SINDROME DE DOWN LIBRO.doc

8/17/2019 SINDROME DE DOWN LIBRO.doc

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SINDROME DE DOWN

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SALUD Y BIOMEDICINA


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CONCEPTOS BIOLÓGICOS


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Conceptos fundamentales en el síndrome de Down

¿Cómo podemos definir la "vida"?...

La verdad es que no es fácil hacerlo, deberíamos más bien hablar de seres vivos, si bien éstos tienen muchas cosas en comn con los seres inanimados. !n ser vivo estáformado "or los mismos com"onentes químicos #átomos $ moléculas% que los seresinanimados, $ está sometido a las mismas le$es físicas $ químicas que la materiainanimada.

De los &2 elementos naturales de la 'ierra, solamente ( constitu$en el && ) detodos los seres vivos. *stos elementos son+ carbono #C%, idr-geno #%, oígeno #/%,nitr-geno #0%, f-sforo #%, $ aufre #3%.

ero eisten una serie de características que, tomadas en su con4unto, distinguen alos seres vivos de los que no lo son. Concretamente, su com"le4a $ dinámicaorganiaci-n.

Los seres vivos son homeostáticos5 es decir, se mantienen estables aunque suentorno cambie $ mantenga continuos intercambios de sustancias con el mundo eterior.6simismo, se ada"tan al ambiente en el que viven, toman de él la energía que necesitan$ la reutilian de otra forma, de manera selectiva $ es"ecialiada. 3e re"roducen,aumentan en nmero de generaci-n en generaci-n, con una "erfecci-n increíble, aunquetambién con una variaci-n suficiente "ara seguir evolucionando $ seguir manteniendosu "ro"ia eistencia.

Los seres vivos, $ consiguientemente nosotros los seres humanos, nosdesarrollamos $ crecemos. 6mbos "rocesos se inician $ derivan a "artir de una nica $

"rimera célula llamada zigoto, que es el resultado de la fusi-n o fecundaci-n de lascélulas germinales femenina $ masculina #en la es"ecie humana, -vulo $

es"ermatooide, res"ectivamente%. *sta "rimera célula, el -vulo fecundado, crece $ semulti"lica miles $ miles de veces, originando nuevas células que, aunque son similaresen lo fundamental, adquieren formas $ características mu$ distintas $ singulares hastaconvertirse en un ser definitivo+ un ser humano, un árbol, un elefante, una rana, etc.

La 7iología es la disci"lina científica que me4or "uede llegar a e"licarnos c-mohemos llegado hasta aquí, $ hasta d-nde "odemos an llegar. 3u "rinci"io fundamentales que todos los seres vivos estamos formados "or una o más células "arecidas,sometidos a reglas $ sistemas mu$ similares. *s decir, los seres humanos tenemos unorigen comn con el resto de los seres vivos.

De lo e"uesto hasta aquí "odemos concluir que una célula es el origen de todoaquello que res"ira, se alimenta, crece, se re"roduce $ muere. *sa célula es lo que hace899 a:os un científico, ;obert oo


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comunicaci-n, >hasta qué "unto es cierta@ >?ué historias son ca"aces de guardar nuestros genes $ en qué idioma hablan o se e"resan "ara que cueste tanto traducirlo@

la célula

Los cromosomas que se observan en el gráfico vienen a ser los =cofres= queguardan a los genes. Los genes son troos de una sustancia llamada AcidoDesoirribo0ucleico, más conocida como 6D0. 3on las "erlas de un increíble collar. *lADN ha sido considerado como =la molécula autorredu"licadora e informativa de lavida... La que constru$e seres que se re"roducen $ mueren $ que, sin embargo, ella esinmortal=.

*n esos genes, en esos fragmentos de 6D0, está el "rograma "ara construir elnuevo ser. >C-mo@

TAD!C#ND$#% N'A(#

)#N*TC$

La funci-n selectiva del 6D0 es dirigir la síntesis de las moléculas básicas $fundamentales de los organismos vivos+ las prote+nas, que están formadas "or unacadena cu$os eslabones se llaman amino,cidos. ara dirigir esta síntesis, el 6D0contiene un c-digo de e"resi-n o lengua4e. *ste c-digo consiste en el ensambla4esecuenciado de unas sustancias químicas #llamadas bases% que están dis"uestas en formade tríos o tri"letes #como si fuesen tríos de letras%. Cada tri"lete de bases conforma unmensa4e que se va a transmitir, a través de otra molécula que acta como mensa4era#formada "or 6;0+ Acido ;ibo0ucleico%, "ara incor"orar un determinado eslab-n o

aminoácido en la cadena de "roteína que se está formando. 6sí, "ues, segn sea lasecuencia de los tri"letes de bases del 6D0 #es decir, el c-digo informativo%, así será elmensa4e que emite $ su e"resi-n, es decir, la formaci-n de una concreta "roteína.

B/;6CE0 D*!06 ;/'*06

Dentro de los seres vivos, cada es"ecie tiene un nmero fi4o $ constante de

cromosomas en el ncleo de sus células, $ dentro de ellos un nmero fi4o $ constante degenes. Los seres humanos nos caracteriamos "or tener F( cromosomas que contienen

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varias decenas de miles #G9.999 o más% de genes. De esos F( cromosomas, 28 losrecibimos del -vulo de la madre $ los otros 28 del es"ermatooide del "adre. *s asícomo se forman 22 "ares o "are4as de cromosomas que se han numerado del 1 al 22, alas que ha$ que a:adir la "are4a de cromosomas HH en el caso de la mu4er, o decromosomas HI en el caso del var-n.

Los dos cromosomas de cada "are4a contienen genes similares $ es mu$ frecuenteque los genes acten o se e"resen de manera em"are4ada. *s decir, la e"resi-n de sumensa4e Jla síntesis de una determinada "roteínaJ es el resultado de su acci-n con4unta oconcertada.

Kste es el momento de com"render lo que ocurre en el síndrome de Down. Lascélulas de las "ersonas con síndrome de Down contienen 8 cromosomas del "ar 21 enlugar de 2. *s decir, los genes que están en los cromosomas 21 =hablan= como trío $ nocomo "are4a. *so significa que su informaci-n es ecesiva, lo que en cierto modo "odríatranquiliar una décima "arte de nuestro total debacle mental en estos "rimeros meses.

ero, >qué ocurre, en realidad, cuando ha$ más informaci-n de la esti"uladainicialmente "ara cada célula, cromosoma, gen, 6D0, 6;0, necesarios "ara construir la

enorme diversidad molecular de las "roteínas@ues que si nuestras células $, "or tanto, la armonía de nuestro organismo son el

resultado de un "articular dise:o en el que los cromosomas $ los genes deben o"erar en "are4a, el hecho de que ahora acte un equi"o de tres significa =multitud=+ ladesorganiaci-n del sistema.

*sta =multitud= viene a significar una sobreJinformaci-n o sobreJe"resi-n deinformaci-n. 'res co"ias de cromosomas su"onen, a su ve, tres co"ias de un gen, $ tresgenes sintetiarán más cantidad de "roteína, más cantidad de informaci-n de lanecesaria. Como el ser humano está "re"arado "ara mantener un equilibrio eacto $arm-nico en su "ro"ia arquitectura, la desviaci-n de este equilibrio significa que habráalguna alteraci-n en el resultado final de este "ro$ecto.

erMme Le4eune, el descubridor de la "resencia de 8 cromosomas 21 en elsíndrome de Down, e"licaba esta sobreJe"resi-n diciendo que nuestros genes vienena ser los msicos de una orquesta. 3i ha$ más violines o trombones de los necesarios, osi tocan más de"risa, la sinfonía resultante nacerá desequilibrada.


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¿Qué es el Síndrome de Down?

7ásicamente el síndrome de Down es una situaci-n o circunstancia que ocurre en

la es"ecie humana como consecuencia de una "articular alteraci-n genética. *staalteraci-n genética consiste en que las células del bebé "oseen en su ncleo uncromosoma de más o cromosoma e-tra es decir, FN cromosomas en lugar de F(.

*s evidente que esta definici-n no da res"uesta a algo que quiá es lo que más sedesea saber. "or qué ha ocurrido ese incremento cromos-mico, $ si es "osiblesu"rimirlo.

De toda la documentaci-n que Down21 "osee sobre el síndrome de Down,ninguna e"lica la ra-n ltima de la a"arici-n de esa alteraci-n cromos-mica, de cu$aeistencia tenemos constancia desde 1.G99 a:os 6.C. #;ogers $ Coleman, 1&&F%.

Ciertamente, no es "osible su"rimirla en la actualidad. Lo que sí "odemos afirmar de manera taativa es que no ha$ ninguna ra-n "ara cul"abiliar al "adre o a la madre

"or algo que hubieran hecho antes o durante el embarao, como des"ués e"licaremos.*l bebé con síndrome de Down es un bebé como otro cualquiera, fruto del amor de los

"adres, que "uede mostrar ciertos "roblemas que somos ca"aces de afrontar cada veme4or. orque la investigaci-n sobre el síndrome de Down en el cam"o de la educaci-n$ de la salud es tan intensa que vamos alcanando me4orías sustanciales de unageneraci-n a otra.

Fig. 1.Cromosomas humanos (varón) Fig.2 Cromosomas en el síndrome de Down. (varón)

C/&$ '# 0$&A #% '1ND$ D# D$2NCon el fin de que em"ecemos a familiariarnos con el significado del síndrome dedown, a continuaci-n vamos a e"licar de la forma más clara "osible 3ué ese-actamente el s+ndrome de Do4n, basándonos "ara ello en artículos de varioses"ecialistas #ueschel, 1&&N5 Bl-re, 1&&(5 ;ondal $ col., 29995 ;ogers $ Coleman,1&&F%, cu$as descri"ciones están "lanteadas de manera sencilla $ asequible a todo ti"ode lectores.!n s+ndrome significa la eistencia de un con4unto de síntomas que definen ocaracterian a una determinada condici-n "atol-gica. *l síndrome de Down se llama así

"orque fue identificado inicialmente el siglo "asado "or el médico inglés ohn Langdon

Down. 3in embargo, no fue hasta 1&GN cuando el Dr. erome Le4eune descubri- que la

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ra-n esencial de que a"areciera este síndrome se debía a que los ncleos de las célulastenían FN cromosomas en lugar de los F( habituales.

I es que los seres humanos, mu4eres $ hombres, tenemos normalmente 56cromosomas en el ncleo de cada célula de nuestro organismo. De esos F(cromosomas, 28 los recibimos en el momento en que fuimos concebidos del

es"ermatooide #la célula germinal del "adre% $ 28 del -vulo #la célula germinal de lamadre%. De esos F( cromosomas, 55 son denominados regulares o autosomas $ forman "are4as #de la 1 a la 22%, $ los otros dos constitu$en la "are4a de cromosomas se-uales,llamados HH si el bebé es ni:a $ HI si es var-n #ueschel, 1&&N%.

>C-mo llegan esos 28 "ares de cromosomas a nuestro organismo $ c-mo es "osible que "uedan llegar a ser FN en el caso del síndrome de Down@

*s im"ortante saber que el espermatozoide del hombre $ el -vulo de la mu4er soncélulas embrionarias o germinales que s-lo tienen la mitad de los cromosomas de lasdemás células, es decir, 78. or lo tanto, cuando se "roduce la conce"ci-n $ el -vulo $el es"ermatooide se funden "ara originar la "rimera célula del nuevo organismohumano, ésta tiene los F( cromosomas característicos de la es"ecie humana. 6 "artir de

esa "rimera célula $ "or sucesivas divisiones celulares se irán formando los millones decélulas que conforman los diversos -rganos de nuestro cuer"o. *so significa que, aldividirse las células, también lo hace cada uno de los F( cromosomas, de modo quecada célula sigue "ose$endo esos F( cromosomas.

