SEMINARIO ANTICONVULSIVANTES 2015.pdf

UNIVERSIDAD NACIONAL SAN LUIS GONZAGA DE ICA

Facultad De Medicina Humana Dr. Daniel Alcides Carrin

FARMACOLOGA

SEMINARIO: ANTICONVULSIVANTES

DOCENTE:

Dr. Jorge Barrientos F.

ALUMNOS:

Acevedo Cruz Jorge Deyvis Aguirre Bonilla Jos Enrique Anchante Palomino Christian Arce Huamani Miguel ngel Avalos Moreira Lily Barrientos Pozo Jayo Waldir Barrios Borjas Dayara Alejandra Bejar Ramos Valeria Andrea Bendezu Astocaza David Giordano Bendezu Tito Brayans Nilton Bohorquez Espino Betty Carmen Bravo Pino Karen Eliana Buendia Huayanca Carolina Buhezo Bravo Cesia Buleje Lucana Mayra

Buleje Vargas Jos Antonio Cceres Huayapoma Brayan Marlon Calderon Olivero Marilia Yalitsa Calderon Rojas Renzo Paul Calla Carazas Cristian Alfredo Cmara Reyes Ramon Rolando Campos Luyo Marcos Cesar Canales Cordero Naida Karin Carbajal Buleje Kevin Jordi Carbajal Napa Wilmer Favian Carrasco Farfn Carlos Andres Casae Quispe Gisela Castillo Medrano Julio Cesar Cauchos Mora Vania Soledad Cespedes Gonzales Cesar Augusto Chaparro Caubas Sachenka Najelli

ICA-PERU

Universidad Nacional San Luis Gonzaga De Ica Facultad De Medicina Humana Daniel Alcides Carrin

SEMINARIO: ANTICONVULSIVANTES | FARMACOLOGA CLNICA I

INTRODUCCION Dentro los desordenes neurolgicos, se han descrito ms de 40 tipos distintos de sndro-

mes epilpticos y adems, se considera a la epilepsia una enfermedad de origen

multifactorial cuyos mecanismos de progresin no estn del todo claros. Esto ha

motivado que hasta la fecha no se conozca una cura para esta enfermedad, ms all

de la erradicacin quirrgica del foco epilptico en los casos en que esto resulta

posible, pues en realidad son pocos los casos que pueden resolverse por ciruga

debido a la imposibilidad de localizar el o los focos epilpticos, o bien porque stos se

encuentran en regiones del cerebro de difcil o riesgoso acceso

En la actualidad se dispone de una variedad de frmacos anticonvulsivantes con

diferentes mecanismos de accin y blancos teraputicos tales como acciones sobre

canales inicos, receptores, enzimas y sistemas de recaptura de neurotransmisores que

permiten cierta versatilidad de usos clnicos y con lo cual se ha logrado al menos el

control satisfactorio en la mayora de los casos, pero queda todava un nmero

importante de pacientes cuyas crisis no son adecuadamente controladas o sufren

efectos adversos indeseables. Esto ha motivado una continua investigacin para el

desarrollo de nuevos agentes anticonvulsivantes que logren superar tales dificultades.

En el desarrollo de nuevos frmacos se recurre algunas veces a evaluar compuestos

que constituyen modificaciones estructurales de compuestos preexistentes,

obtenindose nuevos agentes con algn mecanismo de accin similar a los ya

conocidos; lo cual no es favorable para la obtencin de una solucin al problema de

frmaco-resistencia al estar implcitos los mismos mecanismos a los cuales el paciente

ya es resistente. No obstante, el desarrollo de estos agentes puede servir para disminuir

los problemas asociados a reacciones adversas y toxicidad medicamentosa (. Algunas

investigaciones, sin embargo, han abordado la tarea de evaluar agentes

estructuralmente distintos, como es el caso de una serie de compuestos denominados

enaminonas las cuales parecen tener menor toxicidad al ser comparadas con

frmacos de actual uso clnico. No obstante, estos estudios estn an en fase

preclnica.



| HISTORIA|

EPILEPSIA, HISTORIA Y TERAPIAS ANTIGUAS

Los reportes de las primeras crisis convulsivas observadas datan de tiempos muy

remotos (2000 A.C.). Hipcrates (400 A.C.), fue quien acu el trmino epilepsia de la

palabra griega epulambanein, que significa "estar poseso". Para entonces la epilepsia

se consideraba una "enfermedad sagrada", y las terapias que se empleaban eran de

naturaleza "mgica".

En la Edad Media, era asociada con la brujera- y se pensaba que adems era

contagiosa.

Ya en el siglo XVIII, durante la Ilustracin, se extendi la creencia de que la Luna

jugaba un papel importante como causa tanto de epilepsia como de locura.

Posteriormente, se difundi la hiptesis de que las mujeres privadas de sexo

desarrollaban un tero atrfico y seco, que suba dentro del cuerpo "buscando

humedad"; al subir dificultaba la respiracin, produciendo "histeria", y cuando

descansaba sobre el abdomen "produca epilepsia". En los hombres, se crea que la

epilepsia era causada por la masturbacin. Estas concepciones sexuales sobre el

origen de la epilepsia se popularizaron ms que las creencias previas sobre el origen

"mgico", razn por la cual se dejaron de usar amuletos y rituales como terapias

antiepilpticas.

Posterior se emplearon gran variedad de estrategias teraputicas: sangras, purgas,

vmitos, diuresis, sudoracin, incremento de la actividad coital, abstinencia,

colocacin de objetos en la cabeza para drenar humores perniciosos, entre otros.

Ms tarde, George Huette, descubri que los bromuros causaban impotencia, y a

causa de este efecto depresor de la libido fueron usados para tratar la imaginacin

"vivida" y la masturbacin. Basndose en tales observaciones y considerando el origen

"sexual" de la epilepsia.

Charles Locock (1857) us bromuros para la epilepsia en mujeres jvenes. Sus

resultados fueron favorables aunque su fundamentacin estuviese errada, pues la

eficacia antiepilptica no se deba a la actividad anafrodisiaca de los bromuros, sino a

su capacidad para deprimir el sistema nervioso central.

El adelanto ms importante en el tratamiento de la epilepsia lleg a inicios del siglo XX,

cuando Hauptmann, en Alemania, comprob la eficacia del fenobarbital para

controlar las crisis de la epilepsia de tipo Grand Mal. Siendo ms efectivo y menos

txico que el bromuro de potasio, el fenobarbital se posicion rpidamente como

frmaco anticonvulsivante de eleccin. La ausencia de modelos experimentales de

epilepsia para la poca que pudieran ser usados para evaluar la actividad

anticonvulsivante de nuevos agentes revela, el carcter fortuito del descubrimiento

del bromuro de potasio y del fenobarbital como antiepilpticos. El advenimiento de

nuevos frmacos anticonvulsivantes fue impulsado por el descubrimiento de modelos

experimentales en los cuales se puede ensayar, de una manera sencilla e inequvoca,

la actividad anticonvulsivante de numerosos agentes.



