SessionGénéque’’ - Muco CFTR

Session Géné*que Marie Pierre Audrézet Caroline Raynal Emmanuelle Girodon

Session Géné*que – Acte I Dépistage néonatal de la mucoviscidose

Session Géné*que – Acte II Le casse tête des corréla*ons Génotype-‐Phénotype

Session Géné*que – Acte III Les formes fron*ères en conseil géné*que

Dépistage néonatal de la mucoviscidose l’apport précieux de la géné*que moléculaire

Marie Pierre Audrézet Laboratoire de Géné3que Moléculaire

CHRU BREST marie-‐pierre.audrezet@chu-‐brest.fr

Plan

§  Historique –  Le dépistage néonatal –  Les muta*ons du gène CFTR

§  La mise en place en France en 2002

§  Le bilan 2002-‐2013

§  Etude CASCADEMUCO

Historique

§  1970s : 1ères expériences Européennes de dépistage néonatal de la mucoviscidose

–  BM test : dosage de l’albumine dans le méconium

§  1979 : Crossley et al. Lancet

–  Eléva*on de la trypsine immunoréac*ve (TIR) dans le serum des nouveau nés a[eints de mucoviscidose

–  Possibilité de dosage à par*r de taches de sang séché

Historique

§  1980s : Mise en place de programmes de dépistage –  Australie, Europe, France (Caen, 1980s, Bretagne, 1988)

Dosage TIR à J5

< cut-‐off > cut-‐off

Dosage TIR à J21


Dépistage Néga*f

Test de la sueur

Points Posi3fs Points Néga3fs

Simplicité Bonne VPP après 2nd test

Rappel

Historique

§  1989 : Iden*fica*on du gène CFTR et de la muta*on ∆F508 (c.Phe508del ou c.1521_1523del)

Dosage TIR à J5


Dosage TIR à J21 Dépistage Néga*f


Test de la sueur

Biologie Moléculaire

Posi*f Néga*f

Points Posi3fs Points Néga3fs

Simplicité Excellente VPP après BM

Rappel

Historique

§  Dans les années 1990s

–  Expérience Française : Bretagne TIR DNA

ü Analyse des exons 7, 10 et 11 : 85% des muta*ons

§  Autres expériences européennes

–  Stratégie : TIR-‐DNA –  Différences : choix des muta*ons

Historique

§  Les muta*ons du gène CFTR depuis l’iden*fica*on du gène

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

1989

1990

1991

1992

1993

1994

1995

1996

1997

1998

1999

2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

2007

2008

Historique

§  Spectre de répar**on des muta*ons en France

F508del : 67.18% G542X : 2.86% N1303K 2.10% 1717-‐1G>A 1.31%

310 muta3ons différentes

Plan



§  Le bilan 2002-‐2013


La mise en place du DNN en France

§  Stratégie : TIR-‐DNA §  Choix du kit / des muta*ons

–  Kit : 3 Kits commerciaux ü Simple d’u*lisa*on ü Pas d’appareillage spécifique ü Marquage CE-‐IVD

–  Muta*ons ü 80 % de couverture ü Spécificités régionales ü Evolu*f

–  Groupe d’experts (« Commission ADN »)

Innolipa Innogene*cs

Ola V3 Abbot

Elucigene CF20 Genprobe


§  Kit Elucigene CF20

ü 80% de couverture ü Spécificités régionales ü Evolu*f

Bretagne CF-‐20 : 88.73%

Pays de Loire CF-‐20 : 85.21%

Normandie CF-‐20 : 85.56%

Lyon CF-‐20 : 83.00%

Bordeaux CF-‐20 : 74.52%

Clermont-‐Ferrand CF-‐20 : 82.06%

Marseille CF-‐20 : 87.39%

Toulouse CF-‐20 : 83.76%

Lille CF-‐20 : 77.48%

FRANCE CF-‐20 : 83.89%

La Réunion CF-‐20 :

c.1680-‐886A>G c.2657+5G>A p.Y122X c.3246-‐26A>G

p.W846X c.2657+5G>A c.3140-‐26A>G

p.W846X c.2657+5G>A c.262_263delTT c.3140-‐26A>G

c.2657+5G>A c.262_263delTT c.3246-‐26A>G

c.1680-‐886A>G c.579+1G>T

c.1680-‐886A>G p.Y122X

c.579+1G>T

c.2657+5G>A c.579+1G>T

p.Y122X CF-‐20+

CF-‐20+ : 82.06%

CF-‐20+ : 86.44%

CF-‐20+ : 92.11%

CF-‐20+ : 88.61% CF-‐20+ : 82.48%

CF-‐20+ : 84.80% CF-‐20+ : 89.33%

CF-‐20+ : 81.46%

CF-‐20+ : 86.68%

CF-‐20+ : 87.82%


§  Kit Elucigene CF30 –  Développé spécifiquement pour la France –  Taux de détec*on des muta*ons du gène CFTR supérieur ou égal à

80% chez tous les pa*ents dépistés.