Conviene recordar aquí que la im"ortancia del cromosoma reside en su contenido,es decir, los genes que dentro de él residen. orque son los genes los que van a dirigir eldesarrollo $ la vida entera de la célula en la que se albergan.

¿9ué ha ocurrido en el :e:é 3ue presenta s+ndrome de Do4n ; 3ue portanto tiene 5< cromosomas en lugar de 56? a ocurrido que, "or un error de lanaturalea, el -vulo femenino o el es"ermatooide masculino a"orta 2F cromosomas enlugar de 28 que, unidos a los 28 de la otra célula germinal, suman FN. I ese cromosomade más #etra% "ertenece a la "are4a nO 21 de los cromosomas. De esta manera, el "adreo la madre a"ortan 2 cromosomas 21 que, sumados al cromosoma 21 del c-n$uge,resultan 8 cromosomas del "ar 21. or eso, esta situaci-n an-mala se denomina trisomía21, término que se utilia también con frecuencia "ara denominar al síndrome de Down.

Los ltimos estudios se:alan que en el 19 a 1G ) de los casos el cromosoma 21etra es a"ortado "or el es"ermatooide $ en el PGJ&9 ) de los casos "or el -vulo. or consiguiente, la alteraci-n a"arece antes de la conce"ci-n, cuando se están formando los-vulos $ los es"ermatooides. iénsese, "or e4em"lo, que los -vulos se forman cuandola futura mu4er es todavía un feto $ está en el vientre de su madre. or este motivo no

debe haber ningn sentimiento de cul"abilidad, $a que la alteraci-n no guarda relaci-nalguna con lo que los "adres hicieron o de4aron de hacer durante el "eríodo delembarao. #ueschel, 1&&N%.

!na ve definido lo que es en esencia el síndrome de Down, vamos a e"licar c-mo ocurre esa "eculiar circunstancia "or la que el -vulo o el es"ermatooide "oseen2F cromosomas #2 de ellos del "ar 21%, en lugar de 28. I vamos también a e"licar trescircunstancias o formas en las que ese cromosoma etra hace su "resencia.

%A' D'TNTA' 0$&A' D# T'$&1A 7=

A. Trisom+a li:re o simple


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Cuando se forman los -vulos $ los es"ermatooides, lo hacen a "artir de célulasoriginarias en las que, al dividirse, sus F( cromosomas se se"aran+ 28 van a una célula $sus corres"ondientes "are4as se van a otra5 "or eso cada una tiene 28 cromosomas. eroa veces ocurre que esta divisi-n $ se"araci-n de las "are4as de cromosomas no serealian correctamente5 es decir, una de las "are4as de cromosomas #en nuestro caso la

"are4a 21% no se se"ara sino que los dos cromosomas 21 "ermanecen unidos $ se quedanen una de las células #-vulo o es"ermatooide% divididas. a ocurrido lo que lostécnicos llaman =noJdis$unci-n= o =noJse"araci-n=. Con lo cual esa célula tiene $a 2Fcromosomas, dos de ellos de la "are4a 215 al unirse con la otra célula germinal normalque a"orta sus 28 cromosomas, la nueva célula resultante de la fusi-n en el momento dela conce"ci-n tendrá FN cromosomas, tres de los cuales serán 21, $ a "artir de ella seoriginarán todas las demás células del nuevo organismo que "oseerán también los FNcromosomas.

*sta circunstancia es la más frecuente en el síndrome de Down. *l &G ) de las "ersonas con síndrome de Down "oseen esta trisomía sim"le+ FN cromosomas de losque tres com"letos corres"onden al "ar 21.

>. Translocación

6lrededor de un 8,G ) de "ersonas con síndrome de Down "resentan 2cromosomas del "ar 21 com"letos #lo normal% más un troo más o menos grande de untercer cromosoma 21 que generalmente se encuentra "egado o adherido a otrocromosoma de otro "ar #el 1F, el 22 o algn otro, aunque generalmente es el 1F%.

>6 qué se debe@3e debe a que el "adre o la madre "oseen en las células de su organismo, en lugar

de dos cromosomas 21 com"letos que es lo normal, un cromosoma 21 com"leto más untroo de otro cromosoma 21 que se des"rendi- $ se ados- a otro cromosoma#su"ongamos que a uno del "ar 1F%. De esta manera, el "adre o la madre tienen uncromosoma 1F, un cromosoma 1F con un troo de 21 adherido, $ un cromosoma 21+ "or eso son normales. Cuando se forman sus -vulos o sus es"ermatooides, la "are4a 1F sese"ara+ el cromosoma 1F entero irá a una célula, el cromosoma =mito= #1F Q troo de21% irá a otra, $ el 21 que no tenía "are4a irá a una de las dos. De este modo, a algn-vulo o es"ermatooide le tocará el tener un cromosoma 1F Q troo de 21, $ otro 21com"leto, con lo cual $a tiene dos elementos 215 al unirse con la "are4a en laconce"ci-n, esa "are4a a"orta su cromosoma 21 normal con lo cual el resultado será 2cromosomas 21 com"letos más un troo del tercero adosado #translocado es el términocorrecto% al otro cromosoma #". e4., el 1F de nuestro e4em"lo%.

Reneralmente, las consecuencias orgánicas de la translocaci-n suelen ser similaresa las de la trisomía sim"le $ a"arece el síndrome de Down con todas susmanifestaciones #a menos que el troo translocado sea mu$ "eque:ín $ de una ona decromosoma "oco rica en genes%.

ero lo más im"ortante de la trisomía "or translocaci-n es que el "adre o la madrese com"ortan como "ortadores+ ellos no "resentan la trisomía "orque s-lo tienen 2unidades 215 "ero dado que una se encuentra "egada a otro cromosoma, es "osible quelos fen-menos que hemos descrito se "uedan re"etir en más -vulos o es"ermatooides $,

"or una "arte, transmitir esa anomalía a otros hi4os que también serían "ortadores, $ "or otra, tener más hi4os con síndrome de Down. or eso es im"ortante que si el carioti"odel bebé con síndrome de Down demuestra tener una translocaci-n, los "a"ás $ los

hermanos se hagan también carioti"o "ara com"robar si alguien es "ortador.


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Fig.3. Padre portador de una

translocación

C. &osaicismo

6"arece en el 1,G ) de los ni:os con síndrome de Down. Corres"onde a lasituaci-n en que -vulo $ es"ermatooide "oseen los 28 cromosomas normales, $ "or tanto la "rimera célula que se forma de la fusi-n de ambos es normal $ "osee sus F(cromosomas. ero a lo largo de las "rimeras divisiones de esa célula $ de sus hi4as surgeen alguna de ellas el mismo fen-meno de la noJdis$unci-n o noJse"araci-n de la "are4ade cromosomas 21 que antes comentábamos, de modo que una célula tendrá FNcromosomas, tres de los cuales serán del "ar 21. 6 "artir de ahí, todos los millones decélulas quede deriven de esa célula an-mala tendrán FN cromosomas #serán tris-micas%,mientras que los demás millones de células que se deriven de las células normalestendrán F(, serán también normales.

De"endiendo de cuándo ha$a a"arecido la noJdis$unci-n en el curso de divisionessucesivas, así será el "orcenta4e final de células tris-micas $ normales que el individuo

"osea. Cuanto más inicialmente a"areca la anomalía, ma$or será el "orcenta4e detris-micas $ viceversa. Como se entiende fácilmente, si las tris-micas están en escasa

"ro"orci-n, la afectaci-n "atol-gica resultante será menos intensa.

C$N'#C!#NCA'

Como $a hemos e"licado, la im"ortancia de un cromosoma reside en los genesque contiene. I son los genes los que dirigen $ regulan la vida de la célula que los

"osee. 0uestra vida de"ende del equilibrio armonioso entre los G9.999 a 199.999 genesque "oseemos. 3i ha$ una trisomía, eso quiere decir que un cromosoma está a:adiendomás co"ias de genes al con4unto $ eso rom"e el equilibrio arm-nico entre ellos, conconsecuencias sobre el funcionamiento de las células $ de los -rganos. *s como si enuna orquesta hubiera más violines o fueran más de"risa de lo debido+ la armonía de lasinfonía sufre.

6hora bien, nuestro bebé con síndrome de Down es una "ersonita más, con unas "otencialidades de desarrollo increíbles, tanto ma$ores cuanto me4or lo atendamos. 3udesarrollo va a ser más lento, "ero "ara eso a"renderemos $ a"licaremos "rogramas deintervenci-n que iremos e"licando. Los avances que hemos obtenido en los ltimos 2Ga:os son es"ectaculares, $ $a no nos etra:a que em"iecen a ocu"ar "uestos de traba4o

ordinario. ese a esa anomalía que hemos e"licado, que va a im"oner unas ciertaslimitaciones, nuestro traba4o $ nuestro a"o$o han de ser ca"aces de des"legar toda sus

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"osibilidades afectivas e intelectuales, de manera que su pleno desarrollo va adepender mu; directamente de nuestro tra:ao paciente constante alegre ;optimista.

6ntes de terminar, vale la "ena hacer tres precisiones. La "rimera es que no ha$dos "ersonas iguales a "esar de que todas tienen F( cromosomas5 tam"oco ha$ dos

"ersonas con síndrome de Down iguales aunque ambas tengan FN. 3u desarrollo, suscualidades, sus "roblemas, su grado de disca"acidad van a ser mu$ distintos. Lasegunda es que no ha$ ninguna relaci-n entre la intensidad de los rasgos físicos #"or e4em"lo, la cara% $ el grado de desarrollo de las actividades cognitivas. or mu$ acusadoque sea el síndrome de Down en la cara, "uede que no lo sea tanto en el desarrollo de sucerebro. La tercera es que el "rogreso en la actividad cerebral no es fruto eclusivo delos genes sino también del ambiente que hace nutrir $ "rogresar esa actividad.

Como "adres, "ues, nos es"era una tarea a"asionante. La e"eriencia de otrosmuchos que han "asado "or la misma situaci-n nos asegura la inmensa satisfacci-n quenuestro hi4o con síndrome de Down, como cualquier otro, nos va a ir "roduciendo a lolargo de su vida. Samos a conseguir que él $ nosotros disfrutemos con4untamente.

>>%$)A01A

Bl-re . La realidad biol-gica del síndrome de Down. *n+ Bl-re , 'roncoso S #dir%,Síndrome de Down: Avances en Acción Familiar , 2T ed, 3antander+ Bundaci-n 3índromede Down de Cantabria 1&&1, " 18J82.

ueschel 3. Síndrome de Down: Hacia un futuro mejor . Ruía "ara adres.7arcelona, asson 1&&N.

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;ondal , erera , 0adel L. Síndrome de Down: !evisión de los "ltimosconocimientos. adrid, *s"asa 2999.

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LA FORMACIÓN DE LOS GAMETOS –ÓVULO U OVOCITO YESPERMATOZOIDE–,

EL PROCESO DE LA MEIOSIS Y LA FORMACIÓN DE TRISOMÍAS POR NO-DISYUNCIÓN

Mitosis y miosis

*l "roceso de la fecundaci-n humana se debe a la fertiliaci-n del -vulo femenino "or "arte del es"ermatooide masculino. De ahí nace la "rimera célula del nuevo ser,llamada igoto. *l igoto dará origen a todas las células del organismo "or divisionessucesivas. *l igoto recoge la herencia contenida "or el -vulo $ el es"ermatooide en el6D0 de sus cromosomas, $ la transmite a lo largo de sus incontables divisiones. Laherencia del 6D0 del organismo humano está contenida en los F( cromosomas que seencuentran en el ncleo de cada una de las células. ara ello, los F( cromosomas del

igoto U28 del "adre $ 28 de la madreU se han de dividir también en cada divisi-ncelular de modo que cada célula del organismo tenga en "rinci"io igual "artici"aci-n dela herencia materna $ "aterna. *sta divisi-n de cada cromosoma en otros dos idénticosse realia "or el "roceso que se llama mitosis.