MODELOS ANIMALES PARA EL DESARROLLO DE ANTICONVULSIVANTES

En 1882 se ensay el primer modelo de epilepsia al inducirse convulsiones en perros

mediante estimulacin elctrica de la corteza motora. Un gran impulso se gener en

los aos 193O, a partir de los trabajos de Merritt y Putnam, en Estados Unidos, quienes

ensayaron por primera vez el modelo de convulsin de electroshock mximo, MES

para identificar, entre un grupo de compuestos suministrados por los laboratorios

Parke-Davis, el potencial anticonvulsivante de la fenitona. Siendo la fenitona bien

tolerada por los animales de laboratorio, se someti a estudios clnicos en 1938 y fue

puesta a la venta ese mismo ao, debido a que su entrada al mercado no sera

demorada por el Acta Federal de Alimentos y Frmacos de Estados Unidos de 1906, ya

que para ese tiempo sta no contemplaba pruebas de seguridad y eficacia sino

nicamente exiga que los nuevos frmacos estuviesen debidamente etiquetados.

Fue en 1945 cuando la trimetadiona proporcion un adelanto importante en el

tratamiento de la epilepsia del Petit Mal (o pequeo mal).

Luego de una era altamente productiva en el desarrollo de frmacos antiepilpticos

entre los aos 194O's y 195O's, sigui un perodo de muy poca actividad entre 1961 y

1973, durante el cual, slo se introdujo al diazepam como frmaco adjunto en el

manejo del estado epilptico.

En el ao1944, Everetty Richards, demostraron que las convulsiones inducidas por el

agente convulsivante pentilenetetrazol (PTZ ) (antagonista del receptor ),podan

ser suprimidas con trimetadiona y fenobarbital, pero no con fenitona. La trimetadiona

era efectiva en aminorar o evitar las crisis de ausencia del Petit Mal.

1970: Primera Clasificacin de las Crisis Epilpticas

En1974, en los Estados Unidos, el Instituto Nacional de Desrdenes Neurolgicos y

Apopleja, NINDS. Instauraron una serie de criterios y estrategias de investigacin para

el descubrimiento y desarrollo de nuevas entidades qumicas para el tratamiento

sintomtico de la epilepsia humana. Orientados tanto a la fase pre-clnica como a las

fases clnicas, Y han sido canalizados en lo que se conoce como el Programa de

Desarrollo de Frmacos Antiepilpticos" , ADD.

En lo que respecta exclusivamente a los ensayos pre-clnicos, se conform el "Proyecto

de Evaluacin de Anticonvulsivantes" ASP. Dicho proyecto, a travs

De un contrato con el Programa de Desarrollo de Frmacos Anticonvulsivantes dela

Universidad de Utah (USA ) para la caracterizacin inicial dela actividad

anticonvulsivante y la toxicidad conductual, Ha establecido el uso de una batera de

modelos animales bien definidos:

El Modelo de Electroshock Mximo (MES) ,

El ensayo con Pentilenetetrazol subcutneo(scPTZ )

La prueba de Convulsin Psicomotora de 6Hz.

Frmacos como tiagabina, vigabatrina y levetiracetam, no mostraron eficacia en el

modelo MES, mientras que algunos antagonistas del receptor de N-metilD

aspartato(NMDA), que han sido efectivos en el modelo de MES, modelo de Convulsin



psicomotora o de baja frecuencia(6Hz),Tcnicamente similar a MES pero con

capacidad de Discriminar especficamente compuesto selectivos En el control de crisis

parciales.

1981: Segunda Clasificacin de las Crisis Epilpticas

1989: Clasificacin de Sndromes Epilpticos

Desde1993, estos mtodos (MES, 6Hz y scPTZ) han contribuido al Desarrollo de al menos

nueve frmacos clnicamente efectivos:

1993: felbamato, gabapentina

1994: lamotrigina,

1996: topiramato

1997: tiagabina

1999: levetiracetam

2000: oxcarbazepina

2001: Nueva Propuesta de Clasificacin

Actualmente los avances en el estudio de la epilepsia se dan a una velocidad nunca vista,

merced a los nuevos medios de investigacin, explorando los mecanismos neuroqumicos,

genticos, metablicos y estructurales que la generan, lo que brinda mejores posibilidades

teraputicas.

Dentro de estos avances cabe mencionar, de manera especial, los logrados en el registro de las

imgenes cerebrales, iniciando una verdadera revolucin la introduccin de la Tomografa

Computarizada que permiti visualizar la estructura cerebral de una manera nunca antes

lograda. Ello permiti ver lesiones que antes slo podran ser observadas en autopsias de

pacientes con crisis convulsivas, tales como: tumores, malformaciones, sangrados

intracraneales, enfermedades degenerativas, etc.

Posteriormente, con el advenimiento de la Resonancia Magntica se pudo observar al cerebro

de manera mucho ms exacta y precisa, tal como si se dibujara en un papel en blanco y

escala de grises, llevando a conocer mucho ms ntimamente las estructuras del sistema

nervioso.

Otro grandes tems son los avances en el campo de la gentica y la bioqumica que permiten

detallar la implicancia de los genes en el desarrollo de le epilepsia y el papel que juega la

neuroqumica y las enfermedades metablicas en esta campo.



I CONVULSIONES I El trmino convulsin se refiere a un trastorno transitorio del comportamiento, causado por la

activacin desordenada, sincrnica y rtmica de poblaciones enteras de neuronas cerebrales.

Se denomina epilepsia a un trastorno de la funcin cerebral que se caracteriza por el

surgimiento peridico e impredecible de convulsiones. stas pueden ser no epilpticas, cuando se evocan en un encfalo normal mediante recursos como electrochoque o agentes

convulsivos qumicos, o epilpticas, cuando ocurren sin provocacin manifiesta. Los frmacos de uso actual inhiben las convulsiones, por lo que se les aplica la denominacin

general de anticonvulsivos. No se ha establecido si alguno de estos compuestos tiene valor

profilctico para prevenir la epilepsia (epileptognesis).

Se considera que las convulsiones se originan en la corteza cerebral, y no en otras estructuras del

sistema nervioso central (SNC), como tlamo, tallo enceflico o cerebelo.



|NEUROTRANSMISORES IMPLICADOS EN LAS CONVULSIONES|

En los ltimos aos, con el desarrollo de nuevas tcnicas de neuroimagen y de neurofisiologa, se

han realizado importantes avances en el diagnstico y tratamiento de la epilepsia.