Dosage de la TIR : 22 laboratoires régionaux


Toulouse Montpellier

Lyon

Caen

Necker Trousseau

Reims

Brest

Lille

Biologie Moléculaire : 9 laboratoires

La stratégie

Dosage TIR à J3 > 65µg/L

Diagnos3c de Mucoviscidose

Test de la sueur

Recherche des 30 principales muta*ons

Iden*fica*on de la (des) anomalies moléculaires

2 muta*ons 1 muta*on 0 muta*on

Test de la sueur

Si TIR à J3 < 100 µg/L

Si TIR à J3 ≥ 100 µg/L

Dosage TIR à J21

Pa3ent NON abeint

≥ 40 < 40

≥ 60 mmol/L 30-‐ 59 mmol/L < 30 mmol/L

Diagnos3c de Mucoviscidose

Pa3ent NON abeint

Contrôle Test de la sueur

Scanning complet du gène CFTR

Plan



§  Le bilan 2002-‐2013


Le bilan du DNN en France – 2002-‐2013

CRCM

CRCM

Recherche des 30 mutations (n=49 679) (0.53%)

Nouveau nés TIR J3

(n= 9 233 748)

TIR < seuil

2 mutations (n= 1 398)

Test de la sueur

Si TIR J3 > 100, ou si pas de test génétique Convocation TIR J21

(2006-‐2013 n=4 885 / 6 349 302) (600/an)

TIR < seuil TIR ≥ seuil

1 mutation (n= 4 180)

Test de la sueur et évaluation

clinique

Test de la sueur et évaluation clinique

(n ≈ 90/an)

TIR ≥ seuil

1839 pa3ents

42 pa3ents

0.5% des enfants ont une TIR à J3 supérieure au seuil Sans la BM : 49 679 enfants rappelés pour TIR J21 1881 pa3ents abeints

0 mutation


§  Les performances du Kit CF30

–  1881 pa*ents ü 2 muta*ons : 1 398 74.3% ü 1 muta*on : 441 23.4% ü 0 muta*on : 42 2.3%

–  Fréquence allélique ü 3762 allèles ü 3237 allèles iden*fiés 86.0%

Scanning complet du gène CFTR

Iden3fica3on du génotype chez 99,7% des enfants


§  Les muta*ons iden*fiées

ü  30 muta*ons du kit

ü Toutes les muta*ons retrouvées

ü 6 muta*ons > 1%

ü  Plus de 200 autres muta*ons

à Variabilité allélique


§  25 ans d’étude du gène CFTR

Impacts fonc*onnels des muta*ons du gène CFTR

Muta3ons sévères « A » Muta3ons modérées « B »

Polymorphismes

Effet inconnu « D »

Spectre variable « (A/B) »


§  Classifica*on des génotypes :

Classification des génotypes

A A A B A (A/B) (A/B) (A/B) A D B B B D

Diagnos3c de mucoviscidose

Test de la sueur

≥ 60 mmol/L 30-‐ 59 mmol/L < 30 mmol/L Formes fron3ères

ou CFTR-‐RD

1881 pa*ents 1604 : mucoviscidose

277 : Forme fron*ère R117H


§  L’évolu*on du dépistage –  Décision en février 2014 d’enlever la muta*on R117H

§  Kit CF30 V2 au 1er janvier 2015

§  Bilan au 30 juin 2015 Période 2010-‐2014 Janvier-‐juin 2015

Pop testée 4 081 311 385 827

Pa*ents a[eints 696 66

Hétérozygotes 1264 126

Hétérozygotes R117H

123 1 (janvier)

