Sintesis fosfinas

1

SNTESIS DE NUEVOS 3-TRIFENILFOSFORANIL Y 5-ALQUIL (FENIL) 4-O-

BENCIL DERIVADOS DE LA FURAN-2,4-DIONA EMPLEANDO EL ILURO

ACUMULADO PH3P=C=C=O

CSAR ADOLFO SNCHEZ SUREZ

LABORATORIO DE QUMICA ORGNICA Y BIOMOLECULAR (LQOBio)

ESCUELA DE QUMICA

FACULTAD DE CIENCIAS

UNIVERSIDAD INDUSTRIAL DE SANTANDER

BUCARAMANGA

2012

2

SNTESIS DE NUEVOS 3-TRIFENILFOSFORANIL Y 5-ALQUIL (FENIL)

DERIVADOS DE LA FURAN-2,4-DIONA EMPLEANDO EL ILURO ACUMULADO

Ph3P=C=C=O

CSAR ADOLFO SNCHEZ SUREZ

Trabajo de grado para optar por ttulo de

QUMICO

Director

JUAN MANUEL URBINA GNZALEZ, Dr. rer. nat.

LABORATORIO DE QUMICA ORGNICA Y BIOMOLECULAR (LQOBio)

ESCUELA DE QUMICA

FACULTAD DE CIENCIAS

UNIVERSIDAD INDUSTRIAL DE SANTANDER

BUCARAMANGA

2012

4

ENTREGA DE TRABAJOS DE GRADO, TRABAJOS DE INVESTIGACION O

TESIS Y AUTORIZACION DE SU USO A FAVOR DE LA UIS

Yo, CSAR ADOLFO SNCHEZ SUREZ, mayor de edad, vecino de Bucaramanga, identificado

con la Cdula de Ciudadana No.1.057.570.548 de Sogamoso (Boyac), actuando en nombre

propio, en mi calidad de autor del trabajo de grado, del trabajo de investigacin, o de la tesis

denominada(o): SNTESIS DE NUEVOS 3-TRIFENILFOSFORANIL Y 5-ALQUIL (FENIL) 4-O-

BENCIL DERIVADOS DE LA FURAN-2,4-DIONA EMPLEANDO EL ILURO ACUMULADO

Ph3P=C=C=O, hago entrega del ejemplar respectivo y de sus anexos de ser el caso, en formato

digital o electrnico (CD o DVD) y autorizo a LA UNIVERSIDAD INDUSTRIAL DE SANTANDER,

para que en los trminos establecidos en la Ley 23 de 1982, Ley 44 de 1993, decisin Andina 351

de 1993, Decreto 460 de 1995 y dems normas generales sobre la materia, utilice y use en todas

sus formas, los derechos patrimoniales de reproduccin, comunicacin pblica, transformacin y

distribucin (alquiler, prstamo pblico e importacin) que me corresponden como creador de la

obra objeto del presente documento. PARGRAFO: La presente autorizacin se hace extensiva

no slo a las facultades y derechos de uso sobre la obra en formato o soporte material, sino

tambin para formato virtual, electrnico, digital, ptico, uso en red, Internet, extranet, intranet, etc.,

y en general para cualquier formato conocido o por conocer.

EL AUTOR ESTUDIANTE, manifiesta que la obra objeto de la presente autorizacin es original y

la realiz sin violar o usurpar derechos de autor de terceros, por lo tanto la obra es de su exclusiva

autora y detenta la titularidad sobre la misma. PARGRAFO: En caso de presentarse cualquier

reclamacin o accin por parte de un tercero en cuanto a los derechos de autor sobre la obra en

cuestin, EL AUTOR / ESTUDIANTE, asumir toda la responsabilidad, y saldr en defensa de los

derechos aqu autorizados; para todos los efectos la Universidad acta como un tercero de buena

fe.

Para constancia se firma el presente documento en dos (02) ejemplares del mismo valor y tenor,

en Bucaramanga, a los veinticinco (25) das del mes de Mayo de Dos Mil doce 2012.

EL AUTOR / ESTUDIANTE:

(Firma).

Csar Adolfo Snchez Surez.

5

DEDICATORIA

Al que todo lo puede.

A mi familia, Doa Martha y Don Ramn que se esmeraron por darme da a da lo

mejor, a mis hermanos Juan Pablo y Manuel Andrs, que con su compaa y

complicidad recorrieron a mi lado este camino.

Cesar Adolfo Snchez Surez

6

AGRADECIMIENTOS

Agradezco de la forma ms afectuosa y cordial:

A la Universidad Industrial de Santander (UIS) y al a vice-rectora de Direccin

Investigacin y Extensin de Facultad (DIEF), por la total financiacin del trabajo

de grado mediante el proyecto 5165.

Al profesor Juan Manuel Urbina, Qumico, Dr. rer. nat., por todos los consejos y

por hacerme parte de tan grande aventura.

Al profesor Vladimir V. Kouznetsov, Qumico Ph D., DSc., Director del Laboratorio

de Qumica Orgnica y Biomolecular (LQOBio-UIS).

A la profesora Elena E. Stashenko, Qumica Ph D., por su amabilidad a la hora de

la toma de los espectros de cromatografa de gases-espectrometra de masas.

Al profesor Daniel Molina, Qumico Ph D., por su amabilidad y colaboracin con la

toma de los espectros de RMN.

A la profesora Marianny Y. Combariza, Qumica Ph D., por su amabilidad a la hora

de la toma de los espectros ESI-MS.

A la Escuela de Qumica de la Universidad Industrial de Santander (UIS), por las

facilidades ofrecidas para el uso de los equipos de IR y de CG.

A todos los miembros del LQOBio, egresados y pertenecientes, de quienes

aprend gran cantidad de detalles que ayudaron eficazmente a la realizacin de

este proyecto.

7

A todos mis compaeros con quienes compart incontables e inolvidables

momentos que van desde interminables noches de estudio, pasando por

discusiones acerca del temible futuro que nos espera, y lo mejor, miles de

sonrisas.

8

TABLA DE CONTENIDO

Pg.

INTRODUCCIN 20

1. ESTADO DEL ARTE 22

1.1 LOS ILUROS 22

1.1.1 El iluro acumulado de fsforo Ph3P=C=C=O 23

1.1.2 Sntesis iluro acumulado del Ph3P=C=C=O 26

1.1.3 Reactividad qumica del iluro acumulado Ph3P=C=C=O 27

1.1.3.1 Reaccin con halogenuros de alquilo 27

1.1.3.2 Reaccin con compuestos prticos (alcoholes, tioles y aminas) 28

1.2 LAS Furan-2,4-Dionas Y LOS CIDOS TETRNICOS 29

1.2.1 Generalidades de los cidos tetrnicos 29

1.2.2 Estructura y actividad biolgica de los cidos tetrnicos 31

1.2.3 Sntesis de cidos tetrnicos 34

1.2.3.1 Condensacin de Dieckmann 34

1.2.3.2 Reaccin de Blaise-Reformatsky 35

1.2.3.3 Reaccin tipo one pot segn Tejedor y Garca Tellado 36

1.2.3.4 Sntesis de Gabriele de cido tetrnicos 37

1.2.3.5 Procedimiento desarrollado por De Kimpe 38

2. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 40

3. HIPTESIS 42

4. OBJETIVOS 43

4.1 OBJETIVO GENERAL 43

4.2 OBJETIVOS ESPECFICOS 43

5. PARTE EXPERIMENTAL 44

5.1 SNTESIS DE cianohidrinas 51 45

5.2 SNTESIS DE CIDOS -hidrxicarboxlicos 52a,b 46

5.3 SNTESIS DEL iluro ACUMULADO DE FSFORO,

trifenilfosforancetenililuro Ph3P=C=C=O 1 48

9

5.4 SNTESIS DE LAS 5-metil(fenil)-3-(trifenilfosforaniliden)furan-2,4-dionas

53a,b 51

5.5 SNTESIS DE O-bencil-N,N-diciclohexilisourea 54 53

5.6 SNTESIS DE -hidroxisteres 55 54

5.7 SNTESIS 4-O-bencil tetronatos 56a-c 61

6. DISCUSIN DE RESULTADOS 64

6.1. SNTESIS DE 5-metil(fenil)-3-(trifenilfosforanil)furan-2,4-dionas 65

6.1.1 Preparacin de -hidroxicidos 65

6.1.2 Sntesis de 5-alquil (fenil) derivados del cido tetrnico 53a-b 68

6.2 SNTESIS 4-O-bencil tetronatos 56a-c 83

6.2.1 Sntesis de -hidroxisteres 84

6.2.2 Sntesis 4-O-Bencil tetronatos, derivados del cidos tetrnicos 56a-c 97

7. CONCLUSIONES 102

BIBLIOGRAFIA 103

10

LISTA DE ESQUEMAS

Pg.

Esquema 1. Hbridos de resonancia del iluro acumulado de fsforo 24

Esquema 2. Reaccin del iluro acumulado Ph3P=C=C=O con NuE 26

Esquema 3. Sntesis del iluro acumulado Ph3P=C=C=O por Birum y Matthews 26

Esquema 4. Sntesis del trifenilfosforancetenililuro (Ph3P=C=C=O) por Schobert

y Bestmann 27

Esquema 5. Reaccin del Ph3P=C=C=O con halogenuros de alquilo 28

Esquema 6. Reaccin de iluro acumulado Ph3P=C=C=O con compuestos

prticos 28

Esquema 7. Reaccin de -hidroxi y -aminosteres con Ph3P=C=C=O para la

formacin de heterociclos 29

Esquema 8. Tautomera presente en el cido tetrnico 21a 31

Esquema 9. Estructuras (abierta y cerrada) del cido penicilnico 33

Esquema 10. Reaccin de condensacin de Dieckmann para la preparacin de

derivados de la 4-hidroxifuran-2-(5H)-ona 34

Esquema 11. Metodologa de la reaccin de Blaise-Reformatsky en la

preparacin del ncleo del cido tetrnico 36

Esquema 12. Metodologa empleada por Tejedor y Garca Tellado para la

preparacin del ncleo del cido tetrnico 37

Esquema 13. Metodologa de Gabriele para la sntesis de cidos tetrnicos 38

Esquema 14. Formacin del cido tetrnico empleando la metodologa

desarrollada por De Kimpe 39

Esquema 15. Reaccin del iluro acumulado Ph3P=C=C=O en la sntesis de

5-alquil (fenil) derivados del cido tetrnico 53 a,b y 56a-c 64

Esquema 16. Formacin de cianohidrinas por ataque nucleoflico del anin

cianuro sobre el carbono carbonlico 65

Esquema 17. Mecanismo de reaccin de la hidrlisis cida de las cianohidrinas

51a,b a los -hidroxicidos 52a,b 66

11

Esquema 18. Reaccin del iluro acumulado Ph3P=C=C=O en la sntesis de

5-metil (fenil) derivados del cido tetrnico 53a,b 68

Esquema 19. Formacin del bromuro de metoxicarbonilmetiltrifenilfosfonio 10 69

Esquema 20. Formacin de metoxicarbonilmetilentrifenilfosfonio 11 70

Esquema 21. Formacin del trifenilfosforancetenililuro 1 71

Esquema 23. Sntesis de -hidroxisteres por esterificacin de Fischer 84

Esquema 24. Formacin del agente esterificante O-bencil-N,N -

diciclohexilisorea 54 85

Esquema 25. Mecanismo probable de la reaccin de esterificacin de los -

hidroxicidos 52 empleando la O-bencilisorea 54 86

Esquema 26. Posible ruta de fragmentacin de los -hidroxisteres 55b-e 88

Esquema 27. Sintesis 4-O-bencil tetronatos derivados del cidos tetrnicos

56a-c 97

Esquema 28. Mecanismo de la reaccin del iluro acumulado 1 y el

-hidroxister 55 en la formacin de las 4-O-bencilfuran-2[5H]-onas 56a-c 98

12

LISTA DE FIGURAS

Pg.