@ero, a diferencia de las demás células del organismo, los -vulos u ovocitos $ loses"ermatooides contienen 28 cromosomas en lugar de F(, con el fin de que, en el

"roceso de fertiliaci-n "ara formar el igoto, la suma de ellos alcance los F(. *sosignifica que en el "roceso de formaci-n del -vulo $ del es"ermatooide a "artir de lascélulas "rogenitoras "rimarias, tiene que haber una forma de divisi-n celular en la que28 cromosomas va$an a una de las dos células hi4as $ los otros 28 a la otra. *ste "rocesode reducci-n de los cromosomas a la mitad se llama meiosis.

'anto la mitosis como la meiosis "resentan as"ectos comunes $ otros claramentediferenciados. ara entenderlos me4or, describimos "rimero el fen-meno de la mitosis,muchísimo más frecuente $ etendido como se "uede com"render, $a que es así comose forman todas las células de nuestro organismo $ como estas células se re"roducen alo largo de toda la vida. I a continuaci-n e"ondremos el fen-meno de la meiosis, queorigina la "eculiaridad cromos-mica de los gametos. *lla nos "ermitirá com"render "or qué se forman las trisom+as, como es la trisom+a 7= "ro"ia del s+ndrome de Do4n.

El proceso de la mitosis

La mitosis es el mecanismo "or el que el material genético de una célula se divideen "artes iguales durante el "eríodo de divisi-n celular. De esta manera, cada célula

"osee 2 co"ias de cada cromosoma, uno heredado del "adre $ otro de la madre. or esodecimos que la célula somática es di"loide, es decir, tiene 2n cromosomas, siendo n elnmero de ti"os de cromosomas. *n la es"ecie humana, 2n V F( $a que contiene 28ti"os #n% de cromosomas #numerados del 1 al 22, más el ti"o gonadal H o I%. La mitosisasegura que cuando una célula somática se divide en dos células hi4as, cada célula siguesiendo 2n, o sea, sigue teniendo los F( cromosomas "ro"ios de la es"ecie humana.

ara ello, los cromosomas han de "asar "or una serie de fases que constitu$en lamitosis figura 8B.


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*n "rimer lugar tiene que eistir un "eríodo de síntesis o de re"licaci-n o dedu"licaci-n del material genético de 6D0 #fase 3 de la mitosis%, que no se a"recia almicrosco"io "ero que es de etraordinaria im"ortancia "orque es el nico modo dedu"licar el nuevo material genético, idéntico al $a eistente, "ara re"artirlo entre lascélulas hi4as. osteriormente a"arecen las fases llamadas "rofase $ metafase+ loscromosomas se hacen visibles al microsco"io en el ncleo de las células como unidades

inde"endientes en forma de finos hilos du"licados. ;ealmente, cada cromosoma a"arececomo dos filamentos idénticos que se llaman crom,tides, las cuales se mantienenunidas "or una regi-n estrechada que se llama centrómero. Cada cromátide contiene $auna de las dos nuevas hi4as de 6D0 que se formaron inicialmente durante la fase 3.*sto quiere decir que cuando la célula entra en mitosis, "asa de ser una célula con 2nunidades de 6D0 cromos-mico a ser otra con Fn unidades, "orque no tiene 2 sino Fco"ias de cada 6D0 cromos-mico.

osteriormente, a "artir de unos elementos nucleares llamados centriolos que son "eque:os centros de tracci-n $ de unos microtbulos que configuran al mismo tiem"olas cuerdas de tracci-n $ los raíles "or los que habrán de ser conducidas las cromátides,se forma el huso mitótico. 6 "artir del centriolo los microtbulos se irradian en todas

las direcciones de la célula en divisi-n. 6lgunos de ellos forman una red que mantieneunidos a los centriolos, a "esar de que éstos se van se"arando más $ más hacia los "olos


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o"uestos de la célula. /tros microtbulos se enganchan a una regi-n "resente en elcentr-mero que se llama 3uinetocoro, el cual dirige el movimiento de las cromátideshacia su res"ectivo centriolo. ara ello, "rimero se colocan las F( "are4as de cromátidesen el "lano ecuatorial de la célula, $ des"ués las cromátides se se"aran una de otra ensus "untos de uni-n, los centr-meros, de modo que cada miembro de la "are4a, elegido

de forma aleatoria, emigra a lo largo de los microtbulos hacia los "olos o"uestos de lacélula. 3imultáneamente se va dividiendo todo el resto de la célula "ara originar doscélulas, cada una de las cuales acoge a las F( cromátides convertidas de nuevo encromosomas+ de las Fn unidades cromos-micas de 6D0 volvemos a tener 2n unidades.

El proceso de la meiosis

*n la "roducci-n de las células re"roductoras o gametos, el "roceso de divisi-ncelular que va a dar origen al -vulo femenino ovogénesisB $ al es"ermatooidemasculino espermatogénesisB es distinto del modo habitual de divisi-n celular que

acabamos de describir5 se llama meiosis. *n la meiosis las células originarias "rimariassiguen siendo di"loides, es decir, contienen 2 co"ias de cada ti"o cromos-mico, uno deorigen "aterno $ otro materno5 son cromosomas hom-logos.

*n la meiosis, inicialmente en la fase de du"licaci-n de 6D0 la célula se hace Fno tetra"loide #al igual que en el caso de la mitosis%5 "ero des"ués a"arecen dosdivisiones mei-ticas distintas $ sucesivas llamadas meiosis ; meiosis figura 5B,


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sin que entre ambas eista ningn nuevo "roceso de síntesis de 6D0, de modo que "rimero se forman dos células hi4as 2n #di"loides%5 $ en la segunda divisi-n, como noha$ nueva síntesis de 6D0, cada célula di"loide origina los gametos definitivos U-vuloo es"ermatooideU que contiene un nico cromosoma de cada ti"o #célula 1n o

ha"loide%.

LA FORMACIÓN DE LOS GAMETOS –ÓVULO U OVOCITO YESPERMATOZOIDE–,EL PROCESO DE LA MEIOSIS Y LA FORMACIÓN DE TRISOMÍAS POR NO-DISYUNCIÓN

*n la primera división meiótica #meiosis % cada cromosoma, que en realidadestá formado "or las 2 cromátides hermanas, se alinea en el ecuador de la célula $ seem"are4a con su "are4a cromos-mica hom-loga #28 "are4as%5 "ero no ha$ divisi-n delcentr-mero "or lo que cada "are4a de cromátide "ermanece unida. !no de loscromosomas hom-logos #una "are4a de cromátides% es seleccionado al aar "arades"laarse hacia una de las células hi4as, mientras el hom-logo de ese cromosoma vahacia la otra célula. uesto que uno de estos cromosomas hom-logos es de origenmaterno $ el otro del "aterno, las características de los "adres se van a re"artir al aar encada nueva célula germinal.

*n la segunda división meiótica #meiosis % los centr-meros que unen a lascromátides $a se dividen, como en la mitosis, $ una de las cromátides hermanas #que $a

se com"orta como cromosoma inde"endiente% de cada ti"o morfol-gico queda adscritoa cada una de las células hi4as+ ahora cada célula hi4a contiene un solo cromosoma decada ti"o #1n%.

*n la meiosis ocurre,además, otro fen-menoim"ortante. Cuando loscromosomas hom-logos

"aterno $ materno seem"are4an en el "lano

ecuatorial no "ermanecenestables el uno 4unto al otrosino que se 4untan formando elllamado compleosinaptolémico o sinapsis $em"iean a intercambiarsegmentos de 6D0cromos-mico entre sí figuraB. *ste "roceso se llamarecombinaci-n "orentrecruamiento. *so


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significa que material genéticoque a"ortaba el cromosomamaterno "asa a formar "artedel "aterno $ viceversa. ara

ello tiene que haber "rocesosde ru"tura del 6D0 $ "rocesosde em"alme "osterior, en sitiosconcretos que se llamanquiasmas. *isten alrededor deG9 quiasmas "or cromosoma.Los 3uiasmas son im"ortantes

"ara mantener 4untos a losmiembros de cada "are4acromos-mica dentro del huso5

es decir, tienen un "a"el "arecido al de los centr-merosen la mitosis.

Cuando no eisten estos "rocesos de intercambio $ entrecruamiento en losquiasmas, a"arecen des"ués "roblemas en la se"araci-n de cada cromosoma, lo queorigina que el des"laamiento "osterior de los cromosomas sea an-malo condistribuci-n irregular $ un nmero incorrecto de cromosomas en cada célula hi4a #"or eceso o "or defecto%. or e4em"lo, "uede a"arecer una nodis;unción de una "are4a decromosomas.

*n la meiosis las cosas ocurren $a como en la mitosis, como $a se ha e"licado.La diferencia estriba en que $a no ha$ F( cromosomas sino 28, cada uno formado "or su

"are4a de cromátides unidas "or el centr-mero. ;ecuérdese que una cromátide es unaunidad de 6D0 cromos-mico com"leto. 6l dividirse la célula, las cromátides de cada

"are4a se se"aran siguiendo el huso mit-tico, dando origen al -vulo o al es"ermatooidedefinitivos. a$ otra diferencia entre la mitosis $ la meiosis . Las cromátideshermanas de un cromosoma mit-tico son idénticas "orque la una es co"ia de la otra5

"ero las dos cromátides de un cromosoma en meiosis "ueden ser genéticamentediferentes como resultado de la recombinaciones realiadas durante la meiosis .

La meiosis se desarrolla tanto en la ovogénesis como en la es"ermatogénesis, "eroambas "resentan im"ortantes diferencias de "roceso $ cronología que "ueden tener consecuencias sobre la descendencia. La meiosis femenina se inicia en un momentodeterminado durante la vida fetal inci"iente, en un nmero limitado de células. ero

"osteriormente se van com"letando en el ovario fetal, en el ovocito cuando se acerca laovulaci-n, e incluso des"ués de la fecundaci-n. or eso las modificaciones hormonales,ambientales o "ro"ias de la edad de la mu4er "ueden influir a lo largo de la ovogénesisantes de que se formen definitivamente los ovocitos. or el contrario, la meiosismasculina se va iniciando de manera continuada en muchas células de una "oblaci-ncelular durante la vida del adulto.

En el síndrome de Down existe una aneuploidía


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#uploid+a significa que las células "oseen 4uegos com"letos de cromosomas5 lonormal en la es"ecie humana es que ha$a 2 4uegos com"letos #2 28 V F(%, "ero a vecesha$ 8 e incluso F 4uegos #tri"loidía, tetra"loidía% incom"atibles con la vida.

Aneuploid+a es lo o"uesto+ en el 4uego de cromosomas a"arece uno o máscromosomas concretos como co"ias etra, o bien falta alguna co"ia. La trisom+a

significa que ha$ 8 co"ias de un cromosoma concreto en las células que, "or lo que serefiere a los demás cromosomas, es di"loide.*n el caso del s+ndrome de Do4n ha$ una trisomía circunscrita al cromosoma 21+

FN cromosomas. I se es"ecifica de la siguiente manera5 "ara el var-n+ FN, HI Q21 #osea, FN cromosomas en total, los seuales son HI, el cromosoma etra corres"onde al21%5 $ "ara la mu4er+ FN, HH, Q21.