Plan



§  Le bilan 2002-‐2013


Etude CASCADEMUCO

§  Evalua*on rétrospec*ve du recours au dépistage en cascade chez les apparentés de pa*ents a[eints de mucoviscidose –  Dépistage en cascade : test perme[ant aux apparentés d’un pa*ent de

savoir s’ils sont porteurs ou non de la muta*on qui ségrége dans leur famille

–  Finalité : ü Rassurer les apparentés sur leur statut ü Repérer de nouveaux couples à risque qui pourront bénéficier d’un conseil géné*que et avoir recours au diagnos*c prénatal lors des grossesses à venir

Aucune étude en France ni en Europe

Etude CASCADEMUCO

§  Popula*on d’étude –  Familles de pa*ents nés dans le Finistère entre 1980 et 2004

§  Recueil des données

§  Confronter les données généalogiques et moléculaires

Centres soins & VLM Informa*on des pa*ents

+/-‐ parents

Familles Réalisa*on de l’arbre

généalogique

Labo. géné3que Synthèse des tests géné*ques réalisés

Etude CASCADEMUCO

Patients nés dans le Finistère entre 1980 et 2004

n=128

Patients éligibles n=119

Patients non inclus n= 75

Refus de participation : n=22 Non réponse : n=43

Patients inclus n=44

Patients analysables n=40

Autres patients CF de la fratrie n=7

Patients adoptés n=2

Données incomplètes n=4

Patients non contactés n=10

Patients contactés n=109

Etude CASCADEMUCO

§  Résultats –  Descrip*on des familles

ü 40 familles ü 1301 membres ü 459 apparentés éligibles (11.5/famille)

–  Taux de recours ü 185 apparentés éligibles hors parents ont fait le test ü Taux de recours : 40.7%

éligiblespersonnesdenombretestéespersonnesdenombrerecoursdeTaux =

Etude CASCADEMUCO

§  Age des apparentés au test –  Age médian : 31.2 ans –  2 pics

§  Délai pour se faire tester –  Délai médian : 1,4 ans –  45% testés la première année

Âge moyen au 1er enfant

Âge post-‐reproduc*f

Etude CASCADEMUCO

§  Résultats : –  Influence du sexe : Femmes plus testées –  Influence du risque à priori

Variables Proportion testée Analyse univariée Analyse multivariée n (%) OR IC à 95 % p OR IC à 95 % p

Sexe de l'apparenté (n=459) Femme 106 / 230 46,1 % 1,64 [1,15 ; 2,32] 0,006 1,52 [1,04 ; 2,23] 0,031 Homme 79 / 229 34,5 % 1,00 1,00

Risque a priori d'être porteur (n=459) 2/3 (Fratrie) 17 / 19 89,5 % 31,75 [6,32 ; 159,64] <0,001 30,13 [5,74 ; 158,27] <0,001 1/2 (Oncles/tantes, grands-parents) 134 / 269 49,8 % 3,68 [1,52 ; 8,89] 0,004 3,61 [1,48 ; 8,81] 0,005 1/4 (Cousins) 34 / 157 21,7 % 1,00 1,00 1/8 (Enfants de cousins) 0 / 14 0,0 %

Mode de diagnostic du probant (n=459) - Signes cliniques 112 / 284 39,4 % 0,91 [0,52 ; 1,59] 0,743 Dépistage néonatal 73 / 175 41,7 % 1,00

Un projet parental ou une grossesse 38,4% des apparentés éligibles testés

Etude CASCADEMUCO

§  Résultats –  Impact en santé publique

Familles (n=40)

Apparentés (n=955)

Porteurs (n=5)

Apparentés éligibles (n=459 – 48.1%)

Testés (n=185 – 40.3%)

Non testés (n=274 – 59.7%)

Porteurs (n=98 – 53.0%)

Déduits non porteurs (n=40)

Apparentés non éligibles déduits non porteurs (n=120)

•  87 apparentés testés non porteurs ● 60 couples d’apparentés porteurs

Couples à risque ¼ (n=5)

Rassurer les apparentés et les couples

Non porteurs (n=87 – 47.0%)

Non porteurs (n=60)

Conjoints testés (n=65)

Etude CASCADEMUCO

§  Résultats –  Impact en santé publique

Familles (n=40)

Apparentés (n=955)

Non porteurs (n=60) Porteurs (n=5)

Apparentés éligibles (n=459 – 48.1%)

Testés (n=185 – 40.3%)

Non testés (n=274 – 59.7%)

Non porteurs (n=87 – 47.0%)

Porteurs (n=98 – 53.0%)

Déduits non porteurs (n=40)

