosphonaten behandelt werden bzw. worden sein.
2) Es liegt seit mehr als acht Wochen intraoral exponierter Kieferknochen vor.
3) Eine Bestrahlung in der kraniofazialen Region muss ausgeschlossen sein.
Ein spezifischer Pathomechanismus dieses „neuen“ Krankheitsbildes in der Mund-,
Kiefer- und Gesichtschirurgie ist bis heute nicht bekannt. In einer Vielzahl von
Publikationen werden mögliche Risikofaktoren diskutiert, die zur Entwicklung einer
BRONJ beitragen können. Dazu zählen insbesondere dentoalveoläre Eingriffe,
Parodontopathien und andere entzündliche Vorgänge (z.B. Abszesse),
mechanische Irritationen (z.B. Prothesendruckstellen), Diabetes, Rauchen, Alkohol,
schlechte Mundhygiene oder Begleitmedikationen wie beispielsweise
Corticosteroide oder Chemotherapeutika [2, 6, 33, 58, 71, 74]. In 30% der Fälle
kann eine BRONJ aber auch spontan, ohne erkennbare Ursache, auftreten [2, 39].
Die BRONJ wird nach der American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons
(AAOMS) anhand der Symptomatik in verschiedene Stadien eingeteilt [57]:
� Stadium 1: exponierter, nekrotischer Kieferknochen ohne
Entzündungszeichen bzw. weitere Symptome
� Stadium 2: exponierter, nekrotischer Kieferknochen mit
Entzündungszeichen (Erythem im Nekrosebereiche, evtl. mit
eitriger Sekretion) und Schmerzen
� Stadium 3: exponierter nekrotischer Kieferknochen mit
Entzündungszeichen, Schmerzen und einem bzw. mehreren
weiteren Symptomen (pathologische Fraktur, extraorale Fistel,
Osteolysen bis zum kaudalen Unterkieferrand oder
Sinusboden)
Es sind auch BRONJ-Fälle bekannt, bei denen Patienten das Kriterium des
freiliegenden Knochens nicht erfüllten und stattdessen unspezifische Beschwerden
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wie Kieferknochenschmerzen, Knochen- oder Gingivaschwellungen und
Sensibilitätsstörungen im Innervationsgebiet des Nervus alveolaris inferior (Vincent-
Symptom) zeigten [21]. Für diese Symptomatik wurde in der BRONJ-Klassifikation
der AAOMS das Stadium 0 eingeführt.
Nach nunmehr 10 Jahren Forschung werden folgende Hypothesen zum
Pathomechanismus der BRONJ diskutiert, [1, 2, 38, 45, 49, 50, 55, 60, 72]:
� Es soll eine Inhibition der endothelialen Zellen mit negativem Einfluss auf die
Durchblutungssituation des Kieferknochens vorliegen. Schlussfolgernd wurde die
Bisphosphonat-assoziierte Kieferknochennekrose zu Beginn auch als avaskuläre
Nekrose bezeichnet. Allerdings konnte in mehreren Studien gezeigt werden,
dass die Durchblutung im affektierten Kieferbereich nicht beeinträchtigt war,
weshalb die Bezeichnung neuerdings hinfällig ist.
� Durch den hemmenden Einfluss von Bisphosphonaten auf die Osteoklasten- und
Osteoblastenaktivität besteht ein gestörter Knochenturnover mit beeinträchtigter
Knochenheilung.
� Die Freisetzung hoher Bisphosphonat-Konzentrationen aus dem Knochen und
die Aufnahme in die umgebenden Epithelzellen bewirkt eine direkte Toxizität auf
die angrenzende Schleimhaut mit sekundärer Freilegung und Superinfektion des
Knochens.
� Eine spezifische Infektion mit pathogenen Keimen verursacht trotz der
Anreicherung von Bisphosphonaten im Knochen eine verstärkte
Knochenresorption.
� Neuere Untersuchungen gehen davon aus, dass eine infektiös-immunologische
Ursache mit gestörter Infektabwehr an der Schleimhautbarriere besteht.
Es konnte gezeigt werden, dass das Risiko eine BRONJ zu entwickeln mit der
applizierten Bisphosphonat-Dosis [4, 18] und der Dauer der Einnahme [7] steigt. So
sind Patienten, die das Medikament intravenös erhalten, einem größeren
Erkrankungsrisiko ausgesetzt als Patienten mit oralen Bisphosphonaten [31]. Bei
dieser Patientengruppe steigt die Inzidenz der BRONJ erst bei Einnahme über einen
Zeitraum von mehr als 3 Jahren [56].
8
Gemäß einer Risikostratifizierung lassen sich drei Risikogruppen von Patienten
unter Bisphosphonatmedikation bilden:
� Niedriges Risiko: i.v. alle 12 Monate oder oral � Prävalenz 0,1% [36]
� Mittleres Risiko: i.v. alle 6 Monate � Prävalenz: 1% [28]
� Hohes Risiko: i.v. alle 4 Wochen � Prävalenz: 1-19% [11, 67, 70]
3.2. Indikation zur Bisphosphonattherapie
Erstmals in den 1970er Jahren eingesetzt, werden Bisphosphonate bis heute
standardmäßig wegen ihrer hohen Wirksamkeit und ihrem nur geringen
Nebenwirkungsprofil erfolgreich angewendet [30]. Bisphosphonate kommen bei
Krankheiten mit pathologisch erhöhtem Knochenstoffwechsel zum Einsatz. So
werden orale Bisphosphonate bei Knochenerkrankungen wie Osteoporose [50],
Morbus Paget [17] und Osteogenesis imperfecta [34] verschrieben. Intravenöse
Therapien finden v.a. bei tumorinduzierter Hyperkalzämie oder skelettbezogenen
Komplikationen im Zusammenhang mit Metastasen bei Mamma-, Prostata- und
Lungen-Ca oder beim Multiplen Myelom ihre Anwendung [22, 27, 52].
Bisphosphonate stabilisieren bei osteolytischen Knochenkrankheiten die
knöchernen Strukturen und verringern bzw. verzögern Metastasenbildung [42].
Hierdurch werden skelettale Komplikationen, wie pathologische Frakturen und
Hyperkalzämie, verhindert [30, 31]. Bei maligner Grunderkrankung ist durch den
Einsatz von Bisphosphonaten ein Rückgang der skelettalen Komplikationen um ein
Drittel zu verzeichnen [9]. Da sie des Weiteren auch Knochenschmerzen lindern,
tragen sie zu einer verbesserten Lebensqualität der Patienten bei [2, 55].
3.3. Wirkungsweise der Bisphosphonate
Bisphosphonate hemmen die Osteoklasten-vermittelte Knochenresorption [1] durch
zytotoxische Effekte auf die Osteoklasten [3, 54]. Aufgrund der dadurch
verminderten Osteoklastenaktivität werden die Umbauprozesse des Knochens
verlangsamt und die Knochendichte erhöht [55].
Chemisch gehören die Bisphosphonate zur Gruppe der Diphosphat-Analoga, in
denen der Sauerstoff der P–O–P-Bindung durch Kohlenstoff ersetzt ist
9
(Phosphonat). Sie werden deshalb im menschlichen Körper nicht metabolisiert [23,
66], sondern zu 30-50% unverändert mit dem Urin ausgeschieden [4] (siehe
Abbildung 2). Die restlichen 50-70% binden an Hydroxylapatit des Knochens [52]
und werden langsam – mit einer Halbwertszeit von bis zu 10 Jahren im Knochen
[65] - wieder in den Kreislauf freigesetzt [4].
Abbildung 2: Stoffwechsel der Bisphosphonate nach Aufnahme in den menschlichen
Körper.
Die heute am häufigsten angewendeten Aminobisphosphonate enthalten Stickstoff
und weisen diesen in einer Aminogruppe (-NH₂) innerhalb ihrer Seitenkette auf.
Durch die stickstoffhaltigen Bisphosphonate wird das intrazelluläre Enzym Farnesyl-
Pyrophosphat-Syntase gehemmt. Dadurch wird die Produktion von Isoprenoiden im
Mavelonat-Signalweg gestört. Es kommt somit nicht zur Prenylierung von kleinen
GTPasen, die wichtige Signalmoleküle bei einer Vielzahl von Zellprozessen
(Zytoskelett-Aufbau, Membranausstülpungen, Apoptose) sind [13, 44], sondern zur
Akkumulation von toxischen isoprenoidhaltigen Metaboliten [53]. Der hierdurch
veränderte Zellaufbau der Osteoklasten induziert deren Zelltod und führt zur
10
Verminderung der Knochenresorption ohne Einfluss auf die Knochenmineralisation
[10, 35, 68].
Es konnte gezeigt werden, dass die Aufnahme von Bisphosphonaten in die
Knochenstruktur direkt proportional zu dessen Umbauvorgängen ist [50]. Diese
Umbauvorgänge sind insbesondere im Kieferknochen aufgrund der starken
mechanischen Kaubelastung und der Abwehr von Infektionen durch parodontale
Keime sehr hoch. Hierdurch reichern sich im Kieferknochen mehr Bisphosphonate
an als in anderen Skelettteilen [55].
In der Literatur verdichten sich die Erkenntnisse, dass eine infektiös-
immunologische Ursache mit gestörter Infektabwehr an der Schleimhautbarriere bei
der Pathogenese der Bisphosphonat-assoziierten Kieferknochennekrose besteht
[74]. Diese Theorie geht von mehreren Einflüssen zur Entstehung einer BRONJ aus.
Zum einen wird von einer Bisphosphonat-Toxizität auf das Weichgewebe berichtet.
Diese wird durch die Resorption von Knochen durch Osteoklasten hervorgerufen,
nachdem z.B. infolge einer Zahnextraktion eine Läsion im Knochen gesetzt wurde.
Dadurch werden Bisphosphonate von der Knochenoberfläche freigesetzt und
können von mesenchymalen, vaskulären, Immun- und Epithelzellen aufgenommen
werden. Eine ausreichend hohe, frei werdende Bisphosphonatkonzentration führt zu
einer toxischen Wirkung auf Immunzellen und das orale Epithel durch Hemmung der
angrenzenden Epithelzellen [49, 50]. Ein Beispiel hierfür stellen Makrophagen dar.