Figura 1. Iluros de fsforo, azufre y nitrgeno y su hbrido de resonancia 22

Figura 2. Distribucin electrnica del iluro acumulado de fsforo Ph3P=C=C=O 25

Figura 3. La vitamina C, un compuesto con el ncleo de la 4-hidroxifuran

-(5H)-2-ona (un cido tetrnico) 30

Figura 4. Estructuras de cidos tetrnicos (en la forma de furan-2,4-dionas)

naturales aislados de hongos 31

Figura 5. Estructura del Tretronasin 1 32

Figura 6. Estructura del antibitico RK-682 32

Figura 7. Estructura del cido tetrnico conocido como DX-4 33

Figura 8. Espectro IR del 2-hidroxioctanonitrilo 51b 65

Figura 9. Espectro IR del cido -hidroxioctanoico 52b 67

Figura 10. Espectro IR del bromuro de metoxicarbonilmetiltrifenilfosfonio 10 69

Figura 11. Espectro IR del carbometoximetilentrifenilfosforano 11 70

Figura 12. Espectro IR del trifenilfosforanceteniluro 1 72

Figura 13. Espectro IR de la 5-fenil-3-(trifenilfosforaniliden) furan-2,4-diona 53a 74

Figura 14. Espectro ESI-MS de la 5-fenil-3-(trifenilfosforaniliden) furan-2,4-diona

53a y algunos de sus iones fragmento derivados 75

Figura 15. Espectro ESI-MS de la 5-metil-3-(trifenilfosforaniliden)furan-2,4 diona

53b 77

Figura 16. Comparacin de la distribucin isotpica del dmero de sodio 53a: A)

experimental; B) calculado 78

Figura 17. Comparacin de la distribucin isotpica del aducto de sodio 53a: A)

experimental; B) calculado 79

Figura 18. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) de la 5-fenil-3-(trifenilfosforaniliden)furan-

2,4-diona 53a 80

Figura 19. Espectro 13C-RMN APT (100 MHz, CDCl3)de la 5-fenil-3-

(trifenilfosforaniliden)furan-2,4 diona 53a 81

13

Figura 20. Espectro de correlacin heteronuclear 1H-13C a mltiples enlaces

(HMBC) de la 5-fenil-3-(trifenilfosforaniliden) furan-2,4-diona 53a 82

Figura 21. Espectro 31P-RMN-MAS de la 5-fenil-3-(trifenilfosforanilinden)

furan-2,4-diona 53a 83

Figura 22. Espectro IR del O-bencil-N,N-diciclohexilisourea 54 85

Figura 23. Espectro IR del 2-hidroxioctanoato de bencilo 55d 87

Figura 24. Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) del 2-hidroxioctanoato de

bencilo 55d 89

Figura 25. Espectro 13C-RMN ATP (100 MHz, CDCl3) del 2-hidroxioctanoato de

bencilo 55d 91

Figura 26. Espectro RMN de correlacin heteronuclear 1H-13C HSQC de el 2-

hidroxioctanoato de bencilo 55d 92

Figura 27. Espectro 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) del 2-hidroxipropanoato de

bencilo 55b 93

Figura 28. Espectro 13C-RMN APT (100 MHz, CDCl3) del 2-hidroxipropanoato

de bencilo 55b y su impureza 94

Figura 29. Espectro de correlacin homonuclear 1H-1H COSY del 2-

hidroxipropanoato de bencilo 55b 95

Figura 30. Espectro correlacin heteronuclear 1H-13C (ampliacin) HMBC del 2-

hidroxipropanoato de bencilo 55b 95

Figura 31. Espectro CG del head-space (inyeccin sin solvente) del 2-

hidroxipropanoato de bencilo 55b vs patrn del alcohol benclico 96

Figura 32. Espectro IR de la 4-benciloxi-5-propil-5H-furan-2-ona 56b 99

Figura 33. Espectro de masas (CG inlet, EI, 70 eV) para el

4-O-benciltetronato 56b 100

14

LISTA DE TABLAS

Pg.

Tabla 1. Longitudes de enlace y ngulos de enlace de iluros acumulados de

fsforo 24

Tabla 2. Caractersticas de las cianohidrinas 51a,b y los -hidroxicidos 52a,b

sintetizados 67

Tabla 3. Caracterizacin de compuestos 10, 11, 1 72

Tabla 4. Caractersticas principales de los derivados 5-metil(fenil)

-3-(trifenilfosforan iliden)furan-2,4-dionas 53a,b 73

Tabla 5. Datos de IR de las 5-metil(fenil)-3-(trifenilfosfoforaniliden)furan-2,4

-dionas 53a,b 74

Tabla 6. Datos ESI-MS de las 5-metil(fenil)-3-(trifenilfosfoforaniliden)furan-2,4-

dionas 53a,b 77

Tabla 7. Datos de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) para las 5-metil y 5-fenil-3-

(trifenilfosforaniliden) furan-2,4-diona 53a,b 80

Tabla 8. Datos 13C-RMN (100 MHz, CDCl3) de las 5-metil(fenil)-3-

(trifenilfosforanilinden)furan-2,4-dionas 53a,b 81

Tabla 9. Caractersticas principales de los -hidroxisteres 55a-e sintetizados 87

Tabla 10. Datos de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) para los -hidroxisteres 55b-e

sintetizados 90

Tabla 11. Datos de 13C-RMN (100 MHz, CDCl3) para los -hidroxisteres 55b-e

sintetizados 91

Tabla 12. Datos IR de los 4-O-benciltetronatos 56a-c 100

15

LISTA DE ABREVIATURAS

desplazamiento qumico RMN (en ppm)

nmero de onda de banda de absorcin en IR (en cm-1)

absorcin de vibracin de tensin (en IR)

AcO Et acetato de etilo

Bn bencilo

Br broad (ancho)

br. s. broad singlet (singulete ancho, multiplicidad en RMN)

d doblete (multiplicidad RMN)

DCC N,N-diciclohexilcarbodiimida

DCM diclorometano

E.I Impacto de electrones (Electron Impact), ionizacin en EM

EM Espectrometra de Masas

ESI-EM espectrometra de masas con ionizacin por electrospray (Electro

Spray Ionization-Mass Spectrometry)

EP ter de petrleo

16

h horas

HSQC Heteronuclear Single Quantum Correlation (experimento 2D RMN)

IR espectroscopia infrarroja

nJ constante de acoplamiento (en Hertz) a n enlaces (RMN)

m multiplete (multiplicidad RMN)

M media (intensidad relativa en el espectro IR)

MAS Magic Angle Spinning (rotacin en ngulo mgico - tcnica de RMN

para muestras slidas)

mL mililitro

NOESY Nuclear Overhauser Enhancement Spectroscopy (experimento en

RMN)

Ph fenilo

q cuadruplete (multiplicidad en RMN)

qu quintuplete (multiplicidad RMN)

Rf factor de retencin en cromatografa en capa fina (TLC)

RMN Resonancia Magntica Nuclear

17

t.a. temperatura ambiente

s singulete (multiplicidad en RMN)

S strong (fuerte - intensidad relativa en el espectro de IR)

t triplete (multiplicidad RMN)

TLC cromatografa de capa fina (thin layer chromatography)

TMS tetrametilsilano (referencia en RMN)

VS very strong (muy fuerte - intensidad relativa en el espectro de IR)

VW very weak (muy dbil - intensidad relativa en el espectro de IR)

W weak (dbil - intensidad relativa en el espectro de IR)

18

RESUMEN TTULO: SNTESIS DE NUEVOS 3-TRIFENILFOSFORANIL Y 5-ALQUIL(FENIL)-4-O-BENCIL

DERIVADOS DE LA FURAN-2,4-DIONA EMPLEANDO EL ILURO ACUMULADO Ph3P=C=C=O

AUTOR: SNCHES SUREZ Csar Adolfo PALABRAS CLAVES: Iluros de fsforo, cidos tetrnicos, trifenilfosforanilidenfuran-2,4-dionas, 4-O-bencil tetronatos. CONTENIDO En los ltimos aos el estudio de compuestos de origen natural con el ncleo de la 4-hidroxifuran-(5H)-2-ona presente en su estructura ha ganado un renovando inters, debido al gran espectro de actividades biolgicas que estos derivados presentan (principalmente como inhibidores de retrovirus, antioxidantes y antifngicos). El Laboratorio de Qumica Orgnica y Biomolecular-LQOBio propone a travs de este trabajo el diseo de una ruta sinttica hacia nuevas molculas anlogas de productos aislados de la naturaleza con el ncleo de la furan-2,4-diona, mediante una metodologa precisa, partiendo de reactivos comerciales, basada en el uso del iluro acumulado de fsforo Ph3P=C=C=O y compuestos -hidrxicarboxlicos (cidos y steres) mediante reacciones tipo domin, obteniendo productos de inters, con sustituyentes en los carbonos C-3 y C-5. Como resultado de este estudio se prepararon nuevos derivados de la furan-2,4-diona, como las 5-metil(fenil)-3-fosforaniliden-2,4-dionas y las 5-alquil(fenil)-4-O-bencilfuran-(5H)-2-onas (sustratos con gran inters sinttico y biolgico), cuyas estructuras fueron determinadas por diferentes mtodos de anlisis; los compuestos preparados podrn en un futuro cercano ser estudiados como dianas farmacolgicas y as ser empleados como base para la generacin de nuevos compuestos de inters.

Trabajo de grado Universidad Industrial de Santander. Facultad de Ciencias, Escuela de Qumica, Juan Manuel Urbina Gonzlez, Dr. rer. nat.

19

ABSTRACT

TITLE: SYNTHESIS OF NEW 3-5-ALKYLTRIFENILFOSFORANIL AND (PHENYL)-4-O-BENZYL

DERIVATIVES FURAN-2,4-DIONAS USING THE YLIDE CUMULATIVE Ph3P=C=C=O

AUTHOR: SNCHEZ SUREZ Csar Adolfo KEYWORDS: Phosphorus ylide, tetronic acid, trifenilfosforanilidenfuran-2,4-dionas, 4-O-benzyl tetronatos. CONTENT In recent years the study of naturally occurring compoundswith the core of the 4-hidroxifuran-(5H)-2-one present in its structurehas gained renewed interest due to a large spectrum of biological activities that these derivatives exhibit (mainly as inhibitors ofretroviruses, antioxidants and antifungal agents). The Laboratory of Organic Chemistry and Biomolecular-LQOBioproposed through this paper the design of a synthetic route to newproducts like molecules isolated from nature in the core of the furan-2,4-dione, using a precise methodology, starting commercial reagent, based on the use of phosphorus ylide accumulated Ph3P=C=C=O andcompounds -hydroxycarboxylic acids (and esters) by domino reactions, obtaining products of interest, with substituents at C-3 and C-5. As a result of this study was prepared novel derivatives of furan-2 ,4-dione, such as 5-methyl (phenyl)-3-fosforaniliden-2,4-diones and 5-alkyl(phenyl)-4-O-bencilfuran-(5H)-2-ones (substrates with synthetic and biological interest), whose structures were determined by different methods of analysis, the compounds prepared in the near future may be studied as drug targets and thus be used as a basis for generating new compounds.

Work degree Universidad Industrial de Santander. Faculty of Science, School of Chemistry, Juan Manuel Urbina Gonzalez, Dr. rer nat.

20

INTRODUCCIN

El tema central de la qumica orgnica es comprender y tratar de emular

artificialmente los procesos biolgicos por los cuales la naturaleza construye

sustancias desde elementos qumicos bsicos. La historia de la sntesis orgnica

tuvo sus inicios en 1828 cuando Friedrich Whler demostr que a partir del

calentamiento de una sal (cianato amnico) se genera urea, demostrando que era

posible la sntesis de productos orgnicos en el laboratorio. Consecuentemente

esto origin con el tiempo la produccin artificial de miles de compuestos

21

En la actualidad los compuestos anlogos a la vitamina C como las 4-hidroxifuran-

(5H)-2-onas son ampliamente estudiados debido al gran espectro de propiedades

biolgicas que presentan; estos derivados actan como antivirales, antibiticos,

antifngicos, antitumorales, antioxidantes y anticoagulantes. La gran mayora de

estos productos son de origen natural, algunos son extrados de organismos

marinos (determinadas variedades de estrellas de mar) y algunos organismos

terrestres como bacterias, hongos y lquenes [1].

