Sintesis de Ciclohexeno Teo

8/3/2019 Sintesis de Ciclohexeno Teo

1/35

Sntesis Orgnica 1

Tema 7. Sntesis de alquenos por eliminacin de alcoholes y derivados. Lareaccin de Wittig. Estereoselectividad en la reaccin de Wittig. Utilizacin deacetilenos en la sntesis de compuestos olefnicos. La reaccin de Diels-Alder.Estereoespecificidad, estereoselectividad y regioselectividad en la reaccin deDiels-Alder.

Sntesis de alquenos por eliminacin de alcoholes y derivados.Cuando los alcoholes se calientan en presencia de cantidades catalticas

de cidos experimentan una reaccin de deshidratacin que los convierte enalquenos. Esta reaccin es un equilibrio entre los reactivos (el alcohol departida) y los productos (el alqueno y el agua).

+ H 2OC CC

H

C

OH

Para impulsar el equilibrio hacia la derecha es necesario eliminar elalqueno o el agua a medida que se van formando. Esto se consigue mediantela destilacin del alqueno, ms voltil que el alcohol porque no puede formar

puentes de hidrgeno, o mediante la adicin de un agente deshidratante queelimine el agua a medida que sta se va generando. Por ejemplo, elciclohexeno se obtiene a partir del ciclohexanol mediante calentamiento enpresencia de H3PO4 o de H2SO4 en un sistema de destilacin. Como elciclohexeno es ms voltil que el ciclohexanol se va eliminando de la mezclade reaccin y de este modo el equilibrio del proceso se va desplazando hacia laderecha.

OH

ciclohexanol(p.eb.=161C)

H3PO4

ciclohexeno(p.eb.=83C)

+ H 2O

Por lo general, si la reaccin se lleva a cabo en medio cido el procesosigue un mecanismo E1. La protonacin del grupo hidroxilo lo convierte en unbuen grupo saliente. La eliminacin de agua en el alcohol protonado genera uncarbocatin que pierde un protn para dar lugar al alqueno:


2/35

Tema 7 2

H

H

H

HO

H

H

+

HO

H

HO P

O

OH

OHH

H

H

HO

H

Mecanismo de deshidratacin de alcoholes en medio cido

H

H

H

+ H2O

O P

O

OHOH

O P

O

OH

OH + O P

O

OH

OHH

El paso que determina la velocidad del proceso es el de la formacin delcarbocatin y por tanto la facilidad de deshidratacin de alcoholes en mediocido sigue el mismo orden que el estabilidad de los carbocationes.

alcohol 1 < alcohol 2 < alcohol 3

aumenta la velocidad de deshidratacin

Un alcohol tambin se puede transformar en un alqueno en medio bsico.En este caso no se produce la protonacin del grupo hidroxilo y para convertir aste en un buen grupo saliente hay que transformarlo en un ster de cidosulfnico (un tosilato (Ts) o un mesilato (Ms)). Una vez convertido el alcohol entosilato o mesilato, la olefina se obtiene por calentamiento de estos steres enpresencia de una base. En estos casos la reaccin sigue un mecanismo E2.


3/35

Sntesis Orgnica 3

Deshidratacin de alcoholes en medio bsico

OH

+ CH3S

O

O

Cl

cloruro de tosilo

N

O

O

O

S CH3 OTs

tosilato de ciclohexilo

1 . Formacin del ester de sulfonato

ciclohexenot-BuOH+ t-BuOK

OTs

2. Reaccin de eliminacin E2 por reaccin con una base

El mecanismo de la reaccin de eliminacin E2 es estereoespecfico yexige que el protn que va a ser capturado por la base, y el grupo saliente sesiten en posicin trans-diaxial:

OTs

HH

H

Mecanismo E2 en la eliminacin del tosilato

HO

TsO

H

HH

OTs

O

La sntesis del 1-fenilciclohexeno es un ejemplo de la preparacin deolefinas mediante la deshidratacin de alcoholes.


4/35

Tema 7 4

Retrosntesis del 1-fenilciclohexeno

PhIGF Ph

OH

1,1

C-C

OH

Ph

La retrosntesis se inicia con una etapa de interconversin del grupofuncional olefina en el grupo funcional alcohol. Este paso transforma al 1-fenilciclohexeno en el 1-fenilciclohexan-1-ol. Este alcohol se puede analizarmediante la estrategia de desconexin explicada en el tema 4, lo que conducea un sintn aninico Ph(-), cuyo equivalente sinttico es un reactivoorgametlico Ph-Met, y a un sintn catinico cuyo equivalente sinttico es la

ciclohexanona.

O

PhLi

equivalente sintticosintn

PhOH

La sntesis se formulara del siguiente modo:

THF+

O

PhLiPh

OH

1. Adicin de fenil-litio a la ciclohexanona

Ph

O Li

H3O

calor

H3PO4

1-fenilciclohexeno

Ph

2. Deshidratacin cida del 1-fenilciclohexan-1-ol

Ph

OH


5/35

Sntesis Orgnica 5

El inconveniente de las reacciones de deshidratacin es que no son muyregioselectivas y con mucha frecuencia conducen a mezclas de olefinas, conindependencia del tipo de mecanismo E1 o E2 mediante el que tiene lugar lareaccin de deshidratacin.