Diese stammen von den gleichen Stammzellen wie Osteoklasten ab und
absorbieren Bisphosphonate somit identisch. Hieraus resultiert eine mögliche
Funktionsstörung beider Zellen. Dies beschreiben Hoefert et al. in einer aktuellen
Studie über veränderte CD14- und CD68-Marker-Expression von Monozyten und
Makrophagen bei BRONJ [29]. Durch die aufgrund lokaler Makrophagen-
Immunsuppression veränderte Entzündungsreaktion resultiert eine kompromittierte
Heilung der physikalischen Verletzung in der Schleimhautbarriere. Durch die
verlängerte Exposition des Kieferknochens gegenüber der bakteriellen Mundflora
werden sekundäre Infektionen erleichtert, die die BRONJ unterstützen [50]. In
histologischen Untersuchungen von BRONJ-Proben konnte immer ein Vorliegen
von Actinomyces-Bakterien - organisiert als mikrobieller Biofilm - aufgezeigt werden.
Unterstützt wird dessen Vorkommen durch die häufig vorliegende
Immunsuppression der Patienten unter Bisphosphonatmedikation und als Reaktion
auf orale Antibiotika. Die Etablierung von Actinomyces als Biofilm bedeutet, dass er
- eingebettet in eine Polysaccharid-Matrix - fest mit der darunterliegenden Fläche
verbunden ist und eine Resistenz gegen Antikörper, Phagozyten und antibakterielle
Mittel zeigt. Dies macht eine chirurgische Entfernung obligat. Der Biofilm entsteht
11
möglicherweise als Folge des lokalen Milieus und der Chronizität der BRONJ-Läsion
und wird eventuell durch die Bildung von Bisphosphonatvorkommen an der
Knochenoberfläche erleichtert. Da eine große Anzahl an Bakterien die
Knochenresorption stimuliert, ist ein erhöhter Knochenabbau trotz Bisphosphonaten
denkbar, was die BRONJ zusätzlich triggert [49, 75].
3.4. Die Rolle des menschlichen Speichels in der Pa thogenese der BRONJ
Dem Speichel wird neben einer großen Anzahl an Mechanismen eine
immunologische Funktion zugesprochen und er gilt deshalb als wesentlicher
Einflussfaktor auf die Mundgesundheit [12, 40, 46].
Durch speichelflussanregende Reize wie z.B. die Aufnahme von Nahrung oder
spezifische Gerüche kann die durchschnittlich sezernierte Menge von 0,3 ml
Speichel/min (Ruhespeichel) auf bis zu 1,5 ml Speichel/min (Reizspeichel)
ansteigen [15]. Hierbei ändert sich die Zusammensetzung des sezernierten
Speichels dahingehend, dass die Konzentration an Bicarbonat stark zunimmt [14].
Der Speichel erfüllt bei Nahrungszufuhr nicht nur eine Spülfunktion, um saure und
kariogene Nahrungsbestandteile zu verdünnen und aus der Mundhöhle zu
transportieren [8, 16], sondern hat zugleich eine Pufferfunktion [69]. Von den drei
Puffersystemen des Speichels (Bicarbonatpuffer, Phosphatpuffer, Proteinpuffer)
besitzt der Bicarbonatpuffer die stärkste Pufferwirkung. Er trägt durch die hohe
Bicarbonat-Konzentration bei erhöhter Speichelfließrate maßgeblich zur
Neutralisation von Säuren bei. Ein niedriger pH-Wert bzw. eine geringe
Pufferkapazität ermöglichen den Bakterien im Biofilm eine bessere Vermehrung.
Deren Vorhandensein führt vor allem im Zusammenhang mit Bisphosphonaten zu
einer schlechteren Wundheilung [38] und bei Vorhandensein einer BRONJ zu
vermehrter Knochenresorption [49, 60]. Zusätzlich beeinflussen Proteine und
Enzyme im Speichel dessen Eigenschaften [12]. Enzyme wie Lipasen, Proteasen
und die α-Amylase ermöglichen eine Vorverdauung der Nahrungsbestandteile [69],
die aufgrund der kurzen Verweildauer der Nahrung in der Mundhöhle jedoch relativ
eingeschränkt ist. Muköse Glycoproteine wie das Mucin oder das prolinreiche
Glycoprotein erfüllen eine Art Schmierfunktion, indem sie die Schleimhaut
befeuchten und diese dadurch vor mechanischen Verletzungen schützen [69].
Zudem weisen bestimmte Speichelproteine eine hemmende Wirkung auf den
Stoffwechsel von Bakterien auf, können die Oberflächenadhäsion von Bakterien an
die Schleimhaut inhibieren und Bakterien durch Agglutination unschädlich machen
12
[12]. Beispiele hierfür, mit teilweise auch antiviralen und fungiziden Eigenschaften,
sind Mucine, Lysozym und Lactoferrin, Lactoperoxidase, Immunglobuline und
Histatine. Letztere begünstigen außerdem die Wundheilung [69]. Durch all diese
Eigenschaften wirkt Speichel positiv auf die orale Gesundheit.
Aufgrund der Medikation von Tumorpatienten unter Bisphosphonattherapie
(Chemotherapie, Glucocorticoide, Antibiotika) ist deren Immunität in der Mundhöhle
verändert bzw. beeinträchtigt [31]. Dabei kann auch Speichel, dem eine
immunologische Funktion zukommt und der somit eine wichtige Rolle bei der
intraoralen Infektabwehr spielt, durch diese Medikamente beeinflusst werden [40,
47, 62]. Ein Einfluss auf diesen durch Bisphosphonate ist ebenso denkbar, wodurch
Speichel einen möglichen Kofaktor bei der Entstehung einer BRONJ darstellt.
3.5. Fragestellung
Diese Studie sollte erstmalig prüfen, ob die quantitative und qualitative
Speichelproduktion unter Bisphosphonattherapie beeinträchtigt ist. Es war das Ziel
dieser Studie, Daten bezüglich der Menge und der Pufferkapazität an produziertem
Speichel bei Patienten, welche unter BRONJ litten (Gruppe 1), gegenüber
Patienten, welche unter laufender Bisphosphonattherapie keine Nekrose
entwickelten (Gruppe 2), zu sammeln und zu vergleichen. Als Kontrollgruppe
(Gruppe 3) fungierten gesunde Probanden der gleichen Altersgruppe ohne
Bisphosphonattherapie.
Im Speziellen sollten folgende Fragestellungen beantwortet werden:
1) Gibt es statistisch signifikante Unterschiede in der Menge des produzierten
Speichels zwischen den Gruppen?
2) Gibt es signifikante Unterschiede bei der Pufferkapazität des Speichels
zwischen den Gruppen?
3) Gibt es weitere Faktoren (DMFT-Index, SBI), die sich innerhalb und zwischen
den untersuchten Gruppen signifikant unterscheiden?
Die gewonnenen Ergebnisse sollten Aufschluss über unbekannte Kofaktoren in der
Pathogenese der BRONJ geben.
13
4. Material und Methoden
4.1. Studiendesign
Bei dieser Dissertation handelt es sich um eine prospektiv-vergleichende klinisch-
experimentelle Studie. Die Probanden wurden im Rahmen der Bisphosphonat-
Sprechstunde der Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgischen Klinik des
Universitätsklinikums Erlangen für die Studie rekrutiert. Alle Patienten willigten nach
einem detaillierten Informationsgespräch zur Teilnahme an der Studie ein.
4.2. Patientenkollektiv
Von Februar 2011 bis Dezember 2012 wurden insgesamt 60 Patienten im Alter von
50 bis 81 Jahren in die Studie eingeschlossen. Dabei erfolgte die Zuordnung der
Probanden jeweils in eine von drei Untersuchungsgruppen mit vorher festgelegten
Parametern. Die Gruppenverteilung ergab sich wie folgt:
Gruppe 1: 20 Patienten mit Bisphosphonat-assoziierter Kieferknochennekrose
Gruppe 2: 20 Patienten unter Bisphosphonattherapie ohne Nekrose, welche das
Medikament mindestens 15 Monate erhalten hatten.
Gruppe 3: 20 gesunde Probanden
Als Ausschlusskriterium galt eine Bestrahlung im Kopf-Hals-Bereich bzw.
Erkrankungen der Speicheldrüsen.
4.3. Untersuchungsparameter
Mit Hilfe eines standardisierten Fragebogens (siehe Anhang 9.1.) wurden relevante
demographische Daten der Patienten, ihre Krankengeschichten und
Medikamentenanamnesen erfasst.
Die auf die Befragung folgende klinische Untersuchung umfasste einen intraoralen
Befund und eine standardisierte Untersuchung des Speichels der Probanden.
14
4.3.1. DMFT-Index
Der intraorale Befund wurde als DMFT-Index dokumentiert, um die einzelnen
Ergebnisse miteinander vergleichen zu können.
Der Index beurteilt die Anzahl der Zähne (Teeth) im bleibenden Gebiss, die zerstört
sind (Decayed) oder fehlen (Missed) bzw. gefüllt wurden (Filled), indem diese
summiert werden. Da Weisheitszähne nicht mitgezählt werden, kann er maximal
einen Wert von 28 erreichen [20, 26].