8 diagnos3cs prénatals ● 5 fœtus CF → IMG

Couples à risque ¼ (n=5)

Détecter de nouveaux

couples à risque

Conjoints testés (n=65)

Merci pour votre aben3on

Session Géné*que – Acte II

Le casse tête des corréla3ons Génotype-‐Phénotype

Caroline Raynal Laboratoire de Géné3que moléculaire

CHU de Montpellier [email protected]

Les varia*ons de la séquence du gène CFTR

h[p://www.genet.sickkids.on.ca/

Mars 2016 : 2007 varia3ons différentes décrites au niveau interna3onal

ABCD

Le spectre phénotypique de la pathologie du CFTR Mucoviscidose « classique »

ñ Sévérité

Mucoviscidose « atypique »

CFTR-‐Related Disorders (CFTR-‐RD)

Pancréa3tes PS

Adulte Dilata3ons des bronches

et abeintes ORL

Corréla3on génotype-‐phénotype

= quelles muta3ons impliquées dans les

différents phénotypes ?

Protéine immature

D’après une illustra*on du laboratoire Vertex

La classifica*on « fonc*onnelle » des muta*ons Tsui, 1992; Welsch & Smith, 1993

Classe I Défaut de synthèse

Classe III Défaut de régula3on

Classe IV Défaut de conductance

Classe V Défaut d’épissage

Classe VI Défaut de stabilité

Classe II Défaut de matura3on

La classifica*on « fonc*onnelle » des muta*ons Tsui, 1992; Welsch & Smith, 1993

+

-‐

Permet de sélec*onner les pa*ents éligibles aux thérapies ciblées

La plupart des muta*ons sont classées a priori (posi*on ou type de muta*on)

Variants rares difficiles à classer : études fonc*onnelles rarement réalisées

Une muta*on peut appartenir à plusieurs classes

p.Glu831* (E831X) -‐ exon 15 (14a)

Classe I Défaut de synthèse Muta*on « Non-‐sens » = codon Stop prématuré

Hinzpeter A. et al. 2010 Pa*ents CF mais phénotype moins sévère

1

23 Classe I + V

La classifica*on « phénotypique » des muta*ons Castellani et al., 2008

Transmission autosomique récessive Malade = 2 allèles mutés (mut. en trans)

Interpréter le génotype

D Significa3on (clinique) inconnue

C

Neutre

B

CFTR-‐Related Disorders (CFTR-‐RD)

A

Mucoviscidose

A/B

Variants rares

La classifica*on « phénotypique » des muta*ons

+

-‐

Prend en compte le génotype (muta*on en trans)

Basée sur un faisceau de données: épidémiologiques, fonc*onnelles…

Biais possibles

La classe du variant peut être différente selon la popula3on de référence

Les bases de données dédiées au gène CFTR

236 mutations caractérisées version 13 août 2015

88 664 patients CF http://www.cftr2.org/

4 615 individus

Patients CF et CFTR-RD Hétérozygotes composites asymptomatiques

737 variants version janvier 2016

CFTR-France

A A/B B et C

Collabora*on avec le Registre Français de la Mucoviscidose

p.Leu206Trp (L206W) -‐ exon 6

Classe A

CFTR-‐France

Classe A/B

Les facteurs modificateurs du phénotype

Autres varia3ons CFTR Allèles complexes Variants neutres

Epigéné3que

miRNA

Environnement

Gènes modificateurs Réponse inflammatoire Transporteurs membranaires

GENOTYPE PHENOTYPE

Autres varia*ons du gène CFTR

Romey MC. et al. 1999 c.-‐102T>A associée en cis à p.Ser549Arg (Classe II)

5’ 3’

ATG TAG

Promoteur

c.-‐102T>A

ì Quan*té d’ARN messager de CFTR

ì Quan*té de protéine CFTR produite



Epigéné3que

miRNA

Environnement


GENOTYPE PHENOTYPE

Gènes « modificateurs » du phénotype

muta3ons CFTR / gènes modificateurs

voies respiratoires

complica*ons hépato-‐biliaires

intes*n

pancréas endocrine

pancréas exocrine

glandes sudoripares

tractus génital

A[einte respiratoire – inflamma*on Colonisa*on bactérienne

...



Epigéné3que

miRNA

Environnement


GENOTYPE PHENOTYPE

Merci...