Por ejemplo, supongamos que se desee proponer una secuencia sinttica

para el 3-etil-3-hepteno. La retrosntesis de este compuesto podra ser lasiguiente:

Retrosntesis del 3-etil-3-hepteno basada en la deshidratacin de un alcohol

IGF

OH

1,1

C-C OH

O

BrMg

equivalente sintticosintn

OH

La sntesis se podra formular del siguiente modo:

OH

BrMgO +

THF

1. Adicin del bromuro de butilmagnesio a la 3-pentanona


6/35

Tema 7 6

- H2 - H4

OH

2. Deshidratacin cida del 3-etil-3-pentanol

3-etil-3-hepteno

+

H4H2

- H2OH3PO4

OH H

3-etil-2-hepteno

Como se puede apreciar en el esquema anterior, la reaccin dedeshidratacin del alcohol transcurre a travs de un carbocatin terciario. Esteintermedio presenta dos tipos diferentes de protones en los carbonos en respecto al centro catinico: el protn H2 y el protn H4. Si el carbocatinelimina el protn H2 se forma el 3-etil-2-hepteno, mientras que la prdida delprotn H4 conduce al 3-etil-2-hepteno. En consecuencia, la sntesis proporcionauna mezcla de alquenos isomricos y carece de inters preparativo.

Sera deseable un mtodo de sntesis de alquenos que no diera lugar a la

formacin de mezclas de olefinas. Este mtodo es la reaccin de Wittig, quepermite un control total sobre la posicin del doble enlace y un control parcialsobre la estereoqumica del mismo.

El mtodo de Wittig permite la sntesis de olefinas mediante la reaccin deiluros de fsforo con aldehdos o cetonas. Los iluros de fsforo se obtienen porreaccin de sales de fosfonio con bases adecuadas. La retrosntesis del 3-etil-3-hepteno mediante una reaccin de Wittig se indica a continuacin:

Retrosntesis del 3-etil-3-hepteno mediante una reaccin de Wittig

3-etil-3-hepteno

C-C

WittigO PPh3

cetonailuro de fsforo

BrPh3P

Los iluros de fsforo necesarios para las reacciones de Wittig se preparana partir de sales de fosfonio, normalmente sales de trifenil alquil fosfonio. En lasntesis del 3-etil-3-hepteno se requiere una sal de trifenil butil fosfonio que se

puede preparar mediante una reaccin SN2 entre la trifenilfosfina (Ph3P) y el


7/35

Sntesis Orgnica 7

bromuro de n-butilo. Las diferentes etapas del proceso de sntesis del 3-etil-3-hepteno mediante una reaccin de Wittig se detallan a continuacin:

1. Sntesis de la sal de fosfonio.

bromuro de trifenil n-butil fosfonio

BrPh3PSN2

Br

Ph3P

2. Generacin del iluro de fsforo.El iluro de fsforo se genera por reaccin de tipo cido-base entre la sal

de fosfonio (el cido) y una base fuerte, por ejemplo butil-litio.

Br

Ph3P

H H

Li

n-butil-litio+

H

HH

n-butano

+ LiBr

Ph3P

H

Ph3P

H

iluro de fsforo

3. Reaccin de Wittig.El iluro normalmente no se asla sino que se aade, a la mezcla de

reaccin que lo contiene, el aldehdo o la cetona para que tenga lugar elproceso de formacin del doble enlace C=C. En el caso de la sntesis que nosocupa, el compuesto carbonlico que hay que aadir a la reaccin es la 3-pentanona.

3-pentanona

Ph3P

H

OO PPh3 O PPh3

Ph3P O

xido de trifenilfosfina

+

3-etil-3-hepteno

betana oxafosfetano


8/35

Tema 7 8

El iluro de fsforo ataca nucleoflicamente al grupo carbonilo originandouna betana (sal interna). Este intermedio reacciona intramolecularmentetransformndose en un anillo de oxafosfetano, que colapsa para dar lugar a laolefina y al xido de trifenilfosfina. La formacin del fuerte enlace P-O, con unaenerga de 130-140 Kcal/mol, es la fuerza impulsora responsable de la

transformacin del oxafosfetano en el alqueno y en el xido de trifenilfosfina.

Estereocontrol en la reaccin de Wiitig.

Las reacciones de Wittig son estereoselectivas puesto que conducen, enmuchas ocasiones, a la formacin mayoritaria de la olefina E o de la olefina Zen funcin del grado de estabilidad del iluro empleado en el proceso.

a) Cuando el iluro est estabilizado el doble enlace que se forma esmayoritariamente el de configuracin E.

Un iluro se dice que est estabilizado cuando la carga negativa sedeslocaliza por resonancia con un grupo electrn-atrayente. Un ejemplo de

iluro estabilizado es el metoxicarbonilmetilentrifenilfosforano(Ph3P=CHCOOMe), cuyas estructuras resonantes se dan a continuacin:

I IIIII

Ph3P

O

OMe

H

Ph3P

O

OMe

H

Estructuras resonantes del metoxicarbonilmetilentrifenilfosforano:iluro estabilizado

Ph3P

O

OMe

H

El Ph3P=CHCOOMe presenta, adems de las estructuras resonantes I yII, que contienen todos los iluros, una tercera estructura resonante adicional, laestructura III,que es laque ayuda a estabilizar el iluro por deslocalizacin de la

carga negativa sobre el carbonilo del ster metlico.Otro caso de iluro estabilizado lo constituye el bencilidentrifenilfosforano

(Ph3P=CHPh). En este caso el iluro se estabiliza por deslocalizacin de lacarga negativa sobre el anillo aromtico, como se aprecia en las estructuras

resonantes II, III y IV que se indican en la siguiente figura:

IVIIIIII

Ph3P

H

Ph3P

H

Ph3P

H

Estructuras resonantes del bencilidentrifenilfosforano:iluro estabilizado

H

Ph3P


9/35

Sntesis Orgnica 9

La reaccin de estos iluros estabilizados con aldehdos proporcionamayoritariamente el compuesto olefnico con configuracin E en el dobleenlace. Por ejemplo, la reaccin entre benzaldehdo y el Ph3P=CHCOOMeforma muy mayoritariamente el (E)-3-fenilpropenoato de metilo:

Ph3P

O

OMe

H

Ph O

H

+Ph

H

COOMe

H

(E)-3-fenilpropenoato de metilo

Sntesis de alquenos E con iluros estabilizados

b) Cuando el iluro no est estabilizado el doble enlace que se formaes mayoritariamente el de configuracin Z.