La no-disyunción

*s el fen-meno "or el cual no se se"ara alguna de las "are4as de cromosomas quevemos en la anafase de la meiosis "ara ir cada com"onente de la "are4a a la célula hi4acorres"ondiente figura 6B.

/tras veces se debe al fracaso de se"araci-n de las "are4as de cromátides en la meiosis "ara originar los gametos #-vulos $ es"ermatooides%. ;ecientemente se ha "ro"uestoun nuevo mecanismo de noJdis$unci-n. Consiste en la se"araci-n "rematura de lascromátides análogas en el curso de la "rimera divisi-n mei-tica. *sta se"araci-n originala "resencia de cromátides libres en las metafases de la segunda divisi-n mei-tica.

La noJdis$unci-n relativa a un cromosoma en la meiosis origina un re"artoan-malo de cromosomas+ de los F( originales, 2F irán a un gameto $ 22 a otro #en lugar de 28 a cada uno%. 'ras la fertiliaci-n "or un gameto normal, se formará un igoto

tris-mico o monos-mico.


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uesto que la noJdis$unci-n del cromosoma 21 "uede a"arecer en cualquiera delos gametos, el origen del síndrome de Down "uede ser tanto "aterno como materno.ero se ha com"robado que el origen de la trisomía 21 se debe ma$oritariamente a quela noJdis$unci-n tiene lugar en el -vulo #&8 ) de los casos%.

E! S"#$%om $ Do Mos'i(o

Dentro de las formas que ado"ta la trisomía 21 o síndrome de Down, ha$ unadenominada WmosaicoX que afecta a"roimadamente al 1J1,G ) de las "ersonas que

tiene este diagn-stico. 3u "resencia suele des"ertar una gran intranquilidad en los "adres. *n "rimer lugar "orque, al "resentarse con una frecuencia tan "eque:a, eiste unmenor conocimiento de las características con que se e"resa en un ni:o determinado5 $en segundo lugar, "orque eiste una o"ini-n generaliada que se transmite de unos aotros, de que en las "ersonas con síndrome de Down mosaico el retraso mental odisca"acidad intelectual será más leve.

*n este artículo vamos a e"oner los datos más fundamentales que conocemossobre el síndrome de Down mosaico, $ ofreceremos algunas orientaciones "rácticas quesirven a los "adres "ara afrontar con cierta seguridad la criana $ la educaci-n de suhi4o.

¿A 3ué llamamos mosaicismo?

*l término mosaicismo no es eclusivo del síndrome de Down. osaicismo U "alabra tomada del término mosaico en el que el con4unto artístico está formado "or "ieas o materiales de varios coloresU indica que una "ersona "osee una com"osici-ncromos-mica en sus células que no es homogénea sino que "resenta variantes. *n elsíndrome de Down, concretamente, algunas células del cuer"o tienen F( cromosomas,

que es el nmero normal, mientras que otras células tienen FN cromosomas, $ esecromosoma etra "ertenece a la "are4a 21 "or lo que "resentan trisomía 21.


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también en otros te4idos, siendo los más asequibles la "iel $ la médula -sea. La venta4ade hacerlo en la "iel estriba en el hecho biol-gico de que tanto la "iel como el sistemanervioso #que inclu$e l-gicamente al cerebro% "rovienen de unos mismos ti"os decélulas que en el embri-n conformaban el llamado ectodermo. or ese motivo, el gradode mosaicismo en la "iel nos "uede orientar #s-lo orientar% sobre el grado de

mosaicismo en el sistema nervioso.3e suele hablar de mosaicismo celular cuando en un mismo te4ido a"arecen célulasnormales $ tris-micas. *l "orcenta4e de unas $ otras "uede variar algo a lo largo de lavida. I de mosaicismo tisular cuando es un nico te4ido el que muestra la trisomía.

Consecuencias del mosaicismo

6 "artir de estos datos nos movemos en una serie de incertidumbres que suelencausar a los "adres mucha inquietud. echo el diagn-stico de mosaicismo, es l-gico que

deseen saber qué "orcenta4e de células normales ha$5 $ como hemos visto, es "osiblellegar a una a"roimaci-n. *n segundo lugar desean saber qué grado de afectaci-nhabrá de tener el ni:o en su desarrollo, tanto orgánico como mental. I aquí nosmovemos en un terreno resbaladio, como vamos a e"licar.

Consideremos el caso de los ni:os con trisomía 21 sim"le en la que todas lascélulas de su cuer"o "resentan FN cromosomas. 6 "esar de que todos tienen FNcromosomas, unos nacen con cardio"atía $ otros sin ella, unos con cataratas $ otros sinellas, unos con gran hi"otonía $ otros con "oca. *s decir, no basta que eistan trescromosomas 21 "ara que a"areca una determinada anomalía5 hace falta que, además,los tres cromosomas 21 se e"resen en un -rgano concreto. *iste "or tanto una granvariabilidad en la forma e intensidad con que el síndrome de Down se manifiesta en una

"ersona concreta.ues bien, tomemos el caso del ni:o con mosaicismo. *sa variabilidad también

eiste e incluso con ma$or intensidad. Con inde"endencia del nmero de célulastris-micas $ normales que tenga, lo decisivo es a qué -rgano u -rganos afectan lastris-micas, $ cuántas ha$ en ese -rgano. 6sí, eisten ni:os mosaico con mu$ "ocos delos rasgos faciales "ro"ios del síndrome de Down $ otros con igual "orcenta4e demosaicismo $ claros rasgos faciales. !nos con cardio"atía $ otros sin ella. I así sucedecon los demás rasgos "ro"ios del fenoti"o del síndrome de Down.

La "regunta crítica "ara los "adres es+ >?ué "asa o "asará con su desarrollomental@ >?ué grado de disca"acidad intelectual tendrá@

&osaicismo ; desarrollo mental

La disca"acidad intelectual es consecuencia de las alteraciones cerebrales que se "roducen como consecuencia de la trisomía neuronal. Los e4em"los que hemos "uestosirven también "ara las células del cerebro. Con la diferencia de que el cerebro estácom"uesto "or muchísimas más células que cualquier otro -rgano $ mucho másvariadas. 'ambién en la trisomía 21 sim"le se dan casos de "ersonas con síndrome deDown con ca"acidades mentales mu$ diferentes #al margen de la acci-n educativa%. Lomismo sucederá en la trisomía mosaico. ero a ello ha$ que a:adir la variabilidad en el

"orcenta4e de células normales $ tris-micas que "ueda haber en el cerebro. or consiguiente, todo de"enderá del nmero de las "rimeras neuronas formadas durante el


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desarrollo embrionario $ fetal que "ose$eran FN cromosomas, del nmero finaleistente, $ de la funci-n concreta que realicen. or consiguiente, tras el diagn-sticoinicial de trisomía mosaico $ de haber realiado el análisis "orcentual de célulastris-micas, "odemos hacer una "resunci-n de que cuanto menos "orcenta4e ha$a, más

"robable es que el desarrollo mental sea me4or.

3on mu$ escasos los traba4os en que se ha evaluado $ com"arado de manerasistemática la calidad mental de ni:os con síndrome de Down mosaico frente a ni:oscon síndrome de Down con trisomía sim"le. a$ uno mu$ citado, "ublicado en 1&&1

"or Y. Bishler $ ;. Yoch #6m. . ent. ;etard. 1&&15 &(+ 8FGJ8G1%, en el que losautores com"araron las adquisiciones mentales, medidas "or una batería de diversostests "sicométricos, en dos gru"os de tama:o $ características similares, de 89 "ersonascada uno. *n el "rimero todas tenían trisomía 21 sim"le, en el segundo teníanmosaicismo valorado "or el estudio de los cromosomas en al menos 199 linfocitos. *lanálisis de sus resultados "ermite hacer las siguientes consideraciones+

a% *n con4unto, el Coeficiente ntelectual #C% en el gru"o mosaico fue su"erior al del

gru"o con trisomía sim"le5 $ no s-lo como media "orque 11 "ersonas en el gru"omosaico tenían un C su"erior a N9, frente a s-lo G del gru"o tris-mico.

b% Los casos de C más altos estaban en el gru"o mosaico. Los autores afirman,además, que la ca"acidad verbal del gru"o mosaico era en general su"erior a la delgru"o tris-mico, así como su ca"acidad visoJ"erce"tiva en tareas que requerían "a"el $lá"i.

c% *isten casos de relativamente escaso mosaicismo, a 4ugar "or el "orcenta4e delinfocitos normales, $ sin embargo un C mu$ ba4o #casos G, 11, 1P, 29 $ 2&%5 casos de

"orcenta4es de células normales ba4o $ C moderadoJalto #casos 28, 2( $ 2N%.

*videntemente, lo que ocurre en el carioti"o de los linfocitos de la sangre norefle4a con eactitud lo que ocurre en el carioti"o de las neuronas $, dentro de éstas, lasque están en áreas $ ncleos cerebrales determinantes de su ca"acidad intelectual.

6 la vista de todo lo e"uesto, consideramos que la actitud de los "adres ante unhi4o diagnosticado de síndrome de Down mosaico ha de ser la de e"ectaci-n activa.3ea cual sea el diagn-stico $ "orcenta4e de células normales, todo lo que el ni:o consigade"ende directamente del esfuero que los "adres "ongan. *s decir, "ueden alimentar laes"erana de que su hi4o tenga "oca afectaci-n cerebral, $ eso es bueno5 "ero eso no leseime de traba4ar intensamente. Dada la im"osibilidad de analiar directamente la

trisomía en las neuronas, la con4etura es que si el ni:o "osee, en efecto, un buendesarrollo cerebral, el traba4o de los "adres se notará $ los avances serán evidentes $ seirán a"roimando a grados altos de desarrollo. I si la afectaci-n cerebral es más intensa,también el traba4o de los "adres será fundamental como ocurre con cualquier ni:o consíndrome de Down.

Las actuaciones e intervenciones serán las mismas+ la intervenci-n tem"rana, laintervenci-n de la comunicaci-n $ del lengua4e, la ense:ana de la lectura, el desarrollomotor grueso $ motor fino, etc. 3-lo los resultados a lo largo del tiem"o nos irándiciendo c-mo se va desarrollando el ni:o e irán marcando las e"ectativas. s

Cuestiones especiales

a$ situaciones que "ueden "erturbar a los "adres.


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>?ué "asa cuando el carioti"o es de síndrome de Down mosaico "ero los signoseternos no lo muestran claramente, de modo que incluso "uede "arecer normal si unono se fi4a de forma es"ecial@ odría "arecer una disca"acidad intelectual sin que

"areciera síndrome de Down. Las consecuencias "rácticas no han de diferir de lo quehabría de hacerse en cualquier disca"acidad intelectual, que de"enderá del grado de

afectaci-n intelectual que tenga el ni:o. ero resulta difícil "ara los "adres situarse.!na madre escribía+ #os meses fueron pasando $ a%uel pronóstico no se fuecumpliendo...la ni&a creció m's %ue un ni&o sin trisomía( su lengua jam's estuvo fuera(

nunca fue )ipotónica( caminó al a&o $ pocos meses( es sana( )ace rato largo se

alimenta sola( corre( su*e $ *aja escaleras...+aría tiene poco de síndrome de Down... $

con esta realidad( nosotros los padres( ,dónde la u*icamos $ dónde nos u*icamos

nosotros-

>I qué "asa cuando el desarrollo intelectual es elevado, "ero el ni:o tiene clarossignos eternos de síndrome de Down, como si eso le marcara "ara siem"re@ *s l-gicoque los "adres se "reocu"en. *l a"o$o que el ni:o necesitará será grande, desde muchos

"untos de vista. ero el caso no difiere del que ocurre con los ni:os que, teniendotrisomía com"leta, alcanan un grado elevado de desarrollo intelectual.