4.3.2. Modifizierter SBI
Im Zuge dieser intraoralen Untersuchung wurde zudem die Prüfung eines nach
Mühlemann und Son modifizierten Sulcus-Blutungs-Indexes durchgeführt [41], bei
dem das Vorhandensein einer Sulcusblutung mit Hilfe einer Ja-/Nein-Entscheidung
bewertet wird. Dazu streicht man den Sulcus im ersten und dritten Quadranten oral
und im zweiten und vierten Quadranten vestibulär schonend in Zahnachse mit einer
PA-Sonde aus und beurteilt nach ca. 30 Sekunden, ob eine Sulcusblutung
vorhanden ist oder nicht [25]. In einer Tabelle (siehe Anhang 9.1.) wird die Summe
der positiven Blutungsmesspunkte der Anzahl der Gesamtmesspunkte
gegenübergestellt, wodurch sich ein Prozentwert ablesen lässt. Dieser wiederum
hilft bei der Bewertung des SBIs wie folgt:
� 100% ≥ SBI > 50% = starke, generalisierte Entzünd. des Parodontiums
(dringender Behandlungsbedarf)
� 50% ≥ SBI > 20% = mittlere Zahnfleischentzündung
(intensive Behandlung nötig)
� 20% ≥ SBI > 10% = schwächere Zahnfleischentzündung
(verbesserungsfähig)
� 10% ≥ SBI = weitestgehende Entzündungsfreiheit
(anzustrebende Werte)
Nach Aufnahme des SBIs wurden die Patienten zum Sammeln ihres Speichels
aufgefordert.
15
4.3.3. Speichelfließrate
Zur Bestimmung der Speichelfließrate erhielten die Probanden ein 1 Gramm
schweres Paraffinpellet (Orion Diagnostica Oy, Espoo, Finnland) (siehe Abbildung
3), auf dem sie gleichmäßig kauen sollten, um die Speichelproduktion zu
stimulieren. Der in den ersten 30 Sekunden produzierte Speichel wurde verworfen,
der in den darauffolgenden 5 Minuten produzierte Speichel aufgefangen und
quantifiziert. Dabei zählten Werte unter 0,7 ml/min als vermindert [20, 40].
Abbildung 3: Test-Set zur Bestimmung der Speichelfließrate und der Pufferkapazität mit Hilfe von Paraffinpellets und pH-Wert-Indikator-Streifen (Orion Diagnostica Oy, Espoo, Finnland)
4.3.4. Pufferkapazität und pH-Wert des Speichels
Im Anschluss erfolgte die Bestimmung der Pufferkapazität mit Hilfe der Dentobuff
Strip® Methode (Orion Diagnostica Oy, Espoo, Finnland) (siehe Abbildung 3),
indem ein Tropfen des stimulierten Speichels auf einen Teststreifen mit Indikatorfeld
getropft wurde. Gemäß den Herstellerangaben ergibt ein blauer Farbumschlag eine
hohe Speichel-Pufferkapazität und einen pH-Wert von > 6,0, ein grüner
Farbumschlag eine mittlere Speichel-Pufferkapazität und einen pH-Wert von 4,5 –
5,5 und ein gelber Farbumschlag eine niedrige Speichel-Pufferkapazität und einen
pH-Wert von ≤ 4,0 [19, 43].
16
4.4. Statistische Analyse
Die elektronische Dokumentation aller Ergebnisse erfolgte mittels Microsoft Excel
2007 Version 12.0 für Windows Vista™ (Microsoft Corporation, Redmond, WA,
USA). Es wurden innerhalb der einzelnen Versuchsgruppen arithmetische
Mittelwerte, Medianwerte und Standardabweichungen für die
Untersuchungsparameter berechnet.
Für eine weitergehende explorative Statistik wurden die einzelnen Parameter in das
Statistikprogramm IBM SPSS Statistics Version 19 (IBM Inc., Amonk, NY, USA)
übertragen. Die dadurch ermittelten Signifikanzen ermöglichten es, die einzelnen
Testergebnisse quantitativ miteinander in Beziehung zu setzen. Sie wurden durch p-
Werte beschrieben und wurden für p < 0,05 als „statistisch signifikant“ eingestuft.
Folgende statistische Tests wurden angewendet:
� Zum Vergleich der Mittelwerte und Feststellung der Signifikanz zweier
unabhängiger Stichproben wurde ein T-Test für unverbundene Stichproben
angewendet.
� Zur Testung auf Homogenität der Versuchsgruppen wurde die Äquivalenz der
Mittelwerte zweier unabhängiger Stichproben getestet. Der hierfür eingesetzte
Deltawert beträgt 10% des Mittelwertes.
17
5. Ergebnisse
Die drei Untersuchungsgruppen bestanden jeweils aus 20 Patienten. Insgesamt
nahmen 39 Frauen (65%) und 21 Männer (35%) an der Studie teil.
Tabelle 1: Patientenkollektiv
BIS- BIS- Kontroll- Nekrose Patienten Gruppe
n 20 20 20
Alter, Mittelw. ± St.abw. 70 ± 5 64 ± 11 64 ± 9 Alter, Median 71 64 63 weiblich, n (%) 9 (45) 19 (95) 11 (55) männlich, n (%) 11 (65) 1 (5) 9 (45)
Das Durchschnittsalter in der Gruppe der Nekrose-Patienten (BIS-Nekrose, Gruppe
1) betrug 70 Jahre. Sowohl in der Gruppe der Patienten, die Bisphosphonate
erhielten (BIS-Patienten, Gruppe 2), als auch in der Kontrollgruppe (Gruppe 3) lag
das Mittel bei 64 Jahren (siehe Tabelle 1, Abbildung 4). Bezüglich der
Altersverteilung konnte kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen
festgestellt werden (siehe Abbildung 4).
Abbildung 4: Verteilung des Alters der Patienten innerhalb der drei Untersuchungsgruppen
18
Im Äquivalenztest war eine Äquivalenz der Gruppen hinsichtlich des Alters
nachweisbar, wenn der Unterschied (Delta-Wert) 10% des Mittelwertes – demnach
7 Jahre – nicht überschreitet.
Tabelle 2: Bisphosphonate
BIS- BIS- Nekrose Patienten
n 20 20
i.v.-Präparate, n (%) 20 (100) 15 (75) orale Präparate, n (%) - 5 (25) Bisphosphonat-Gabe (Monate), Mittelw. ± St.abw. 54 ± 29 38 ± 21 Bisphosphonat-Gabe (Monate), Median 56 32 Orale Veränderungen, n (%) 4 (20) 5 (25)
35 der 40 Patienten (87,5%) aus den Gruppen 1 (BIS-Nekrose) und 2 (BIS-
Patienten) erhielten intravenöse Bisphosphonate (Zometa 28, Pamidronat 4,
Bondronat 3) zur Behandlung maligner Tumoren (Mamma-Ca 21, Prostata-Ca 5,
Mamma- und Prostata-Ca 1, Multiples Myelom 6, Cervix-Ca 2). Ausschließlich 5 der
BIS-Patienten nahmen orale Bisphosphonate (Alendronat 3, Bonviva 1, Actonel 1),
die aufgrund von Osteoporose indiziert waren (siehe Tabelle 2, Abbildung 5+6).
Abbildung 5: Anzahl der Patienten mit bestimmten Grunderkrankungen innerhalb der Gruppen 1 und 2, welche die Indikation zur Bisphosphonat-Gabe darstellten.
19
Abbildung 6: Anteil der erhaltenen Bisphosphonate innerhalb der Gruppen 1 und 2.
Bezüglich der Dauer der Bisphosphonattherapie konnte zwischen der BIS-Nekrose-
Gruppe und der Gruppe der Bisphosphonat-Patienten ohne Nekrose bei einem
Delta-Wert von 10% des Mittelwertes (Delta-Wert = 6) keine Äquivalenz festgestellt
werden (siehe Tabelle 2, Abbildung 7).
Abbildung 7: Verteilung der Dauer der Bisphosphonattherapie innerhalb der Gruppen 1 und 2 mit Angabe der Signifikanz.
20
Zudem gaben 4 Nekrose-Patienten und 5 Patienten der Gruppe 2 (BIS-Patienten)
an - alle in Behandlung mit intravenösen Bisphosphonaten - seit Beginn der
Applikation orale Veränderungen zu verspüren (siehe Tabelle 2). Die
Hauptsymptome waren, laut Schilderung, Mundtrockenheit (56%) und Lockerung
der Zähne (22%). Unter den Betroffenen befand sich niemand mit oralen
Bisphosphonaten. Der Rest der Befragten gab an, keine Veränderungen bemerkt zu
haben.
Tabelle 3: Speichelfließrate (alle Patienten)
BIS- BIS- Kontroll- Nekrose Patienten Gruppe
n 20 20 20
Speichelfließrate ml/min, Mittelw. ± St.abw. 0,81 ± 0,52 0,79 ± 0,42 1,04 ± 0,47 Speichelfließrate ml/min, Median 0,70 0,75 1,10 Speichelfließrate normal, n (%) 12 (60) 11 (55) 16 (80) Speichelfließrate reduziert, n (%) 8 (40) 9 (45) 4 (20)
Die Speichelfließrate des stimulierten Speichels lag bei allen Gruppen im Mittel im
Normalbereich ≥ 0,7 ml/min (siehe Tabelle 3, Abbildung 8).
Abbildung 8: Verteilung der Speichelfließraten ml/min innerhalb der Gruppen 1, 2 und 3 mit Angabe der Signifikanz.
21
Es waren sowohl unter den Patienten mit normaler als auch mit reduzierter
Speichelfließrate Personen, welche Medikamente mit Mundtrockenheit als
Nebenwirkung einnahmen (siehe Tabelle 4).
Tabelle 4: Patienten mit Mundtrockenheit-verursache nden Medikamenten
BIS- BIS- Kontroll- Nekrose Patienten Gruppe
n 13 10 8
sehr häufig: x ≥ 1/10, n (%) 4 (30,8) 1 (10) 2 (25) häufig: 1/100 ≤ x < 1/10, n (%) 3 (23) 1 (10) 2 (25) gelegentlich: 1/1000 ≤ x < 1/100, n (%) 4 (30,8) 6 (60) 2 (25) selten: 1/10000 ≤ x < 1/1000, n (%) - 1 (10) 1 (12,5) sehr selten: x < 1/10000, n (%) 2 (15,4) 1 (10) 1 (12,5)
Häufigkeitsangaben zu den Nebenwirkungen laut BfArM
Wenn man diese Patientengruppe ausschließt, ergaben sich korrigierte Werte,
welche in Tabelle 5 ersichtlich sind.