Un iluro no estabilizado es el que presenta muy poca deslocalizacin de lacarga negativa. Un ejemplo de esta clase de iluros lo constituye eletilidentrifenilfosforano, cuyas estructuras resonantes se indican a continuacin:

Ph3P CH3

H

Ph3P CH3

H

Estructuras resonantes del etilidentrifenilfosforano:iluro no estabilizado

Al contrario que en los dos iluros anteriores el grupo metilo delPh3P=CHCH3 no puede deslocalizar la carga negativa ni por efecto inductivo nipor efecto resonante.

La reaccin de este iluro con aldehdos proporciona mayoritariamente elcompuesto olefnico con configuracin Z en el doble enlace.


10/35

Tema 7 10

(Z)-1-fenil-1-propeno

Ph

H

H

CH3

+Ph O

H

Ph3P CH3

H

Sntesis de alquenos Z con iluros no estabilizados

Una ejemplo de aplicacin de las reacciones de Wittig estereoselectivas loconstituye la sntesis del (E)-1-fenil-4-metil-1-hexeno, que se podra analizar delsiguiente modo:

Retrosntesis del (E)-1-fenil-4-metil-1-hexeno

O

H

Ph3P

Wittig

C-C

El aldehdo resultante de la desconexin, el 3-metilpentanal, se podracontinuar desconectando mediante el siguiente esquema retrosinttico:

Retrosntesis del 3-metilpentanal

HOHOIGF

C-C

1,2O

H

Los equivalentes sintticos de esta desconexin son los siguientes:

sintn equivalente sinttico

HOO

BrMg


11/35

Sntesis Orgnica 11

La sntesis del aldehdo sera:

BrMgTHF

+ Mg

Br

1. Formacin del reactivo de Grignard

2. Apertura nucleoflica del epxido por reaccin con el Grignard

+H3O HOBrMgOBrMgO

CH2Cl2

PCC O

H

HO

3. Oxidacin del alcohol a aldehdo

4. Sntesis de la sal de fosfonio y generacin del iluro.Por otra parte, la reaccin entre el bromuro de bencilo y el Ph3P dar

lugar a una sal de fosfonio, que por ionizacin proporcionar el iluroestabilizado necesario para la reaccin de Wittig:

tolueno BrPPh3+ Ph 3P

Br

sal de fosfonio

PPh3

HH

Brn-BuLi+

PPh3

H

+ LiBr + n-BuH

iluro 5. Reaccin de Wittig.

Por ltimo, la reaccin de Wittig entre el iluro y el aldehdo proporcionarmayoritariamente la olefina de configuracin E en el doble enlace:

PPh3

H

O

H

+


12/35

Tema 7 12

Utilizacin de acetilenos en la sntesis de compuestos olefnicos.Los enlaces C-H son enlaces covalentes fuertes debido a que la similtud

entre las electronegatividades del carbono y del hidrgeno provoca unacomparticin casi igual de la densidad electrnica. Sin embargo, no todos lostomos de carbono de un compuesto orgnico tienen la misma

electronegatividad. Fe hecho, un carbono que presente hibridacin hibridacinspes ms electronegativo que un carbono con hibridacin sp2, que a su vez esms electronegativo que un carbono con hibridacin sp3, el cual es ligeramentems electronegativo que un hidrgeno. Esta diferencia de electronegatividad enfuncin del tipo de hibridacin del tomo de carbono se explica del siguientemodo:

La electronegatividad es una medida de la capacidad que tiene un tomode mantener a los electrones cerca de su ncleo. Cuanto ms cerca estn loselectrones del ncleo ms electronegativo es el tomo. La distancia mediaentre un electrn 2sy el ncleo atmico es menos que la distancia media entreun electrn 2py el ncleo. Por tanto, los electrones en un orbital hbrido sp, que

contiene un 50% de carcter s, estn ms cercanos, en trminos medios, alncleo que los electrones de un orbital sp2, que contiene un 33.3% de carcters. Por el mismo razonamiento, los electrones de un orbital sp2 estn ms cercadel ncleo, como media, que los electrones de un orbital sp3. En consecuencia,cunto mayor sea el carcter s de los orbitales hbridos de un tomo decarbono mayor ser la electronegatividad de ste, de manera que el orden deelectronegatividad relativa ser:

sp > sp2 > sp3

aumento de la electronegatividad

Cuanto mayor es la electronegatividad del tomo al cual est unido elhidrgeno mayor es la facilidad para liberar este hidrgeno. Cuanto mayor es lafacilidad con la que se rompe el enlace con el hidrogeno mayor es la acidez delcompuesto.

N < O < F

aumento de la electronegativida y de la acidez

electronegatividad

fuerza cida NH3 H2O HF< sp2 > sp3 ya se puedeafirmar que el acetileno ser ms cido que el etileno y ste ms cido que eletano. De hecho, el pKa estimado de estos tres hidrocarburos es:

pKa= 25 pKa= 44 pKa= 50

HC CH H2C CH2 H3C CH3

pKade los hidrocarburos

En el siguiente esquema se compara la acidez de los tres hidrocarburosanteriores con la de otros compuestos de la segunda fila del sistema peridico:

pKa= 25pKa= 44pKa= 50

HC CHH2C CH2H3C CH3 NH3 H2O HF

pKa= 36 pKa= 15.7 pKa= 3.2

aumento de la acidez

pKade compuestos de la segunda fila del Sistema Peridico

Las bases conjugadas de estos cidos tienen el siguiente orden debasicidad:

H2N HC CH2C CHH3C CH2 HO F

aumento de la basicidad

> > > > >

La consecuencia que hay que extraer de las dos tablas anteriores es quepara arrancar un protn de un cido (A-H) hay que emplear una base (B -) quesea ms fuerte que la base conjugada del cido (A-). Por ejemplo, el acetilenoHCCH se puede ionizar por reaccin con el anin amiduro NH2(-) porque estabase es ms fuerte que el anin acetiluro HCC(-), la base conjugada delacetileno.