En la literatura qumica especializada se encuentran diversas metodologas

empleadas para la obtencin de derivados de la 4-hidroxifuran-(5H)-2-ona. Como

consecuencia de la bsqueda de una sntesis verstil por procedimientos ptimos,

con excelentes rendimientos y alta pureza del producto final, se presenta en este

trabajo el uso verstil del trifenilfosforancetenililuro Ph3P=C=C=O como bloque de

construccin 'CCO' en la preparacin de derivados de la furan-2,4-diona, a travs

de una reaccin inicial de adicin del iluro acumulado Ph3P=C=C=O con -

hidroxicidos y con -hidroxisteres.

El desarrollo, la implementacin y generacin de metodologas de sntesis ha

estimulado una nueva etapa en nuestro grupo de investigacin: el estudio de la

ruta de sntesis que permite la obtencin de molculas derivadas de la 4-

hidroxifuran-(5H)-2-ona funcionalizadas en los carbonos C-3 y C-5, para poder

avanzar en el desarrollo de rutas de sntesis, el estudio y la generacin de

productos naturales. De manera simultnea se aborda en el presente trabajo el

estudio de las propiedades espectroscpicas y fsicas de las nuevas molculas

sintetizadas, as como las de cada uno de los compuestos intermedios resultantes

en las diferentes etapas de sntesis. La informacin aqu expuesta ser de inters

para la comunidad cientfica y la qumica orgnica sinttica.

22

1. ESTADO DEL ARTE

Proponiendo como eje central la sntesis y versatilidad del iluro acumulado

Ph3P=C=C=O en la construccin de nuevas molculas derivadas del cido

tetrnico, es preciso dirigir la primera parte del marco terico a conocer el iluro y

adicionalmente, presentar una breve descripcin del amplio espectro de actividad

biolgica que caracteriza a los derivados de la furan-2,4-diona, informacin que

ayudar a comprender el por qu de su inters para la ciencia en la actualidad.

1.1 LOS ILUROS

Un iluro es un compuesto neutro, con un carcter positivo y un carcter negativo

en tomos adyacentes (zwitterin en tomos vecinos), en los que los carbaniones

estn directamente enlazados a un heterotomo (fsforo, azufre o nitrgeno) con

una gran carga positiva generada por la unin de enlaces sigma al heterotomo;

generalmente son reactivos o intermediarios de reacciones [2].

Figura 1. Iluros de fsforo, azufre y nitrgeno y su hbrido de resonancia.

La estabilidad de los iluros depende de los grupos que tienen un carcter

electroatrayente (como por ejemplo CO2Et y CN) y se encuentran unidos al

extremo del C del dipolo; estos deslocalizan la carga reduciendo la nucleofilicidad

23

del iluro debido al aumento de estabilidad. Los iluros comnmente estudiados

gracias a su mayor estabilidad son aquellos derivados de fosfinas.

Entre los usos de los iluros de fsforo se destacan sus reacciones con aldehdos y

cetonas. Los trabajos iniciales fueron principalmente realizados a mediados del

siglo XX por Georg Wittig al realizar una reaccin entre un carbanin estabilizado

de fsforo y un aldehdo o cetona [3].

Los iluros acumulados son representados como RnX=C=(CR2) donde =CR2 puede

ser =O, =N-R, =S; R se asigna a un hidrocarburo aliftico o aromtico y X a un

heterotomo. En el caso del iluro de fsforo presentado en el Esquema 1 la

tendencia de X a aceptar electrones aumenta el desplazamiento hacia la

estructura iii. Los grupos donadores enlazados al tomo de fsforo aumentan el

momento dipolar entre en el enlace P-C aumentando su reactividad. El carcter

nuclefilo del C en los iluros hace de esta especie un buen ligando -dador frente

a grupos con carcter electroflico; este carcter da una amplia qumica en torno al

uso de iluros como ligandos.

A pesar de que existen varios mtodos para la formacin de iluros, la metodologa

ms eficaz es la reaccin de un par solitario de un carbeno con un heterotomo;

esta metodologa no se aplica a la formacin de iluros de fsforo [4].

1.1.1 El iluro acumulado de fsforo Ph3P=C=C=O. El iluro de fosforo

Ph3P=C=C=O se describe tambin como un fosforano; en su forma de iluro el

fsforo presenta 5 orbitales vacos que se utilizan en la formacin de tri, tetra,

penta y hexaderivados, donde los ligandos pueden ser de tipo orgnicos o

inorgnicos. La formacin de enlaces fuertes del fsforo con el carbono y la

capacidad estabilizar los aniones adyacentes son cualidades importantes en la

reactividad [5].

24

Esquema 1. Hbridos de resonancia del iluro acumulado de fsforo

Los iluros presentan varias formas de resonancia, como se muestra en el

Esquema 1. Las estructuras i - iii difieren en su geometra y la distribucin de

electrones, dependiendo de la naturaleza de X; si el carcter aceptor de electrones

de X es mayor, la formacin del enlace triple del C y C es mayor, as la

estructura electrnica se desplazar hacia iii y el cambio en la longitud de los

enlaces tambin es afectado [6]; esto se observ mediante el estudio de rayos X

de los siguientes compuestos [7,8].

Tabla 1. Longitudes de enlace y ngulos de enlace de iluros acumulados de

fsforo.

Iluro acumulado Distancia enlace P-C ()

Distancia enlace C-C ()

ngulo P-C-C ()

Ph3P=C=C=O 1.648 1.210 145.5

Ph3P=C=C=S 1.677 1.204 168.0

Las diferencias en los ngulos de enlace PCC se pueden atribuir a la variacin

de la hibridacin de C, al tomar una hibridacin de tipo sp2 estrechando el ngulo

de enlace a 120 , tomando una forma trigonal; si el C toma una hibridacin de

tipo sp muestra ms relacin con la estructura iii (Esquema 1) que resulta en una

forma lineal.

La distancia en el enlace C = C es ms corta en comparacin con un aleno, que

es de aproximadamente 1,31 [9].

25

Los iluros acumulados de fsforo poseen cuatro electrones dispuestos

ortogonalmente en el sistema de orbitales , llamada distribucin 44 (Figura

2); por esta distribucin solo presentan nucleofilia y carecen de carcter

electroflico, a diferencia de las cetenas; al poseer estas cualidades el iluro 1 no

sufre dimerizacin y es un compuesto estable y de fcil almacenamiento.

Figura 2. Distribucin electrnica del iluro acumulado de fsforo Ph3P=C=C=O.

1

Si el iluro 1 reacciona con una molcula E-Nu 2, de menor carcter nucleoflico, se

forma un intermediario 3 (sal de fosfonio), la cual reacciona con 1 a travs de una

cicloadicin 2+2 formando un anillo de cuatro miembros 5. Si el nuclefilo en 3 es

ms fuerte se genera un ataque en el C dando como resultado 4, que se conoce

como un reactivo de Wittig (iluro estabilizado) y se genera cuando 1 reacciona de

manera eficiente con alcoholes, tioles y aminas primarias.

26

Esquema 2. Reaccin del iluro acumulado Ph3P=C=C=O con NuE.

1.1.2 Sntesis iluro acumulado del Ph3P=C=C=O. A mediados del siglo XX se

obtuvo el hexafenilcarbodifosforano 6 [10]; aos ms tarde Birum y Matthews

realizaron una adicin nucleoflica de CO2 a 6 y obtuvieron 7 que por una posterior

pirlisis gener el iluro acumulado de fsforo 1 y xido de trifenilfosfina [2].

Esquema 3. Sntesis del iluro acumulado Ph3P=C=C=O por Birum y Matthews.

Buscando nuevas rutas para la sntesis del iluro acumulado 1, Bestmann dise

una metodologa empleando como precursores bromoacetato de metilo 8 y

trifenilfosfina 9 (Esquema 4), a temperatura ambiente y agitacin durante 24 h; el

producto inicial de esta reaccin es el bromuro de metoxicarbonilmetiltri

27

fenilfosfonio 10. El precipitado formado 10 es tratado con una solucin 1M de

hidrxido de sodio, generando por la deshidrohalogenacin de 10 el

metoxicarbonilmetilentrifenilfosfonio (iluro conjugado o iluro estabilizado) 11. Una

vez separado y purificado 11 es sometido a un tratamiento con una base,

preparada in situ entre amiduro de sodio y hexametildisilazano (HMDS), que

desprotona el C y genera la -eliminacin del metxido, el cual con el sodio

presente en la matriz de la reaccin se remueve como metxido de sodio por

filtracin [11].

Esquema 4. Sntesis del trifenilfosforancetenililuro (Ph3P=C=C=O) por Schobert y

Bestmann.

1.1.3 Reactividad qumica del iluro acumulado Ph3P=C=C=O

1.1.3.1 Reaccin con halogenuros de alquilo. La reaccin de 1 con compuestos

halogenados se realiza de manera muy rpida a travs de una sustitucin

nucleoflica, generando una sal de fosfonio altamente reactiva 13; la reaccin

genera un intermediario 12 en el cual el sistema orbital tiene una distribucin

42, y es susceptible a una cicloadicin 2+2 con otra molcula de 1 [5].

28

Esquema 5. Reaccin del Ph3P=C=C=O con halogenuros de alquilo.

1.1.3.2 Reaccin con compuestos prticos (alcoholes, tioles y aminas). La

reaccin de alcoholes, tioles y aminas con 1 se lleva a cabo en dos partes: la

primera consiste en la protonacin del C y un posterior ataque nucleoflico. La

reaccin con una molcula de 1 es descartada por la gran fuerza nucleoflica que

presentan los aniones alcxido, tiolato y amiduro, generando un nico compuesto

14.

Esquema 6. Reaccin de iluro acumulado Ph3P=C=C=O con compuestos prticos.

Entre las mltiples aplicaciones sintticas de esta reaccin se encuentran las

reacciones con steres de -hidroxicidos y de -aminocidos, para la formacin

de oxaciclos y azaciclos de cinco y seis miembros; esta metodologa emplea dos

etapas en una reaccin tipo domin que involucra una adicin y una posterior

olefinacin intramolecular de Wittig [12].

29

Esquema 7. Reaccin de -hidroxi y -aminosteres con Ph3P=C=C=O para la

formacin de heterociclos.

Este tipo de reaccin es bastante flexible en cuanto a las posibilidades de generar

novedosos sistemas a partir del iluro 1 y funcionalidades carbonlicas, y la

posibilidad de emplear otros grupos funcionales presentes en el sustrato que no

participan en la reaccin de Wittig.

1.2 LAS Furan-2,4-Dionas Y LOS CIDOS TETRNICOS

1.2.1 Generalidades de los cidos tetrnicos. Los cidos tetrnicos son el

conjunto de molculas que presentan en su estructura el ncleo de la 4-

hidroxifuran-(5H)-2-ona 19; en los ltimos aos el estudio de compuestos de

origen natural con el ncleo tetrnico presente en su estructura ha ganado un

renovando inters, debido al gran espectro de actividades biolgicas que estos

derivados presentan (antivirales, inhibidores de retrovirus, antioxidantes y

antifngicos) [1]. Uno de los derivados de los cidos tetrnicos ms conocidos es

el cido L-ascrbico o vitamina C 20, compuesto indispensable en el metabolismo

de los seres humanos por su participacin en ciclos enzimticos de gran

importancia para su organismo.

30

Figura 3. La vitamina C, un compuesto con el ncleo de la 4-hidroxifuran-(5H)-2-

ona (un cido tetrnico).

La vitamina C es una coenzima en el sistema rdox de la hidroxilacin de la lisina

y la prolina; a partir de esta hidroxilacin se genera el colgeno. La falta de

vitamina C genera cadenas de colgeno defectuosas, alterando el funcionamiento

del organismo [13].

Entre otras propiedades de la vitamina C se encontr su capacidad de acomplejar

radicales libres, los cuales afectan las estructuras lipdicas de las paredes

celulares y la estructura del ADN [14].