Tabelle 5: Speichelfließrate (Patienten ohne Speich el-beeinflussende Medikamente)
BIS- BIS- Kontroll- Nekrose Patienten Gruppe
n 7 10 12
Speichelfließrate ml/min, Mittelw. ± St.abw. 0,84 ± 0,40 0,90 ± 0,50 1,12 ± 0,41 Speichelfließrate ml/min, Median 0,70 0,80 1,15 Speichelfließrate normal, n (%) 5 (71) 7 (70) 11 (92) Speichelfließrate reduziert, n (%) 2 (29) 3 (30) 1 (8)
Zwischen den Speichelfließraten der einzelnen Gruppen konnte kein signifikanter
Unterschied festgestellt werden (siehe Abbildung 9).
22
Abbildung 9: Verteilung der Speichelfließraten ml/min der Patienten ohne Speichel- beeinflussende Medikamente innerhalb der Gruppen 1, 2 und 3 mit Angabe der Signifikanz.
Ebenso ergab der Vergleich zwischen den Speichelfließraten der Kontrollgruppe
und den Patienten, die Bisphosphonate einnahmen (BIS-Nekrose + BIS-Patienten),
keinen signifikanten Unterschied im T-Test (siehe Abbildung 10).
Abbildung 10: Verteilung der Speichelfließraten ml/min der Patienten ohne Speichel- beeinflussende Medikamente innerhalb der Kontrollgruppe und allen Patienten unter Bisphosphonattherapie mit Angabe der Signifikanz.
23
Als wesentliches Ergebnis zeigte sich in der deskriptiven Statistik, dass der Anteil
der Patienten mit normaler Speichelfließrate in Gruppe 1 (BIS-Nekrose) und 2 (BIS-
Patienten) mit 70% bzw. 71% geringer war als in der Kontrollgruppe mit 92% (siehe
Tabelle 5).
Tabelle 6: pH-Wert des Speichels
BIS- BIS- Kontroll- Nekrose Patienten Gruppe
n 20 20 20
pH > 6,0, n(%) 13 (65) 13 (65) 13 (65) pH 4,5 – 5,5, n (%) 5 (25) 6 (30) 7 (35) pH ≤ 4,0, n (%) 2 (10) 1 (5) -
65% der Patienten der einzelnen Gruppen hatte eine hohe Pufferkapazität bzw.
einen End-pH-Wert > 6,0 (siehe Tabelle 6, Abbildung 11). Es gab keine statistisch
signifikanten Unterschiede.
Abbildung 11: Verteilung der Patienten innerhalb der Gruppen 1, 2 und 3 mit den entsprechenden Pufferkapazitäten.
24
Tabelle 7: DMFT-Index
BIS- BIS- Kontroll- Nekrose Patienten Gruppe
n 20 20 20
DMFT, Mittelw. ± St.abw. 24 ± 4 23 ± 4 21 ± 5 DMFT, Median 25 24 21
decayed, Mittelw. ± St.abw. 1 ± 1 1 ± 2 2 ± 3 decayed, Median 0 0 0 filled, Mittelw. ± St.abw. 6 ± 4 9 ± 6 11 ± 5 filled, Median 6 8 11 missed, Mittelw. ± St.abw. 17 ± 6 12 ± 9 7 ± 6 missed, Median 18 9 5 decayed+filled, Mittelw. ± St.abw. 1 ± 2 1 ± 2 2 ± 3 decayed+filled, Median 0 0 1
Die Auswertung der intraoralen Befunde mittels DMFT-Index ergab für den DMFT-
Mittelwert der Gruppe 1 (BIS-Nekrose) den Wert 24, der Gruppe 2 (BIS-Patienten)
den Wert 23 und für den der Kontrollgruppe 21 (siehe Tabelle 7). Hierbei konnte im
T-Test zwischen den Nekrose-Patienten und der Kontrollgruppe kein signifikanter
Unterschied in der Häufigkeitsverteilung festgestellt werden (siehe Abbildung 12).
Abbildung 12: Verteilung der Werte des DMFT-Indexes innerhalb der Gruppen 1, 2 und 3 mit Angabe der Signifikanz.
25
Der statistische Vergleich der einzelnen Zahlenwerte der Komponenten „decayed“,
„filled“ und „decayed+filled“ (siehe Tabelle 7, Abbildung 13) erbrachte keine
signifikanten Unterschiede zwischen den Patientengruppen. Auffällig war jedoch,
dass Probanden der Kontrollgruppe im Durchschnitt mehr kariöse Läsionen (2±3)
bzw. Füllungen (11±5) aufwiesen als BIS-Patienten (decayed 1±2, filled 9±6) und
diese wiederum mehr als Patienten mit einer Nekrose (decayed 1±1, filled 6±4).
Abbildung 13: Verteilung der Mittelwerte der einzelnen DMFT-Komponenten innerhalb der Gruppen 1, 2 und 3.
Im Gegensatz dazu ergab sich zwischen den Mittelwerten der Komponente „missed“
der Gruppen 1 (BIS-Nekrose) und 2 (BIS-Patienten) bzw. 2 (BIS-Patienten) und 3
(Kontrollgruppe) ein signifikanter Unterschied (p = 0,04). Zwischen den Nekrose-
und den Kontrollpatienten konnte ein hoch signifikanter Unterschied (p < 0,001)
festgestellt werden (siehe Abbildung 14). Dies bedeutet, dass Patienten mit einer
Bisphosphonat-assoziierten Kieferknochennekrose signifikant mehr Zähne fehlen
als Patienten der Gruppen 2 (BIS-Patienten) und 3 (Kontrollgruppe).
26
Abbildung 14: Verteilung der Mittelwerte der DMFT-Komponente „missed“ innerhalb der Gruppen 1, 2 und 3 mit Angabe der Signifikanz.
Tabelle 8: SBI
BIS- BIS- Kontroll- Nekrose Patienten Gruppe
n 19 18 19
SBI%, Mittelw. ± St.abw. 15 ± 26 20 ± 18 22 ± 21 SBI%, Median 0 20 18
Aufgrund fehlender Zähne konnte der Sulcus-Blutungs-Index nicht bei allen
Patienten ermittelt werden (siehe Tabelle 8).
Die Verteilung seiner Prozentwerte in den Gruppen wird in Abbildung 15 dargestellt.
Der Anteil der erwünschten SBI-Prozentwerte ≤ 10% wurde bei 63% der Nekrose-
Patienten (12 Probanden) erreicht. Dies war häufiger als in Gruppe 2 mit 33% der
BIS-Patienten (6 Probanden) und in Gruppe 3 mit 27% der Kontrollpatienten (5
Probanden).
27
Abbildung 15: Anzahl der Patienten mit bestimmten SBI-Werten innerhalb der Gruppen 1, 2 und 3.
Zudem zeigte sich, dass alle Messungen an Zähnen im Bereich der Bisphosphonat-
assoziierten Kieferknochennekrose bei Patienten der ersten Gruppe negativ waren.
Die aus Tabelle 8 entnehmbaren Mittelwerte der einzelnen Gruppen wiesen
Unterschiede auf, die aber nicht statistisch signifikant waren (siehe Abbildung 16).
Abbildung 16: Verteilung der Mittelwerte des Sulcus-Blutungsindexes innerhalb der Gruppen 1, 2 und 3 mit Angabe der Signifikanz.
28
6. Diskussion
Trotz zahlreicher Forschungsaktivitäten über das Krankheitsbild der BRONJ [1, 37,
51, 59] gibt es seit dessen Erstbeschreibung im Jahr 2003 bis heute keine
Erkenntnisse über die genaue Pathogenese [55].
Verschiedene prädisponierende Faktoren wie z.B. Zahnextraktionen,
Prothesendruckstellen oder schlechte Mundhygiene erhöhen die Wahrscheinlichkeit
der Entstehung einer BRONJ [2, 33, 58]. Zudem ist bei Tumorpatienten unter
Bisphosphonattherapie aufgrund der Veränderung der Mundflora durch
immunsupprimierende Medikamente (Chemotherapie, Glucocorticoide, Antibiotika)
ein weiterer Risikofaktor zu vermuten [31].
Bisphosphonate verändern die Funktion von Knochenzellen, was man sich bei der
Therapie von Krankheiten mit pathologisch erhöhtem Knochenstoffwechsel zu
Nutzen macht [22, 27, 52]. Sie können aber beispielsweise auf Immun- oder
Epithelzellen toxisch wirken, wenn sie in ausreichend hoher Konzentration aus dem
Knochen freigesetzt werden. Dies geschieht z.B. nach einer Zahnextraktion. Damit
ist eine verlangsamte Heilung von Schleimhaut- und Knochendefekten verbunden,
die zusätzlich durch die sekundäre Besiedelung mit Keimen beeinflusst wird, was
die Entstehung einer BRONJ unterstützt. Aufgrund dieser beschriebenen Abläufe
bei der Pathogenese der Bisphosphonat-assoziierten Kieferknochennekrose spricht
man in der Literatur von einer infektiös-immunologischen Ursache mit gestörter
Infektabwehr an der Schleimhautbarriere [29, 49, 50, 74, 75]. Eine von Stockmann
et al. durchgeführte Untersuchung von BRONJ-Knochenproben zeigte ein erhöhtes
Defensin-Vorkommen im Vergleich zu gesunden Knochenproben. Defensine spielen
eine wichtige protektive Rolle bei der Immunantwort auf Infektionen oraler
Krankheitserreger. Ihr vermehrtes Auftreten bei BRONJ steht für eine intakte
Stoffwechselreaktion und spricht somit gegen die Theorie einer gestörten
Infektabwehr an der Schleimhautbarriere. Defensine werden hauptsächlich von
Epithelzellen und zum Teil von Osteozyten gebildet, welche durch Bisphosphonate
beeinflusst werden [64]. Deshalb ist es fraglich, ob sie bei Ausprägung einer BRONJ
ihre volle Funktionalität besitzen oder ebenfalls eine veränderte Zellfunktion mit
verminderter immunologischer Aktivität aufweisen. Dies würde wiederum für die
oben genannte Theorie sprechen.