14/35

Tema 7 14

(base muy fuerte)

RC C NH3

anin acetiluroanin amiduro

H2NRC C H + +

Se puede hacer un clculo estimativo de la constante de equilibrio de estareaccin que sera Ka=10

11.

Si en lugar del anin amiduro se emplea el anin hidrxido la reaccin deionizacin del acetileno no tiene lugar porque el anin hidrxido es una basedemasiado dbil y no consigue arrancar el protn enlazado a un carbono sp. Laconstante de equilibrio de este proceso sera de Ka=10

-9.3.

OH + H 2ORC C+RC CH

(base dbil)

anin hidrxido anin acetiluro

La relativa acidez de los hidrgenos enlazados a los carbonos spmarca laqumica de los acetilenos terminales. Cuando se dice que esta clase dehidrgenos son cidos se entiende que lo son en relacin a los otroshidrgenos enlazados a tomos de carbono con hibridacin sp2 o sp3.


15/35

Sntesis Orgnica 15

Empleo de los aniones alquinuro en sntesis

a) como nuclefilos en reacciones SN2: creacin de enlaces C-C porreaccin con haluros de alquilo.

Un anin acetiluro puede emplearse como nuclefilo en reacciones de C-

alquilacin con haluros de alquilo. Este tipo de reacciones transcurren mediantemecanismos SN2. Por ejemplo, el 3-hexino se puede sintetizar a partir del 1-butino mediante la ionizacin de ste con amiduro sdico seguida de reaccindel alquinuro sdico con bromuro de etilo.

CH3CH2C CH

1-butino

+ NaNH 2 CH3CH2C C Na + NH 3

1. Ionizacin del alquino terminal

2. Reaccin S N2 del alquinuro con un haluro primario

NaCH3CH2C C CH3CH2 Br+ CH3CH2C CCH2CH3 + NaBr

3-hexino

Creacin de enlaces C-C mediante reacciones SN2

entre alquinuros y haluros de alquilo

Este proceso de C-alquilacin de alquinuros es una va indirecta para lasntesis de olefinas. Por ejemplo, la hidrogenacin del 3-hexino con elcatalizador de Lindlar (Pd/BaSO4 y quinoleina) proporciona el (Z)-3-hexeno. Porotra parte, la reduccin del triple enlace con sodio disuelto en amoniaco lquidoconduce al (E)-3-hexeno:

H CH2CH3

CH3CH2H

(E)-3-hexeno

Na, NH 3(l)

(Z)-3-hexeno

3-hexino

CH3CH2 CH2CH3

H H

quinoleina

H2, Pd/BaSO4

CH3CH2C CCH2CH3


16/35

Tema 7 16

A continuacin, se pondr de manifiesto la potencialidad sinttica de losalquinos terminales mediante la discusin de la sntesis, tomada de la literaturacientfica, del disparlure, una feromona de atraccin sexual de cierta clase depolillas. La retrosntesis de este compuesto sera la siguiente:

1-bromo-5-metilhexano

1-bromodecanoacetileno

+ BrH H

+H

Br

IGF

H

H

IGF

disparlure

H

H

O

1-dodecino

La primera etapa retrosinttica es la interconversin del grupo funcional

epxido en doble enlace Z, que se puede obtener de forma estereoespecficapor hidrogenacin controlada del triple enlace del hidrocarburo acetilnico quese indica en el esquema anterior. La desconexin de uno de los enlaces Csp3-Csp lleva al 1-dodecino y al 1-bromo-5-metilhexano. Por ltimo, la desconexindel enlace Csp3-Cspdel 1-dodecino conduce al acetileno y al 1-bromodecano.

De acuerdo con el anterior esquema retrosinttico la sntesis deldisparlure se planteara del siguiente modo:

Sntesis:

1. C-alquilacin del acetiluro sdico con 1-bromodecano: formacin del primer

enlace Csp3

-Csp.

SN2

C CH Na

+ NH3NaC CH+ NaNH 2

1-bromodecano

acetileno

Br

C CH H

C C (CH2)9CH3HSN2

C CH Na

+ NH3NaC CH+ NaNH 2

acetileno

C CH H

C C (CH2)9CH3HSN2

+C CH Na

+ NH3NaC CH+ NaNH 2

acetileno

C CH H

C C (CH2)9CH3H


17/35

Sntesis Orgnica 17

1. Formacin del segundo enlace Csp3-Csp.

SN2 (CH2)9CH3Br

+

1-bromo-5-metilhexano

C CH + NaNH2 C C (CH2)9CH3Na + NH3

Na C C (CH2)9CH3

3. Hidrogenacin cisdel triple enlace.

quinoleina

H2, Pd/BaSO4(CH2)9CH3

H

H

5. Epoxidacin del doble enlace.

disparlure

H

H

OMCPBA

H

H

b) como nuclefilos en adiciones a grupos carboniloUn anin alquinuro tambin se puede emplear en la formacin de enlaces

C-C mediante la adicin nucleoflica a grupos carbonilo de aldehdos y decetonas.

