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HemoglobinopatiasHemoglobinopatias

Profa. Ledilce AtaideProfa. Ledilce Ataide

Constituem um grupo de doenças, de natureza genética, onde existe alteração na globina.:

HemoglobinopatiasHemoglobinopatias

HemoglobinopatiasHemoglobinopatias

1. Alterações Estruturais - mutações nos genes que regulam a síntese de AA da globina.

2. Defeitos no ritmo de síntese (Talassemias) –quando há redução da taxa de síntese de uma ou de várias cadeias de globina.

• Existem formas homozigóticas e heterozigóticas.

• Alterações envolvendo as cadeias gama, epsilon e zeta são letais já na fase inicial de vida.

HemoglobinopatiasHemoglobinopatias

HemoglobinopatiasHemoglobinopatias

� Hbpatia S, C, D, E� Talassemias (alfa, beta, delta-beta)� Hemoglobinas com alteração da afinidade pelo

oxigênio� Hemoglobinas que produzem meta-

hemoglobinemia� Hemoglobinas instáveis

HemoglobinopatiaHemoglobinopatia C, D e C, D e EE

�� HbpatiaHbpatia CC (CC,(CC, AC)AC) – Corresponde àsubstituição do ácido glutamico na posição 6 dacadeia Beta pela lisina. As manifestaçõeshemolíticas são discretas. Há reticulocitose,microcitose, esferocitose e hemáceas em alvo.Os pacientes costumam apresentaresplenomegalia e podem ter colelitíase.

�� HbpatiaHbpatia DD (DD,(DD, AD)AD) ee EE (EE,AE)(EE,AE) – apresentamanemia e esplenomegalia discretas. O quadroclínico é mais severo quando há associação coma Hbpatia S. ou talassemia.

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Introdução

�� AA anemiaanemia falciformefalciforme éé umauma doençadoença hereditária,hereditária, conhecidaconhecida pelospelosnomesnomes drepanocitosedrepanocitose ouou siclemiasiclemia..

�� OO estadoestado heterozigóticoheterozigótico parapara HbHb SS (traço(traço falciforme)falciforme) éé classificadoclassificadocomocomo SíndromeSíndrome FalciformeFalciforme,, masmas nãonão comocomo DoençaDoença FalciformeFalciforme..

�� HbHb SSSS –– anemiaanemia falciformefalciforme..

�� FormasFormas heterozigóticasheterozigóticas:: HbHb AS,AS, SC,SC, SthalSthal..

Dados EpidemiológicosFigura 1 – Distribuição Geográfica da Hemoglobina S nomundo.

Dados Epidemiológicos

�� NoNo BrasilBrasil::

��EstimaEstima--sese queque 33 dede cadacada 100100 pessoaspessoas sãosãoportadorasportadoras dodo traçotraço dede AnemiaAnemia FalciformeFalciforme ee 11 ememcadacada 500500 negrosnegros brasileirosbrasileiros nascenasce comcom umauma formaforma dededoençadoença..

��BahiaBahia:: ±± 88 %% dada populaçãopopulação temtem oo genegene dada HbHb SS..

Doença genéticaAutossômica e recessiva

SubstituiçãoSubstituição dede umum únicoúnicoaminoácidoaminoácido:: ácidoácido glutâmicoglutâmicoporpor valinavalina nana posiçãoposição 66 dodosegmentosegmento AA dada cadeiacadeia betabetaglobinaglobina.. OsOs genesgenes alfaalfa sãosãonormaisnormais..

Formação da hemoglobina S

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�� FenômenoFenômeno responsávelresponsável pelopelo afoiçamentoafoiçamento dasdas hemáciashemácias;;

�� AA baixasbaixas tensõestensões dede oxigênio,oxigênio, queque estãoestão presentespresentes nosnos pequenospequenosvasosvasos capilares,capilares, aa HbHb sese polimerizapolimeriza formandoformando estruturasestruturas filamentosas,filamentosas,osos polímerospolímeros dede deoxideoxi--hemoglobinahemoglobina S,S, queque liberamliberam oo oxigêniooxigênio maismaisrapidamenterapidamente queque aa HBHB AA;;

�� ÉÉ fenômenofenômeno irreversívelirreversível depoisdepois dede algumalgum tempotempo..