Para entender los mecanismos de las convulsiones, epilepsia y epileptognesis, es necesario

recordar las bases anatmicas y fisiolgicas de la corteza cerebral y cules son los factores que

determinan el nivel de actividad neuronal a nivel celular y las redes neuronales involucradas.

La corteza cerebral consta de 6 capas de clulas y de estas dos tipos principales de clulas: las

neuronas principales (piramidales) o de proyeccin, que envan informacin hacia clulas

localizadas en reas distantes al cerebro; y las interneuronas, que se considera influencian sobre

la actividad de las neuronas vecinas, es decir, forman circuitos locales.

La mayora de las neuronas principales forman sinapsis excitadoras, mientras que la mayora de

interneuronas forman sinapsis inhibitorias en las neuronas principales o en otras neuronas

inhibidoras. Se puede producir un fenmeno denominado inhibicin recurrente cuando una

neurona principal forma sinapsis con una neurona inhibidora, la que al mismo tiempo forma

sinapsis con una neurona principal lo que produce un circuito de retroalimentacin negativo.

Es necesario recordar tambin los mecanismos implicados en la excitabilidad neuronal. El

mecanismo bsico de la excitabilidad neuronal es el potencial de accin el mismo que se

produce por una despolarizacin de la membrana neuronal.

Cuando se inicia el potencial de accin se produce el denominado fenmeno del todo o nada lo que conlleva a un cambio en el potencial de membrana por un cambio en la distribucin de los iones Na y K en la membrana celular. En este proceso intervienen los canales

inicos voltaje dependientes, los canales de compuerta, iones Na, K, Cl y Ca y neurotrasmisores.

Los neurotransmisores son substancias que son liberadas por el terminal presinptico y que luego

se ligan a receptores especficos postsinpticos. Esta ligadura resulta en activacin de los

canales inicos y cambio en la distribucin de los iones intra y extracelulares.

Los principales neurotransmisores que intervienen en la generacin de las convulsiones son:

glutamato, GABA y Acetilcolina; otras molculas como neuropptidos y hormonas, modifican la

neurotransmisin en perodos de tiempo prolongados. El principal neurotransmisor excitatorio es

el Glutamato mientras que el principal neurotransmisor inhibitorio es el GABA.

Cuando ocurre una despolarizacin, se produce la entrada de sodio al interior de las neuronas

que al llegar a un umbral determinado, genera un potencial de accin.



Posteriormente, el potencial de accin vuelve al potencial de reposo (fase de repolarizacin) y

restablece la carga de reposo inicial de la membrana. Durante estas fases de despolarizacin y

repolarizacin hay una corriente lenta de iones de potasio. En la fase de repolarizacin, el

potencial puede exceder el valor de reposo en direccin negativa, de tal manera que se vuelve

inexcitable por un periodo breve de tiempo (perodo refractario absoluto). A esta fase se la

conoce como hiperpolarizacin.

En ciertas condiciones, la despolarizacin puede abrir

canales de calcio dependientes de voltaje, que a su

vez, inducen la apertura de canales de potasio

(corrientes de potasio dependientes de calcio). Cuando

la despolarizacin de la membrana abre ambos,

canales de sodio y de calcio, la repolarizacin e

hiperpolarizacin, son de mayor duracin. Los

neurotransmisores que abren canales de sodio y de

calcio se consideran excitadores, mientras los que abren

canales de potasio y cloro, son inhibidores.El elemento

celular bsico de la descarga epilptica es el llamado

cambio paroxstico de despolarizacin (CPD). Es un potencial excitador post-sinptico gigante y es el

resultado de un desequilibrio entre los mecanismos

excitadores e inhibidores a los que todas las neuronas, y

en particular, las piramidales estn constantemente expuestas. Las regiones cerebrales que

contienen ms neuronas piramidales presentan una mayor predisposicin epileptgena.



Los periodos de despolarizacin dependen de mecanismos excitadores glutaminrgicos. Le

siguen periodos de hiperpolarizacin por potenciales post-sinpticos inhibidores gabargicos

que son de dos tipos: los precoces, que dependen de los receptores GABAa, y los, tardos, que

siguen a la activacin de receptores GABAb. La sincronizacin de muchos CPD produce los

paroxismos irritativos en forma de puntas o punta-onda que se recoge en el EEG convencional.

La propagacin de la descarga epilptica por el cerebro se hace mediante el reclutamiento de

circuitos locales (intracorticales), as como las proyecciones subcorticales.

El estado de hiperexcitabilidad se produce cuando hay un incremento de la neurotransmisin

sinptica excitatoria, disminucin de la neurotransmisin inhibitoria, alteracin en los canales

inicos o alteracin en la concentracin inica intra y extracelular lo que lleva a la

despolarizacin de la membrana. Otro mecanismo son las descargas excitatorias sincrnicas

repetidores de bajo voltaje que se produce sanacin temporal en las neuronas postsinapticas.

La epilepsia es una alteracin del sistema nervioso en el que ocurre un desequilibrio entre los

mecanismos excitadores e inhibidores, involucrando diferentes sistemas de neurotransmisin.

Estos mecanismos pueden actuar dentro de la neurona o en el medio celular, incluyendo otras

clulas (mecanismos neuronales o intrnsecos) as como en el espacio extracelular para

modificar la excitabilidad neuronal (mecanismo extracelular o extrnseco).

Los mecanismos de generacin de crisis a nivel celular, son entonces:

- Aumento de excitacin

Inicos : entrada de Na y Ca

Neurotransmisores : glutamato y aspartato

- Disminucin de la inhibicin

Ionicos : entrada del Cl, salida de K

Neurotransmisor : GABA

Existen tambin factores que modifican la excitabilidad neuronal como:

- Tipo, nmero y distribucin de los canales inicos ;

- Modificacin bioqumica de los receptores ;

- Activacin de los sistemas de segundo mensajero ;

- Modulacin de la expresin de los genes (receptores de protenas)

Ente los mecanismos que modifican la excitabilidad neural a nivel extracelular, se

mencionan:

- Cambios en las concentracin inicas a nivel extracelular

- Modificacin de la localizacin o configuracin de las sinapsis por impulsos aferentes ;

- Modulacin del metabolismo de los neurotransmisores o receptacin por clulas gliales

- Mecanismos de la epileptogenesis a nivel celular y molecular, no estn del todo

conocidos.

EPILEPTOGNESIS

Es el proceso por el que una estructura nerviosa normal, se convierte en hiperexcitable, hasta el

punto de ocasionar crisis epilpticas de manera espontnea. Aqu hay que considerar dos

aspectos: en las epilepsias idiopticas en las que no hay dao neuronal- la actividad elctrica anormal se debe a alteraciones de los canales inicos o de los receptores, mientras que en las

epilepsias adquiridas hay cambios morfolgicos neuronales o gliales que son el sustrato

anatmico de la actividad elctrica paroxstica.