Laboratoire de Géné*que Moléculaire (Pr. M. Koenig)

CFTR-‐France (Pr. M. Claustres) Corinne Bareil, Corinne Thèze Collaborateurs…

Anne Bergougnoux, Fanny Verneau, Jean-‐Pierre Al*eri, Lise Larrieu Equipe Diagnos3c

Milena Magalhaes, Fanny Pineau, Alexandra Pommier, Jessica Varilh Equipe Recherche transla3onnelle (Dr A. De Sario et Dr M. Taulan-‐Cadars)

Session Géné*que – Acte III

Les formes « fron3ères » en conseil géné3que

Le conseil géné*que

§  Démarche médicale qui vise à apporter –  à un pa*ent symptoma*que, –  à un individu asymptoma*que –  ou à un couple

… des informa*ons sur

–  une maladie géné3que –  le risque d’être abeint de ce[e maladie –  le risque de transmebre ce[e maladie.

Recommanda*ons pour la pra*que du conseil géné*que dans les CRCM §  PNDS §  Parents d’un pa*ent mineur, pa*ent adolescent, pa*ent adulte §  Temps à dissocier de l’annonce du diagnos*c §  Consulta3on à part en*ère, minimum 30 min, pra*cien formé §  Informa*on délivrée en par*culier sur :

–  les aspects géné*ques, le mode de transmission, le risque de récurrence

–  les possibilités de DPN et de DPI –  l’informa*on à la parentèle –  Intérêt d’étudier les parents +++

§  Pa*ent adulte

§  Apparentés et conjoints 1/2 1/34

1/34 1/4

1 1

2/3 1/34

1/204

1/4

1 1

§  Parents d’un nouveau-‐né

Le conseil géné*que dans les formes classiques

1/68

1/34

Les formes « fron*ères »

§  Terme pas clair ! §  Pathologie CFTR = CFTR-‐RD

Défini*on: En*té clinique associée à une dysfonc3on de CFTR mais ne répondant pas aux critères du diagnos*c de la mucoviscidose –  Infer*lité masculine par absence des canaux déférents –  DDB –  Pancréa*te chronique –  A[einte pluri-‐organes

§  Formes révélées au dépistage néonatal mais de diagnos3c incertain, non conclu (CFSPID, CRMS) à évolu*on vers CF, CFTR-‐RD ?

Les formes « fron*ères »

§  Dysfonc3on de CFTR : –  Test de la sueur intermédiaire –  Muta3ons CFTR –  Ddp nasale –  Courant de court circuit chlorure sur biopsie rectale –  Evaporimétrie

DPN/DPI et test des apparentés

R Q (R) ?

§  Pathogénicité et classifica*on des muta*ons CFTR –  CF = sévère, associée à la mucoviscidose –  CFTR-‐RD = modérée, associée à la pathologie CFTR –  CF/CFTR-‐RD = spectre phénotypique large –  Pathogénicité incertaine !

Le défi des formes fron*ères pour le conseil géné*que

§  Muta*ons connues à large spectre : –  c.617T>G (L206W) –  c.3140-‐26A>G (3272-‐26A>G) –  c.3454G>C (D1152H)

§  Muta*ons de pathogénicité incertaine : nombreuses muta*ons faux-‐sens rares ou nouvelles –  c.3041A>G (Y1014C) Nouveau-‐né au diagnos*c non conclu (F508del) –  c.2506G>T (D836Y) Homme infer*le (pas d’autre muta*on) –  c.1495C>T (P499S) Homme avec pancréa*te chronique (F508del)

§  Hétérogénéité des génotypes dans les CFTR-‐RD : –  1 CF + 1 CFTR-‐RD –  1 CF + 1 large spectre –  2 CFTR-‐RD –  2 large spectre

12%

88% dans les ABCD

§  Evolu3on des connaissances : observa*ons cliniques, allèles complexes

à retour aux laboratoires sur le suivi des pa*ents +++++

Le défi des formes fron*ères pour le conseil géné*que

§  Le défi ne vient pas toujours des pa*ents… il peut venir de leur conjoint !

Illustra*on : diagnos*c incertain au DNN

R334W / M1028R c.[1000C>T(;)3083T>G]

-‐ TIR 80 µg/L -‐  1 mut fréquente -‐  TS 34-‐50 mEq/L -‐ Stagna*on nutri*onnelle ?