�� CélulasCélulas irreversivelmenteirreversivelmente falcizadasfalcizadas têmtêm umauma vidavida--médiamédia reduzidareduzidalevandolevando aa anemiaanemia hemolíticahemolítica..

�� AsAs hemáciashemácias emem foicefoice sãosão maismais rígidasrígidas ee tendemtendem aa estagnarestagnar--sese ememórgãosórgãos ondeonde aa circulaçãocirculação éé lentalenta.. ComCom issoisso háhá anoxiaanoxia relativarelativa que,que, porporsuasua vez,vez, facilitafacilita aa falcizaçãofalcização dede novasnovas hemáciashemácias..

Polimerização da Hb S

São iniciados pela adesão das hemácias ao São iniciados pela adesão das hemácias ao endotélio vascular da microendotélio vascular da micro--circulaçãocirculação

AsAs hemácias,hemácias, plaquetasplaquetas eeleucócitosleucócitos aderidosaderidos aoao endotélioendotélio vãovãoprovocarprovocar fluxofluxo sanguíneosanguíneo lentificadolentificadopermitindopermitindo queque oo afoiçamentoafoiçamento ocorraocorranana própriaprópria micromicro--circulação,circulação, levandolevando aaoclusãooclusão dosdos vasosvasos..

Fenômeno Vaso-oclusivo

Manifestações Clínicas

1.1. Tromboses,Tromboses, geralmentegeralmente desencadeadasdesencadeadas porpor infecçõesinfecções ee devidasdevidas ààfalcizaçãofalcização dede grandegrande númeronúmero dede eritrócitoseritrócitos.. PodemPodem causarcausar necrosenecrose dedeossosossos (dedos,(dedos, cabeçacabeça dodo fêmur),fêmur), cegueiracegueira (vasos(vasos dodo olho),olho),hipoesplenismohipoesplenismo (necroses(necroses repetidasrepetidas nono baço),baço), infartoinfarto dodo pulmãopulmão ee dodomesentériomesentério;;

2.2. CrisesCrises dolorosasdolorosas (musculares,(musculares, doresdores abdominais,abdominais, priapismo)priapismo);;3.3. ÚlcerasÚlceras dasdas pernaspernas;;

Figura - Priapismo Figura – Úlceras na perna.

Manifestações Clínicas

4.4. CriseCrise dede hemólisehemólise agudaaguda (anemia(anemia ee icterícia)icterícia);;5.5. CriseCrise dede sequestraçãosequestração (em(em criançascrianças pequenas,pequenas, oo baçobaço

armazenaarmazena grandegrande quantidadequantidade dede hemácias,hemácias, causandocausandoanemiaanemia acentuada)acentuada);;

6.6. CriseCrise dede insuficiênciainsuficiência renalrenal..

Figura - Icterícia Figura – Insuficiência Renal

��Hemograma (Morfologia eritrocitária)Hemograma (Morfologia eritrocitária)��Prova da falcização;Prova da falcização;��Teste de solubilidade.Teste de solubilidade.��Eletroforese de hemoglobina.Eletroforese de hemoglobina.��ReticulócitosReticulócitos��Marcadores de hemóliseMarcadores de hemólise

Diagnóstico Laboratorial Hemograma

�� HbHb dede 66 ee 1010 g/dlg/dl nono pacientespacientes estávelestável

�� AnemiaAnemia éé normocrômicanormocrômica ee normocíticanormocítica

�� AnisopoiquilocitoseAnisopoiquilocitose ee policromasiapolicromasia;;

�� EventuaisEventuais eritroblastoseritroblastos circulantescirculantes podempodem serser observadosobservados..

�� HemáciasHemácias emem “foice”“foice” sãosão vistasvistas durantedurante crisescrises ouou ↓↓ funçãofunção dodo

baçobaço..

�� EventuaisEventuais corposcorpos dede HowellHowell JollyJolly..