La hiperexcitabilidad y la hipersincrona neuronal se dan y se mantienen gracias al mecanismo

de plasticidad neuronal. Esto ha sido demostrado en modelos experimentales de Esclerosis

Mesial del Lbulo Temporal. Cuando hay prdida neuronal, se producen brotes anormales de

fibras terminales con reorganizacin sinptica que permite mantener la actividad epilptica del

hipocampo anormal y de la corteza. La funcin neuronal normal supone el mantenimiento de

cierta diferencia de potencial transmembrana (60-80 mV) con negatividad intracelular. Esto es

posible gracias a las concentraciones relativas de iones intra y extracelulares. Al recibir la

neurona un impulso, ocurre una despolarizacin de la membrana neuronal que produce

cambio en su permeabilidad, con apertura selectiva de canales inicos. Al alcanzarse cierto

umbral de despolarizacin, se produce un potencial de accin normal. Si por alguna razn se

altera el equilibrio entre el potencial postsinptico excitatorio y potencial postsinptico

inhibitorio, no se produce un potencial de accin normal, y en su lugar aparece la llamada

despolarizacin paroxstica.



La excitabilidad neuronal aumentada puede deberse a:

1. Alteracin estructural o funcional de los canales inicos dependientes de voltaje localizados

en la membrana neuronal. La permeabilidad se modifica de manera especfica segn los iones.

Los que tienen un papel clave en la generacin de descargas anormales son los canales de

sodio y calcio, mientras que la alteracin de la conductancia al potasio y al cloro puede

explicar fallas en la inhibicin neuronal. Los desrdenes en los canales inicos pueden tener una

base gentica y tener su origen en mutaciones de genes que codifican dichos canales.

2. Regulacin anormal de la concentracin extracelular de iones. Esta anomala puede

conducir a una despolarizacin excesiva de las membranas neuronales. Aqu es probable que

intervengan las clulas gliales manteniendo las condiciones del medio extracelular.

3. Anomalas estructurales de las conexiones sinpticas. En el hipocampo, un aumento de los

brotes axonales de clulas excitatorias provoca un incremento relativo de los contactos

sinpticos excitatorios con las neuronas restantes.

4. Cambios en las concentraciones de neurotransmisores excitatorios y/o inhibitorios. Los

neurotransmisores, liberados en el espacio sinptico, se unen a receptores especficos de la

membrana postsinptica, determinando ms permeabilidad a ciertos iones, con los

consiguientes cambios de polaridad. El neurotransmisor excitatorio por excelencia es el

glutamato, en tanto que los inhibidores son el GABA y la glicina. Los cambios en la

concentracin de estas sustancias pueden deberse a defectos en los procesos de produccin,

liberacin, degradacin o recaptacin



5. Alteracin de los receptores post-sinpticos. Los receptores glutamatrgicos (excitatorios) se

dividen en dos grupos: NMDA y no-NMDA. La unin del glutamato a los receptores NMDA

provoca la apertura de los canales tanto del sodio como del calcio, favoreciendo la

despolarizacin de la membrana neuronal. Existen varios tipos de receptores GABA. Los GABA a

se vinculan con el cloro, mediando el pasaje de este ion con carga negativa hacia el interior de

la clula y dando lugar a una hiperpolarizacin. Los GABA b incrementan la conductancia del

potasio.

| EPILEPSIA|

La epilepsia es una afeccin frecuente del sistema nervioso central. Afecta del 1 al 2% de la

poblacin mundial. Tambin se define como un desorden crnico caracterizado por una

disfuncin cerebral paroxstica debida a un excesiva descarga neuronal y generalmente

asociada a alteracin de la conciencia; es decir que esta no implica necesariamente

movimiento.

Habitualmente se desconoce la causa que la produce aunque puede desarrollarse por diversas

alteraciones del encfalo tales como traumatismo, infeccin, enfermedad vascular cerebral,

neoplasias y especialmente en nuestro pas por neurocisticercosis.

La epilepsia como ciertos mecanismos celulares bsicos de epileptognesis que se han

obtenido experimentalmente con el desarrollo de modelos, y que han servido de base para

conocer algunos de los mecanismos de accin de las drogas anticonvulsivas utilizados hoy en la

clnica.



EPILEPSIAS PARCIALES

John hughling, postulo que las convulsiones eran causadas por descargas ocasionales,

repentinas, excesivas, rpidas y locales de la sustancia gris y que sobrevena una crisis convulsiva

generalizada cuando el tejido cerebral normal se vea invadido por actividad convulsiva

iniciada en un foco anormal

Los anlisis electrofisiolgicos de neuronas individuales durante una crisis convulsiva parcial

muestran que las neuronas presentan desporalizacion y potenciales de accin de activacin a

frecuencias altas.

Carbamazepina, lamotrigina, fenilhidantoina y cido valproico inhiben la activacin de alta

frecuencia a concentraciones que se sabe son eficaces para limitar las convulsiones en seres

humanos. La inhibicin de la activacin de alta frecuencia se considera mediada por el

decremento de la capacidad de los canales del Na+ para recuperarse de dicha activacin.

Las parciales pueden ser:

1. Simples: Sin prdida de conciencia

Con signos motores

Con signos sensitivos

Con sntomas psquicos

Con signos autonmicos

2. Complejas: Con alteracin de conciencia

Parciales simples que evolucionan a generalizadas

Parciales complejas que evolucionan a generalizadas

Parciales simples que evolucionan a parciales complejas y posteriormente a generalizadas. EPILEPSIAS DE



EPILEPSIAS DE INICIO GENERALIZADO: CRISIS DE AUSENCIA

A diferencia de las crisis parciales originadas en regiones circunscritas de la corteza cerebral, las

de inicio generalizado se producen en la activacin recproca del tlamo y de dicha corteza.

La forma de convulsin generalizada ms estudiada son las crisis de ausencia.

La sincrona sobresaliente en la aparicin de las descargas convulsivas generalizadas en zonas

diseminadas de la neocorteza dio origen a la idea de que sincronizaba estas descargas una

estructura situada en el tlamo o en el tallo enceflico (centrencfalo).

Se prest particular atencin al tlamo tras la demostracin de que la estimulacin de baja

frecuencia de las estructuras talmicas de la lnea media desencadenaba ritmos EEG en la

corteza, semejantes a las descargas de ondas en espiga caracterstica de la crisis de ausencia.