RC C OHH3O

RC C O

O

RC C

Creacin de enlaces C-C mediante la adicin de aniones alquinuroa grupos carbonilo

En relacin con el anterior esquema sinttico, el diol acetilnico 2,5-dimetil-3-hexin-2,5-diol se podra analizar del siguiente modo:


18/35

Tema 7 18

Retrosntesis del 2,5-dimetil-3-hexin-2,5-diol

OHOH

C C

OH

C C

OH

sintn equivalente sinttico

OH

C C

OH

C C H , base

OH O

La desconexin de uno de los enlaces Csp3-Csp lleva a la acetona y a labase conjugada del 2-metil-3-butin-2-ol. A su vez, este alcohol acetilnico sedesconectara del siguiente modo:

C C HOHOH

C C H

Retrosntesis del 2-metil-3-butin-2-ol

La sntesis sera:

2-metil-3-butin-2-ol

O

C C H

Na OH

C C H

H3O

1. Adicin nucleoflica del acetiluro sdico a la acetona

C C HNa

Na

O

C C HNH3 ++ NaNH 2C C HH


19/35

Sntesis Orgnica 19

2. Adicin nucleoflica a la acetona de la base conjugada del 2-metil-3-butin-2-ol

OH

C C H 2 NH3 ++ 2 NaNH 2

O

C C

Na

Na

O

C C

Na

Na

O O

C C

ONa NaH3O

OH

C C

OH

dianin

dianin

La adicin del anin acetiluro a la acetona generar, despus de lahidrlisis cida de la mezcla de reaccin, el 2-metil-3-butin-2-ol. La reaccin deeste compuesto con dos equivalentes de NaNH2 dar lugar al dianin indicadoen el esquema de sntesis. Este compuesto presenta dos centros con elevadadensidad electrnica: el oxgeno alcoxdico y el carbono aninico. Si se aadea la reaccin 1 equivalente de un compuesto electroflico, por ejemplo acetona,tiene lugar una reaccin quimioselectiva, con preferencia de la C-alquilacinsobre la O-alquilacin, debido a que el carbono aninico es mucho msnucleoflico que el oxgeno alcoxdico. La hidrlisis cida de la mezcla dereaccin proporcionar el 2,5-dimetil-3-hexin-2,5-diol.


20/35

Tema 7 20

La reaccin de Diels-AlderEn 1906, el qumico alemn Albrecht descubri que la reaccin entre el

ciclopentadieno y la p-benzoquinona daba lugar a un complejo dimrico, queahora se sabe que es el compuesto 1.

p-benzoquinona

O

O

+

O

O1

ciclopentadieno

En 1928, Otto Diels y Kurt Alder publicaron sus investigaciones sobre lareactividad entre una serie de dienos, entre ellos el ciclopentadieno, ydeterminados alquenos. Por ejemplo, la reaccin entre el ciclopentadieno y elanhidrido maleico, en benceno a reflujo, daba lugar al compuesto 2, conrendimientos prcticamente cuantitativos

ciclopentadieno

O

O

O

O

O

O2 (100%)

+benceno

reflujo

anhidrido maleico

De igual modo, la reaccin entre el ciclopentadieno y la acrolena en tera reflujo proporcionaba el compuesto 3 con un 95% de rendimiento.

ciclopentadieno

O

H+

3 (95%)

O

Hacrolena

Por el descubrimiento de estas reacciones, y de otras muchasrelacionadas con las anteriores, O. Diels y K. Alder fueron galardonados con elpremio Nobel de Qumica en 1950. Desde entonces, la reaccin entre un dienoy un alqueno para generar un anillo ciclohexnico se conoce con el nombre dereaccin de Diels-Alder. Al producto de la reaccin se le denomina tambinproducto de cicloadicin [4+2] dado un sistema de 4 electrones (el dieno)

reacciona con un sistema de dos electrones (el dienfilo).


21/35

Sntesis Orgnica 21

La velocidad de reaccin del ciclopentadieno en los procesos Diels-Alderdepende del tipo de alqueno con el que reacciona. Se acaba de comentar queel ciclopentadieno reacciona con acrolena en ter a temperatura ambientepara dar un 95% del aducto 3. Sin embargo, el ciclopentadieno slo reaccionacon el etileno en un reactor a presin a 200C y a 5800 psi, para dar, despus

de 32 horas, el aducto 4 con un 74% de rendimiento. Por otra parte, la reaccinentre el ciclopentadieno y el acetato de vinilo slo se consigue en un reactor apresin a 190C durante 10 horas y proporciona slo un 25% del aducto 5.

+

4 (74%)

OAc+

CH2

CH2

OAc190C

presin, 10h

5 (25%)

200C

5800 psi, 32h

etileno

acetato de vinilo

Por lo general, los alquenos simples, como el etileno, o los alquenoselctrnicamente ricos, como el acetato de vinilo, slo reaccionan con

ciclopentadieno bajo condiciones de reaccin muy vigorosas. Esta diferencia decomportamiento contrasta con la fcil reactividad del ciclopentadieno con losalquenos electrnicamente deficientes como la acrolena, la p-benzoquinona oel anhidrido maleico y se puede explicar mediante las energa relativas de losorbitales frontera del dieno y del dienfilo, como se ver un poco ms adelante.

Mecanismo de la reaccin de Diels-Alder desde el punto de vista de losOrbitales Moleculares Frontera.a) Orbitales Moleculares Frontera del etileno.

El enlace del etileno se explica mediante el solapamiento de dos

orbitales atmicos p. Este recubrimiento orbitlico puede ser descritomatemticamente mediante la mecnica cuntica. El resultado de estetratamiento matemtico se puede describir mediante trminos no matemticosutilizando la teora del Orbital Molecular.

Los dos lbulos que forman un orbital p son de fases opuestas. Si laaproximacin de dos orbitales p permite el solapamiento de lbulos quepresentan la misma fase se establece entre los dos tomos una interaccinatractiva que forma un enlace covalente.


22/35

Tema 7 22

Si por el contrario, los dos orbitales p se aproximan de forma que seenfrenten lbulos de fase opuesta se establecer entre los dos tomos unainteraccin repulsiva.