La funcionalizacin del cido tetrnico en el carbono C-5 aumenta su espectro de

actividad biolgica, proporcionando nuevas dianas teraputicas; estas

propiedades son generadas por la estructura molecular caracterstica, la cual le

permite tomar varias formas tautomricas (equilibrio tipo ceto-enol) 21; la

deslocalizacin del protn a lo largo del sistema (Esquema 8), genera una

interaccin intramolecular, aumentando sus propiedades biolgicas, las cuales son

de amplio estudio en la actualidad [15].

31

Esquema 8. Tautomera presente en el cido tetrnico 21a.

1.2.2 Estructura y actividad biolgica de los cidos tetrnicos. Los productos

naturales aislados de hongos de las especies Clutterbuck fueron dilucidados por

Raistrick y colaboradores; entre ellos se encontraron anlogos de cidos

tetrnicos como el cido carlico 22, el cual presenta propiedades antibacterianas.

Otro producto natural es el cido carlsico 23 obtenido del hongo Penicillium

charles II, el cual presenta un amplio rango de propiedades biolgicas [16,17].

Figura 4. Estructuras de cidos tetrnicos (en la forma de furan-2,4-dionas)

naturales aislados de hongos.

El Tretronasin 1 (ICI M139603) 24 es un cido tetrnico alquil sustituido de origen

natural con gran inters comercial por su actividad biolgica; se ha empleado

como antibitico y en algunos estudios demostr que previene el crecimiento de

32

parsitos en rumiantes. Su extraccin se realiz a partir de cultivos del hongo

Streptomyces longisporoflavus [18,19].

Figura 5. Estructura del Tretronasin 1.

El antibitico RK-682 25 fue aislado de la actinobacteria de la especie

Streptomyces MTS-AS5358; es empleado como una sal de calcio, la cual inhibe la

protena tiroxina fosfatasa y heparanasa. Tambin es empleado en la inhibicin de

cepas de VIH en pruebas in vitro, generando una gran expectativa por los

resultados obtenidos; en otros estudios demostr el aumento de fosforotirosina en

clulas de enfermos leucmicos [20].

Figura 6. Estructura del antibitico RK-682.

33

El cido penicilnico 27 es un producto natural obtenido del metabolismo de el

hongo Penenicilium cyclopium, el cual presenta un carcter antibacterial; se

encuentra en estudios como una potencial diana de gran inters farmacolgico

[21]. En la naturaleza el cido penicilnico se encuentra en dos formas: una lineal

26 y su ismero cclico 27, la cual se presenta cuando 26 se lleva a un medio

bsico [22].

Esquema 9. Estructuras (abierta y cerrada) del cido penicilnico.

En la actualidad el desarrollo en los cidos tetrnicos presenta una familia de

compuestos inhibidores de retrovirus como el VIH: un ejemplo es la molcula

identificada como DX-4 28, la cual se encuentra bajo estudios clnicos y ha

presentado muy buenos resultados [23]. Los estudios demuestran que estos

sustratos evitan la desnaturalizacin de la enzima proteasa de aspartilo 1, la cual

es la encargada la replicacin del virus VIH-1, deteniendo su reproduccin.

Figura 7. Estructura del cido tetrnico conocido como DX-4.

34

1.2.3 Sntesis de cidos tetrnicos. Para la preparacin de los cidos tetrnicos

existen varias rutas por las cuales se accede a este ncleo de inters: a

continuacin se describen algunas rutas sintticas para la formacin del anillo de

la 4-hidroxifuran-(5H)-2-ona.

1.2.3.1 Condensacin de Dieckmann. La condensacin de Dieckmann se basa

en la interaccin intramolecular entre el fragmento de un ster y un fragmento

carbonlico con el hidrgeno libre en una molcula como 31 (formada

previamente por una esterificacin); en esta reaccin despus de formar 31, se

emplea una base fuerte para formar as el derivado tetrnico correspondiente 32

[24].

Esquema 10. Reaccin de condensacin de Dieckmann para la preparacin de

derivados de la 4-hidroxifuran-2-(5H)-ona.

El inconveniente en este tipo de reaccin es la generacin de una mezcla

racmica en el carbono C-5; la formacin del racemato se evita al usar una base

ms dbil. En general, la condensacin de Dieckman es un buen mtodo para la

generacin de cidos tetrnicos.

35

El acceso a los ceto-steres tipo 31 es muy amplio; si en su sntesis se utilizan

compuestos pticamente activos (como compuestos de origen natural) se obtienen

cidos tetrnicos pticamente activos [25].

1.2.3.2 Reaccin de Blaise-Reformatsky. La reaccin de Blaise-Reformatsky

emplea precursores con estereoqumica conocida, lo cual da como resultado

cidos tetrnicos con actividad ptica definida [26,27].

La reaccin entre un aldehdo y cido cianhdrico para generar la cianohidrina 33

se puede dar catalizada por la enzima (R)-Oxinitrilasa, generando muy buenos

rendimientos con alta selectividad.

La reaccin se desarrolla en tres etapas que involucran dos reacciones: la primera

es conocida como la reaccin de Reformatsky [la reaccin de aldehdos o cetonas

con -halosteres empleando zinc como catalizador; como resultado se obtiene un

hidroxister]; la segunda etapa es una reaccin de Blaise (esta tiene como objetivo

sinttico un -cetoster por la adicin a un nitrilo).

La combinacin de las dos metodologas se aprovecha en la adicin a la O-

trimetilsililcianohidrina 33 del bromuro de alquil zinc 34: de esta manera se forma

el -hidroxi--cetoster 36, despus de la doble desproteccin de 35 en medio

cido. La ciclacin de 36 a 37 es de manera espontnea y forma un ciclo de 5

miembros. Las reacciones emplean precursores sintticos con carbonos quirales

que generan productos puros y pticamente activos 37.

36

Esquema 11. Metodologa de la reaccin de Blaise-Reformatsky en la preparacin

del ncleo del cido tetrnico.

1 5HDFFLyQ WLSR RQH SRW VHJ~Q 7Hjedor y Garca Tellado [28,29]. La

metodologa empleada por Tejedor y Garca Tellado describe la construccin de

cidos tetrnicos 40 en una reaccin dividida en dos etapas, utilizando como

precursores aldehdos alifaticos y cidos econmicos de fcil acceso.

La primera etapa se basa en una reaccin tipo domin catalizada en medio cido

entre un aldehdo 38 y el propinoato de metilo 39, generando el dioxolano

intermediario 41; la segunda etapa involucra una trans-esterificacin catalizada en

medio cido.

37

Esquema 12. Metodologa empleada por Tejedor y Garca Tellado para la

preparacin del ncleo del cido tetrnico.

El mecanismo probablemente involucra la reaccin entre el ion amonio y una

molcula de aldehdo para dar un amonio alcxido, que, a su vez, reacciona con

otra molcula de aldehdo y proporciona los intermedios de vinil amonio que se

desprotonan generado el dioxolano 41.

La metodologa solo permite usar aldehdos alifticos, limitando la cadena aliftica;

tambin se observa la generacin de productos pticamente impuros y la

formacin de productos secundarios (dmeros) que disminuyen los rendimientos.

1.2.3.4 Sntesis de Gabriele de cido tetrnicos [30]. La formacin de cidos

tetrnicos tambin tiene lugar en una secuencia de tres etapas obteniendo 4-

dialquilamino-(5H)-furan-2-onas 45 a travs de una aminocarbonilacin.

Inicialmente se produce una insercin oxidativa catalizada con PdI2, obteniendo el

respectivo complejo de paladio, seguido por la doble adicin de una amina

secundaria, como la morfolina. El derivado 45 se genera mediante una sustitucin

38

nucleoflica intramolecular. Posteriormente por una hidrlisis cida puede

obtenerse el cido tetrnico 46.

Esquema 13. Metodologa de Gabriele para la sntesis de cidos tetrnicos.

1.2.3.5 Procedimiento desarrollado por De Kimpe [31]. La metodologa

propuesta por de Kimpe emplea la expansin oxidativa de un anillo como la 4-

hidroxi-2-butenona 47; la reaccin comienza con la apertura del anillo por la

interaccin con N-clorosuccinimida. El cloro es liberado como anin cloruro e

interviene en el ataque nucleoflico al carbono carbonlico promoviendo la ciclacin

y completando la formacin del cido tetrnico 50, el cual se encuentra sustituido

en la posicin C-5 por un halgeno, que permite reacciones posteriores.

39

Esquema 14. Formacin del cido tetrnico empleando la metodologa

desarrollada por De Kimpe.

Los anteriores ejemplos de las principales reacciones de preparacin de furan-2,4-

dionas y 4-O-alquil derivados del cido tetrnico, representan la parte actual del

gran conjunto de reacciones que llevan a estos derivados, la mayora de ellos

como blancos en la qumica medicinal, lo cual permite deducir su importancia y su

impacto en el desarrollo de productos con potencial actividad biolgica. De ah que

los esfuerzos que se hagan en la bsqueda de nuevas molculas con el sistema

de la furan-2,4-diona y de 4-O-alquil derivados del cido tetrnico estn

plenamente justificados.

40

2. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA

En el transcurso de la historia el hombre ha buscado metodologas para acceder a

molculas generadas de forma natural por las plantas; en esta tarea ha empleado

el conocimiento generado por miles de qumicos durante siglos como recurso para

disminuir la brecha entre la naturaleza y el hombre. Esta prctica constantemente

ha estado avanzando a travs del tiempo, mejorando su estudio, bsqueda y

manera de ser empleadas, obteniendo cada vez mejores resultados.

Todo comenz con la extraccin e identificacin de los componentes activos de

las plantas, lo cual presenta un obstculo: la cantidad de un componente activo en

las plantas es muy bajo; por esta razn se busc la forma de reproducir de manera

artificial estos compuestos activos, as se tendra acceso a una cantidad mayor de

ellos.

La sntesis orgnica es la forma ms prxima para obtener los compuestos de

inters sin afectar la biodiversidad o atentar contra el ecosistema, adems tiene la

posibilidad de realizar algunas modificaciones estructurales, aumentando as el

valor agregado a dichos compuestos.

En la actualidad los estudios de los derivados de la furanonas se han centrado en

generar anlogos sintticos sustituidos en el carbono C-3, los cuales necesitan

una metodologa sinttica precisa; la ruta basada en el uso del iluro acumulado de

fsforo Ph3P=C=C=O mediante reacciones tipo domin, busca obtener productos

de inters con la furan-2,4-diona como base estructural, con sustituyentes en los

carbonos C-5 y C-3.

Por esta razn el Laboratorio de Qumica Orgnica y Biomolecular (LQOBio)

comienza una nueva etapa en su labor investigativa: el estudio de rutas sintticas

hacia el ncleo de la furan-2,4-diona funcionalizando no solo el carbono C-3 sino

41

proponiendo una metodologa sinttica para introducir sustituyentes sobre el

carbono C-5; de esta manera se encontrar una nueva familia de sustratos

anlogos a los naturales con una potencial actividad biolgica.

El nuevo desarrollo de mtodos sintticos para acceder a compuestos de inters

es un aporte a la comunidad cientfica; dicho aporte es ms significativo si son

metodologas dirigidas a estructuras que aun no han sido objeto de estudio,

generando as una nueva fuente de investigacin, aumentando el desarrollo

cientfico de nuestro grupo.

Tomando en cuenta los tems expuestos se plante la siguiente hiptesis para

este trabajo:

42

3. HIPTESIS

Es posible desarrollar una metodologa de sntesis para la preparacin de 5-

metil(fenil)-3-(trifenilfosforaniliden)furan-2,4-dionas, empleando reacciones tipo

domin, a travs de la adicin inicial del iluro acumulado Ph3P=C=C=O y los

correspondientes -hidroxicidos?

Es posible implementar la metodologa desarrollada de la adicin del iluro

acumulado Ph3P=C=C=O con -hidroxisteres, funcionalizando el carbono C-5

con una cadena alqulica (metilo, n-propilo y fenilo), empleando reacciones en

domin?

Gracias a que las instalaciones del LQOBio cuentan con el material, equipos,

reactivos e infraestructura, se logr desarrollar de manera eficaz el proyecto

comprobando tal hiptesis.