Da Speichel durch Medikamente beeinflusst werden kann [40, 47, 62], ist es
denkbar, dass dies auch durch Bisphosphonate geschieht. Er dient unter anderem
der immunologischen Abwehr und unterstützt die Wundheilung [40, 46] und ist
deshalb in diesem Zusammenhang von besonderem Interesse. Zudem wurden bis
29
jetzt kaum Daten bezüglich der Speichelzusammensetzung und Speichelproduktion
bei Patienten unter Bisphosphonatmedikation und/oder BRONJ publiziert. Bagan et
al. haben in einer aktuellen Studie bereits die Interleukin-6-Konzentration im
Speichel und im Plasma von Patienten mit BRONJ untersucht. IL-6 ist ein Zytokin,
das die Entzündungsantwort steuert. Es wird z.B. von Makrophagen gebildet, sobald
infektiöse Bestandteile den Organismus passieren. Als Ergebnis der Studie zeigte
sich eine erhöhte IL-6-Konzentration bei zunehmendem Schweregrad der
Bisphosphonat-assoziierten Kieferknochennekrose [5]. Deshalb war es das Ziel
dieser Studie, weitere Daten zu Speichel bei BRONJ zu akquirieren und einen
möglichen Einfluss der Bisphosphonatmedikation auf die qualitative und quantitative
Speichelproduktion zu untersuchen, um so einen möglichen Kofaktor zur
Entstehung einer BRONJ zu identifizieren.
Das gewählte Studiendesign ermöglichte es, die drei Untersuchungsgruppen direkt
miteinander zu vergleichen, wobei als wesentliches Ergebnis gezeigt werden
konnte, dass der Anteil der Patienten mit normaler Speichelfließrate in der Gruppe
der Nekrose-Patienten und der Gruppe der Bisphosphonat-Patienten ohne BRONJ
geringer war als in der Kontrollgruppe. Die verminderte Speichelfließrate stellt somit
einen möglichen Risikofaktor in der Pathogenese der BRONJ dar.
Die häufigste Grunderkrankung zur Gabe von Bisphosphonaten unter den Patienten
der Gruppe 1 und 2 war das Mammakarzinom (Gruppe 1: 40%, Gruppe 2: 65%).
Dies liegt wahrscheinlich daran, dass sich Frauen häufiger an
Vorsorgeuntersuchungen beteiligen [63]. Zudem ist Brustkrebs der häufigste Tumor
der Frau [61].
Zur Behandlung maligner Grunderkrankungen wird Zoledronat verschrieben, da es
eine höhere Wirkpotenz und kürzere Applikationszeiten besitzt als andere i.v.-
Bisphosphonate, wie z.B. Pamidronat [2]. In dieser Studie machte das Präparat mit
insgesamt 28 Patienten in den Gruppen 1 und 2 den größten Anteil unter den
Bisphosphonaten aus. Dies entspricht der Häufigkeit der Verschreibungen in
Deutschland. Zoledronat gehört laut Arzneimittelbericht 2013 zu den Top 20 der
verschriebenen Spezialpräparate in Deutschland und ist somit das am häufigsten
angewendete Bisphosphonat bei Patienten mit malignen Grunderkrankungen [24].
Es ist bekannt, dass Medikamente Einfluss auf die Qualität und Quantität des
Speichels haben. Beispiele hierfür stellen Antidepressiva, Diuretika,
Antihypertensiva oder Neuroleptika dar [40, 47, 62]. Diese Erkenntnis veranlasste
uns zunächst, Patienten zu rekrutieren, welche keine Begleitmedikamente
einnahmen. Dieses Ziel konnte nicht erreicht werden, da es kaum Probanden in der
gewählten Altersgruppe gab, die keine Dauermedikation erhielten. Einzig in der
30
Kontrollgruppe gelang dies. Das Ergebnis des Tests zur Speichelfließrate kann
dadurch beeinflusst worden sein und die Ergebnisse der Studie sind diesbezüglich
nicht valide. Die daraufhin erhobene Statistik unter Ausschluss der Probanden mit
Speichel-beeinflussenden Medikamenten aus allen 60 Befragten reduzierte die
Fallzahl auf insgesamt 29 Personen. Zwischen den Mittelwerten der
Speichelfließraten der einzelnen Gruppen konnte – bei Ausschluss der Patienten mit
Speichel-beeinflussenden Medikamenten – kein signifikanter Unterschied
festgestellt werden. Trotz allem war ersichtlich, dass der Anteil der Personen mit
normaler Speichelfließrate in den Gruppen 1 (71%) und 2 (70%) beinahe gleich war
und geringer im Vergleich zu dem Anteil in der Kontrollgruppe (92%). Im
Umkehrschluss kann dies so interpretiert werden, dass unter den Patienten mit
Bisphosphonatmedikation mehr Personen eine reduzierte Speichelfließrate hatten
als in der gesunden Vergleichsgruppe. Da bei diesen Zahlen die Beeinflussung der
Speichelfließrate durch Medikamente ausgeschlossen werden kann, müssen
andere Gründe vorliegen. Laut einer Studie von Laine aus dem Jahr 1995
beeinflusst das Alter die Speichelfließrate nicht [32], wodurch die Gruppen trotz
unterschiedlichen Altersdurchschnittes miteinander vergleichbar bleiben. Einzig die
Glandulae palatinae produzieren mit zunehmendem Alter weniger Speichel, was die
Speichelfließrate jedoch nicht erwähnenswert verändert [32]. Da die Gruppen 1 und
2 ähnliche Werte bezüglich der Anzahl der Patienten mit normaler bzw. reduzierter
Speichelfließrate aufzeigten, scheint das Vorliegen einer BRONJ diese Anzahl nicht
weiter zu verändern. In der gemeinsamen Bisphosphonatmedikation könnte
möglicherweise der Grund für die Unterschiede zur Kontrollgruppe liegen und somit
bleibt eine Beeinflussung der Speichelfließrate durch diese Medikamentengruppe
nicht auszuschließen. Diese Hypothese muss zukünftig an einer größeren
Studiengruppe überprüft werden. Zudem wäre eine zusätzliche Untersuchung der
Speichelbestandteile der einzelnen Gruppen von Interesse, um eventuell
Einflussfaktoren ausfindig zu machen. In diesem Zusammenhang wäre z.B. Histatin,
ein Speichelprotein, das die Wundheilung begünstigt, relevant.
Hinsichtlich des pH-Wertes und der Pufferkapazität des Speichels konnte zwischen
den drei Untersuchungsgruppen kein Unterschied festgestellt werden. Bei jeweils
65% der Patienten der einzelnen Gruppen wurde eine hohe Pufferkapazität bzw. ein
pH-Wert > 6,0 gemessen. Eine geringe Pufferkapazität bzw. ein niedriger pH-Wert
ermöglichen den Bakterien im Biofilm eine bessere Vermehrung. Deren
Vorhandensein führt vor allem im Zusammenhang mit Bisphosphonaten zu einer
schlechteren Wundheilung [38] und bei einer BRONJ zu vermehrter
Knochenresorption [49, 60]. Durch die Studienergebnisse konnte bei Patienten unter
31
Bisphosphonatmedikation jedoch kein erhöhtes Risiko zu stärkerer Biofilmbildung
aufgrund eines verminderten pH-Wertes bestätigt werden, da sie prozentual
gesehen keine geringeren Speichel-pH-Werte aufwiesen als Patienten der
Kontrollgruppe. Es kann daraus geschlossen werden, dass die Pufferkapazität des
Speichels keinen Einfluss auf die Häufigkeit einer BRONJ hat.
Zur Dokumentation der intraoralen Situation der Probanden wurde der DMFT-Index
herangezogen, der einen quantitativen Vergleich der Zahnstatus ermöglichte. Die
Auswertung des Indexes ergab keine signifikanten Gruppenunterschiede bezüglich
des DMFT-Mittelwertes. Dies lässt den Schluss zu, dass die Anzahl aller
behandelten bzw. zu behandelnden Zähne bei Patienten mit BRONJ im Schnitt
denen der Vergleichsgruppen entspricht. Dagegen zeigte sich bei Betrachtung der
einzelnen DMFT-Komponenten, dass den Nekrose-Patienten im Durchschnitt
signifikant mehr Zähne fehlten als den Patienten der Bisphosphonat-Gruppe bzw.
der Kontrollgruppe. Die Bisphosphonat-Patienten der zweiten Gruppe hatten zudem
signifikant weniger Zähne als die gesunden Patienten der Gruppe 3
(Kontrollgruppe). Daraus kann geschlossen werden, dass bei Patienten mit BRONJ
mehr Extraktionen durchgeführt wurden als bei Patienten der Vergleichsgruppen.
Wie aus der Literatur bekannt ist, gilt die Zahnextraktion als nachgewiesener
Risikofaktor für die Entwicklung einer BRONJ [2]. Ob die häufiger durchgeführten
Extraktionen nun der Grund für die Entwicklung einer Nekrose in der Gruppe der
Erkrankten waren, kann nicht sicher durch unsere Studie belegt werden, bleibt aber
ein auffälliges Ergebnis, welches zukünftig zu überprüfen gilt.
Zur weiteren Beurteilung der klinischen Situation wurde der Sulcus-Blutungs-Index
erhoben. Obwohl im Vergleich der SBI-Mittelwerte der verschiedenen Gruppen kein
signifikanter Unterschied festgestellt werden konnte, fiel auf, dass die BRONJ-
Patienten mit 15% einen kleineren Wert aufwiesen als die Gruppe 2 (BIS-Patienten)
mit 20% bzw. der Kontrollgruppe mit 22%. Insbesondere das Ergebnis, dass bei den
BRONJ-Patienten alle Messungen an Zähnen, die im Bereich der BRONJ standen,
negativ ausgefallen sind, kann die infektiös-immunologische Hypothese zur
Pathogenese der BRONJ stützen, dass eine mangelnde Immunkompetenz an der
Schleimhautbarriere in Assoziation zur BRONJ besteht. Bei Entzündungsfreiheit
wäre keine Blutung zu erwarten und das negative SBI-Ergebnis würde die
Schleimhautverhältnisse korrekt widerspiegeln. Laut Studien von Stockmann et al.
und Wehrhan et al. sind in den Übergangsregionen der BRONJ zum gesunden
Knochen Entzündungszeichen im Sinne einer Osteomyelitis erkennbar und zudem
ist die Durchblutung in diesen Bereichen im Vergleich zu Gewebe von Patienten
ohne Bisphosphonat-Medikation nicht signifikant beeinträchtigt [64, 73]. Im Falle
32
einer vorliegenden Entzündung müsste die Testung des Sulcus-Blutungs-Indexes
als normale Abwehrreaktion des Gewebes eine Blutung aufweisen. Diese Blutung
wies der Test im Bereich der BRONJ jedoch nicht nach. Deshalb stellt sich die
Frage, ob in diesem Fall eine fehlerhafte immunologische Abwehr am
Parodontalspalt vorliegt, weshalb trotz Entzündung keine Blutung erkennbar war.