§  Observa3ons cliniques – 1 pa*ent infer*le : F508del en trans, et TS 114 et 134 mEq/L; pas d’a[einte pulm – 1 enfant de 8 ans : F508del en trans, bronchites répétées, PS, TS 30-‐33 mEq/L – 1 pa*ent asthma*que sans muta*on en trans

§  Epidémiologie : muta*on rare, fréquence non déterminée dans la popula*on générale

§  Ou3ls bioinforma3ques : possible effet sur l’épissage, effet bénin sur la protéine?

§  Tests électrophysiologiques –  Ddp nasale : ininterprétable –  CCC biopsie rectale : possible dysfonc*on de CFTR

à Suivi clinique, étude de l’ARNm, autres tests fonc3onnels

Illustra*on : Infer*lité, muta*ons CFTR-‐RD et allèles complexes -‐  Infer3lité par ABCD -‐  Pas d’autre signe évocateur de

mucoviscidose -‐  Demande de PMA

?F508del / D443Y;G576A;R668C

c.[1521_1523del];[1327G>T;1727G>C;2002C>T]

Etude complète néga*ve

§  Risque pour le couple : très faible à PMA, ICSI

§  Intérêt pour les apparentés : recherche de F508del §  Allèle complexe

–  Fréquent chez les ABCD –  Connaissance de la pathologie moléculaire, des allèles complexes –  Publica*on française collabora*ve (El-‐Seedy et al., Hum Mutat 2012) –  Aben3on à CFTR2 ! Ne prend pas en compte les allèles CFTR-‐RD !!!

§  Allèle complexe D443Y;G576A;R668C : CFTR-RD

Illustra*on : Muta*on de pathogénicité incertaine

-‐  Infer3lité par AUCD -‐  Pas d’autre signe évocateur de

mucoviscidose -‐  Demande de PMA

D836Y/? c.[2506G>T];[?]

§  2012 : muta*on rare, 1 pa*ent CF à muta*on classée CF

?

§  2015 : Conseil géné*que chez les 2 sœurs à porteuses Bilan refait sur la muta*on (GenMucoFrance) :

-‐ Quelques observa*ons CFTR-‐RD, souvent sans autre muta*on iden*fiée -‐ Quelques conjoints de pa*ents ou de porteurs sains -‐ 1 mère d’enfant CF hétérozygote composite pour D836Y et une grande délé3on

à muta3on reclassée non CF, au maximum CFTR-‐RD

Illustra*on : Quand le conjoint s’en mêle

-‐  Mucoviscidose -‐  Demande de PMA

§  F1052V : muta*on documentée CFTR-‐RD à conseil géné3que rassurant pour le couple, pas de DPI ni DPN

?F508del / M1101K c.[1521_1523del;3302T>A]

F1052V+/- c.[3154T>G];[=]

Illustra*on : Quand le conjoint s’en mêle

-‐  Infer3lité par ABCD -‐  Demande de PMA

§  Y1032C : muta*on documentée CF/CFTR-‐RD à Bilan clinique recommandé chez le pa3ent à Etude chez les apparentés possible

F508del/Y1032C c.[1521_1523del];[3095A>G]

R751C+/- c.[2251C>T];[=]

R751C+/- F508del+/-

F508del+/- ?

§  R751C : muta*on jamais décrite, poten3ellement CF à Risque pour le couple d’avoir un enfant abeint :

¼ CF classique ¼ phénotype variable (CF/CFTR-‐RD)

§  Etude familiale : iden*fica*on d’un autre risque

Illustra*on : révéla*on prénatale par un signe d’appel échographique -‐  Hyperéchogénicité intes3nale

chez le fœtus à 28SA -‐  Pas d’antécédent de

mucoviscidose

§  D36N : muta*on jamais décrite, poten3ellement CF à Risque important pour le fœtus d’être abeint

F508del+/-

D36N/F508del c.[106G>A];[1521_1523del]

D36N+/-

§  Grossesse poursuivie : naissance d’un enfant a[eint de mucoviscidose à DPN pour les grossesses suivantes

§  Implica*ons des résultats d’étude géné*que pour le conseil géné*que dans TOUTES LES SITUATIONS –  Test des apparentés –  Test du conjoint / de la conjointe –  DPN / DPI

Conclusions

§  Dialogue permanent avec le clinicien pour documenter les corréla*ons génotypes-‐phénotypes

§  Evolu3on des connaissances +++

§  Bases de données : a[en*on à CFTR2 qui ne prend pas en compte les muta*ons CFTR-‐RD !

Merci pour votre aben3on !

SessionGénéque’’ - Muco CFTR

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