Como resultado se prepararon ejemplos de furan-2,4-dionas, como las 5

metil(fenil)-3-fosforaniladas y los 4-O-bencil derivados del cido tetrnico

(sustratos con gran inters sinttico y biolgico), cuyas estructuras fueron

determinadas por diferentes mtodos de anlisis. Se espera que los compuestos

preparados puedan en un futuro cercano ser estudiados como dianas

farmacolgicas y as ser empleados como base para la generacin de nuevos

compuestos de inters.

43

4. OBJETIVOS

4.1 OBJETIVO GENERAL

Disear y desarrollar una nueva ruta sinttica para la obtencin de 5-alquil (fenil)

derivados sustituidos de la furan-2,4-diona, empleando el iluro acumulado

Ph3P=C=C=O.

4.2 OBJETIVOS ESPECFICOS

Preparar 5-metil(fenil)furan-2,4-dionas-3-fosforaniladas mediante condensacin

con -hidroxicidos, sintetizados estos ltimos a partir de aldehdos comerciales

adaptando procedimientos existentes en la literatura.

Implementar la ruta desarrollada en el tem anterior para la sntesis de -

hidroxibencilsteres y el iluro acumulado Ph3P=C=C=O, en la obtencin de 4-O-

bencilfuran-(5H)-2-onas va reaccin intra-Wittig no clsica.

Caracterizar todos los compuestos sintetizados mediante tcnicas instrumentales

IR, CG-EM, RMN 1H y 13C, y la medicin de las constantes fsicas pertinentes,

segn sea el estado de agregacin de los productos.

Preparar un pequeo conjunto de productos para demostrar que la ruta diseada

fue ptima y es reproducible.

44

5. PARTE EXPERIMENTAL

Todos los sustratos de partida comerciales empleados (Aldrich, Merck) fueron

usados directamente sin purificacin previa. Los disolventes usados en las

reacciones y en cromatografa fueron destilados y secados previamente a su uso.

La pureza de las sustancias y la composicin de las mezclas de reaccin se

monitorearon por cromatografa en capa fina (TLC SiO2 en placas Polygram

SILG/UV254) y se visualizaron con luz ultravioleta (254 nm) y por el calentamiento

despus de rociar con una solucin de 100 mL H2O, 1 g CeSO4, 6 mL H2SO4

concentrado y 2.5 g 12MoO3-H3PO4-H2O.

La cromatografa en columna se llev a cabo utilizando como soporte slido xido

de aluminio neutro (grado de actividad I, 70-230 Mesh) o gel de slice 60 (0.063-

0.200 mm) y como eluyentes mezclas de ter de petrleo/acetato de etilo en

proporciones adecuadas.

Los puntos de fusin se midieron en los fusimetros Fisher-Johns del LQOBio y en

un Thermo scientific MEL-TEMP 3.0 de la Escuela de Qumica-UIS. Los espectros

de infrarrojo (IR) se realizaron en los equipos Lumex FTIR del LQBio, y un equipo

Bruker Tensor 27 de la Escuela de Qumica-UIS. Para el experimento head

space se emple un cromatgrafo marca Perkin Elmer Autosystem XL acoplado a

un detector de gases FID con una columna HP5 (metil fenil silicona, fase

estacionaria) de 25 m (sin preparacin de las muestras), de la Escuela de

Qumica-UIS. Los espectros de resonancia magntica nuclear (RMN 1H, 13C y 2D)

se registraron en un espectrmetro Bruker Avance-400, utilizando cloroformo

deuterado (CDCl3) como disolvente y tetrametilsilano (TMS) como referencia. Los

espectros de masas se obtuvieron en un cromatgrafo de gases HP 5890A Serie II

acoplado a un detector selectivo de masas HP 5972 con ionizacin por impacto de

electrones (70 eV). Los espectros ESI-MS se adquirieron en un equipo Bruker
http://www.google.com.co/search?hl=es&rlz=1C1AVSX_en&sa=X&ei=zQejT8n-FJCm8QST3rkv&ved=0CCgQvwUoAQ&q=Perkin+Elmer+autosystem+XL&spell=1

45

amaZon X acoplado a un detector de trampa inica de masa selectiva de baja

resolucin. Las muestras fueron preparadas en concentraciones de 1 a 5 ppm

empleando como disolventes acetonitrilo/ agua (50/50) grado masas.

5.1 SNTESIS DE cianohidrinas 51 [32]

Metodologa general

A un baln de fondo redondo se aadieron 40 mL de ter dietlico y 20 mL de agua

destilada; en la solucin a 0 C se disolvi 6.50 g (100 mmol) de cianuro de

potasio, (60 mmol) del aldehdo correspondiente y 5.72 mL (100 mmol) de cido

actico glacial; la reaccin se dej en vigorosa agitacin hasta alcanzar

temperatura ambiente, aproximadamente despus de 4 h. La solucin se extrajo

con ter dietlico y se sec sobre sulfato de magnesio. La eliminacin del

disolvente se realiz por rotoevaporacin, produciendo el crudo de la cianohidrina.

2-Hidroxipentanonitrilo 51a [32]

La solucin de 6.50 g (100 mmol) de cianuro de potasio y de 4.32 g (60 mmol) de

butiraldehido en 20 mL de agua destilada, 10 mL de ter etlico y 5.72 mL de cido

actico glacial se agit a temperatura ambiente durante 4 h y se realiz

posteriormente la extraccin. El producto crudo es un liquido viscoso transparente

(70 % rend.).

Rf (SiO2) = 0.52 (acetato de etilo / ter de petrleo, 1/4, v/v)

46

IR (KBr) (cm-1) = 3425 (VW) [v (O-H)], 2962 (S) [v (-CH2-)], 2869 (M) [v (-CH2-)],

2252 (M) [v (CN)] .

2-Hidroxioctanonitrilo 51b [32]

La solucin de 1.08 g (16 mmol) de cianuro de potasio y de 1.14 g (10 mmol) de

heptanal en 5 mL de agua destilada, 5 mL de ter etlico y 0.96 mL de cido

actico glacial, se agit a temperatura ambiente durante 4 h y se realiz

posteriormente la extraccin. El producto del crudo es un liquido viscoso

transparente (75 % rend.).


IR (KBr) (cm-1) = 3425 (VW) [v (O-H)], 2931 (S) [v (-CH2-)], 2869 (M) [v (-CH2-)],

2252 (M) [v (CN)] .

5.2 SNTESIS DE CIDOS -hidrxicarboxlicos 52a,b [33]

Metodologa general

A un baln de fondo redondo y en un bao de hielo, se aadieron 36 mL de HCl; el

crudo de la cianohidrina 52 es goteado sobre el cido. Posteriormente se gotearon

6 mL de metanol. La reaccin se dej durante 12 h y subi de 0 C a 20 C,

pasadas las 12 h la reaccin se calent a 60 C durante 1 h. La solucin se enfri

47

a temperatura ambiente y se concentr al vaco. El residuo, un aceite de color

marrn, se lav con una salmuera y extrajo tres veces con pequeas porciones de

acetato de etilo; la solucin resultante se llev a un pH de 10 con una solucin

saturada de bicarbonato de sodio, la fase inorgnica se acidul con HCl

concentrado a un pH de 2, posteriormente se extrajo con varias porciones de

acetato de etilo y la fase orgnica se recolect y se dej eliminar el solvente

lentamente para la recristalizacin.

cido -hidroxipentanoico 52a [33]

A 36 mL de HCl, se gotearon 5.94 g del crudo de 2-hidroxipentanonitrilo 51a

disuelto en 15 mL de agua destilada y posteriormente se gotearon 6 mL de

metanol. Se prosigui con la metodologa general.

Aceite amarillo, 4.86 g (33.74 mmol, 70 % rend.)

Rf (SiO2) = 0.70 (acetato de etilo / ter petrleo, 1/4, v/v)

IR (KBr) (cm-1) = 3425 (M) [v (O-H) cido], 2962 (M) [v (-CH2-)], 2869 (W), 1774

(VS) [v (C=O)], 1280 (S) [v (C-O-C)], 1110 (VS) [v (C-O)].

cido -hidroxioctanoico 52b [33]

48

A 36 mL de HCl, se gotearon 1.14 g del crudo de 2-hidroxioctanonitrilo 51b

disuelto en agua y posteriormente se gotearon 6 mL de metanol. Se procedi de

acuerdo con la metodologa general.

Aceite incoloro, 0.85 g (6.03 mmol, 75 % rend.)


IR (KBr) (cm-1) = 3425 (M) [v (O-H) cido], 2962 (M) [v-(CH2-)], 2931 (M) [v (-

CH2-)], 2622 (W) [v (O-H) puente intermolecular], 1727 (VS) [v (C=O)], 1234 (M) [v

(C-O-C)].

5.3 SNTESIS DEL iluro ACUMULADO DE FSFORO,

trifenilfosforancetenililuro Ph3P=C=C=O 1 [11]

Metodologa general

Bromuro de metoxicarbonilmetiltrifenilfosfonio 10 [10]

En un baln fondo redondo de 1 L, se adicion 20.60 g (80 mmol) de trifenilfosfina

9 y se disolvi en 200 mL de tolueno seco; a esta solucin se aadi gota a gota

12.1 g (80 mmol) de bromoacetato de metilo disueltos en 20 mL de tolueno

anhidro en un periodo de 2 h, a una temperatura 0 C. La mezcla de reaccin se

agit durante 24 h a temperatura ambiente, formando un precipitado blanco poco

soluble y de difcil agitacin.

49

El slido blanco se filtr con un embudo tipo Bchner, se lav con tolueno (50 mL

x 3) y se disolvi con acetato de etilo (15 x 3 mL); el disolvente se elimin por

rotevaporacin y el slido se sec a vaco.

Slido blanco, 30 g (71.4 mmol, 89 % rend.)

Punto de fusin: 163 C (Lit. 162 C [10])

IR (KBr) (cm-1) = 3008 (W), 2800 (W), 2730 (W), 1720 (VS) [v (C=O)], 1488

(W), 1319 (M), 1110 (W) [v (COOCH3)], 748 y 686 (W) [v (C-H aromtico

monosustituido)].

Metoxicarbonilmetilentrifenilfosforano 11 [11]

25 g (60.20 mmol) del bromuro de metoxicarbonilmetiltrifenilfosfonio 10 se disolvi

en 300 mL de agua destilada y la solucin obtenida se filtr para eliminar

impurezas insolubles. A la solucin se aadi gota a gota una solucin de NaOH

2M (50 mL) manteniendo una temperatura aproximada de 4 C; el pH se control

para asegurar que la solucin fuese bsica. Se form un precipitado blanco el cual

fue filtrado, se redisolvi en DCM y la capa orgnica se sec sobre Na2SO4

anhidro, se filtr y se recristaliz en tolueno; el exceso de tolueno se elimin por

rotoevaporacin.

Slido blanco, 19 g (54.6 mmol, 95 % rend.)

50


IR (KBr) (cm-1) = 3054 (VW), 2946 (VW), 1619 (S) [v (COOCH3)], 1434 (M),

1324 (S), 1110 (S) [v (COOCH3)], 755 (M) y 694 (M) [v (C-H aromtico

monosustituido)].

Trifenilfosforancetenililuro 1 [11]

A una suspensin de amida de sodio (19.5 g, 0.5 mol) en tolueno anhidro (1200

mL) se aadi 80.5 g (0.49 mol, 100 mL) de HMDS en atmsfera de argn, la

solucin se calent a 70 C durante 5 h. La solucin se enfro a temperatura

ambiente y se le adicion lentamente el metoxicarbonilmetilentrifenilfosforano 11.

La solucin se calent a 70 C inmediatamente se termin la adicin y se mantuvo

as por 24 h.

Durante este tiempo se burbuje argn regularmente para ir eliminando el

amonaco generado en la reaccin; una vez que ces la produccin de amonaco,

la solucin se enfri y se filtr empleando vacio y atmsfera inerte en un embudo

tipo Schlenk previamente calentado para evitar la cristalizacin prematura en el

mismo, eliminando el metxido de sodio generado en la reaccin.

Solido blanco-amirillo 14.03 g (46.41 mmol, 85 % rend.)