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GENÉTICA


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G#)ti(' y S"#$%om $ Do*$os !"#'s $ i#+sti'(i# st%(.'m#t +i#(/!'$'s

&omentos estelares de la secuencia cronológica

La investigaci-n sobre el síndrome de Down se encuentra estrechamenteentrelaada con la historia de la genética. e aquí algunos de los momentos másestelares.

1PG&+Darwin "ublica su obra W*l origen de las es"eciesX1P(G+Reorge endel "ublica sus le$es de la genética1P((+ohn Langdon Down describe el síndrome de Down1PN(+3e describe la asociaci-n entre síndrome de Down $ senilidad "rematura1PP2+Zalter Blemming identifica los cromosomas humanos1&99+3on redescubiertas las le$es mendelianas de la herencia1&98+Zalter 3utton describe que los cromosomas siguen las le$es de endel, $

avana la hi"-tesis de que los genes "uedan estar contenidos dentro de loscromosomas

1&9(+6lois 6lheimer describe la enfermedad que lleva su nombre

1&1G+3e demuestra que los cromosomas "ro"orcionan la base física de las le$es deendel #organ%

1&28+3e determina #err-neamente% que el nmero de cromosomas humanos es FP#ainter%

1&82+Zaardenburg sugiere "or "rimera ve que el síndrome de Down "uedadeberse a una trisomía "or noJdis$unci-n

1&82+Daven"ort sugiere que las irregularidades de los cromosomas "uedan "rovocar disca"acidad intelectual, incluida la del síndrome de Down

1&G(+3e "ublica la "rimera "rueba incontrovertible de que las células de la es"eciehumana "oseen F( cromosomas #'4io $ Levan%

1&G&+érMme Le4eune descubre que las "ersonas con síndrome de Down "oseen 8cromosomas 21 #3621%


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1&(9+3e describe la "resencia de translocaciones en el síndrome de Down #olani%1&(1+3e describe la "resencia de mosaicismo en el síndrome de Down #Clar


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"arecen no corres"onder a esa regi-n $ estar relacionados con otros segmentos más "roimales del cromosoma 21.

¿Cómo surgen los rasgos fenot+picos a partir de la trisom+a del cromosoma 7=?

*isten dos hi"-tesis "ara e"licar c-mo la trisomía 21 "rovoca el síndrome deDown. 6mbas se basan en la ace"taci-n de que si un gen está "resente en tres co"ias enlugar de dos, habrá un incremento de la e"resi-n de ese gen de alrededor del G9).

La hi"-tesis Wdosis génica - efectoX "ostula que el aumento de e"resi-n de genestris-micos es"ecíficos es lo que origina de forma directa los rasgos es"ecíficos delsíndrome de Down. La hi"-tesis Wamplificación de la inestabilidad del desarrolloX diceque, en general, la causa más im"ortante del con4unto de rasgos fenotí"icos no está enlas contribuciones directas de genes es"ecíficos del 3621, sino más bien que elaumento de actividad de gru"os de genes, inde"endientemente de su identidad, es lo quehace que eista una disminuci-n de la estabilidad u homeostasis genética. or eso,cuantos más genes estén en trisomía, ma$or susce"tibilidad tendrá el feto "ara que

sur4an anomalías en su desarrollo.6mbas hi"-tesis no se eclu$en mutuamente. Los defensores de la segunda

hi"-tesis admiten que algunos de los fenoti"os del síndrome de Down "ueden deberse agenes tris-micos es"ecíficos del cromosoma 21. a$ que reconocer que determinadosfenoti"os son es"ecíficos del síndrome de Down $ no de cualquier otra aneu"loidía. or e4em"lo, la tendencia a evolucionar hacia la enfermedad de 6lheimer/ la frecuencia con que a"arece el síndrome mielodis"lástico $ la leucemia mieloideagudao ciertas formas concretas de malformaciones digestivas $ cardíacas.

#l mapeo ; la secuenciación del cromosoma 7=

Desde 1&N8 se suceden diversos métodos que tratan de construir ma"as de loscromosomas que va$an mostrando secuencias de genes, incluido el 3621+ los ma"asde hibridaci-n de células somáticas de rat-n $ de es"ecie humana5 los ma"as dehibridaci-n tras irradiaci-n5 los ma"as de alineamiento5 los ma"as físicos5 el clona4e defragmentos largos de 6D0 #I6C%. *n 1&&( se estableci- un consorcio internacional, enel marco del "ro$ecto Renoma, "ara secuenciar el 3621 $ su secuencia com"leta fue

"ublicada en el a:o 2999, aunque "osteriormente sigue siendo com"letada.*l análisis de esta secuencia confirm- varias es"eculaciones sobre el 3621. or

e4em"lo, la relativamente escasa densidad de genes en ese cromosoma, com"arada con

la de otros, lo que "uede e"licar "or qué esta trisomía es tan com"atible con la vida. 6l "ublicarse también el genoma de rat-n, se com"rob- la "resencia abundante de regionessinténicas entre ambos mamíferos. *l ma$or grado de sintenía del 3621 se alcanacon el cromosoma 1( del rat-n #!1(%, $ ello ha servido "ara avanar en laanotaci-n de genes $ en el desarrollo de modelos murinos de síndrome de Down.

*n la actualidad se dedica enorme esfuero "ara evaluar c-mo es el transcri"toma$ el "roteoma derivados de esa ma$or dosis génica característica de la trisomía 21.6lgunos conce"tos que se van derivando son de gran interés. 6unque el eceso de dosisgénica origina un eceso generaliado de e"resi-n de los genes en sus corres"ondiente6;0 $ "roteínas, el análisis individualiado en cada caso demuestra que el eceso dedosis génica "uede ir seguido de cambio cero o incluso de disminuci-n en algunas

"roteínas. *n segundo lugar, cada ve se concreta me4or la interde"endencia entre losefectos de los genes+ es decir, el aumento de dosis génica $ su consiguiente incremento


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de "roteína "uede influir sobre la e"resi-n $ funci-n de otras "roteínas cu$a e"resi-nno de"ende directamente de genes del cromosoma 21 sino de otros cromosomas5 ha$una confluencia e interde"endencia en las funciones $ acciones de los genes.

% os modelos animales.

ara que un modelo animal sea til con vistas al estudio del síndrome de Down,son necesarias dos condiciones. La "rimera es que el fenoti"o del modelo animal "osearasgos im"ortantes dentro del síndrome de Down. I la segunda, que el modelo animalsea tris-mico "ara uno o más genes de los contenidos en el 3621. *n 1&(& se a"reciael "rimer modelo animal surgido de forma es"ontánea+ un chim"ancé con rasgos

"ro"ios del síndrome de Down. 3e demostr- que tenía trisomía de su cromosoma 22, elcual contiene regiones conservadas de genes "ro"ios del 3621.

*n 1&NP, Charles *"stein escribi-+ Wara estudiar la trisomía 21 humana sería mu$til dis"oner de un modelo murino de aneu"loidía "ara un cromosoma o segmento decromosoma que fueran hom-logos a la "arte del 3621 que origina el síndrome de

Down. !na ve que se localicen en el genoma del rat-n los sitios génicos de lasu"er-ido dismutasaJ1, los genes antivíricos, $ la glicinamida ribonucle-tido sintasa[algunos de los "ocos genes que entonces se conocían es"ecíficos del 3621\, será

"osible estudiar sistemáticamente las consecuencias de la aneu"loidía sobre lasfunciones de estos lociX. *l "rimer gen del 3621 identificado en el rat-n fue el Sod $se locali- en el cromosoma 1(. nmediatamente se fueron a"reciando crecientessimilitudes entre el cromosoma 1( de rat-n $ el 21 humano, "or lo que conseguir unatrisomía 16 del rat-n se convirti- en ob4etivo "referente, "ronto logrado en 1&P9. *lrat-n '1( no resulta viable "or las "rofundas alteraciones que contiene, "or lo que nosirve como modelo.

*n 1&&9 se consigue el rat-n 's(GDn que muestra una trisomía parcial del cromosoma 16 translocada al centr-mero del 1N. La regi-n tris-mica del !1( seetiende desde el gen +rp3/ al 0nf1/2 $ contiene unos 18( genes que son ort-logoscon los genes humanos del 3621. *ste rat-n se ha convertido en el modelo desíndrome de Down más universalmente utiliado+ "osee numerosos rasgos físicos,

bioquímicos, neurol-gicos $ conductuales que recuerdan al síndrome de Down, incluidala dismorfogénesis craneofacial, la "érdida de neuronas colinérgicas cerebralesconforme avana su edad, $ "roblemas de memoria $ a"rendia4e. *n la tabla 1 see"onen algunos de los rasgos tal como se a"recian en el síndrome de Down $ en elrat-n 's(GDn.

'abla 1. ;asgos de "ersonas con síndrome de Down $ de ratones 's(GDn !asgo Síndrome de Down !atón s42Dn

Déficit de a"rendia4e $ memoria que "osiblemente im"lique disfunci-n dehi"ocam"o

3í 3í

*l a"rendia4e $ la memoria muestrandeclive con la edad

3í 3í

;educci-n en la res"uesta de vías dese:aliaci-n intraneuronal

3í 3í

Degeneraci-n de neuronas colinérgicasen el telencéfalo basal

3í 3í


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;educci-n de rece"tores 'r


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"rimeros datos se:alan la "resencia de alteraciones de las es"inas dendríticas similares alas del 's(GDn.

6hora bien, no todos los genes del 3621 se encuentran en el !1( sinotambién en !19 #unos 22% $ !1N #unos G8%. 3erá "reciso, "or tanto, obtener ratones con trisomías "arciales de los segmentos que contengan esos genes.

3e han "roducido también ratones transgénicos que e"resan desde uno a variosgenes del 3621. Con ellos no se "retende re"roducir todo el fenoti"o del síndrome deDown sino encontrar la relaci-n de un gen con alguno o algunos de los rasgos "ro"iosdel síndrome. a$ ratones transgénicos "ara el gen S5D( APP( PF6#( D7!6A( S8+1(S99( ;S15 $ doble transgénico "ara APP $ S5D.

Conclusión

La investigaci-n sobre el síndrome de Down se ha beneficiadoetraordinariamente de los avances realiados en el cam"o de la genética. ero, a suve, muchas técnicas genéticas fueron inicialmente "robadas $ dise:adas en el 3621,

$ el motivo del interés "or este cromosoma deriva fundamentalmente de su relaci-n conel síndrome de Down. ero no debemos olvidar que los "roductos génicos derivados del3621 "artici"an en sistemas biol-gicos en integraci-n con "roteínas derivadas deotros cromosomas. De ahí que la alteraci-n de un sistema biol-gico relacionada con elsíndrome de Down "uede ser consecuencia indirecta de la trisomía. or eso, ladilucidaci-n de la alteraci-n de un sistema biol-gico global, es"ecífico "ara el síndromede Down, nos a$udará a conocer me4or la interacci-n entre los "roductos de distintosgenes situados en distintos cromosomas. *se será otro servicio que la investigaci-nsobre el síndrome de Down "uede ofrecer en el avance del conocimiento de la genética.