�� LeucocitoseLeucocitose c/c/ desvdesv.. p/p/ esqesq.. s/s/ infecçãoinfecção ee plaquetoseplaquetose ((↑M↑M..OO..

↓baço)↓baço)..

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Hemáciasem alvo

Depranócito

Morfologia Eritrocitária

Policromasia

Prova da falcização

Adiciona-se uma gota de sangue na Lâmina

Adição do Metabissufito de Sódio

Cobrir com Lamínula Vedar as bordas da Laminula

Prova da falcização Teste de Solubilidade

�� Fundamentado na Fundamentado na insolubilidade da insolubilidade da HbHb S, na S, na presença do presença do ditionatoditionato de sódio.de sódio.

�� Interpretação: A turvação da Interpretação: A turvação da solução indica a presença de solução indica a presença de HbHbS (não se observam as linhas S (não se observam as linhas negras).negras).

Identificação da Hb S

EletroforeseEletroforese dede HemoglobinaHemoglobina

AsAs moléculasmoléculas dasdas hemoglobinashemoglobinas numanuma soluçãosoluçãoalcalinaalcalina temtem umauma cargacarga negativanegativa ee migrammigram emem direçãodireção aoaopólopólo positivopositivo quandoquando submetidasubmetida aa umum campocampo elétrico,elétrico, comcomumauma velocidadevelocidade proporcionalproporcional aa magnitudemagnitude dede suasua cargacarga..

AF S-tal ASΒ-Tal AA

www.ciencianews.com.br/eletroforeses.htm

Eletroforese de hemoglobina – gel de agarose em ph alcalino

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Contagem de Reticulócitos

5 a 20%

Marcadores de hemólise

�� ↑↑ bilirrubinabilirrubina indireta,indireta,

�� ↑↑ urobilinogêniourobilinogênio urináriourinário

�� ↓↓ haptoglobina,haptoglobina,

�� ↑↑ dede ferritinaferritina nosnos pacientespacientes queque receberamreceberam

maismais transfusõestransfusões..

Teste do Pezinho

No ano de 2001, o governo federal incluiu a eletroforese da hemoglobina, no teste do pezinho.

Drogas para o tratamento da anemia falciforme

Penicilina

Ácido Acetilsalicílico

Hidroxiuréia

TalassemiaTalassemia deriva da combinação das palavras gregas deriva da combinação das palavras gregas thalassathalassa = mar, e = mar, e emasemas =sangue. Com esta palavra, se =sangue. Com esta palavra, se queria descrever uma doença do sangue cuja origem queria descrever uma doença do sangue cuja origem estava nos países banhados pelo mar, e mais estava nos países banhados pelo mar, e mais precisamente no Mediterrâneo, como Itália e Grécia. precisamente no Mediterrâneo, como Itália e Grécia.

HemoglobinopatiaHemoglobinopatia onde ocorre diminuição ou ausência da onde ocorre diminuição ou ausência da síntese das cadeias síntese das cadeias globínicasglobínicas..

O que é O que é TalassemiaTalassemia

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AlfaAlfa--talassemiastalassemias – redução (redução (αα+) ou ausência (+) ou ausência (ααo) das o) das cadeias alfa.cadeias alfa.

BetaBeta--talassemiastalassemias – redução (redução (β β +) ou ausência (+) ou ausência (ββo) das o) das cadeias beta.cadeias beta.

TiposTipos dede TalassemiaTalassemia

As talassemias exibem uma grande heterogeneidade molecular

www.abrasta.org.br

Sinais e SintomasSinais e Sintomas

•• AnemiaAnemia•• FraquezaFraqueza•• Cansaço, palidez, icteríciaCansaço, palidez, icterícia

•• Alterações esqueléticasAlterações esqueléticas•• HepatomegaliaHepatomegalia

•• EsplenomegaliaEsplenomegalia•• Cálculos biliaresCálculos biliares•• InfecçõesInfecções

•• Insuficiência cardíacaInsuficiência cardíaca•• Disfunções hormonais com Disfunções hormonais com hipodesenvolvimentohipodesenvolvimento somático (somático (defdef de de

somatomedinasomatomedina) e sexual (acúmulo de ferro na hipófise e nas ) e sexual (acúmulo de ferro na hipófise e nas gônadas).gônadas).