51

IR (KBr) (cm-1) = 2098 (S) [v (CCO)], 1623 (M), 1436 (M), 1107 (M), 745 y 692

(W) [v (C-H aromtico monosustituido)].

5.4 SNTESIS DE LAS 5-metil(fenil)-3-(trifenilfosforaniliden)furan-2,4-dionas

53a,b [34]

Metodologa general

En un baln fondo redondo de 250 mL, una mezcla de (6.40 g, 21.05 mmol) de 1 y

de 3.20 g (21.05 mmol) de cido lctico en 100 mL de tolueno anhidro se calent a

reflujo y agitacin en atmsfera de argn durante 48 h. El tolueno se elimin por

rotoevaporacin y el residuo se recristaliz en una mezcla de acetato de etilo / ter

de petrleo.

5-Fenil-3-(trifenilfosforanilinden)furan-2,4-diona 53a

A 3.20 g (21.0 mmol) de cido mandlico, se aadieron 6.40 g (21.0 mmol) de 1

en 70 mL de tolueno anhidro, con agitacin y reflujo durante 48 h en atmsfera de

argn.

Slido blanco brillante, 6.60 g (17.80 mmol, 85 % rend.)

Punto de fusin:181-182 C

Rf (SiO2) = 0.60 (hexanos / acetato etilo, 1/2, v/v).

52

IR (KBr) (cm-1) = 3059 (VW) [v (=CH-)], 2927 (W) [v (-CH2-)], 1722 (M) y 1633

(VS) [v (anillo furan-2,4-diona)], 1348 (S) [v (C-O)], 1109 (S) [v (C-O)], 1008 (S) [v

(=C-H)], 752 (S) y 694 (VS) [v (C-H aromtico monosustituido)].

1H-RMN (400 MHz, CDCl3, TMSint) (ppm) = 5.50 (s, 1H, 5-H), 7.24-7.68 (m,

20H, aromticos).

13C-RMN (100 MHz, CDCl3, TMSint) (ppm) = 59.61 (d, 1JPC = 122.51 Hz, C-3),

84.1 (s, C-5), 121.5 (d, 1JPC = 93.90 Hz, C-ipso), 127.88 (C-meta1) 128.33 (C-

orto1), 128.46 (C-para1), 128.99 (d, 2JPC = 13.20 Hz, C-orto), 133.40 (d, 4JPC =

2.93 Hz, C-para), 133.98 (d, 3JPC = 11 Hz, C-meta), 136.39 (C-ipso1), 175.29 (d,

2JPC = 18.34 Hz, C-2), 194.90 (d, 2JPC = 8.07 Hz, C-4).

31P-RMN (161.99 MHz, MAS) (ppm) = 11.64.

ESI-EM (m/z, %) = 437 (50) [M+H]+, 409 (70) [M-CO]+, 393 (100) [M-CO2]+, 365

(10) [M-CO-CO2]+, 303 (10) [M-C8H6O2]+.

5-Metil-3-(trifenilfosforanilinden)furan-2,4-diona 53b [34]

53

A 0.24 g (2.7 mmol) de cido lctico previamente secado sobre sulfato de

magnesio, se aadieron 0.81 g (2.7 mmol) de 1 en 100 mL de tolueno anhidro, con

agitacin y reflujo durante 48 h en atmsfera de argn.

Slido blanco brillante, 0.75 g (2.07 mmol, 75 % rend.)

Punto fusin: 114-115 C (lit 113-115 C [34])


IR (KBr (cm-1) = 3061 (VW) [v (=CH-)], 2921 (W) [v (-CH2-)], 1728 (S) y 1631

(M) [v (anillo furan-2,4-diona)], 1120 (S) [v (C-O)], 751 (S) y 696 (VS) [v (C-H

aromtico monosustituido)].

1H-RMN (400 MHz, CDCl3, TMSint) ppm) = 1.42 (dd, 3JHH = 6.80 Hz,

5JHP =

0.70 Hz, 3H, Me), 4.56 (q, 3JHH = 6.82 Hz, 1H, 5-H), 7.44-7.64 (m, 15H,

aromticos).

ESI-MS (m/z, %) = 375 (100) [M+H]+, 347 (30) [M-CO]+, 331 (70) [M-CO2]+, 303 (5)

[M-C8H6O2]+.

5.5 SNTESIS DE O-bencil-N,N-diciclohexilisourea 54 [35]

54

En un baln fondo redondo a 3.34 g (31 mmol) de alcohol benclico seco se

aadieron 6.54 g (31 mmol) de diciclohexilcarbodiimida (DDC) y 0.12 g (0.9 mmol)

de CuCl2 como catalizador, todo bajo una atmsfera inerte de argn. La mezcla de

reaccin se calent a 60 C y se agit durante 24 h; a este tiempo se tom un

espectro de IR para determinar la desaparicin de la banda de la imida. El crudo

de reaccin fue filtrado sobre slica para eliminar las sales de cobre,

posteriormente se realiz una separacin por cromatografa en columna

empleando acetato de etilo y ter de petrleo (mezcla de elucin 1/6).

Aceite amarillo claro, 9.19 g (29.23 mmol, 94 % rend.)


IR (KBr) (cm-1) = 3409 (VW) [v (N-H)], 3031 (VW) [v (=C-H)], 2931 (S) [v (-CH2-

)], 2854 (M) [v (-CH2-)], 1658 (VS) [v (C=N)], 1064 (M) [v (C-O-C)], 732 (M) y 694

(S) [v (CH aromtico monosustituido)].

5.6 SNTESIS DE -hidroxisteres 55

Metodologa 1

A la O-bencil-N,N-diciclohexilisourea 54 (10.0 mmol) se aadi tolueno anhidro

(75 mL) y el -hidroxicido correspondiente (10.00 mmol). La solucin se agit a

reflujo durante 24 h a 80 C, despus de lo cual se enfri y el precipitado de urea

55

se filtr. El tolueno se elimin por rotoevaporacin y el residuo se purific por

cromatografa en columna [36].

Metodologa 2

En un baln de fondo redondo se disolvieron 5.0 g (55 mmol) de cido lctico

comercial (80 % de pureza) y 5 gotas de cido sulfrico concentrado como

catalizador; la reaccin se realiz en 200 mL de tolueno. Un aparato Dean Stark

se conect para colectar agua por destilacin azetropica, la reaccin tom 5 h

[37]. La mezcla de reaccin se enfri a temperatura ambiente y 10.65 g (12.50 mL,

183 mmol) de alcohol allico fueron agregados; la mezcla se calent a reflujo

durante 20 h. El crudo de reaccin se lav con una solucin de bicarbonato de

sodio (pH = 10) (4 x 50 mL) y se extrajo con ter etlico; las capas orgnicas

combinadas se secaron sobre sulfato de sodio. El disolvente se elimin por

rotoevaporacin y el residuo resultante se purific por cromatografa en SiO2.

2-Hidroxipropanoato de alilo 55a [37]

Metodologa 2: se disolvieron 12.1 g (134.3 mmol) de cido lctico (80 % de

pureza) y 5 gotas de cido sulfrico en 200 mL de tolueno.

La reaccin se enfri y se agregaron 10.65 g (12.5 mL, 183 mmol) de alcohol

allico.

Aceite amarillo, 7.71 g (59.31 mmol, 55 % rend.)


56

IR (KBr) (cm-1) = 3425 (W) [v (O- -CH2-)], 2946 (W) [v (-CH2-)],

v (C=O)], 1203 (S) [v (C-O-C)], 1126 (VS) [v (C-O)], 971 (S) [v (=C-

H)], 925 (S) [v (CH alilo)].

Sntesis 2-hidroxipropanoato de bencilo 55b [36]

Metodologa 1: 1.20 g (13.40 mmol) de cido lctico (previamente secado) y 4.33

g (13.40 mmol) de O-bencilisorea 54 disueltos en 100 mL de tolueno anhidro, con

agitacin y reflujo durante 24 h en atmsfera de argn. El producto se purific

mediante cromatografa en columna sobre SiO2 con acetato de etilo / ter petrleo

(4/15) como mezcla eluyente.



57

IR (KB r) (cm-1) = 3425 (VW) [v (OH)], 3039 (VW) [v (=C-H)], 2931 (VW) [v (-CH2-

)], 1743 (VS) [v (C=O)], 1126 (VS) [v (C-O-C)], 1033 (M) [v (C-O)], 740 (S) y 694

(VS) [v (CH) aromtico monosustituido].

1H-RMN (400 MHz, CDCl3, TMSint) (ppm) = 1.38 (d, 3JHH = 6.96 Hz, 3H, 1-H),

3.02 (s, 1H, O-H), 3.54 (q, 3JHH = 6.96 Hz, 1H, -H), 4.59 (s, 2H, 1-H), 7.29 - 7.37

(m, 5H, protones aromticos).

13C-RMN (100 MHz, CDCl3, TMSint) (ppm) = 20.11 (CH3, C-1), 64.76 (CH, C-),

66.66 (CH2, C-1), 128.07 (CH, C-orto), 128.29 (CH, C-meta), 128.53 (CH, C-

para), 135.06 (Cq, C-ipso), 175.31 (Cq, C=O).

EM (CG inlet, EI, 70 eV) m/z (%) = 180 (2) [M+H]+, 162 (1) [M-H2O]+, 91 (100)

[C7H7]+, 77 (10) [C6H5]+, 65 (10) [C5H5]

+.

2-hidroxipentanoato de bencilo 55c [33]

A partir de 4.86 g (33.74 mmol) de cido 2-hidroxipentanoico 52a y 10.06 g (33.74

mmol) de O-bencilisorea 54, en 60 mL de tolueno anhidro, con agitacin y reflujo

durante 24 h en atmsfera de argn. El producto se purific mediante

cromatografa en columna sobre SiO2 con acetato de etilo / ter de petrleo (1/4)

como mezcla eluyente.



58

IR (KBr) (cm-1) = 3425 (W) [v (O-H)], 2962 (M) [v (-CH2-)], 1743 (S) [v (C=O)],

1203 (S) [v (C-O-C)], 1141 (S) [v (C-O)], 1033 (S) [v (C-O)], 740 (S) y 694 (VS) [v

(C-H aromtico monosustituido)].

EM (CG inlet, IE, 70 eV) m/z (%) = 91 (100) [C7H7]+, 87 (38) [C5H11O]

+, 77 (6)

[C6H5]+, 69 (87) [C5H9]

+.

2-Hidroxioctanoato de bencilo 55d [38]

A partir de 1.70 g (9.6 mmol) de cido 2-hidroxioctanoico 52b y 3.20 g (9.6 mmol)

de O-bencilisorea 54 en 60 mL de tolueno anhidro, con agitacin y reflujo durante

24 h en atmsfera de argn. El producto se purific mediante cromatografa en

columna sobre SiO2 con acetato de etilo / ter de petrleo (1/10) como mezcla

eluyente.



59

IR (KBr) (cm-1) = 3468 (W) [v (O-H)], 2928 (M) [v (-CH2-)], 1736 (S) [v (C=O)],

1213 (S) [v (C-O-C)], 1134 (S) [v (C-O)], 1087 (S) [v (C-O)], 748 (S) y 698 (VS) [v

(C-H aromtico monosustituido)].

1H-RMN (400 MHz, CDCl3, TMSint) (ppm) = 0.86 (t, 3JHH = 7.08 Hz, 3H, 6-H),

1.20 -1.50 (m, 8H, 5 - 4 - 3 y 2-H), 1.62 - 1.72 (m, 1H, 1-H), 1.76 - 1.85 (m, 1H, 1-

H), 3.08 (S, 1H, O-H), 4.23 (dd, 3JHH = 7.45 Hz, 3JHH = 4.27 Hz, 1H, -H), 5.18

(d, 2JHH = 12.21 Hz, 1H, 1-H), 5.23 (d, 2JHH = 12.21 Hz, 1H, 1-H), 7.33 7.41

(m, 5H, aromticos-H).