Dies würde wiederum die Theorie einer gestörten Infektabwehr an der
Schleimhautbarriere bei der Pathogenese der BRONJ unterstützen [74].
In der Zusammenschau der Ergebnisse dieser Studie konnten erstmals
vergleichende Daten zur quantitativen und qualitativen Speichelsekretion bei
Patienten unter Bisphosphonattherapie gemacht werden. Anhand der gewonnenen
Daten lässt sich ein potentieller Einfluss der Bisphosphonatmedikation auf die
Speichelfließrate nicht ausschließen, da bei Patienten unter Bisphosphonattherapie
bzw. mit einer BRONJ der Anteil mit reduzierter Speichelfließrate höher war als in
der Kontrollgruppe. Aufgrund der protektiven Eigenschaften von Speichel und seiner
positiven Wirkung auf die Mundgesundheit lässt sich anhand unserer Ergebnisse für
Patienten, welche mit Bisphosphonaten behandelt wurden, die Hypothese
untermauern, dass die orale immunologische Abwehr durch die verringerte
Speichelmenge eingeschränkt ist. Dadurch lässt sich nicht ausschließen, dass die
geringere Speichelmenge einen begünstigenden Faktor zur Entwicklung einer
BRONJ darstellt.
Da in der Literatur bei längerer Bisphosphonat-Gabe ein erhöhtes BRONJ-Risiko
angegeben wird [2], ist es möglich, dass die gewonnenen Ergebnisse dahingehend
beeinflusst wurden, dass Patienten der Gruppe 2 in Zukunft ebenfalls eine Nekrose
entwickeln und somit fälschlicherweise zu der Gruppe ohne Nekrose gezählt
wurden. Zudem erhielten nicht alle beteiligten Patienten die gleichen
Bisphosphonatpräparate. Daher ist es möglich, dass diese Präparatunterschiede
einen noch nicht erfassten Einfluss auf die Ergebnisse genommen haben. Für
Erkenntnisse hinsichtlich dieses Zusammenhanges sind weitere Studien
erforderlich.
Die Ergebnisse dieser Studie können als Basis für weiterführende Untersuchungen
genutzt werden, welche die Zusammensetzung des Speichels bei Patienten mit
BRONJ bzw. unter Bisphosphonattherapie im Vergleich zu gesunden Probanden
analysieren sollten, um weitere Unterschiede aufzudecken. Dies ermöglicht eine
Aussage, ob dem Speichel eine spezielle Rolle bei der Pathogenese der BRONJ
zukommt.
33
7. Literaturverzeichnis
[1] Abu-Id MH, Warnke PH, Gottschalk J, Springer I, Wiltfang J, Acil Y, Russo
PA, Kreusch T. (2008) "Bis-phossy jaws" - high and low risk factors for
bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaw. Journal of cranio-maxillo-
facial surgery : official publication of the European Association for Cranio-
Maxillo-Facial Surgery. 36(2):95-103.
[2] Advisory Task Force on Bisphosphonate-Related Ostenonecrosis of the
Jaws AAoO, Maxillofacial S. (2007) American Association of Oral and
Maxillofacial Surgeons position paper on bisphosphonate-related
osteonecrosis of the jaws. Journal of oral and maxillofacial surgery : official
journal of the American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons.
65(3):369-376.
[3] Amin D, Cornell SA, Gustafson SK, Needle SJ, Ullrich JW, Bilder GE,
Perrone MH. (1992) Bisphosphonates used for the treatment of bone
disorders inhibit squalene synthase and cholesterol biosynthesis. Journal of
lipid research. 33(11):1657-1663.
[4] Badros A, Weikel D, Salama A, Goloubeva O, Schneider A, Rapoport A,
Fenton R, Gahres N, Sausville E, Ord R, Meiller T. (2006) Osteonecrosis of
the jaw in multiple myeloma patients: Clinical features and risk factors. J Clin
Oncol. 24(6):945-952.
[5] Bagan J, Saez G, Tormos M, Hens E, Terol M, Bagan L, Diaz-Fernandez J,
Lluch A, Camps C. (2014) Interleukin-6 concentration changes in plasma
and saliva in bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws. Oral
diseases. 20(5):446-452.
[6] Bagan JV, Jimenez Y, Hernandez S, Murillo J, Diaz JM, Poveda R,
Carbonell E, Sanchis JM, Gavalda C, Scully C. (2009) Osteonecrosis of the
jaws by intravenous bisphosphonates and osteoradionecrosis: a comparative
study. Medicina oral, patologia oral y cirugia bucal. 14(12):e616-619.
34
[7] Bamias A, Kastritis E, Bamia C, Moulopoulos LA, Melakopoulos I, Bozas G,
Koutsoukou V, Gika D, Anagnostopoulos A, Papadimitriou C, Terpos E,
Dimopoulos MA. (2005) Osteonecrosis of the jaw in cancer after treatment
with bisphosphonates: incidence and risk factors. J Clin Oncol. 23(34):8580-
8587.
[8] Bardow A, Hofer E, Nyvad B, ten Cate JM, Kirkeby S, Moe D, Nauntofte B.
(2005) Effect of saliva composition on experimental root caries. Caries
research. 39(1):71-77.
[9] Body JJ. (2003) Effectiveness and cost of bisphosphonate therapy in tumor
bone disease. Cancer. 97(3 Suppl):859-865.
[10] Boivin G, Meunier PJ. (2002) Effects of bisphosphonates on matrix
mineralization. Journal of musculoskeletal & neuronal interactions. 2(6):538-
543.
[11] Bonomi M, Nortilli R, Molino A, Sava T, Santo A, Caldara A, Cetto GL.
(2010) Renal toxicity and osteonecrosis of the jaw in cancer patients treated
with bisphosphonates: a long-term retrospective analysis. Medical oncology.
27(2):224-229.
[12] Buchalla W. Speichel - Zusammensetzung und Funktion eines oft
unterschätzten Helfers. ZM - Zahnärztliche Mitteilungen. 2013 Apr:36-42.
[13] Coxon FP, Rogers MJ. (2003) The role of prenylated small GTP-binding
proteins in the regulation of osteoclast function. Calcified tissue international.
72(1):80-84.
[14] Dawes C. (1974) The effects of flow rate and duration of stimulation on the
concentrations of protein and the main electrolytes in human submandibular
saliva. Archives of oral biology. 19(10):887-895.
[15] Dawes C. (1987) Physiological factors affecting salivary flow rate, oral sugar
clearance, and the sensation of dry mouth in man. Journal of dental
research. 66 (Spec No):648-653.
35
[16] Dawes C, Watanabe S, Biglow-Lecomte P, Dibdin GH. (1989) Estimation of
the velocity of the salivary film at some different locations in the mouth.
Journal of dental research. 68(11):1479-1482.
[17] Delmas PD, Meunier PJ. (1997) The management of Paget's disease of
bone. The New England journal of medicine. 336(8):558-566.
[18] Durie BG, Katz M, Crowley J. (2005) Osteonecrosis of the jaw and
bisphosphonates. The New England journal of medicine. 353(1):99-102.
[19] Ericson D, Bratthall D. (1989) Simplified method to estimate salivary buffer
capacity. Scandinavian journal of dental research. 97(5):405-407.
[20] Evio S, Tarkkila L, Sorsa T, Furuholm J, Valimaki MJ, Ylikorkala O, Tiitinen
A, Meurman JH. (2006) Effects of alendronate and hormone replacement
therapy, alone and in combination, on saliva, periodontal conditions and
gingival crevicular fluid matrix metalloproteinase-8 levels in women with
osteoporosis. Oral diseases. 12(2):187-193.
[21] Fedele S, Porter SR, D'Aiuto F, Aljohani S, Vescovi P, Manfredi M, Arduino
PG, Broccoletti R, Musciotto A, Di Fede O, Lazarovici TS, Campisi G, Yarom
N. (2010) Nonexposed variant of bisphosphonate-associated osteonecrosis
of the jaw: a case series. The American journal of medicine. 123(11):1060-
1064.
[22] Fleisch H. (1998) Bisphosphonates: mechanisms of action. Endocrine
reviews. 19(1):80-100.
[23] Frith JC, Monkkonen J, Blackburn GM, Russell RG, Rogers MJ. (1997)
Clodronate and liposome-encapsulated clodronate are metabolized to a toxic
ATP analog, adenosine 5'-(beta, gamma-dichloromethylene) triphosphate,
by mammalian cells in vitro. Journal of bone and mineral research : the
official journal of the American Society for Bone and Mineral Research.
12(9):1358-1367.
36
[24] Glaeske G, Schicktanz C, Tholen K, Windt R, Koller D, Kretschmer C, Stahn
D, Tamminga M (2013) BARMER GEK Arzneimittelreport 2013. In:
Schriftenreihe zur Gesundheitsanalyse. BARMER GEK (Hrg.) Asgard
Verlagsservice GmbH, Siegburg, Berlin, 44-45.
[25] Hellwig E, Klimek J, Attin T (2010) Einführung in die Zahnerhaltung -
Prüfungswissen Kariologie, Endodontoogie und Parodontologie. 5. Aufl.
Deutscher Zahnärzte Verlag, Köln,.
[26] Hellwig E, Klimek J, Attin T (2010) Einführung in die Zahnerhaltung -
Prüfungswissen Kariologie, Endodontologie und Parodontologie. 5. Aufl.