Los electrones llenan los orbitales moleculares siguiendo las mismasreglas que se emplean para el llenado de orbitales atmicos:

.- los electrones van llenando los orbitales moleculares de menor energa.

.- un orbital molecular slo puede contener dos electrones.

La combinacin de los dos orbitales atmicos pdel etileno origina dosorbitales moleculares: un orbital molecular enlazante y un orbital molecular

antienlazante *.Una forma comn de obtener una imagen aproximada de un orbital

molecular es dibujar un orbital pen cada tomo, con indicacin de los signosde la funcin de onda de cada lbulo orbitlico. Hay que tener en cuenta que

los signos matemticos + o de los lbulos orbitlicos se derivan de lasecuaciones mecano-cunticas que los describen e indican la fase de la funcinde onda, no cargas elctricas.

El orbital molecular enlazante se forma por solapamiento constructivo delos dos orbitales atmicos pque estn en fase. Esto significa que el signo de lafuncin de onda que describe a estos dos orbitales atmicos es el mismo. Elorbital antienlazante * se forma por combinacin lineal de los dos orbitales

atmicos pcuya funcin de onda tiene signos opuestos.

+ -

orbital molecular* antienlazante

sistema de orbitales moleculares

del etileno

nodo

energa

orbital molecular enlazante

-

+

-

+

-

+

-

+

+-

HOMO

LUMO

orbitales atmicos p


23/35

Sntesis Orgnica 23

Los orbitales moleculares tienen energas que se distribuyensimtricamente por arriba y por debajo de la energa de los orbitales poriginales En el estado fundamental del etileno los dos electrones queconstituyen el enlace se encuentran en el orbital molecular de enlace y elorbital molecular antienlazante est vaco.

Al orbital molecular enlazante se le denomina orbital HOMO, del inglsHighest Occupied Molecular Orbital. Al orbital vaco * antienlazante se ledenomina LUMO, del ingls Lowest Unoccupied Molecular Orbital.

b) Orbitales moleculares frontera del 1,3-butadieno.En un dieno conjugado, como el 1,3-butadieno, los orbitales atmicos p

desde C1 a C4 se solapan dando un sistema extendido de cuatro orbitalesmoleculares , denominados 1 , 2 , 3y 4. Dos de los orbitales molecularesson enlazantes y los otros dos son antienlazantes. El orbital molecular demnima energa 1 se forma por solapamiento de las funciones de onda de losorbitales p, cuyas fases positivas se solapan constructivamente en una cara dela molcula, y cuyas fases negativas se solapan constructivamente en la otracara de la molcula.

Un orbital molecular es enlazante si el nmero de interaccionesenlazantes es mayor que el nmero de interacciones antienlazantes. Como elnmero de interacciones antienlazantes es igual al nmero de nodos se puedetambin afirmar que un orbital molecular es enlazante si el nmero deinteracciones enlazantes es mayor que el nmero de nodos. El orbitalmolecular 1 tiene tres interacciones de enlace entre C1-C2, C2-C3 y C3-C4 yninguna interaccin antienlazante, o lo que es lo mismo: ningn nodo. Portanto, es un orbital molecular enlazante.

niveles de energadel estado fundamental

4

3

2

1

-+ --

- ++

+

-

-

+

+ +

-

- -+ -

--

-- +

+

+

+

+ ++ +

- - - -

energa

HOMO

LUMO

Sistema de orbitales moleculares del 1,3-butadieno


24/35

Tema 7 24

El segundo orbital molecular 2 tiene un nodo en el centro de la molculay presenta dos interacciones de enlace entre C1-C2 y C3-C4 y una interaccinantienlazante entre C2-C3. Como el nmero de interacciones enlazantes esmayor que el nmero de nodos el orbital molecular 2 esenlazante.

El tercer orbital molecular 3 tiene dos nodos y presenta una interaccin

de enlace entre C2-C3 y dos de antienlace entre C1-C2 y C3-C4. Globalmentees un orbital antienlazante porque el nmero de nodos es mayor que el nmerode interacciones enlazantes.

El cuarto orbital molecular 4 no tiene interacciones de enlace y presenta

tres nodos. Es un orbital molecular antienlazante y es el de mxima energa.Cada orbital molecular del 1,3-butadieno puede dar cabida a dos

electrones. Como el 1,3-butadieno tiene cuatro electrones los orbitalesmoleculares que se llenan primero son los dos de menor energa. Por tanto, enel estado fundamental del 1,3-butadieno los dos orbitales moleculares 1y 2estn llenos y los dos antienlazantes 3 y 4 estn vacos. El orbital ocupado de

ms alta energa (orbital HOMO) es el 2, y el orbital vaco de menor energa(orbital LUMO) es el 3.

c) La reaccin de Diels-Alder mediante el sistema de orbitales frontera.Las interacciones orbitlicas que explican la reaccin de Diels-Alder son

las que se producen entre los orbitales frontera del dieno y del dienlifo y portanto la cicloadicin [4+2] puede tener lugar mediante la interaccin entre el

HOMOdieno-LUMOdienfilo o mediante la interaccin LUMOdieno-HOMOdienfilo.

1

energa

4

3

2

*

HOMOdienfilo

LUMOdienfiloLUMOdieno

HOMOdieno

1.3-butadieno etileno


25/35

Sntesis Orgnica 25

Para que se produzca la reaccin de Diels-Alder, y cualquier otrareaccin, los orbitales de las dos especies reactivas deben aproximarse a ladistancia de enlace. En una reaccin Diels-Alder el solapamiento orbitlico maseficiente tiene lugar cuando el dieno y el dienfilo se aproximan en planosparalelos. En el siguiente esquema orbitlico se aprecia cmo la aproximacin

en planos paralelos permite el solapamiento en fase de los orbitalesmoleculares frontera del dieno y del dienfilo:

LUMOdienfilo

HOMOdieno LUMOdieno

HOMOdienfilo(*)

(2)(3)

()

La aproximacin del dieno y del dienfilo en planos paralelos y laformacin concertada de enlaces explican, como se ver ms adelante, laestereoselectividad y la estereoespecificidad de la reaccin de Diels-Alder.