El signo EEG definitorio de una crisis de ausencia lo son las descargas de espiga y ondas

generalizadas con una frecuencia de tres por segundo 3 (Hz). Estas descargas sincrnicas

bilaterales de espiga y onda registradas localmente con electrodos en el tlamo y la neocorteza

representan oscilaciones entre el tlamo y la neocorteza. La comparacin del EEG y de los

registros intracelulares expresa que las espigas del EEG concurren con la activacin de

potenciales de accin seguidos de la onda lenta con bloqueo prolongado. Estos ritmos

reverberantes de baja frecuencia son posibles por una combinacin de factores como

conexiones sinpticas excitadoras recprocas entre neocorteza y tlamo, lo mismo que

propiedades intrnsecas de las neuronas del tlamo. Una propiedad intrnseca de las neuronas

talmicas que posee una funcin central en la generacin de espigas y ondas con una

frecuencia de 3 Hz es una forma particular de corriente de Ca+2 regulada por voltaje, la

corriente de umbral bajo (tipo T). De hecho las descargas de potenciales de accin de las

neuronas talmicas son mediadas por activacin de la corriente T. Esta corriente cumple una

funcin amplificadora en las variaciones talmicas y una oscilacin es la espiga y la onda con

una frecuencia de 3 Hz de la crisis de ausencia. Tiene importancia que el mecanismo principal

por medio del cual parece actuar la mayor parte de los frmacos en las crisis de ausencia

(cido valproico, etosuximida) sea la inhibicin de los conductos de Ca+2 tipo T. Por tanto el

bloqueo de los canales de iones regulados por voltaje es un mecanismo frecuente de accin de

los anticonvulsivos, los medicamentos contra las convulsiones parciales bloquean los canales

del Na+ activados por voltaje, y los frmacos contra la crisis de ausencia bloquean los canales

de Ca+2 activados por voltaje.

| CLASIFICACION DE FARMACOS ANTICONVULSIVANTES |

Antiepilpticos clsicos de primera generacin: fenobarbital, fenitona,

etosuximida y primidona.

Antiepilpticos clsicos de segunda generacin: carbamazepina, valproato y

benzodiazepinas.

Nuevos antiepilpticos: felbamato, gabapentina, lamotrigina y vigabatrina.

Otros antiepilpticos: acetazolamida, ACTH y corticoides, estiripentol,

eterobarbo, fosfenitona, oxcarbazepina, tiagabina, topiramato, remacemida y

zonisamida.



CARBAMAZEPINA

Es el nico anticonvulsivante qumicamente relacionado a los antidepresivos tricclicos. La

aprobacin del uso de anticonvul sivantes fue retrasada en EEUU debido a reportes iniciales

sobre toxicidad y muertes hematolgicas y hepticas. Aparentemente su toxicidad puede ser

baja.

La carbamazepina inhibe la propagacin

del foco epilptico, disminuye las descargas

epilpticas e impide la potenciacin

postetnica del foco (PPT). La potenciacin

postetnica, se cree que es un mecanismo

que refuerza de manera positiva las

descargas focales y facilita la transmisin de los

impulsos a zonas s inpticamente alejadas y se

considera un mecanismo de propagacin de

un estmulo.

Se han sugerido varios mecanismos para ex pli-

car el efecto antiepilptico, de ellos el ms

probable es el bloqueo de los canales de Na+

voltage-dependientes. La carbamazepina

al igual que la fenitoina produce un bloqueo

de los canales de sodio que dependen de voltaje y un bloqueo de la frecuencia de apertura

del canal, de manera que hay mayor inhibicin cuando la clula est despolarizada y cuando

se activa repetidamente.

Aunque no se sabe con seguridad que este sea el mecanismo, la carbamazepina, se une a los

canales de sodio inactivados e impide la transicin a un estado de cierre desde el cual pueden

abrirse. Los otros mecanismos pr opuestos no explican fcilmente su efecto antiepilptico,

aunque son producidos a dosis farmacolgicas. La carbamazepina es tambin antagonista de

los receptores A1 de adenosina e interacciona con receptores de benzodiacepinas perifricos.

Adems de su efecto anticonvulsivo, la carbamazepina por su accin en la sincronizacin no

sinptica (bloquea las descargas en un medio sin calcio), es una droga til en la neuralgia del

trigmino y del glosofarnageo. por su semejanza con los antidepresivos triciclicos, por lo que

muchas veces se emplea en pacientes manaco-depresivos.

Es un agente til en las convulsiones tnico- clnicas generalizadas y en las convulsiones

parciales simples o complejas. Tiene poco efecto sobre la ausencia, y efectos variables sobre

convulsiones de otros tipos o combinadas. La carbamazepina parece ser especialmente til

para las convulsiones parciales complejas en nios que experimentan sedacin excesiva con

otros agentes, o en pacientes con sntomas depresivos. La carbamazepina ha reemplazado

tanto a la fenitona como al fenobarbital como anticonvulsivante de primera eleccin para una

serie de alteraciones convulsivas peditricas.

A pesar de la presencia de un metabolito activo

(carbamazepina epxido), hay un rango teraputico

estrecho cuando se usa la carbamazepina como

monoterapia. El rango teraputico es ms bajo, (4-8mg/l)

cuando se la combina con otras drogas. El monitoreo de

la droga es imortante.

La carbamazepina se absorbe bien, tiene una distribucin

de volumen aparente similar a la del agua corporal, y se

une moderadamente a las protenas plasmticas (60-

80%).

Se metaboliza en el hgado a por lo menos un metabolito

activo (epxido) a una velocidad variable. La vida media



plasmtica tienen un amplio rango (8-60h) y puede ser ms corta y variable en recin

nacidos y nios pequeos. Su clearance metablico puede estar genticamente controlado.

El metabolismo puede ser inducido por otras drogas as como por la misma carbamazepina.

En algunos pacientes la autoinduccin puede acortar la vida media lo suficiente como para

justificar dos o an tres administraciones diarias. Los cambios en el EEG no se correlacionan con

la eficacia, pero el monitoreo de la droga es til para guiar el ajuste de dosis y demostr

incrementar la eficacia.

El conocimiento de la toxicidad de la carbamazepina est evolucionando. Es comn la

leucopemia transitoria, pero la depresin de la mdula sea (incluyendo agranulocitosis fatal)

es rara.

Se han reportado muchos efectos adversos, incluyendo nistagmus, ataxia, diplopa, visin

borrosa, opacidad del cristalino, disturbios gastrointestinales, serias reacciones de piel, dao

heptico, funcin cardiovascular alterada, hiponatremia por secrecin de ADH ni apropiada,

disfuncin de la vejiga, y empeoramiento de las convulsiones a altas concentraciones. La di s-

funcin cognoscitiva es mucho menos comn que con la fenitona o el fenobarbital, pero

puede ocurrir an dentro del rango teraputico, especialmente si se usa la

carbamazepiana en politerapia.

En ratas sometidas a dosificacin crnica se han encontrado atrofia testicular y tumores

genitales. Se ha visto decoloracin de la vejiga en perros a altas dosis. La importancia de estos

hallazgos para los humanos an no est clara, pero la posibilidad de toxicidad gonadal a largo

plazo es de suma importancia en nios. Adems del monitoreo de la droga se recomienda el

seguimiento peridico de los recuentos sanguneos y plaquetarios, funcin renal y heptica, y

exmenes oftalmolgicos. La aparicin de rashes menores de piel, probablemente resuelvan

solas. Tambin se han comunicado reacciones dermatolgicas serias tales como sndrome de

Stevens -Johnsons, dermatitis exfoliativa, eritema multiforme, eritema nudoso y lupus eritematoso.