Deutscher Zahnärzte Verlag, Köln, 40-41.
[27] Heufelder MJ, Hendricks J, Remmerbach T, Frerich B, Hemprich A, Wilde F.
Principles of oral surgery for prevention of bisphosphonate-related
osteonecrosis of the jaw. Oral surgery, oral medicine, oral pathology and
oral radiology 2012.
[28] Hines SL, Mincey B, Dentchev T, Sloan JA, Perez EA, Johnson DB,
Schaefer PL, Alberts S, Liu H, Kahanic S, Mazurczak MA, Nikcevich DA,
Loprinzi CL. (2009) Immediate versus delayed zoledronic acid for prevention
of bone loss in postmenopausal women with breast cancer starting letrozole
after tamoxifen-N03CC. Breast cancer research and treatment. 117(3):603-
609.
[29] Hoefert S, Schmitz I, Weichert F, Gaspar M, Eufinger H. (2014)
Macrophages and bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw
(BRONJ): evidence of local immunosuppression of macrophages in contrast
to other infectious jaw diseases. Clinical oral investigations.
[30] Hoff AO, Toth BB, Altundag K, Johnson MM, Warneke CL, Hu M, Nooka A,
Sayegh G, Guarneri V, Desrouleaux K, Cui J, Adamus A, Gagel RF,
Hortobagyi GN. (2008) Frequency and risk factors associated with
osteonecrosis of the jaw in cancer patients treated with intravenous
bisphosphonates. Journal of bone and mineral research : the official journal
of the American Society for Bone and Mineral Research. 23(6):826-836.
37
[31] Khosla S, Burr D, Cauley J, Dempster DW, Ebeling PR, Felsenberg D, Gagel
RF, Gilsanz V, Guise T, Koka S, McCauley LK, McGowan J, McKee MD,
Mohla S, Pendrys DG, Raisz LG, Ruggiero SL, Shafer DM, Shum L,
Silverman SL, Van Poznak CH, Watts N, Woo SB, Shane E, American
Society for B, Mineral R. (2007) Bisphosphonate-associated osteonecrosis of
the jaw: report of a task force of the American Society for Bone and Mineral
Research. Journal of bone and mineral research : the official journal of the
American Society for Bone and Mineral Research. 22(10):1479-1491.
[32] Laine M, Leimola-Virtanen R. (1996) Effect of hormone replacement therapy
on salivary flow rate, buffer effect and pH on perimenopausal and
postmenopausal women. Archives of oral biology. 41(1):91-96.
[33] Landis BN, Dojcinovic I, Richter M, Hugentobler M. (2007) Osteonecrosis of
the jaws: maxillofacial recommendations for bisphosphonate prescribers.
Journal of internal medicine. 261(1):101-102.
[34] Letocha AD, Cintas HL, Troendle JF, Reynolds JC, Cann CE, Chernoff EJ,
Hill SC, Gerber LH, Marini JC. (2005) Controlled trial of pamidronate in
children with types III and IV osteogenesis imperfecta confirms vertebral
gains but not short-term functional improvement. Journal of bone and
mineral research : the official journal of the American Society for Bone and
Mineral Research. 20(6):977-986.
[35] Licata AA. (2005) Discovery, clinical development, and therapeutic uses of
bisphosphonates. The Annals of pharmacotherapy. 39(4):668-677.
[36] Lo JC, O'Ryan FS, Gordon NP, Yang J, Hui RL, Martin D, Hutchinson M,
Lathon PV, Sanchez G, Silver P, Chandra M, McCloskey CA, Staffa JA, Willy
M, Selby JV, Go AS, Predicting Risk of Osteonecrosis of the Jaw with Oral
Bisphosphonate Exposure I. (2010) Prevalence of osteonecrosis of the jaw
in patients with oral bisphosphonate exposure. Journal of oral and
maxillofacial surgery : official journal of the American Association of Oral and
Maxillofacial Surgeons. 68(2):243-253.
38
[37] Marx RE. (2003) Pamidronate (Aredia) and zoledronate (Zometa) induced
avascular necrosis of the jaws: a growing epidemic. Journal of oral and
maxillofacial surgery : official journal of the American Association of Oral and
Maxillofacial Surgeons. 61(9):1115-1117.
[38] Mawardi H, Giro G, Kajiya M, Ohta K, Almazrooa S, Alshwaimi E, Woo SB,
Nishimura I, Kawai T. (2011) A role of oral bacteria in bisphosphonate-
induced osteonecrosis of the jaw. Journal of dental research. 90(11):1339-
1345.
[39] Merigo E, Manfredi M, Meleti M, Corradi D, Vescovi P. (2005) Jaw bone
necrosis without previous dental extractions associated with the use of
bisphosphonates (pamidronate and zoledronate): a four-case report. Journal
of oral pathology & medicine : official publication of the International
Association of Oral Pathologists and the American Academy of Oral
Pathology. 34(10):613-617.
[40] Meurman JH, Rantonen P. (1994) Salivary flow rate, buffering capacity, and
yeast counts in 187 consecutive adult patients from Kuopio, Finland.
Scandinavian journal of dental research. 102(4):229-234.
[41] Muhlemann HR, Son S. (1971) Gingival sulcus bleeding--a leading symptom
in initial gingivitis. Helvetica odontologica acta. 15(2):107-113.
[42] Mystakidou K, Katsouda E, Parpa E, Kelekis A, Galanos A, Vlahos L. (2005)
Randomized, open label, prospective study on the effect of zoledronic acid
on the prevention of bone metastases in patients with recurrent solid tumors
that did not present with bone metastases at baseline. Medical oncology.
22(2):195-201.
[43] Narhi TO, Ainamo A, Meurman JH. (1993) Salivary yeasts, saliva, and oral
mucosa in the elderly. Journal of dental research. 72(6):1009-1014.
[44] Ory S, Brazier H, Pawlak G, Blangy A. (2008) Rho GTPases in osteoclasts:
orchestrators of podosome arrangement. European journal of cell biology.
87(8-9):469-477.
39
[45] Otto S, Pautke C, Opelz C, Westphal I, Drosse I, Schwager J, Bauss F,
Ehrenfeld M, Schieker M. (2010) Osteonecrosis of the jaw: effect of
bisphosphonate type, local concentration, and acidic milieu on the
pathomechanism. Journal of oral and maxillofacial surgery : official journal of
the American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons. 68(11):2837-
2845.
[46] Pajukoski H, Meurman JH, Snellman-Grohn S, Keinanen S, Sulkava R.
(1997) Salivary flow and composition in elderly patients referred to an acute
care geriatric ward. Oral surgery, oral medicine, oral pathology, oral
radiology, and endodontics. 84(3):265-271.
[47] Parvinen T, Parvinen I, Larmas M. (1984) Stimulated salivary flow rate, pH
and lactobacillus and yeast concentrations in medicated persons.
Scandinavian journal of dental research. 92(6):524-532.
[48] Polizzotto MN, Cousins V, Schwarer AP. (2006) Bisphosphonate-associated
osteonecrosis of the auditory canal. British journal of haematology.
132(1):114.
[49] Reid IR. (2009) Osteonecrosis of the jaw: who gets it, and why? Bone.
44(1):4-10.
[50] Reid IR, Bolland MJ, Grey AB. (2007) Is bisphosphonate-associated
osteonecrosis of the jaw caused by soft tissue toxicity? Bone. 41(3):318-320.
[51] Reid IR, Cornish J. (2012) Epidemiology and pathogenesis of osteonecrosis
of the jaw. Nature reviews Rheumatology. 8(2):90-96.
[52] Rodan GA, Fleisch HA. (1996) Bisphosphonates: mechanisms of action. The
Journal of clinical investigation. 97(12):2692-2696.
[53] Rogers MJ, Crockett JC, Coxon FP, Monkkonen J. (2011) Biochemical and
molecular mechanisms of action of bisphosphonates. Bone. 49(1):34-41.
40
[54] Rogers MJ, Gordon S, Benford HL, Coxon FP, Luckman SP, Monkkonen J,
Frith JC. (2000) Cellular and molecular mechanisms of action of
bisphosphonates. Cancer. 88(12 Suppl):2961-2978.
[55] Ruggiero SL. (2011) Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw: an
overview. Annals of the New York Academy of Sciences. 1218:38-46.
[56] Ruggiero SL, Dodson TB, Assael LA, Landesberg R, Marx RE, Mehrotra B,
American Association of O, Maxillofacial S. (2009) American Association of
Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on bisphosphonate-related
osteonecrosis of the jaws--2009 update. Journal of oral and maxillofacial
surgery : official journal of the American Association of Oral and Maxillofacial
Surgeons. 67(5 Suppl):2-12.
[57] Ruggiero SL, Dodson TB, Assael LA, Landesberg R, Marx RE, Mehrotra B,
Task Force on Bisphosphonate-Related Osteonecrosis of the Jaws AAoO,
Maxillofacial S. (2009) American Association of Oral and Maxillofacial
Surgeons position paper on bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw
- 2009 update. Australian endodontic journal : the journal of the Australian
Society of Endodontology Inc. 35(3):119-130.
[58] Ruggiero SL, Drew SJ. (2007) Osteonecrosis of the jaws and
bisphosphonate therapy. Journal of dental research. 86(11):1013-1021.
[59] Ruggiero SL, Mehrotra B, Rosenberg TJ, Engroff SL. (2004) Osteonecrosis
of the jaws associated with the use of bisphosphonates: a review of 63
cases. Journal of oral and maxillofacial surgery : official journal of the
American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons. 62(5):527-534.
[60] Sedghizadeh PP, Kumar SK, Gorur A, Schaudinn C, Shuler CF, Costerton
JW. (2008) Identification of microbial biofilms in osteonecrosis of the jaws
secondary to bisphosphonate therapy. Journal of oral and maxillofacial
surgery : official journal of the American Association of Oral and Maxillofacial
Surgeons. 66(4):767-775.
[61] Siegel R, Naishadham D, Jemal A. (2013) Cancer statistics, 2013. CA: a
cancer journal for clinicians. 63(1):11-30.