Anteriormente se ha visto que la reaccin ente el ciclopentadieno y eletileno slo tiene lugar en condiciones muy drsticas de presin y temperatura.

De igual modo, la reaccin entre el 1.3-butadieno y el etileno proporciona tanslo un 16% de ciclohexeno despus de 17 horas de reaccin a 200C y 4500psi de presin. Estas condiciones de reaccin tan drsticas contrastan con lasde la reaccin entre el 1,3-butadieno y el acrilato de etilo, que tiene lugar atemperatura ambiente y presin atmosfrica, proporcionando el producto decicloadicin casi con rendimiento cuantitativo.

En la siguiente figura se describen las interacciones HOMOdieno-LUMOdienfilo para la reaccin del 1,3-butadieno con el etileno y con el acrilatode etilo. En el esquema slo se representan, para mayor claridad, los dosorbitales frontera del 1,3-butadieno. Se puede apreciar que el nivel de energade los orbitales moleculares del acrilato de etilo es menor que el de los

orbitales moleculares del etileno, lo cual se explica por la conjugacin del doble


26/35

Tema 7 26

enlace con el grupo ster. La disminucin del nivel de energa de los orbitalesmoleculares del acrilato implica una menor diferencia de energa entre losorbitales frontera HOMObutadieno-LUMOacrilato (9.07 eV), lo que se traduce en unamayor efectividad del solapamiento orbitlico y en una mayor velocidad de lareaccin. Por otra parte, el diferencia de energa entre el HOMObutadieno-

LUMOetileno es de 10.57 eV, lo que explica por qu los dienfilos que nocontienen grupos electrn-atrayentes reaccionan con los dienos en condicionesmucho ms duras que las que requieren los dienfilos como el acrilato

HOMOdieno

LUMOdieno

2

3

energa

-9.07 eV

+1.0 eV

LUMOdienfilo

HOMOdienfilo

*

COOEt

-10.72eV

+1.5 eV

E = 10.57

E = 9.07

O eV

-10.52eV

*

HOMOdienfilo

LUMO dienfilo

etileno

1,3-butadieno

acrilato de etilo

interaciones HOMO dieno-LUMO dienfilo del butadieno

con el etileno y el acrilato de etilo


27/35

Sntesis Orgnica 27

Estereoespecificidad de la reaccin de Diels-Alder.La reaccin de Diels-Alder es estereoespecfica porque la configuracin

de los reactivos se transmite ntegramente al producto de la reaccin. Si lossustituyentes del dienfilo son cissern csen el producto. Si son transserntrans en el producto, tal y como se indica en las reacciones que se dan a

continuacin:

producto cisdienfilo cis

COOCH3

CH3

+

H

H

COOCH3

CH3

H

H3C

COOCH3

H

+COOCH3

CH3

dienfilo trans producto trans

De igual modo, la estereoqumica del dieno tambin se transmite con totalfidelidad al producto de la reaccin de Diels-Alder:

CH3

CH3

H

H+

CH3

CH3

CN

CN

CN

CN

H

H

NC CN

NC CN

NC CN

NC CN

H

CH3

CN

CN

CN

CN

CH3

H

+

H

CH3

CH3

H

La reaccin de Diels-Alder es estereoespecfica porque es concertada:todos los enlaces se forman y se rompen al mismo tiempo y por tanto laestereoqumica de los reactivos se transmite ntegramente a los productos dela reaccin.


28/35

Tema 7 28

perfil de energa de una reaccin Diels-Alder

energa

coordenada de reaccin

estado de transicin

producto

reactivos

Estereoselectividad de la reaccin de Diels-Alder.

Cuando el dieno es un compuesto cclico el producto de la reaccin deDiels-Alder es un aducto bicclico con puente. La reaccin puede dar lugar ados aductos diastereoismericos denominados endoy exo.

exo

+

H

COOCH3

+

endo

COOCH3

H

COOCH3

+

Si el sustituyente del dienfilo est situado lejos del puente el aducto es elendo. Si el sustituyente est situado cerca del puente el producto de la reaccinse denomina exo.

Si la reaccin se efecta bajo condiciones de control cintico el ismeromayoritario de la reaccin es el endo. (producto de control cintico, pcc). Esteaducto se forma ms rpidamente que el aducto exo (producto de controltermodinmico, pct) debido a que el estado de transicin que lo generapresenta interacciones orbitlicas secundarias que lo estabilizan:


29/35

Sntesis Orgnica 29

H3COOCH

H HCOOCH3

H

producto endoestado de transicin endo

HH

HH3OOC

interaccin orbitlica secundaria

HH

COOCH3H

estado de transicin exo

HCOOCH3

HH

H

COOCH3

producto exo

El producto endo se forma ms rpidamente que el exo, pero encondiciones de control termodinmico el compuesto que se formar

mayoritariamente es el exo, que es ms estable que el endo porque tienemenos intereacciones estricas.

exo (pct)

endo (cct)

coodenada de reaccin

energa


30/35

Tema 7 30

Regioselectividad en la reaccin de Diels-AlderEn la reaccin entre el 1-metoxi-1,3-butadieno y la acrolena se pueden

formar dos productos de cicloadicin: el 2-metoxi-3-ciclohexenocarbaldehdo yel 5-metoxi-3-ciclohexenocarbaldehdo. El primero de ellos es el productomayoritario de la reaccin:

1-metoxi-1,3-butadieno

mayoritario minoritario

5-metoxi-3-ciclohexeno-carbaldehdo

2-metoxi-3-ciclohexeno-carbaldehido

OCH3

CHO

+

OCH3

CHO

+

CHO

OCH3

Por otra parte, la reaccin Diels-Alder entre el 2-etoxi-1,3-butadieno y elacrilato de etilo proporciona mayoritariamente el 4-etoxi-3-ciclohexenocarboxilato de metilo.