•• Hiperplasia de medula óssea. Hiperplasia de medula óssea.

Fisiopatologia

•• O O excesso de cadeias alfa e beta formam hemoglobinas excesso de cadeias alfa e beta formam hemoglobinas que se precipitam dentro do que se precipitam dentro do eritroblastoeritroblasto e eritrócito. Uma e eritrócito. Uma vez lesados, são retirados precocemente da circulação vez lesados, são retirados precocemente da circulação causando anemias hemolíticas de graus variados. causando anemias hemolíticas de graus variados.

•• As lesões são responsáveis pela As lesões são responsáveis pela poiquilocitosepoiquilocitose e e diseritropoiesediseritropoiese observadas.observadas.

•• Estas hemoglobinas não oxigenam os tecidos. Estas hemoglobinas não oxigenam os tecidos.

4 genes alfa.

Alfa Alfa -- TalassemiasTalassemias

formam-se Y4 (Hb Bart)(Maior)

formam-se β4(Intermédia);

portador assintomático

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HidropsiaHidropsia FetalFetal

HbHb Bart Bart -- Tetrâmeros Y4 Tetrâmeros Y4

SangueSangue periféricoperiférico dedecriançacriança recémrecém--nascidanascidacomcom hidropsiahidropsia fetalfetal.. AApresençapresença dede eritroblastoseeritroblastosefetalfetal éé marcante,marcante,chegandochegando entreentre 3030 ee 4040%%dodo totaltotal dada sériesérie vermelhavermelha..

HemoglobinopatiaHemoglobinopatia H H

•• Supressão de 3 genes alfa.Supressão de 3 genes alfa.•• FormamFormam--se se ββ44

Esfregaço de sangue periférico Esfregaço de sangue periférico de pessoa com doença de de pessoa com doença de HbHb H. H. AnisocitoseAnisocitose com presença de com presença de micrócitosmicrócitos; ; poiquilocitosepoiquilocitose com com

destaque a destaque a esquisócitosesquisócitos e e dacriócitosdacriócitos..

��PresençaPresença dede HbHb HH visualizadavisualizada nana eletroforeseeletroforese..

��PesquisaPesquisa intraeritrocitáriaintraeritrocitária dede HbHb HH..

DiagnósticoDiagnóstico Pesquisa de HemoglobinaPesquisa de Hemoglobina HH

•• Hemácias incubadas Hemácias incubadas com azul de com azul de cresilcresilbrilhante durante 2 brilhante durante 2 horas a 37oC.horas a 37oC.

•• Eritrócitos com Eritrócitos com precipitados de precipitados de HbHb H, H, se parecem com se parecem com bolas de golfe. bolas de golfe.

Beta Beta -- TalassemiasTalassemias

�� Aparece após o nascimento quando as cadeias Aparece após o nascimento quando as cadeias γγ devem devem desaparecer (5 m). desaparecer (5 m).

�� TalassemiaTalassemia Major (Doença de Major (Doença de CooleyCooley). ). �� TalassemiaTalassemia MinorMinor. . �� TalassemiaTalassemia IntermediaIntermedia..�� Persistência Hereditária da Persistência Hereditária da HbHb Fetal.Fetal.

FáciesFácies de de TalassemiaTalassemia majormajor

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TalassemiaTalassemia beta menor beta menor

Eritrograma Anemia microcítica e hipocrômica. Morfologia: micrócitos, dacriócitos, pontilhados basófilos, hipocromia.