Otros problemas con la carbamazepina es su capacidad para alterar la biodisponibilidad del

valproato, la carencia de una preparacin para administracin e.v., lo cual limita su utilidad, y la

posibilidad de efectos teratognicos, lo que ha aumentado la preocupacin con respecto a su

uso en mujeres embarazadas. Existen reportes que comunican la aparicin de espina bfida

cuando se utiliza carbamazepina durante el embarazo.

Aun siendo cambiante, el rol de la carbamazepina en el tratamiento de las convulsiones

contina siendo promisorio debido a su eficacia en mltiples tipos de convulsiones, toxicidad

limitada y aparente capacidad para mejorar el nimo, funcin motora y conducta. Lo ltimo es

especialmente til para pacientes institucional izados o retardados.

HIDANTOINAS

La fenitona ejerce sus acciones anticonvulsivantes sin producir una depresin generalizada del

SNC.

La fenitona no afecta el umbral del estmulo (no inhibe el comienzo de las descargas

epilpticas), limita la propagacin de la actividad convulsiva. Esta droga es capaz de

bloquear la potenciacin postetnica del foco (PPT) del mismo modo que la

carbamacepina.

Se piensa que la accin anticonvulsiva de la fenitona est mediada principalmente por

el bloqueo de canales de sodio operados por

voltaje. La fenitona produce una inhibicin del

canal de sodio dependiente del voltaje (mejor en

clulas despolarizadas) y tambin inhibe mejor los

canales que se abren y cierran contiinuamente

(dependiente de frecuencia). Por ello la fenitona es

selectiva para neuronas hiperexcitadas y a

concentraciones farmacolgicas no modifica la



excitabilidad celular normal (solo la modifica a concentraciones txicas).

Aunque la fenitona se une poco canales de sodio en estado de reposo (cerrados), tambin

tiene baja afinidad por el estado abierto del canal y bloquea principalmente los canales

cuando estn inactivados. No se sabe la manera exacta por la cual la fenitona bloquea

canales de sodio inactivados, probablemente evita que el canal pase al estado de reposo para

que pueda volver a abrirse.

Otras acciones de la fenitona como bloquear canales de calcio voltaje y frecuencia depen-

dientes (tipo T) y actuar sobre receptores gabargicos o sobre aminocidos excitatorios no

parecen influir en su efecto anticonvulsivante.

En resumen, fenitona acta en canales de sodio voltaje sensibles estabilizando las mem-

branas neuronales contra la hiperexcitabilidad, reduce la potenciacin postetnica y previene

la detonacin de focos corticales a reas adyacentes.

De las hidantonas solo tres han tenido un uso apreciable. La fenitona fue la primera que se

introdujo y es la ms prescripta. La fenitona mediante un mecanismo desconocido suprime las

convulsiones parciales simples, parciales complejas y las tnico-clnicas secundariamente

generalizadas. La fenitona tambin es de alguna utilidad en estados epilpticos, pero su

eficacia no se ha definido cuando se la compara a agentes como las benzodiacepinas.

La concentracin ptima se determina en cierto grado por la severidad y duracin de las

convulsiones. Los pacientes con convulsiones leves o infrecuentes se pueden tratar mejor a

concentraciones menores. Algunos estudios han documentado una frecuencia

incrementada de convulsiones a concentraciones mayores de fenitona. Dicha correlacin

negativa entre concentracin y efecto puede ser un artificio de seleccin del paciente. Los

pacientes que no tienen convulsiones no toman su medicacin y los pacientes difciles de

controlar toman ms drogas. Sin embargo, en algunos pacientes la frecuencia de convulsiones

aumenta con el incremento de las concentraciones de anticonvulsivantes (niveles de res puesta

bifsica o la llamada convulsin par adjica). Cuando esto ocurre usualmente se asocia a

concentraciones de fenitona por encima de 35 ug/ml. Esto puede producir una ausencia

incrementada o convulsiones tnico-clnicas generalizadas. Es importante considerar a este

fenmeno siempre que se incremente la frecuencia de convulsiones junto con

concentraciones mximas o por encima del rango teraputico, especialmente porque esto

puede ocurrir sin otros signos de toxicidad (por ejemplo nistagmus).

Las caractersticas de absorcin de la fenitona se complican por sus caractersticas qumicas, las

diversas preparaciones disponibles, y su farmacocintica. Se han documentado problemas con

la biodisponibilidad de la fenitona. La va intramuscular de administracin produce una

absorcin impredecible y por lo tanto debe ser evitada. Aunque hay muchos productos

genricos que se absorben bien es mejor evitar cambiar los productos ya que el clearance

dependiente de la dosis de la fe nitona hace que los cambios de biodisponibilidad se vuelvan

potencialmente peligrosos.

Del mismo modo que con fenobarbital, se necesitan dosis diarias de feniotona mayores y ms

frecuentes para mantener niveles teraputicos en algunos pacientes. Probablemente por las

diferencias en la composicin del cuerpo, absorcin, tamao relativo de los rganos,

distribucin y metabolismo de la droga ms rpidos.

La fenitona es metabolizada casi completamente (hidroxilada) en el hgado a metabolitos

inactivos. por un proceso que es saturable, donde los pequeos cambios en la dosis

producen cambios desordenados en la concentracin sangunea, clearance y en el efecto.

Los pequeos cambios en la dosis o en la cantidad absorbida pueden resultar en grandes

cam bios tanto en la concentracin eventual como en el tiempo que toma alcanzar

concentraciones mximas.

Se han ideado una serie de mtodos para dosificar a la fenitona.

Esta droga es un clsico ejemplo en el cual puede ser til el monitoreo de su concentracin. Hay

un escaso rango teraputico, gran variabilidad interpacientes en el clearance y algunos

efectos txicos (por ejemplo disfuncin congocitiva) solo se sospechan clnicamente ante con-

centraciones elevadas. Se deben medir las concentraciones de la droga luego de iniciar la

terapia y luego de cualquier cambio en la condicin clnica, regimen de dosis, formulacin

usada o administracin conjunta de otras drogas.



El monitoreo de la droga es especialmente importante en nios, ya que estos parecen necesitar

mayores dosis de mantenimiento que los adultos, el cumplimiento frecuentemente es un

problema, el tiempo de transito intestinal es

variable. Muchos efectos neuropsicolgicos son difciles de reconocer en nios lo mismo que

otros efectos txicos, incluyendo hipertrofia gingival, hipertricosis, metabolismo vitamnico

alterado, sangrado neonatal y posibles efectos teratognicos o inmunognicos.