E! #om' ./m'#oI$#ti0i('(i# $ !os #s y s/s 1%o$/(tos

dentificación de los genes

*l @ro;ecto )enoma Eumano es una iniciativa internacional que se inici- en1&&9, "ara dar a conocer las instrucciones "recisas de carácter químico que van a definir a los organismos vivos+ el genoma com"leto. *l término )enoma es el nombrecolectivo que se em"lea "ara agru"ar las diferentes moléculas de 6D0 que seencuentran en una célula.

*n el organismo humano eisten 2G moléculas diferentes de 6D0+

J 2F de ellas constitu$en el 6D0 "resente en los ncleos de la células, $ estáncontenidas en las 22 unidades de cada "are4a de cromosomas, más el cromosoma H $ elcromosoma I5 su con4unto se denomina genoma nuclear5

J la molécula de 6D0 es"ecial que se encuentra en las mitocondrias.

*l 6D0 "resente en cada cromosoma contiene los genes de cada cromosoma.'ecuenciar un cromosoma significa identificar toda la secuencia de las bases químicasde los nucle-tidos que com"onen el 6D0 de ese cromosoma $, a "artir de ahí,determinar qué "ieas o troos de esa molécula de 6D0 constitu$en los genes "ro"iosde ese cromosoma. orque debe tenerse en cuenta que no toda la larga cadena de 6D0


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"resente en un cromosoma tiene ca"acidad "ara codificar, es decir, "ara originar los "roductos funcionales que de él se derivan, que son+

J las moléculas o tr,nscritos de AN que darán origen a las prote+nas.

or eso es "reciso identificar qué troos o segmentos de la larga cadena de 6D0

"resente en el cromosoma "oseen realmente la actividad "ro"ia de un gen.La identificación de un gen su"one un largo "roceso mediante el cual se ha deconocer+

a% su longitud $ estructura, que vendrá identificada "or la secuencia de bases $ elnmero de bases "resentes en los nucle-tidos del 6D0

b% su organiaci-n+ mediante la cual sus com"onentes van a codificar los "roductos "ro"ios $ característicos de se gen #tránscritos de 6;0%

c% el "roducto#s% o molécula#s% originado#s% a "artir del gen5 es decir, el "oli"é"tido o "roteína resultante de la acci-n de ese gen. Con frecuencia, un mismo genorigina diversas "roteínas que varían segn sea el mecanismo que el gen "onga en

marcha "ara "roducir una u otra moléculad% la funci-n que desem"e:a el "roducto resultante. *sta funci-n ha de ser

identificada a diversos niveles+J el bioquímico+ qué funci-n cum"le como molécula química #". e4. enima,

rece"tor, trans"ortador, etc.%J el celular+ d-nde se localia dentro de la célula $ qué funci-n cum"le en ese sitio

#". e4., si es trans"ortador, qué trans"orte e4ecuta, d-nde, c-mo%J el organismo com"leto+ en qué -rgano o te4ido se e"resa el gen, en qué momento dela vida, etc.

e% Las consecuencias que se derivan de la modificaci-n estructural de ese gen "or cambios en su contenido+ mutaciones #su"resi-n o cambio en algn aminoácido,du"licaci-n de una secuencia%, anulaci-n del gen, du"licaci-n o tri"licaci-n del gencom"leto, etc.

*l nmero total de genes en el genoma humano, segn los más recientes cálculos $ "revisiones, está entre 89.999 $ G9.999. De ellos 8N son mitocondriales $ todo el restoson nucleares. *stas estimaciones están mu$ "or deba4o de los G9.999 a 199.999 genesque se "revieron hace unos a:os5 sin embargo, no ha$ todavía certea sobre el nmeroeacto de genes.

*l tama:o total del genoma humano es de una 8.299 b de 6D0 que sedistribu$en entre los cromosomas de manera irregular, desde las 2N9 b que contiene elcromosoma 1 hasta las FG b del cromosoma más "eque:o, el 21.

Los genes humanos no se distribu$en de modo igual "or los cromosomas, lo quehace que su densidad #nmero de genes "or unidad de 6D0% varíe sustancialmente deun cromosoma a otro $, dentro de un cromosoma, de una "orci-n a otra.

Los genes de los organismos sencillos #". e4., bacterias% tienen un tama:o "arecido, en general corto. ero en los organismos com"le4os como es el humano, eltama:o de los genes es enormemente variable5 $ "uede variar desde menos de 1


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genética viene en segmentos de 6D0 que son codificadores $ se denominan eones.*stos eones están se"arados "or secuencias de 6D0 que no a"ortan mensa4escodificadores "or lo que no contribu$en con informaci-n genética til "ara sintetiar el

"roducto final, $ se llaman intrones.*l "rimer "aso de la transcri"ci-n de un gen consiste en la "roducci-n de una

secuencia de 6;0 com"lementaria a la longitud com"leta del gen+ es el tránscrito "rimario. *n el caso de los genes que contienen mlti"les eones, este tránscrito "rimario contiene las secuencias com"lementarias, tanto de los eones como de losintrones del gen. ero "osteriormente el tránscrito "rimario de 6;0 sufre un "roceso decorte $ em"alme #s"licing% del 6;0+ una serie de reacciones "or las que los segmentosde 6;0 intr-nico son seccionados $ eliminados, $ los segmentos de 6;0 e-nico sevan 4untando uniéndose un cabo a otro #em"alme%, dando origen a un segundo tránscritode 6;0 que es más corto #figura 1%.

0igura =. roceso de corte $ em"alme #s"licing% de 6;0, "or el cual el gen origina el tránscrito final maduro de 6;0. *l gen #en aul%contiene 8 eones #codificadores% $ 2 intrones #no codificadores%. *l tránscrito "rimario de 6;0 #en ro4o% "osee todas las secuenciascom"lementarias. osteriormente se cortan $ eliminan las secuencias entr-nicas #R!....6R% $ se em"alman las e-nicas #*1, *2, *8% "araoriginar el 6;0 maduro. #Bigura tomada de+ 3tracham ', ;ead 6. Human +olecular


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Anotación funcional del gen. Transcriptoma ; proteoma.

De los a"roimadamente 89.999 genes que se calcula que "oseemos, an nosquedan muchos "or descubrir hasta conseguir el catálogo com"leto de los genes quecom"onen el genoma humano. ero aunque $a lo tuviéramos, no sería más que una lista

de com"onentes. orque de los que se trata es de com"render c-mo, entre todos ellos, sellega a formar $ c-mo funciona un ser humano. ara ello tenemos que entender qué eslo que hacen. La siguiente tarea, "or tanto, es determinar las funciones "recisas de cadauno de los genes en el genoma humano, un "roceso conocido con el nombre deanotación funcional del gen o descri"ci-n funcional del gen.

Las similitudes $ las diferencias que se encuentran entre los genomas de es"eciesdistintas indican la eistencia de secuencias de 6D0 que se han conservado a lo largode la evoluci-n de las es"ecies, $ que son im"ortantes desde el "unto de vista funcional.*n efecto, en las distintas es"ecies se encuentran genes que están estrechamenterelacionados "or su estructura $ se llaman genes ort-logos. *sta similitud $ "resencia endistintas es"ecies a$udan a encontrar $ asignar una funci-n concreta a un gen

determinado. Los genes ortólogos no suelen ser enteramente idénticos "orque eistenmutaciones que se acumulan a lo largo de la línea evolutiva5 "ero el grado de seme4anaentre ellos ofrece una medida til "ara calcular el tiem"o de evoluci-n $ construir elárbol filogenético. La gen-mica com"arada utilia estas seme4anas $ diferencias entrelos genomas "ara deducir la informaci-n estructural, funcional $ evolutiva de los genes.

ero, incluso cuando se lleguen a identificar todos los genes "resentes en elgenoma $ se les asigne una funci-n, no sabremos todavía c-mo se coordinan los

"roductos originados "or el gen "ara desem"e:ar las actividades biol-gicas "ro"ias deun ser vivo. ara conocer c-mo se combinan las funciones de miles de genes "aragenerar un ser humano, es necesario estudiar directamente los "roductos del gen. 6hora

bien, un gen nunca acta en soledad sino en combinaci-n con el resto de los genes.*fectivamente, el "roducto de un gen "uede favorecer o dificultar la actividad

"roductiva de otro gen. or otra "arte, el "roducto #6% de un gen s-lo es til biol-gicamente o es funcionante si coincide en el tiem"o $ en el es"acio con los "roductos #7, C, D...% de otros genes5 si éstos fallan, "or mucho #6% que se "roduca norealiará su funci-n. 6sí, "ues, la acci-n de un gen ha de ser analiada de forma global.*ste análisis global de la funci-n de un gen es denominada genómica funcional.

!n conce"to clave en la gen-mica funcional es la e"resi-n del genoma "ara "roducir el 6;0 mensa4ero #m6;0% $ las consiguientes "roteínas. uesto que el "roceso "or el que 6D0 "roduce el m6;0 se llama transcri"ci-n figura =B, al m;06concreto derivado de un 6D0 se llama tránscrito, $ al con4unto de 6;0 mensa4eros

"resente en una célula como resultado final de los "rocesos de transcri"ci-n, "rocesamiento $ recambio del m6;0 se llama transcriptoma. or ltimo, al con4untode "roteínas formadas eistente en la célula llamamos proteoma.

*l transcri"toma $ el genoma son mucho más com"le4os que el genoma, "orqueun solo gen "uede "roducir varios m6;0 #"or métodos de corte $ em"alme del 6D0 $otros sistemas de "rocesamiento, ver figura =%. I a "artir de estos m;06s se forman

"oli"é"tidos $ "roteínas que "ueden des"ués ser modificadas $ "rocesadas de modovariable #"roteolisis, glucosilaci-n, etc.%. 6 diferencia del genoma, que es idéntico en lama$oría de las células de un organismo, el transcri"toma $ el "roteoma son mu$variables, distintos "ara cada ti"o de células, en res"uesta a las influencias del ambienteque los modifica. 3on ellos los que determinan la funci-n $ el funcionamiento de las

células.


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Las "roteínas son el "roducto final de la actividad del genoma. De ahí laim"ortancia de conocer sus funciones, sus "ro"iedades $ su "a"el en el com"le4ofuncionamiento de una célula viva. De acuerdo con el Consorcio de 'ecuenciación del)enoma Eumano, se ha establecido una clasificaci-n funcional que categoria a las

"roteínas de acuerdo con el com"onente celular en el que la "roteína o"era, su funci-n

molecular $ el "roceso biol-gico en el que "artici"a.

0unciones moleculares 3ue desempeFanlas prote+nas

@rocesos :iológicos en los 3ue intervienenlas prote+nas

roteínas que intervienen en la defensae inmunidad del organismoroteínas que conforman el citoesqueleto;eguladoras de la transcri"ci-noléculas de adhesi-n celular

Bi4adoras a ligandos, trans"ortadorasLigandos;ece"tores/tros transductores de se:ales*nimas'rans"ortadoras;eguladores enimáticos/tras funciones

6dhesi-n celular 3e:aliaci-n de célula a célulaCiclo celular $ divisi-n celular uerte celular /rganiaci-n celular $ biogénesisetabolismo de las "roteínas

etabolismo del 6D0etabolismo del 6;0/tros "rocesos metab-licos;es"uesta al estrés'rans"orterocesos de desarrollo'ransducci-n de se:ales/tros "rocesos variados

)enoma del ratón

6unque son varios los genomas que se utilian de distintas es"ecies "ara resolver la anotaci-n funcional del genoma humano, el genoma del rat-n es el modelo actual degenoma de mamífero más asequible $ til. *iste un grado mu$ alto de conservaci-n desecuencias codificadoras entre los genes de rat-n $ del hombre5 "or este motivo casitodos los genes humanos "oseen su hom-logo murino fácilmente identificable.