13C-RMN (100 MHz, CDCl3, TMSint) (ppm) = 13.96 (CH3, C-6), 22.42 (CH2, C-5),

24.50 (CH2, C-4), 28.84 (CH2, C-3), 31.52 (CH2, C-2), 34.24 (CH2, C-1), 67.06

(CH2, C-1), 70.40 (CH, C-), 128.21 (CH, C-meta), 128.38 (CH, C-orto), 128.49

(CH, C-para), 135.12 (Cq, C-ipso), 175.21 (Cq, C=O).

EM (CG inlet, IE, 70 eV) m/z (%) = 250 (2) [M]+, 115 (22) [C7H15O]+, 97 (59)

[C7H13]+, 91 (90) [C7H7]

+, 79 (4) [C6H5]+, 55 (100) [C4H7]

+.

2-Hidroxi-2-fenilacetato de bencilo 55e [38]

A partir de 2.08 g (13.7 mmol) de cido 2-hidroxi-2-fenilactico (cido mandlico) y

4.33 g (13.7 mmol) de O-bencilisorea, en 60 mL de tolueno, con agitacin y

reflujo durante 19 h en atmsfera de argn. El producto se purific mediante

60

cromatografa en columna sobre SiO2 con acetato de etilo / ter de petrleo (4/15)

como mezcla eluyente.

Slido blanco, 3.11 g (12.8 mmol, 94 % rend.)

Rf (SiO2) = 0.56 (acetato de etilo / ter petrleo 1/4, v/v)

IR (KBr) (cm-1) = 3447 (W) [v (O-H)], 1729 (S) [v (C=O)], 1210 (S) [v (C-O-C)],

1182 (S) [v (C-O)], 1098 (S) [v (C-O)], 727 (S) y 693 (VS) [v (C-H aromtico

monosustituido)].

1H-RMN (400 MHz, CDCl3, TMSint) (ppm) = 3.47 (d, 3JHH = 5.74 Hz ,1H, OH),

5.13 (d, 2JHH = 12.21, 1H, 1-H), 5.24 (d, 2JHH = 12.21, 1H, 1-H), 5.21 (s, 1H, -

H), 7.33 -7.45 (m, 10H, aromticos H)

13C-RMN (100 MHz, CDCl3, TMSint) (ppm) = 67.68 (CH2, C-1), 72.72 (CH, C-),

126.57 (CH, C-orto1), 127.93 (CH, C-meta1), 128.44 (CH, C-para1), 128.49 (CH,

C-orto) 128.55 (CH, C-meta), 128.59 (CH, C-para), 134.92 (Cq, C-ipso), 138.11

(Cq, C-ipso1), 173.51 (Cq, C=O)

EM (CG inlet, IE, 70 eV) m/z (%) = 107 (100) [C7H7O]+, 91 (50) [C7H7]

+, 79 (50)

[C6H5]+.

61

5.7 SNTESIS 4-O-bencil tetronatos 56a-c [34]

Metodologa general

En un baln fondo redondo de 250 mL, una mezcla de 1.48 g (4.89 mmol) de

Ph3P=C=C=O 1 y 0.88 g (4.89 mmol) de lactato de bencilo 55b en 100 mL de

tolueno anhidro, se calent a reflujo con agitacin y bajo atmsfera de argn

durante 48 h. El tolueno se elimin por rotoevaporacin, el residuo se disolvi en

una pequea porcin de DCM y se filtr el xido de trifenilfosfina generado sobre

SiO2 en una columna cromatografica usando como eluyente DCM.

El DCM se elimin por rotoevaporacin, el aceite residual se purific mediante

cromatografa en columna sobre SiO2 con acetato etilo / ter petrleo como

mezcla eluyente.

4-Benciloxi-5-metil-5H-furan-2-ona 56a [34]

A partir de 0.88 g (4.89 mmol) de 2-hidroxipropanoato de bencilo 55b, y 1.48 g

(4.89 mmol) de Ph3P=C=C=O 1 en 50 mL de tolueno anhidro, con agitacin y en

reflujo durante 48 h bajo atmsfera de argn. El producto se purific mediante

cromatografa en columna sobre SiO2 con hexanos / acetato de etilo (6/1) como

mezcla eluyente.



62

IR (KBr) (cm-1) = 2293 (M) [v (CH2)], 2853 (M) [v (CH)], 1734 (S) y 1630 (VS) [v

(anillo tetrnico)], 1323 (S) [v (C-O-C)], 1193 (S) [v (C-O)], 1128 (S), 962 (M) [v

(=C-H alilo)], 739 (S) y 696 (S) [v (C-H aromtico monosustituido)].

4-Benciloxi-5-propil-5H-furan-2-ona 56b [34]

A partir de 1.08 g (5.23 mmol) de 2-hidroxipentanoato de bencilo 55c y 1.59 g

(5.23 mmol) de Ph3P=C=C=O 1 en 50 mL de tolueno anhidro, con agitacin y en

reflujo durante 48 h bajo atmsfera de argn. El producto se purific mediante

cromatografa en columna sobre SiO2 con hexanos / acetato de etilo (5/1) como

mezcla eluyente.



63

IR (KBr) (cm-1) = 3065 (W) [v (=C-H)], 2960 (W) [v (-CH2-)], 1749 (S) y 1626

(VS) [v (anillo tetrnico)], 1160 (S) [v (C-O)], 805 (S) [v (=C-H)], 749 (S) y 697 (S)

[v (C-H aromtico monosustituido)].

EM (CG inlet, IE, 70 eV) m/z (%) = 232 (1) [M]+, 155 (1) [M-C7H7]+, 91 (100)

[C7H7]+, 69 (7) [C5H9]

+, 55 (9) [C4H7]+.

4-Benciloxi-5-fenil-5H-furan-2-ona 56c [34]

A 1.92 g (7.92 mmol) de 2-hidroxi-2-fenilacetato de bencilo (mandelato de bencilo)

55e y 2.40 g (7.92 mmol) de Ph3P=C=C=O 1 en 100 mL de tolueno anhidro, con

agitacin y en reflujo durante 48 h bajo atmsfera de argn. El producto se purific

mediante cromatografa en columna sobre SiO2 con hexanos / acetato de etilo

(7/1) como mezcla eluyente.



IR (KBr) (cm-1) = 3060 (VW) [v (=CH-)], 2927 (W) [v (-CH2-)], 1745 (M) y 1631

(VS) [v (anillo tetrnico )], 724 (S) y 696 (VS) [v (C-H aromtico monosustituido)].

64

6. DISCUSIN DE RESULTADOS

La ruta sinttica empleada para la obtencin de los 5-alquil (fenil) derivados de las

furanonas, se compuso de tres etapas sintticas: en primer lugar se realiz la

sntesis de los -hidroxiderivados 52 y 55, la segunda etapa consisti en la

sntesis de iluro de fsforo acumulado Ph3P=C=C=O 1 y la tercera etapa en la

formacin de las furan-2,4-dionas 53 a,b y de los anillos tetrnicos 56a-c.

Esquema 15. Reaccin del iluro acumulado Ph3P=C=C=O en la sntesis de 5-alquil

(fenil) derivados del cido tetrnico 53 a,b y 56a-c.

65

6.1. SNTESIS DE 5-metil(fenil)-3-(trifenilfosforanil)furan-2,4-dionas

6.1.1 Preparacin de -hidroxicidos. El proceso de sntesis de los -

hidroxicidos comenz con la reaccin clsica de formacin de cianohidrinas, en

la cual se emplea una sal de cianuro que en medio cido reacciona con el carbono

carbonlico de un aldehdo [32].

Esquema 16. Formacin de cianohidrinas por ataque nucleoflico del anin cianuro

sobre el carbono carbonlico.

Una vez terminada la reaccin el crudo de las cianohidrinas 51 a,b se extrajo

empleando ter dietlico y el producto se caracteriz por espectroscopia IR gracias

a la aparicin de la banda del nitrilo alrededor de 2200 cm-1 y la banda OH

alrededor de 3400 cm-1.

Figura 8. Espectro IR del 2-hidroxioctanonitrilo 51b.

CSP182.jcp

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000

Wavenumber (cm-1)

725.1

2

956.5

4

1079.9

61126.2

5

1326.8

11465.6

6

1635.3

7

2252.4

9

2869.6

12931.3

2

3455.8

8

-OH

-CN

C

OH

N

66

Siguiendo con la metodologa descrita por la literatura [33]; para la preparacin de

los -hidroxicidos 52 a,b las cianohidrinas 51a-b se sometieron a hidrlisis cida

a t.a. durante 12 h, con un posterior calentamiento a 60 C por 1 h.

Esquema 17. Mecanismo de reaccin de la hidrlisis cida de las cianohidrinas

51a,b a los -hidroxicidos 52a,b.

El crudo de reaccin se extraj con acetato de etilo y se utiliz directamente para

una recristalizacin; la purificacin de los -hidroxicidos no fue posible por

destilacin, ya que se observ durante los ensayos la descomposicin del

producto; la purificacin mediante cromatografa en columna tambin se realiz

pero se obtuvieron bajos rendimientos, debido a que la alta polaridad del

compuesto hace difcil su elucin por la columna.

67

Figura 9. Espectro IR del cido -hidroxioctanoico 52b.

CS18(SEBASTIAN).jcp

3500 3000 2500 2000 1500 1000

Wavenumber (cm-1)

1095.3

9

1234.2

4

1373.0

9

1465.6

6

1727.9

4

2622.7

6

2854.1

8

2931.3

22962.1

8

3425.0

2

C

OH

O

OH

Los -hidroxicidos preparados se obtuvieron como aceites de color amarillo.

Estos compuestos se analizaron mediante espectroscopia infrarroja, identificando

las bandas de absorcin tpicas de los cidos (la banda del grupo carboxlico) y de

alcoholes; la desaparicin de la banda del nitrilo permiti confirmar que la reaccin

si se realiz; su pureza se confirm por TLC y se determinaron sus factores de

retencin correspondientes.

Tabla 2. Caractersticas de las cianohidrinas 51a,b y los -hidroxicidos 52a,b

sintetizados.

Comp. Frmula molecular P.M. (g/mol) Rendimiento (%)

Bandas

absorcin IR (cm-1

)

OH CN C=O

51a C5H9NO 99.16 70* 3425 2252 -

51b C8H15NO 141.21 75* 3455 2252 -

52a C5H10O3 118.13 70 3425 - 1774

52b C8H16O3 160.21 75 3425 - 1727

*Rendimiento en peso de la masa cruda extrada.

68

6.1.2 Sntesis de 5-alquil (fenil) derivados del cido tetrnico 53a-b

Esquema 18. Reaccin del iluro acumulado Ph3P=C=C=O en la sntesis de 5-metil

(fenil) derivados del cido tetrnico 53a,b.

La primera aparicin del iluro acumulado Ph3P=C=C=O 1 como reactivo se llev a

mediados del siglo XX [2]; una manera fcil de acceder al iluro 1 se da en tres

etapas partiendo de la trifenilfosfina; su gran facilidad de donar electrones hace de

ella un buen nuclefilo y reacciona de manera eficiente con el carbono sp3

electrodeficiente del -bromoacetato de metilo 8 y forma la sal (el bromuro de

fosfonio 10, Esquema 4) segn el procedimiento reportado por Schobert [11].

La trifenilfosfina, en la cual el fsforo presente es muy fcil de oxidar al xido de

trifenilfosfina al entrar en contacto con el aire, permite reacciones de oxidacin

suaves; tambin permite el intercambio con halgenos para la formacin de sales

69

de fosfonio: las sales de fosfonio son precursores de los iluros empleados en la

reaccin de Wittig.

Esquema 19. Formacin del bromuro de metoxicarbonilmetiltrifenilfosfonio 10.

El producto obtenido es un slido blanco con punto de fusin de 165 C (Lit. 162

C [10]); en el espectro de IR se apreciaron las bandas de tensin de los grupos -

CH3, -CH2, -CH entre 3008 y 2800 cm-1, la banda fuerte en 1720 cm-1 indic la

presencia del grupo carboxilo, la banda en 1203 cm-1 indic la presencia del ster;

las seales que indicaron el xito de la reaccin se encontraron en 748 y 686 cm-1

y pertenecen a la vibracin C-H de los anillos aromticos monosustituidos de la

trifenilfosfina. Todos estos datos y su comparacin con datos ya reportados

garantizaron la correcta preparacin del producto.