Los efectos colaterales txicos ms comunes son neurolgicos y estn relacionados con las

concentraciones sanguneas. La incidencia real de toxicidad a diversas concentraciones

sanguneas es desconocida. Sin embargo, generalmente, los signos neurolgicos son poco

comunes por debajo de 15 ug/ml, el nistagmus aparece por arriba de 30 ug/ml, las convulsiones

paradjicas por arriba de 35 ug/ml, y los cambios mentales por arriba de los 40 ug/ml.

Los efectos neurolgicos menos comunes incluyen neuropata perifrica, embotamiento,

insomnio, nerviosismo, irritabilidad, contraccin muscular, diplopa, fatiga, depresin, temblor,

dolor de cabeza, y disturbios psicticos. La toxicidad parece estar relacionada tanto a las

concentraciones plasmticas o sricas como a la duracin de la terapia. Es posible que los

niveles excesivos prolongados produzcan les iones permanentes en el SNC, incluyendo dege-

neracin de las clulas de Purkinje. Esta

Tambin se describen numerosos sntomas gastrointestinales no especficos y sntomas

dermatolgicos. Tambin ocurren reacciones de hipersensibilidad cruzada entre los barbituricos

y las hidantonas estructuralmente similares.

Raramente ocurren alteraciones hematolgicas incluyendo trombocitope nia, leucopenia o

leu- cocitosis, granulocitopenia, pancitopenia, eosinofilia, monocitosis, y anemias, como alt

eracio- nes linfoproliferativas malignas o premalignas.

Tambin han sido comunicadas otras reacciones pocos comunes, incluyendo metabolismo

de vitamina D alterado en pacientes que reciben mltiples drogas y tienen limitada exposicin

al sol (osteomalacia y raquitismo).

Los dos efectos colaterales ms comunes (hirsutismo e hipertrofia gingival), son cosmticos, pero

pueden ser molestos. El monitoreo de la droga y la buena higiene oral pueden disminuir pero

no eliminar las posibilidades de sufrir estos efectos adversos.

La fenitona parece ser ms segura que los barbitricos en sobredosis agudas. Causan

delirio cerebelar agudo, pero raramente coma. La sobredosis oral raramente causa la toxicidad

cardaca vista con una administracin endovenosa rpida. Esto se debe, por lo menos en

parte, a que la toxicidad de la fenitona endovenosa es secundaria al diluyente usado en la

preparacin parenteral (40% de propilenglicol y un pH >12 ).

El uso durante el embarazo puede estar as o- ciado al sangrado neonatal o a teratognesis.

Aunque el riesgo teratognico se incrementa el doble o el triple en madres epilpticas tratadas

con fenitona es difcil discernir los riesgos de la enfermedad de los de la droga. Las decisiones de

tratamiento durante el embarazo se basan en los riesgos relativos de drogas alternativas o de

tratamiento sin drogas y convulsiones versus el riesgo incrementado de malformaciones (es

labio leporino, lesiones cardiacas congnitas). Tanto la dosis requerida como las

concentraciones efectivas de la droga deben ser menores en mujeres embarazadas.

Se ha descripto un sndrome de Hidantona fetal con hipoplasia mediofacial, puente nasal

bajo, hipertelorismo, arco de cupido en labio superior, hipoplasia de las falanges distales, retraso

del crecimiento intrauterino y deficiencia mental.

La fenitona es una droga muy efectiva. El uso de hidantona se limita ms por la toxicidad que

por la carencia de eficacia, y se puede evitar solo algo de esta toxicidad con monitoreo clnico

y de laboratorio cuidadosos. La mefenitona es qumica y farmacolgicamente muy similar a la

fenitona. Su metabolismo parece ser ms rpido que el de la fenitona pero fue menos

estudiado. Se dice que la mefenitona es teraputicamente superior a la fenitona, pero la

toxicidad seria, (especialmente rashes y di s- crasias sanguneas fatales) limitan su uso. Su

metabolito N-dimetilado es activo y responsable de algo de su teraputica as como tambin

de sus efectos txicos. La mefenitona es similar a muchas otras hidantonas que son efectivas



pero que se usan solo raramente debido a su toxicidad. La etotona por otra parte parece ser

menos txica y menos eficaz que la fenitona.

Numerosas drogas incrementan las concentraciones o los efectos de la fenitona debido a

alteraciones del metabolismo o de unin a las protenas. Pueden producir interacciones: iso-

niazida, anticoagulantes cumarnicos, disulfiran, cloranfenicol, cloridiazepxido, metilfenidato,

debido a muchos factores, incluyendo la prenilbutazona. Han sido descriptos niveles de

fenitona disminudos con fenobarbital, prim i- dona, carbamazepina, y cido valproico.

BARBITURICOS: Fenobarbital

El fenobarbital inhibe las crisis inducidas por electroshock mximo y por pentilentetrazol. Eleva el

umbral de estmulo y limita la propagacin de la actividad del foco epileptgeno.

Su mecanismo de accin anticonvulsivo se intenta explicar teniendo en cuenta que aparece en

dosis ms bajas que las sedantes y que no se desarrolla tolerancia para este efecto. El

fenobarbital facilita la inhibicin GABArgica actuando sobre el sitio aceptor para barbitricos

en el canal de Cl- del receptor de GABA-A. Los barbitricos aumentan las probabilidades de

apertura del canal de Cl y el tiempo de permanencia de abierto. Otros efectos sobre canales de

K y calcio (tipo N) podran ser importantes pero an no se aclar su rol.

El fenobarbital tambin disminuye la excitacin producida por el glutamato, pero este efecto se

produce por unin a los receptores no NMDA y no explicara su efecto anticonvulsivo, porque

los frmacos bloqueantes de los receptores de NMDA son los que poseen efecto anticonvulsivo

(podra ser que algunos receptores de aminocidos excitatorios no NMDA y AMPA, estn

implicados en epilepsia). Tambin se deberan considerar razones farmacocinticas como

sera la posible importancia del pH ms cido que presenta el cerebro epilptico, por lo que

frmacos con el pKa ms bajo (como el fenobarbital) tendran ms formas no ionizadas, que

difundiran mejor al cerebro que otros barbitricos con el pKa ms alto.

Desde la introduccin del fenobarbital, se han sintetizado miles de compuestos asociados. Solo

unos pocos son anticonvulsionantes tiles a dosis subanestsicas. El fenobarbital, es un

metabolito tanto del mefobarbital como de la primidona. Estos barbituricos son efectivos para

las convulsiones tonico-clnicas generalizadas y para estados epilpticos. Son menos tiles

para convulsiones parciales, mioclnicas, o akinticas. Sin embargo, a pesar de los aos de

uso existen relativamente pocos estudios rigurosos o comparativos de eficacia o toxicidad.