41
[62] Sreebny LM, Schwartz SS. (1997) A reference guide to drugs and dry
mouth--2nd edition. Gerodontology. 14(1):33-47.
[63] Stockmann P, Nkenke E, Englbrecht M, Schlittenbauer T, Wehrhan F, Rauh
C, Beckmann MW, Fasching PA, Kreusch T, Mackensen A, Wullich B,
Schett G, Spriewald BM. (2013) Major histocompatibility complex class II
polymorphisms are associated with the development of anti-resorptive agent-
induced osteonecrosis of the jaw. Journal of cranio-maxillo-facial surgery :
official publication of the European Association for Cranio-Maxillo-Facial
Surgery. 41(1):71-75.
[64] Stockmann P, Wehrhan F, Schwarz-Furlan S, Stelzle F, Trabert S, Neukam
FW, Nkenke E. (2011) Increased human defensine levels hint at an
inflammatory etiology of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the
jaw: an immunohistological study. Journal of translational medicine. 9:135.
[65] Takeyama S, Shinoda H. (2003) [Pharmacological actions and
pharmacokinetics of bisphosphonates]. Clinical calcium. 13(2):115-121.
[66] Tenenbaum HC, Shelemay A, Girard B, Zohar R, Fritz PC. (2002)
Bisphosphonates and periodontics: potential applications for regulation of
bone mass in the periodontium and other therapeutic/diagnostic uses.
Journal of periodontology. 73(7):813-822.
[67] Vahtsevanos K, Kyrgidis A, Verrou E, Katodritou E, Triaridis S, Andreadis
CG, Boukovinas I, Koloutsos GE, Teleioudis Z, Kitikidou K, Paraskevopoulos
P, Zervas K, Antoniades K. (2009) Longitudinal cohort study of risk factors in
cancer patients of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw. J Clin
Oncol. 27(32):5356-5362.
[68] Van Beek ER, Lowik CW, Papapoulos SE. (2002) Bisphosphonates
suppress bone resorption by a direct effect on early osteoclast precursors
without affecting the osteoclastogenic capacity of osteogenic cells: the role of
protein geranylgeranylation in the action of nitrogen-containing
bisphosphonates on osteoclast precursors. Bone. 30(1):64-70.
42
[69] Van Nieuw Amerongen A, Bolscher JG, Veerman EC. (2004) Salivary
proteins: protective and diagnostic value in cariology? Caries research.
38(3):247-253.
[70] Walter C, Al-Nawas B, Frickhofen N, Gamm H, Beck J, Reinsch L, Blum C,
Grotz KA, Wagner W. (2010) Prevalence of bisphosphonate associated
osteonecrosis of the jaws in multiple myeloma patients. Head & face
medicine. 6:11.
[71] Wang EP, Kaban LB, Strewler GJ, Raje N, Troulis MJ. (2007) Incidence of
osteonecrosis of the jaw in patients with multiple myeloma and breast or
prostate cancer on intravenous bisphosphonate therapy. Journal of oral and
maxillofacial surgery : official journal of the American Association of Oral and
Maxillofacial Surgeons. 65(7):1328-1331.
[72] Wehrhan F, Hyckel P, Guentsch A, Nkenke E, Stockmann P, Schlegel KA,
Neukam FW, Amann K. (2011) Bisphosphonate-associated osteonecrosis of
the jaw is linked to suppressed TGFbeta1-signaling and increased Galectin-3
expression: a histological study on biopsies. Journal of translational
medicine. 9:102.
[73] Wehrhan F, Stockmann P, Nkenke E, Schlegel KA, Guentsch A, Wehrhan T,
Neukam FW, Amann K. (2011) Differential impairment of vascularization and
angiogenesis in bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw-related
mucoperiosteal tissue. Oral surgery, oral medicine, oral pathology, oral
radiology, and endodontics. 112(2):216-221.
[74] Wilkinson GS, Kuo YF, Freeman JL, Goodwin JS. (2007) Intravenous
bisphosphonate therapy and inflammatory conditions or surgery of the jaw: a
population-based analysis. Journal of the National Cancer Institute.
99(13):1016-1024.
[75] Wimalawansa SJ. (2008) Insight into bisphosphonate-associated
osteomyelitis of the jaw: pathophysiology, mechanisms and clinical
management. Expert opinion on drug safety. 7(4):491-512.
43
8. Abkürzungsverzeichnis
AAOMS American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons
BfArM Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
BIS Bisphosphonat
BRONJ Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws
Ca Karzinom
DMFT Decayed-Missed-Filled-Teeth
Entzünd. Entzündung
evtl. eventuell
GTPase Guaninnukleotid-bindendes Protein
IL-6 Interleukin-6
i.v. intravenös
Mittelw. Mittelwert
min Minute
MKG Mund-Kiefer-Gesicht
ml Milliliter
MM Multiples Myelom
PA Parodontal
SBI Sulcus-Blutungs-Index
St.abw. Standardabweichung
z.B. zum Beispiel
44
9. Anhang
9.1. Fragebogen
CRF-Bisphosphonate
Untersuchungsdatum:________________ BIS-Patient mit Nekrose BIS-Patient ohne Nekrose Kontrollgruppe
1. Patientendaten:
_____________________________________________________________ Name: Vorname: Geb.-Datum: Größe: ______ cm Gewicht:______ kg 2. Betroffene Kiefer bei Patienten mit BIS-Nekrose: Oberkiefer beide Kiefer Unterkiefer
45
3. Grunderkrankung: Plasmocytom Mammakarzinom Prostata-Ca anderer Tumor ________________________________________________________________
Erstdiagnose:_____________ TNM-Klassifikation:________________
Zweittumor:
Erstdiagnose:_____________ TNM-Klassifikation:________________ Osteoporose sonstige Indikation: ________________________________________________________________ 4. Indikation zur Bisphosphonatgabe: ossäre Metastasierung Prophylaxe, ohne ossäre Metastasen Osteoporose sonstige, welche?___________________________________________________ 5. Bisphosphonat Präparat :___________________________________________ seit __________________
Dosierung __________________
Applikationsart i.v. Intervalle monatlich
oral ¼ jährlich
½ jährlich
jährlich
Einnahme therapeutisch _____________
prophylaktisch Präparatwechsel erfolgt
wann? _________
früheres Präparat _________________ seit ___________
46
6. Tumortherapie: Chemotherapie:
Medikament:_____________________________________________
Zyklen:_______________________ Zeitraum:_________________
Begleitmedikation:________________________________________
Bestrahlung:
Lokalisation: _____________________________________________
Gesamtdosis: ________________ Zeitraum: __________________
Begleitmedikation:________________________________________
Hormontherapie, welche: ____________________________________________
Immun- oder Antikörpertherapie, welche: ________________________________
Cortison, ggf. Therapie-Dauer: ________________________________________
sonstige Medikation: ________________________________________________
7. Weitere Erkrankungen Diabetes mellitus: Typ I Typ II Medikation: ________________
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
Beschwerden/Veränderungen in der Mundhöhle seit Bisphosphonattherapie:
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
47
8. Begleitmedikation: Steroidale Medikamente seit _______________
Cloprednol, Clotrimazol, Dexamethason, Dosierung _______________ Prednisolon, Sulfacetamid + Prednisolon, Triamcinolon
NSARD (Non Steriodal Antirheumatic Drugs) seit _______________
Aspirin, Diclofenac, Ibuprofen, Indometacin, Dosierung _______________ Paracetamol
Statine seit _______________
Atorvastatin, Cerivastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Dosierung _______________ Pitavastatin, Pravastatin, Rosuvastatin, Simvastatin
Calcitoninpräparate seit _______________
Dosierung _______________
Parathormon seit _______________
Preotact, Teriparatid Dosierung _______________
Raloxifen (EVISTA®) seit _______________
Dosierung _______________
____________________________________ seit _______________
Dosierung _______________
____________________________________ seit _______________
Dosierung _______________
____________________________________ seit _______________
Dosierung _______________
48
9. Zahnstatus
Anmerkungen:
______________________________________________________________
______________________________________________________________
DMF-T:
Decayed ___________
Filled +___________
Missed +___________
Decayed+Filled +___________
= ___________
49
10. Sulcus-Blutungs-Index (SBI)
50
11. Speicheltest
Speichelfließrate (ml Speichel/min) ____________ normal: ≥0,7 ml Speichel/min
kritisch: < 0,7ml Speichel/min
Pufferkapazität: blau (hohe Pufferkapazität)
grün (mittlere Pufferkapazität)
gelb (niedrige Pufferkapazität)
51
9.2. Tabellen zu den ausgewerteten Fragebögen
52
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
10. Danksagung
Herrn Prof. Dr. med. Dr. med. dent. Dr. h.c. F. W. Neukam, Direktor der Mund-,
Kiefer- und Gesichtschirurgischen Klinik des Universitätsklinikums Erlangen, gilt
mein Dank für die Bereitstellung der benötigten Mittel und die Möglichkeit, diese
Studie durchführen zu dürfen.
Mein besonderer Dank gilt Herrn Priv.-Doz. Dr. med. Dr. med. dent. P. Stockmann
für die Überlassung des Themas, sowie die zahlreichen Gespräche und die
konstruktive Betreuung.
Großer Dank gilt Heike Goller und Adele Kolb, die auch in der größten Hektik der
Poliklinik immer einen Platz für meine Untersuchungen freigehalten haben.
Ganz herzlich möchte ich mich bei Josephine Lippold für die Unterstützung und die
freundschaftliche Zusammenarbeit, auch während des gesamten Studiums,
bedanken.
Mein ganz besonderer Dank gilt meiner Schwester für Ihre Hilfe in jeglicher Hinsicht
und insbesondere meinen Eltern. Durch ihre Liebe und Unterstützung in all den
Jahren haben sie die vorliegende Dissertation erst ermöglicht.
Zuletzt möchte ich mich bei meinem Freund Bastian Bergauer für die Motivation und
den uneingeschränkten, liebevollen Beistand in jeder Sekunde bedanken.