EtO COOCH3

+

EtO

COOCH3

+

EtO COOCH3

4-etoxi-3-ciclohexeno-carboxilato de metilo

3-etoxi-3-ciclohexeno-carboxilato de metilo

minoritariomayoritario

2-etoxi-1,3-butadieno

Por comparacin con las reacciones de Sustitucin Electroflica Aromtica(SEAr) se dice que las reacciones Diels-Alder son ortoy paradirigentes. Estapreferencia de la reaccin de Diels-Alder se puede explicar asumiendo que elestado de transicin favorecido ser el que presente una mayor interaccinHOMO-LUMO, que es la que tiene lugar entre los tomos de carbono con losmayores coeficientes orbitlicos (en valor absoluto).

Los coeficientes orbitlicos del orbital molecular HOMO, en el 1-metoxi-1,3-butadieno, son 0.523 y 0561 en C1 y C4 respectivamente. Loscoeficientes orbitlicos del LUMO de la acrolena son 0.577 y 0.593 en C2 yC3 respectivamente. La orientacin favorecida entre el dieno y el dienfilo es laque solapa el C4 del dieno (0.561 en valor absoluto) con el C3 del dienfilo(0.593).


31/35

Sntesis Orgnica 31

OMe1

2

3

4

0.532

- 0.561

1-metoxi-1,3-butadieno

CHO1

2

3

- 0.577

0.593

acrolena

OMe

CHO

- 0.561

0.532

0.593- 0.577

OMe

CHO

mayoritario minoritario

OMe

CHO

- 0.577

0.593

0.532

- 0.561

HOC

OMe

aproximacinorto aproximacinmeta


32/35

Tema 7 32

Desconexiones de aductos Diels-Alder.Las reacciones de Diels-Alder originan anillos ciclohexnicos. Para

proponer el producto de la reaccin y la posicin correcta de los nuevosenlaces y es aconsejable seguir el movimiento de los electrones medianteflechas. Del mismo modo se puede desconectar un anillo ciclohexnico al dieno

y al dienfilo originales mediante la ayuda de flechas tal y como se describe enel siguiente esquema.

XD-A X

retro D-A

1

2

3

45

6

1

2

3

4

5

6

dieno dienfilo aducto ciclohexnico

El compuesto tricclico que se indica a continuacin se puededesconectar, mediante la metodologa anterior, al dieno y al dienfilo que seindican en el esquema:

Retrosntesis

O

H

D-A

O

dieno

dienfilo (1)

El problema de esta desconexin es que surge un dienfilo (compuesto 1)que es un mal dienfilo porque el doble enlace no est conjugado con un grupo

electrn-atrayente. Si se emplea este compuesto en la reaccin de Diels-Alderel rendimiento de la reaccin ser, casi con toda seguridad, muy bajo. Unaalternativa podra ser la lactona 2, o bien el compuesto 3, que es el anhdridomaleico. Este ltimo compuesto podra ser incluso superior al compuesto 2,porque al ser un dienfilo simtrico no plantear problemas deregioselectividad.


33/35

Sntesis Orgnica 33

O

O

O

dienfilo 3

dienfilo 2

O

O

O

dienfilo 1

Equivalentes sintticos del dienfilo 1

(g-butirolactona)

(anhidrido maleico)

Por otra parte, el dieno que surge de la desconexin, el 1-vinilciclohexeno,se puede analizar del modo que se indica a continuacin:

OH

C-C

IGF 1,1

OH

1-vinilciclohexeno

Retrosntesis del 1-vinilciclohexeno

La sntesis de este compuesto sera:

1-vinilciclohexeno

OHO

BrMg+THF H3PO4

La reaccin de Diels-Alder entre el 1-vinilciclohexeno y el anhdridomaleico, en condiciones de control cintico, dar lugar estereoselectivamente alproducto endotal y como se describe a continuacin:


34/35

Tema 7 34

aducto endo

H

OH

H

O

O

H

HH

O

O

O

estado de transicin endo

OO

O

HH

H

La reaccin de Diels-Alder anterior genera, de forma estereocontroladatres nuevos centros asimtricos. Para poner de manifiesto la potencialidadsinttica de esta reaccin hay que tener en cuenta que en una reaccin en laque se originen tres nuevos estereocentros se pueden formar un total de 8estereoismeros (23). La reaccin anterior slo forma dos: el que est dibujado

en el esquema y su enantimero.La formacin del enantimero es inevitable. Como el dieno y el dienfilo

son aquirales el producto de la reaccin es una mezcla racmica. El otroenantimero se forma mediante la orientacin alternativa:

estado de transicinenantiomrico endo

HOH

H

O

O

aducto enantiomrico endo

OO

O

HH

H

OO

O

HH

H

El producto final se obtendr a partir del aducto Diles-Alder por reduccincon LiAlH4, lo que proporcionar un diol, que mediante deshidratacincatalizada por cidos dar lugar al anillo de tetrahidrofurnico:


35/35

Sntesis Orgnica 35

H

OH

H

O

O

aducto D-A

LiAlH4

THF HH

H

HO

OH

H

HH

H

O

H

HOH

- H2O

HH

H

O

H

- H

H

OH

H

diol

Sintesis de Ciclohexeno Teo

Documents

Transcript of Sintesis de Ciclohexeno Teo