Figura 10. Espectro IR del bromuro de metoxicarbonilmetiltrifenilfosfonio 10.

CS - Bromuro de carbometoximetil trifenilfosfonio.jcp

3600 3400 3200 3000 2800 2600 2400 2200 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600

Wavenumber (cm-1)

686.5

5725.1

2748.2

6802.2

6879.4

995.1

1

1110.8

2

1203.3

9

1319.1

1388.5

21442.5

21488.8

1589.0

9

1720.2

2

2730.7

6

2800.1

8

3008.4

6

O

O

PPh3 Br-+

70

La sal 10 formada es muy soluble en agua, lo que permite la desprotonacin del

C con una base como NaOH 1M, formando as el iluro conjugado

metoxicarbonilmetilentrifenilfosforano 11 (la reaccin se realiz a temperaturas

menores a 5 C debido a que la desprotonacin es un proceso exotrmico); el

precipitado blanco formado indic la presencia de 11.

Esquema 20. Formacin de metoxicarbonilmetilentrifenilfosfonio 11.

El producto se purific por recristalizacin en DCM; su caracterizacin se realiz

por IR. El corrimiento de la seal del grupo C=O por efecto de la conjugacin

desde 1720 cm-1 hasta 1619 cm-1 indic la formacin del nuevo sistema; su

identificacin se realiz adems con la temperatura de fusin comparando con

datos reportados en la literatura [11].

Figura 11. Espectro IR del carbometoximetilentrifenilfosforano 11.

71

Para la formacin del sistema acumulado 1 se necesita la salida del protn

restante, el cual presenta un enlace fuerte no ionizable, lo cual dificulta su salida.

Por esta razn la base empleada debe tener un mayor carcter bsico para

removerlo; la mezcla de cantidades equimolares de NaN(SiMe3)2 57 y catalticas

de HMDS 58, desprotona el C permitiendo la eliminacin de metxido de sodio,

produciendo el iluro acumulado 1 y regenerando el HDMS para seguir en el ciclo

cataltico.

Esquema 21. Formacin del trifenilfosforancetenililuro 1.

La reaccin se realiz adicionando lentamente al reactor de Schlenk el amiduro de

sodio 57, el cual ataca al protn enlazado al nitrgeno del HMDS 58 (que est

disuelto en tolueno anhidro), promoviendo la eliminacin de amoniaco; el anin

resultante hexametildisililamiduro es el encargado de la desprotonacin de 11 y la

-eliminacin de metxido de sodio, con la formacin del nuevo enlace carbono-

carbono, dando como resultado 1.

72

Figura 12. Espectro IR del trifenilfosforanceteniluro 1.

CS Ph3PCCO.jcp

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500

Wavenumber (cm-1)

2098.6

6

1623.1

8

1436.0

8

1107.2

745.5

3692.4

8

Ph3P=C=C=O

El uso de cantidades equimolares de HMDS y NaNH2 hace ms eficiente la

reaccin, al ser comparada con la utilizacin de cantidades catalticas de HMDS.

Debido a la gran reactividad del iluro 1, el anlisis por IR present una gran

dificultad: al momento de sacar el iluro de su atmsfera inerte comenzaba a

reaccionar con la humedad presente en el ambiente. La mayor informacin del

espectro es la existencia de la banda intensa a 2098 cm-1, generada por la tensin

de los enlaces dobles (-P-C=C=O); esta seal indic que el sistema pas de ser

conjugado a un sistema acumulado. La presencia de la trifenilfosfina en la

estructura se observ indirectamente en las bandas en 745 y 692 cm-1,

caractersticas en los anillos aromticos monosustituidos.

Tabla 3. Caracterizacin de compuestos 10, 11, 1.

Comp.

Bandas de absorcin (cm-1

) Punto de fusin

(C) Rend.

(%) CH3,CH P=C=C=O C=O CH3O(CO)

Arom.

monosus Exp Ref. Lit. [10]

10 3008,

2800 --- 1720

1488,

1110 748, 686 165 162 89

11 3054,

2946 --- 1619

1481,

1110 754, 694 163 163 95

1 --- 2098 --- --- 745, 692 170 173 85

73

Continuando con el desarrollo de esta investigacin, se dio pas al estudio de la

formacin de los 5-metil (fenil) derivados de la furan-2,4-diona empleando el iluro

acumulado Ph3P=C=C=O 1.

Para la formacin de las furan-2,4-dionas 53 a,b la reaccin se realiz en tolueno

anhidro, un solvente aprtico con un elevado punto ebullicin, el cual permiti

elevar la temperatura de la reaccin y as lograr sobrepasar la barrera de la

energa de activacin sin tener que adicionar catalizadores cidos al medio de

reaccin, evitando la formacin de subproductos. El carcter anhidro del solvente

garantiz la existencia del iluro acumulado en la primera etapa de la reaccin.

La reaccin comenz con la adicin del tomo de oxgeno del alcohol al iluro

acumulado, formando el producto de adicin, un iluro conjugado (Esquema 18); el

-hidroxicido lleva a cabo un ataque nucleoflico y de manera simultnea la

eliminacin de agua, formando la furan-2,4-diona fosforada 53 a,b sin generacin

de productos secundarios.

Los tetronatos fosforados 53 a,b son slidos estables y se analizaron mediante

espectroscopia IR, identificando las bandas de absorcin tpicas para los grupos

caractersticos. Su pureza se determin por ESI-EM, la cual arroj adems la

masa correspondiente a su ion molecular. Tambin se determin por TLC los

factores de retencin correspondientes y se midieron adems sus puntos de fusin

(Tabla 4).

Tabla 4. Caractersticas principales de los derivados 5-metil(fenil)-3-(trifenilfosforan

iliden)furan-2,4-dionas 53a,b.

Comp. Frmula

molecular

P.M. (g/mol) Punto de fusin

(C)

Rend (%)

53a C28H21O3P 436.4 181-182 85

53b C23H19O3P 374.4 114-115 75

74

Los espectros de IR de las furan-2,5-dionas 53 a,b (Figura 13) presentan seales

caractersticas en 3059 cm-1 para la tensin generada por la vibracin del grupo

=CH presente en los anillos aromticos; las bandas de mayor relevancia se

encuentran en 1722 y 1633 cm-1; estas seales indican la formacin del anillo de

la furan-2,4-diona, por la inclusin del fragmento CCO, en la reaccin entre el iluro

1 y -hidroxicido. Las seales de los anillos aromticos se observan en el

espectro como bandas de vibracin de flexin C-H en 752 y 694 cm-1, para el

anillo aromtico monosustituido.

Figura 13. Espectro IR de la 5-fenil-3-(trifenilfosforaniliden) furan-2,4-diona 53a.

CS25-1 cristal1.1

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500

Wavenumber (cm-1)

459.08486.09

516.95555.53

642.33694.41

721.41752.28

1008.82

1109.13

1211.361275.01

1348.31

1438.971487.19

1633.79

1722.52

3059.26

3421.89

O

O

P

O

Tabla 5. Datos de IR de las 5-metil(fenil)-3-(trifenilfosfoforaniliden)furan-2,4-dionas

53a,b.

Bandas principales de absorcin IR (cm-1

)

Comp. -CH2- -CH- C=O -CO-C =CH- Aromticos

53a 3059 2927 1722 1633 1109 752 y 696

53b 3061 2921 1728 1631 1120 751 y 696

Las 5-metil(fenil)-3-(trifenilfosfoforaniliden)furan-2,4-dionas 53a,b no generaron

resultados en los experimentos CG-EM, ya que el fragmento fosforado es retenido

en la columna cromatografca y no llega al analizador; el anlisis requiere una

inyeccin directa en un equipo ESI-MS de acuerdo a condiciones similares a las

empleadas para anlogos del sistema fosforado [39].

75

Los experimentos de ESI-MS emplearon una metodologa caracterstica: los

espectros fueron tomados en modo positivo, con una presin de nebulizador de

5.00 psi, voltaje de capilar de 4000 V, flujo de gas inerte de 3.00 L/min con una

temperatura de 300 C; los productos 53 a,b presentaron un espectro

caracterstico como se ilustra en la siguiente serie de figuras.

Figura 14. Espectro ESI-MS de la 5-fenil-3-(trifenilfosforaniliden) furan-2,4-diona

53a y algunos de sus iones fragmento derivados.

CS25-B.xy

96088080072064056048040032024016080

m/z

159 249 317

437

459

561 689 796

895

935

[M+H]+

[M+Na]+

[M+K]+ [2M+Na]+[2M+Na-C20

H15

O2P]+

OO

PPh3

OA) Full scan

476

C28

H21

O3P

436.4 g/mol

CS25-B FRG 437.xy

440430420410400390380370360350340330320310300

m/z

303 316

331

350 365 377

393

394

409

419

437

[M-CO]+

[M-CO2]+

[M-CO-CO2]+

[M-C7H6O]+

[M-C8H6O2]+

B) M=437m/z

[Ph3PCCO]+

76

CS25-B MS3 409.xy

400350300250200150

m/z

125 165 197 219279

303

304

332 365

409

422

C) M2=409 m/z

[M2-CO2]+

[C7H

6O+H

2O]+

[Ph3PCCO]+

CS25-B MS3 393.xy

400350300250200150100

m/z

442

393

365

316

263

237185

183

131114

D) M21=393 m/z

[M21-CO]+

[M21-C

18H

15P]+

[M21-C

9H

6O]+

[C18

H15

P]+

El anlisis de los espectros ESI-MS permiti una interpretacin detallada de la

estructura de los derivados 53 a,b; el espectro total o full scan (Figura 14 A)

permiti identificar el ion molecular, el aducto con sodio (m/z 459), el aducto con

potasio (m/z 476), y la formacin de un dmero con sodio con la ruptura de los

grupos C=O generando el ion 317 (m/z) por prdida de C20H15O2P.

El espectrmetro de masas tambin permite la seleccin selectiva de una relacin

masa/carga, la cual se fragmenta para su anlisis. En la fragmentacin del ion

molecular (Figura 14 B), se presentan dos iones caractersticos: la prdida de 44

unidades (m/z 393) por salida de CO2 y la prdida de 28 unidades (m/z 409) por la

77

salida CO, provenientes del anillo de la furan-2,4-diona por ruptura de los grupos

C=O presentes.

En la Figura 14 C se aprecia la prdida de 44 unidades (m/z 365) por salida de

CO2 la seal en 303 (m/z) se genera por la presencia del ion [Ph3PCCO]+.

La Figura 14 D presentan la fragmentacin del fragmento 393 (m/z): la seal 365

(m/z) se presenta por la prdida de 28 unidades (m/z) del CO, en 263 (m/z) se

presenta el ion [C18H15P]+ de la fosfina y la formacin del ion complementario del

fragmento 393 (m/z) se presenta en 131 (m/z).

Figura 15. Espectro ESI-MS de la 5-metil-3-(trifenilfosforaniliden)furan-2,4 diona

53b.

CS10-B.xy

96088080072064056048040032024016080

m/z

912901

771

675581

533

397

375

303239152

[M+Na]+

[2M+Na]+[M+K]+

[M+H]+

[M-C3H

4O

2]+

A) Full scan

OO

PPh3

O

413

C23

H19

O3P

374.4 g/mol

Tabla 6. Datos ESI-MS de las 5-metil(fenil)-3-(trifenilfosfoforaniliden)furan-2,4-

dionas 53a,b.

Comp.

Full scan (m/z) Ion molecular(m/z)[M+H]+

M2

(m/z) M

21 (m/z)

[M+H]+ [M+Na]

+ [M+K]

+ [2M+Na]

+ [Ph3PCCO]

+

[-

CO]+

[-

CO2]+

[-

CO2]+

[-

CO]+

[Ph3P]+

53a 437 459 476 895 303 409 393 365 365 263

53b 375 397 413 771 303 347 331 303 303 263

78

Los espectros permitieron determinar un patrn en los compuestos; la formacin

de los aductos con sodio y potasio, el aducto dimrico de sodio, la prdida de

Sintesis fosfinas

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