*isten largos segmentos de cromosomas que conservan las mismas secuencias degenes en el rat-n $ en el hombre conservación sinténicaB, de modo que si se identifica$ ma"ea con "recisi-n una regi-n del genoma murino, la informaci-n ahí obtenida

"ermite hacer raonables "redicciones sobre las regiones ort-logas del genoma humano.*sto ha sido decisivo "ara "rofundiar en el análisis del genoma del cromosoma 21humano, que "osee una larga secuencia de genes ort-logos en cromosoma 1( murino.

6lrededor del P9) de las "roteínas del rat-n "oseen ort-logos estrictos 1+1 en elgenoma humano, con identidades en su secuencia de aminoácidos que oscilan entre elN9 $ el 199). 0aturalmente, eisten notables diferencias como no "odía ser de otromodo, dadas las enormes diferencias fenotí"icas entre las dos es"ecies. *stas diferenciasse deben a las divergencias en el contenido de 6D0, en las secuencias de genes $

"roteínas, $ sobre todo en la e"resi-n de los genes #incluidos los ort-logos%, es decir,en modo en que se "rocesa el m6;0, el uso alternante de "romotores, etc. ncluso, auncuando los genes ort-logos muestran un alto grado de conservaci-n a nivel de e"resi-n

de "roteína, los "atrones de e"resi-n en el es"acio $ en el tiem"o suelen ser mu$diferentes.


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ese a estas limitaciones, el análisis del genoma del rat-n $ de su funcionamientoestá siendo "iea fundamental "ara conseguir la anotaci-n funcional de los geneshumanos.

#G@#'/N D# %$' )#N#' D#% C$&$'$&A 7= E!&AN$

3igue siendo ob4etivo "ermanente de la investigaci-n biol-gica del síndrome deDown el conocer la relaci-n que eiste entre la "resencia de un cromosoma etra del "ar 21 $ los rasgos biol-gicos "ro"ios del síndrome5 es decir, la relaci-n entre el genoti"o $el fenoti"o.

6unque no todos los investigadores concuerdan, la ma$oría considera que lascaracterísticas del síndrome de Down son consecuencia de la "resencia de 8 co"ias delos genes "ro"ios del cromosoma 21, en lugar de las 2 co"ias que normalmente eistenen la "oblaci-n humana. or este motivo, la investigaci-n biol-gica está siguiendo uncamino caracteriado "or las siguientes eta"as+

a% 3ecuenciaci-n del 6D0 e identificaci-n de los genes "ro"ios del cromosoma 21humano.

b) *studio de la e"resi-n de los genes en los distintos te4idos $ -rganos delorganismo.

c% Determinaci-n de la funci-n normal fisiol-gica que cada gen del cromosoma 21desem"e:a en el organismo.

d% *studio de las alteraciones orgánicas $ funcionales que "rovoca la "resencia de8 co"ias #en lugar de 2% de un determinado gen del cromosoma 21.

Cada una de estas eta"as su"one la e4ecuci-n de mlti"les e"erimentos $ laa"licaci-n de técnicas diversas. La "rimera eta"a se encuentra "rácticamente concluida

en lo que a la secuenciaci-n del 6D0 se refiere. La identificaci-n de los genes seencuentra en una fase mu$ avanada, si bien contina "erfilándose la identificaci-n dealgunos genes sobre cu$a "resencia no eiste todavía "leno acuerdo.

*n lo que se refiere a la e"resi-n de los genes, a la hora de documentarla han dehacerse varias "reguntas+

J >en qué te4ido#o% $ -rganos#s% se e"resa un determinado gen@

J>en qué momento de la vida@ >antes o des"ués del nacimiento@ >durante toda lavida@ >de manera constante o intermitente@

JLa e"resi-n de un gen, >está sometida a la acci-n de otros genes del mismo

cromosoma 21 o de otros cromosomas@

or otra "arte, si sabemos que el modo en que un gen se e"resa es a través de lasíntesis de su corres"ondiente 6;0 mensa4ero #6;0m% $ éste, a su ve, se e"resa através de su corres"ondiente "roteína, se "uede "ensar que al haber 8 co"ias de losgenes del cromosoma 21 en lugar de 2 #relaci-n 8 a 2, o sea, un 1G9) más%, habrátambién un 1G9) más de cantidad de esas "roteínas cu$a síntesis de"ende de dichoscromosomas. >3ucede realmente así@

'odas estas son "reguntas com"le4as en cu$a res"uesta los investigadores estántraba4ando intensamente "orque entra:an muchas dificultades.

Atlas de e-presión de los genes


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!no de los "rimeros "asos que se han dado es el de establecer con la ma$or "recisi-n "osible dónde se e-presan los genes, es decir, en 3ué órganos o teidosproducen su ANm ; su prote+na. *n definitiva, se trata de dise:ar un atlas delorganismo en el que se "ueda visualiar la "resencia de los genes del cromosoma 21

humano en los distintos -rganos $ sistemas a través de su e"resi-n, observando contécnicas es"eciales el 6;0m o la "roteína que forman. Sarios gru"os de investigaci-nse han dedicado a esta tarea, $ sus "rimeros resultados se han "ublicado recientementeen la revista 0ature #;e$mond $ col., 29925 Ritton $ col., 2992%. 6 continuaci-ne"onemos $ e"licamos sus resultados más fundamentales.

*l animal en el que se han realiado estos estudios ha sido el rat-n. La ra-nestriba en que conocemos mu$ bien su genoma $ sabemos que un gran nmero de losgenes del cromosoma 21 humano se encuentran ubicados en el cromosoma 1( #la ma$or

"arte%, el 19 $ el 1N del rat-n. 3e "arte de la base de que, en "rinci"io, genes idénticosde es"ecies diversas cum"len funciones "arecidas en cada una de ellas $ se e"resarán,

"or tanto, en te4idos idénticos. or su"uesto que no va a ocurrir siem"re así, "ero la

hi"-tesis de "artida es lo suficientemente válida como "ara ado"tarla como "unto dearranque. *sto significa que si en el rat-n determinados genes se e"resan en el cerebro,lo más "robable es que también lo hagan en la es"ecie humana.

23 E! st/$io $ Rymo#$ y (o!3

6naliaron la e"resi-n de 1(1 genes #de un total de 1NP genes confirmados%, a travésde la "resencia de su 6;0m que fue detectado "or dos técnicas diferentes $com"lementarias+

a%

la hibridaci-n in situ, realiada en secciones de embriones enteros de rat-n a los

días &]G, 19]G $ 1F]G de su desarrollo embrionario, $

b%la reacci-n en cadena de "olimerasa con transcri"tasa inversa #;'JC;% efectuadaen cuatro eta"as del desarrollo $ en 12 te4idos $a adultos.

Con estos métodos se consigui- detectar la e"resi-n del &P) de los 1(1 genes "robados. De este modo se "erfil- un atlas en el que se observa la "resencia de los genesen los distintos -rganos del rat-n $ en sus diversas eta"as del desarrollo "renatal $

"ostnatal.

La e"resi-n de los genes en los te4idos $ -rganos es variable. 6sí, "or e4em"lo, de los

1(1 genes estudiados, el PG) se e"resen el cerebro $ en el ri:-n, el N&) en el o4o, elNG) en el testículo, el N8) en el hígado, el N2) en el timo5 el (&) en el est-mago, el(P) en la "iel, el (N) en el "ulm-n, el G() en el cora-n, el G1) en el ovario, el 21)en el msculo. uchos de los genes, como se com"rende, se e"resaban en te4idosdiversos. I algunos genes se e"resan en un sitio en una determinada eta"a deldesarrollo, $ en otro sitio en otra eta"a.

*n el traba4o "ublicado se hace una descri"ci-n más detallada sobre los genes delcromosoma 21 "resentes en el desarrollo de algunos de los -rganos que más frecuente omás intensamente muestran alteraciones en el síndrome de Down, $ se muestran algunasfiguras del atlas. 3irva como e4em"lo la que des"ués re"roduciremos, que se refiere al

te4ido del cora-n.


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La descri"ci-n se refiere s-lo a algunos de estos genes5 dista de ser ehaustiva. or e4em"lo+

a) En el Sistema nervioso central : genes Btg3, Pcnt2, Pfkl, Pcp4, Pcbp3, Pdxk .

b) En el Corazón: los genes Pwp2 y C2!orf! se expresan abundantemente en las aurículasdurante su desarrollo; el gen Pfkl en la pared ventricular y en la aurícula; Los genes "darb! yC2!orf!# en el saco aórtico que es el precursor de l aorta descendente y la arteria pulmonar; elC2!orf!# se expresa también en el bulbus cordis, origen del ventrículo dereco; el $cn%!& y "darb! en la v!lvula y tronco aórticos, y el $cn%!& también en el tracto de salida del cora"ón yen la vena cava superior. Los "tp&' y S3bgr se encuentran expresados a todo lo largo delcora"ón, mientras que el #ldu$ sólo en el ventrículo primitivo. %e expresan también los Col(a!,Col(a2 , Col!#a! y $cne2 , en cuyos correspondientes genes umanos se an observadomutaciones causantes de ciertas en&ermedades: miopatía de 'etlem, en&ermedad de (llric,síndrome *+ largo, y síndrome de nobloc, respectivamente.

c) En los brotes por los )*e se desarrollan las extremidades: los genes +iam!, Snf!lk , rg , "damts!.

d) En el t*bo gastrointestinal : genes "tp&' , Cldn# , Clic( , ts2 , +ff3, Sod!.

6 continuaci-n se e"one la figura 8 del traba4o original de ;e$mond $ col., en la quese a"recia la e"resi-n de diversos genes en el cora-n en fase de desarrollo #díasembrionarios 19]G $ 1F]G%.


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*sta figura es un e4em"lo de c-mo se obtiene la e"resi-n de genes en el cora-n derat-n durante su desarrollo. *n la "arte su"erior iquierda de cada imagen a"arece el díaembrionario del análisis+ *19]G - *1F]G. *n la esquina inferior iquierda de cadaimagen se indican los genes cu$os 6;0m son analiados "or la técnica de hibridaci-nin situ+ es decir, su e"resi-n.

', La región que se muestra est! tomada de un embrión completo, y est! esquem!ticamenterepresentada en el rect!ngulo en ro-o de la imagen superior i"quierda , cora"ón; ba, arcobranquial; &l, extremidad superior). En el día E/012, C2!orf!# se expresa en el saco aórtico&leca ro-a) y en el bulbus cordis punta de &leca negra). $cne2 se expresa en aurículas yventrículos. C2!orf!! y Pwp2 quedan restringidos a la aurícula &lecas negras) y Cldn# alventrículo primitivo &leca negra).

4. S3bgr y "tp&' se expresan en todo el cora"ón. "darb! se expresa en el saco aórtico&leca ro-a) en el día E/012, y queda restringido a la v!lvula mitral punta de &leca negra),v!lvula aórtica &leca ro-a) y endotelio del tronco aórtico en el día E/312.

(. En el día E/312 Pfkl est! expresado en todo el cora"ón. $cn%!& en las v!lvulas aórtica ymitral &leca ro-a y punta de &leca negra, respectivamente. Col("! en la v!lvula mitral puntade &leca negra) y Col!#a! en los vasos del cora"ón.