Testes Específicos

Hb A2 aumentada (4 a 7%) em 95% dos casos Hb Fetal: normal (a maioria dos casos) ou discretamente elevada (concentração até 5%)

Outros testes Resistência osmótica (NaCl 0,36%) – positivo (resistente) em 90% dos casos. Ferritina: normal ou discretamente elevada Ferro sérico: normal Reticulócitos: normal ou discretamente elevado

DiagnósticoDiagnóstico

TalassemiaTalassemia beta maior beta maior

Eritrograma Anemia microcítica e hipocrômica: Hb < 7 g/dl Morfologia eritrocitária: anisocitose, poiquilocitose, células em alvo, esferócitos, formas bizarras, hipocromia, células fragmentadas, eritroblastos, pont. basófilo, anel de Cabot

Testes Específicos Hb fetal: 20 a 90% Eletroforese de Hb: Hb AF ou Hb F

Outros testes Resistência osmótica (NaCl 0,36%) – positivo (resistente) Reticulócitos: aumentados Leucócitos: freqüentemente elevados com desvio à esquerda Plaquetas: normais Ferro sérico e capacidade de transporte: elevada Ferritina: elevada Sobrevida dos eritrócitos: diminuída Medula óssea: hiperplasia das células eritróides

DiagnósticoDiagnóstico

a)a) AnisocitoseAnisocitose comcom:: micrócitosmicrócitos (MI)(MI) ee macrócitosmacrócitos (M)(M)..b)b) PoiquilocitosePoiquilocitose comcom:: esquisócitosesquisócitos (EQ),(EQ), célulascélulas emem alvo,alvo, dacriócitosdacriócitos..c)c) HipocromiaHipocromia acentuadaacentuada (HP)(HP)..d)d) PresençaPresença dede eritroblastoseritroblastos (EB)(EB)..e)e) PresençaPresença dede eritrócitoseritrócitos comcom corposcorpos dede HowellHowell--JollyJolly (HJ)(HJ)..

Talassemia beta maior Talassemia beta maior

DiagnósticoDiagnósticoFoto 1 Foto 2

Foto 1Foto 1Revela presença deRevela presença de

esquisócitos (EQ), esquisócitos (EQ),

dacriócitos (D), dacriócitos (D),

micrócitos (MI),micrócitos (MI),

macrócitos (M).macrócitos (M).

Foto 2Foto 2Revela presença deRevela presença de

eritrócitos com eritrócitos com

pontilhadospontilhados

basófilos (setas).basófilos (setas).

EletroforeseEletroforese dede hemoglobinahemoglobina

Figura 1: Eletroforese de hemoglobinas em gel de agarose alcalina: (1) Hb AF de talassemia beta maior; (2) Hb S/beta talassemia ou SF, onde m indica o fracionamento da metaemoglobina S e a a globina alfa livre; (3) Hb AA2 e Fetal em tal. beta menor; (4) Hb AS (traço falciforme); (5) Hb AA (normal).

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Resistência Osmótica em solução Resistência Osmótica em solução de Cloreto de Sódio a 0,36%de Cloreto de Sódio a 0,36%

TratamentoTratamento

TalassemiaTalassemia MinorMinor normalmente não precisam fazer normalmente não precisam fazer nenhum tratamento.nenhum tratamento.

TalassemiaTalassemia MajorMajor requer tratamento cuidadoso e requer tratamento cuidadoso e quelaçãoquelação do ferro intrado ferro intra--corpóreo. Transfusão de corpóreo. Transfusão de sangue, a cada 2 a 4 semanas. sangue, a cada 2 a 4 semanas. EsplenectomiaEsplenectomiaApoio psicológico, Transplante de medula óssea.Apoio psicológico, Transplante de medula óssea.

As transfusões contínuas trazem o acúmulo de ferro, que pode se As transfusões contínuas trazem o acúmulo de ferro, que pode se depositar no coração, fígado e outros órgãos vitais, podendo causar depositar no coração, fígado e outros órgãos vitais, podendo causar

danos irreversíveis. Fazdanos irreversíveis. Faz--se necessário então extrair o ferro do corpo. se necessário então extrair o ferro do corpo. A medicação usada é a deferoxamina, também chamada DesferalA medicação usada é a deferoxamina, também chamada Desferal

TratamentoTratamento

� Transfusão SangüíneaTransfusão Sangüínea

�� Terapia QuelanteTerapia Quelante

�� Transplante de Medula ÓsseaTransplante de Medula Óssea

�� EsplenectomiaEsplenectomia

�� Apoio PsicológicoApoio Psicológico

TratamentoTratamento

TratamentoTratamento

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Obrigada!