53 E! st/$io $ Gitto# y (o!3

*ste gru"o investigador ha tenido también como ob4etivo el identificar el "a"el que losgenes del cromosoma 21 humano desem"e:an en el dise:o $ desarrollo de los diversos

-rganos, con "articular referencia al cerebro. ara ello ha utiliado también genes delrat-n, en este caso 1GP, $ ha analiado su e"resi-n en el día embrionario * &]G, $algunos de ellos en eta"as "osteriores del desarrollo, incluida la fase "ostnatal #día 2O,2%. Los métodos utiliados "ara analiar la e"resi-n volvi- a ser la hibridaci-n in situ,como en el estudio anterior, $ además el estudio in silico de la e"resi-n de fragmentossecuenciados #*3'%.

De los 1GP, 111 se encontraron e"resados en el día *&]G5 $ de ellos, NP se e"resabande un modo mu$ etenso "or el organismo, mientras que 88 lo hacían de formarestringida a algn -rgano $ 12 lo hacían de forma mita #general "ero con ciertasrestricciones% or su ubicaci-n $ "resencia, se sugiere cierta relaci-n de algunos genes

con determinados rasgos del síndrome de Down. or e4em"lo, los genes 8gsf2 $ ff3 conla esterilidad masculina5 el gen S)3*gr con el cora-n5 los genes Slc/a, =lic4 $ #sscon las anomalías faciales5 el Adamts2 con los rasgos faciales $ el retraso mental.

De los 2P genes que se vieron e"resados en el cerebro $ cabea en el día *&]G, 29siguieron mostrando una e"resi-n regional en el cerebro en el día "ostnatal 2. *n estedía, se com"rob- que el (9) de todos los genes analiados tenían e"resi-n en elcerebro5 de ellos, en unos casos #F2)% lo hacían de forma generaliada $ en otros #GP)%de manera más circunscrita. *n la figura que mostramos a continuaci-n se a"recia ladistribuci-n de los 6;0m en 11regiones del cerebro de rat-n #corte sagital%.


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*n con4unto, hubo abundante e"resi-n de genes en células "ostJmit-ticas, $ s-lo 1&genes lo hicieron en células que seguían dividiéndose. Como se a"recia en la figura, lama$or fracci-n de genes se locali- en 8 estructuras del cerebro+ el neoc-rte #F1)%, elhi"ocam"o #i", 2G)% $ el cerebelo #Cb, 2G)%. *n el neoc-rte son de destacar losgenes Dscam, S$nj $ iam>5 en el hi"ocam"o el Pttgp. *n las meninges los genes?r*, =ol@a, =ol4A $ =ol4A1.

uesto que muchos de los genes se e"resan en la "orci-n dorsal del cerebro, es "osibleque su sobree"resi-n como consecuencia de la eistencia de 8 co"ias en lugar de 2contribu$a a "roducir las alteraciones cerebrales que son la causa de la disca"acidadintelectual que observamos en el síndrome de Down. 3-lo en 1( genes de todos losestudiados no se "udo observar su e"resi-n en el cerebro neonatal.

Conclusión

*l "resente informe s-lo "retende llamar la atenci-n sobre el inicio de la a"arici-n deunos ma"as o atlas en los que se e"one c-mo aquellos genes del cromosoma 21humano que son hom-logos #"rácticamente idénticos% a los del rat-n, se e"resan en los-rganos $ te4idos de este animal en su fase embrionaria $ "ostnatal inicial. *ste informeofrece una visi-n general cu$os detalles se "ueden leer en los traba4os originales que secitan al final del artículo.

Destaca la enorme cantidad de estos genes que se e"resan en el cerebro durante eldesarrollo. I ésta "uede ser la causa de la frecuencia con que a"arecen signos dedisca"acidad intelectual en el síndrome de Down, al eistir un desequilibrio en elnmero de co"ias "or causa de la trisomía. Las enormes diferencias interindividuales se

deben, como es natural, a la variedad con que los genes se e"resan en cada individuo, $ "or tanto a las alteraciones cerebrales que la sobree"resi-n "uede ocasionar.

3in duda, este ti"o de análisis a$uda a circunscribir la acci-n de los genes a territoriosconcretos del organismo, $ es una herramienta más "ara tratar de correlacionar lasalteraciones de los genes con el fenoti"o es"ecífico.


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ENFERMEDADES MONOG6NICAS DEL CROMOSOMA 52 7UMANO

¿9ué es una enfermedad monogénica?6demás de la "atología "rovocada "or el hecho de que eista o de que falte un

cromosoma entero más, corres"ondiente a un determinado "ar, o una "arte de él#trisomía si ha$ uno más, monosomía si falta%, ocurre que "ueden a"arecer mutacionesen un nico gen de uno de los cromosomas com"onentes del "ar.

La mutación significa que ha$ una modificaci-n en la secuencia de nucle-tidosdel 6D0 de ese gen, $ que eso origina un cambio en la síntesis de "roteína de la que esegen es res"onsable. *l cambio "uede consistir en que+

J no se "ueda formar la "roteína en cuesti-nJ se forme en "oca cantidad

J se forme en ecesoJ se forme una "roteína algo distinta.

*n ocasiones, la mutaci-n no se acom"a:a de e"resi-n "atol-gica alguna, bien "orque la "roteína im"licada sea irrelevante, o "orque su alteraci-n "ueda ser com"ensada de forma es"ontánea $ natural, o "orque el gen sea de carácter recesivo.

ero en otros casos, la consecuencia de la mutaci-n "rovoca una alteraci-norgánica que se "uede manifestar en uno o varios -rganos del cuer"o, originando así unaenfermedad que llamamos monogénica. uesto que la enfermedad monogénica derivade la mutaci-n de un gen, esta mutaci-n "uede ser transmitida a la descendencia deforma recesiva o dominante, segn las características del gen.

#n el caso del cromosoma 7=


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Como mu$ bien sabemos, la "resencia de un tercer cromosoma 21 humano#3621% o de "arte sustancial de él origina el síndrome de Down.

De forma "rogresiva se van identificando mutaciones de un nico gen en el3621, $ las enfermedades monogénicas que de esa mutaci-n se derivan.

6 continuaci-n e"onemos una tabla de las enfermedades monogénicas asociadasa mutaciones de genes del brao largo del 3621. La tabla ha sido elaborada "or el Dr.Carlos ucharc-s #Centro de Renética édica $ olecular, ;/, 7arcelona%, $ vaacom"a:ada de un listado bibliográfico com"leto de referencias que en esa tabla secitan.

Ta:la de las enfermedades monogénicas asociadas al :razo largo del cromosomahumano 7=. 'e indica el nHmero de $&& el gen responsa:le ; el tipo de herencia3ue presenta.

#nfermedad $&& )en Eerencia eferencia*nfermedad de 6lheimer familiar#a% 19F899 6 #I992(F% 6.D #Roate et al., 1&&1%*sclerosi lateral amiotr-fica 19GF99 3/D1 #H9281N% 6.D. #ones et al., 1&&F%3índrome "oliglandular autoinmune deti"o

2F9899 6;* #^&N&&9% 6.; #0agamine et al., 1&&N%

omocistinuria 28(299 C73 #L99&N2% 6.;. #'sai et al., 1&&(%*"ile"sia miocl-nica "rogresiva de!nverricht $ Lindborg

2GFP99 C3'7 6.;. #Lalioti et al., 1&&N%

'ranstorno hereditario de las "laquetasasociado a "redis"osici-n a sufrirleucémia mielogénica aguda

1G18PG ;!0H1 #6LJ1% 6.D.#e% #3ong et al., 1&&&%

3índrome de deficiencia de adhesi-nleucocitaria

11(&29 'R72 6.;. #Yishimoto et al., 1&PN%

3ordera no sindr-mica recesiva P

#DB07P%

(919N2 ';338 6.;. #3cott et al., 2991%

3ordera no sindr-mica recesiva 19#DB0719%

(9G81( ';338 6.;. #3cott et al., 2991%

3ordera no sindr-mica recesiva 2&#DB072&%

(9G(9P CLD01F 6.;. #Zilco et al., 2991%

3índrome de !sher de ti"o 1* (929&N J 6.;.3índrome de Ynobloc< 2(NNG9 C/L1P61 6.;. #3ertie et al., 2999%olo"rosencefalia de ti"o 28(199 J 6.;.Deficiencia mlti"le de las carboilasas 2G82N9 LC3_ 6.;. #3uu


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Gq81Jq88 también "roducen micobacteriosis familiar atí"ica.#e% utaci-n autos-mica dominante en célula somática

DYR82A* /# # ('#$i$'to 1'%' ! s"#$%om $ Do y #0%m$'$ $

A!9.im%

María Martínez de Lagrán, Mara Dierssen Programa Genes !nfermedad,

"entro de #eg$lación Genómica, %arcelona

#l gen DIJ=AK naturaleza ; funciones

3obre la base de los datos obtenidos en estudios e"erimentales durante los ltimosa:os, se "uede "ro"oner que el gen DI;Y16 "odría desem"e:ar un "a"el im"ortante enla "atogenia del síndrome de Down, tanto durante la gestaci-n como en la vida adulta,debido a su "artici"aci-n en diversos as"ectos estructurales $ funcionales del sistemanervioso central #30C%. *l gen DI;Y16 #Dual s"ecifit$ Ia


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desregulaci-n en el adulto "ueden ser consecuencia de alteraciones delneurodesarrollo no com"ensadas.8. 3u localiaci-n subcelular "uede variar "osiblemente con consecuenciasfuncionales lo que dota de una gran fleibilidad funcional a este gen.

La ra-n del que el gen DI;Y16 ha$a sido im"licado en la "atogenia del síndromede Down se basa en que+ a% se encuentra localiado en la D3C;, b% tiene un característico

"atr-n de e"resi-n en te4idos fetales $ adultos #Ruimera et al. 1&&(5 1&&&5 3hindoh et al.1&&(5 3ong et al. 1&&(%, $ c% es sobree"resado tanto en el cerebro de la "ersona consíndrome de Down como del rat-n 's(GDn #Ruimera et al. 1&&&%. 6demás, datose"erimentales que se e"onen más adelante han sugerido que es un gen dosis sensible, esdecir, que la variaci-n en las co"ias de gen va acom"a:ada de variaci-n correlativa en sus

"roductos de e"resi-n #;06, "roteína%, "or lo que su sobre"resi-n "odría conducir a un

im"ortante desa4uste de diversos "rocesos celulares.

@atrón de e-presión de D;rL=A en el sistema nervioso central

*n el rat-n se ha detectado un "atr-n es"ecífico de e"resi-n de D$r


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alteraci-n "reJ o "ostnatal.

@apel de D;rL=A en el neurodesarrollo

6demás de su elevada e"resi-n durante el "eriodo embrionario, otros datose"erimentales sugieren la im"licaci-n de D$r


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30C durante la eta"a adulta $, "or tanto, los efectos derivados de la disregulaci-n deD$r


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* Por eBceso: ratones transgnicos CgD$rA

*n muchos casos, "eque:os incrementos de dosis de genes nicos "rácticamente no "roducen fenoti"o. 3in embargo, los ratones 'gD$r


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Ta:laK #fecto de dosis de D;rL=A in vivo

&gDr'1( Dr'1( )*-

Eeurodesarrollo

J Siabilidad $ as"ectos somatométricosconservados

J ;etraso del desarrollo neuromotor $ "sicomotor general

;structura del SE=

J 3in alteraciones macrosc-"icasim"ortantes

J 6lteraciones en la microestructura delárbol dendrítico en cortea cerebral

Alteraciones comportamentales

J 6lteraciones en coordinaci-n motora

J i"eractividad

J Déficits en memoria $ a"rendia4e visuoJes"acial

;nri%uecimiento am*iental

J *m"obrecimiento de la res"uesta

Eeurodesarrollo

J ;educci-n en la viabilidad

J ;etraso general del desarrollosomatom�

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