Los rangos teraputicos se definen pobremente debido a muchos factores incluyendo la

presencia de metabolitos activos, ionizacin y distribucin dependientes de pH, y aparicin de

tolerancia farmacodinmica y metablica. Las caractersticas de ionizacin de estas drogas,

especialmente el fenobarbital, son tales que los cambios fisiolgicos en el pH alteran tanto la

distribucin de la droga como la eliminacin. Otras drogas, o estados de enfermedad

pueden alterar la cintica o los efectos de los barbituricos.

La absorcin es rpida y completa. No se han identificado problemas significativos en la

biodisponibilidad. La eliminacin renal tiene relativamente poca importancia, por lo menos

para las droga madre sin cambios, ya que el clearance es principalmente por metabolismo

heptico. Sin embargo cuando el metabolismo es lento, el clearence se vuelve importante.

Puede producir autoinduccin o induccin enzimtica para otras drogas. An en nios

pequeos el fenobarbital se elimina tan lentamente que una sola dosis diaria es normalmente

adecuada, salvo en el caso raro del nio que presenta respuestas farmacolgicas indeseables

(sedacin o hiperactividad).



El fenobarbital es una droga muy til. Es segura, barata, y efectiva. Su uso en nios est

limitado por la aparicin relativamente comn de alteraciones en la conducta o funcin

cognocitiva, y excitacin "paradjica" del SNC.

Tambin puede producir depresin. Su larga vida media permite una sola toma diaria, y

usando dosis de ataque de (10 -20mg/kg) se adquiere rpidamente un estado estable

siguindose luego con dosis mucho menores (2 -6mg/kg/da) de mantenimiento. Sin dosis de

ataque en do s semanas se alcanza el estado estable.

Aunque estructuralmente son ligeramente diferentes, la primidona se puede considerar un

barbiturico. Por medio de un proceso saturable se metaboliza a fenobarbital. No est claro

cuanta actividad anticonvulsivante tiene la primidona en humanos por encima de sus dos

metabolitos activos (fenil-metil -malonamida, y fenobarbital). Las dosis iniciales deben ser

pequeas con incrementos graduales que dependen de la eficacia, toxicidad, y de la

apreciacin de que los metabolitos (especialmente el fenobarbital) continuarn

acumulndose durante semanas antes de que se adquiera el estado estable. Las

concentraciones de primidona son difciles de interpretar sin medicin de sus metabolitos

activos, especialmente el fenobarbital.

El efecto txico ms comn de los barbituricos es la excitacin y la conducta hiperactiva. El

efecto adverso del fenobarbital sobre la inteligencia luego de su uso por largo tiempo, aun-

que de pequea magnitud, es importante. La incidencia de excitacin e hiperactividad es

difcil de establecer, pero ocurren frecuentemente en nios pequeos. Las reacciones de

tolerancia e hipersensibilidad (especialmente rashes), y hemorragia tambin pueden aparecer

en infantes nacidos de madres tratadas con fenobarbital. Los efectos menos comunes o menos

documentados incluyen malestar gastrointestinal, ictericia y anemia megaloblstica (que

responde al tratamiento con cido flico).

Otro efecto colateral importante de los barbituricos es su capacidad inductora del metabolismo

de frmacos, incluyendo a los mismos barbituricos. Este efecto debe ser considerado cuando se

ajusta la dosis de una droga que se administra conjuntamente, especialmente al comenzar o

terminar con el tratamiento con barbituricos en un paciente ya estabilizado.

ACIDO VALPROICO (valproato)

Fue descubierto como anticonvulsivante, en la Argentina en el ao 1972.

El cido valproico (cido actico 2-propilvalrico dipropilo) es un cido carboxlico aliftico

saturado simple cuyo mecanismo de accin se desconoce. Se han hecho muchas sales del

cido. La sal de sodio (valproato de sodio) se vende actualmente, pero tambin se usan el

cido libre as como las sales de calcio y magnesio. Las preparaciones difieren ligeramente en

su velocidad y cantidad de absorcin y en la incidencia de molestias gastrointestinales, pero no

est claro si difieren o no en forma significativa en sus efectos clnicos.

Numerosos estudios han documentado la eficacia del cido valproico en la mayora de los

tipos de convulsiones. Parece ser especialmente til en las crisis de ausencia, pero tambin es

til para las convulsiones tnico-clnicas generalizadas, simples parciales y complejas

parciales, mioclnicas menores y acinticas.

Existen algunas evidencias que indican que la produccin de metabolitos hepatotxicos

depende de la dosis o de la concentracin.

La absorcin es rpida pero se retarda por la comida. La droga se distribuye en el agua

corporal, y el 85-95% se une a protenas plasmticas. Se conjuga con el glucuronido en el hgado

y luego se excreta en la orina. Se recupera muy poca droga sin cambios. Los metabolitos que

han sido descriptos incluyen al dicido (cido 2 - propiglutrico), y un metabolito cetona que

causa una reaccin de cetona falso positiva en orina.



Se sabe poco acerca de los efectos de los estados de enfermedad sobre la cintica o

efectos del cido valproico. Pueden ser de importancia la enfermedad heptica, as como

tambin las alteraciones en la glucuronidacin o en el metabolismo de los cidos grasos de

cadena corta determinadas genticamente o por enfermedades. La sobredosis se asocia a vida

media prolongada.

La vida media vara desde 6 a 15 horas, con vida media ms corta (y mayor toxicidad) en

pacientes que reciben mltiples drogas.

Se deben individualizar las dosis sobre la base de la respuesta. Puede tardarse semanas en ver

los efectos completos.

Puede ser necesario administrar mltiples dosis por da con la comida para disminuir los efectos

colaterales gastrointestinales (nuseas y vmitos).

Se han descripto efectos adversos como sedacin, hipersalivacin, prdida del cabello,

aumento de peso, edema perifrico, pancreatitis, alteraciones en la funcin plaquetaria,

edema perifrico, somnolencia, hiperamoniemia, aumento de transaminasas y hepatitis

fulminante. En animales hay efectos teratognicos relacionados a la dosis as como toxicidad

testicular. Ha sido documentada la teratogenicidad en humanos (defectos en el tbo

neural, espina bfida).

Han sido descriptas numerosas interacciones entre drogas con el cido valproico. Acortan la

vida media del cido valproico la fenitona, fenobarbital, primidona y carbamazepina. El cido

valproico tambin incrementa las concentraciones totales de carbamazepina y fenobarbital.

Cuando se la combina con clonazepan, el valproato puede inducir estados de ausencia.

A. Valproico: (Depakene, Valcote, Logical) Presentacin: caps. de 250 y 500 mg, compr. 400 mg,

jarabe 50 mg/ml, gotas 200 mg/ml. Dosis: Comenzar con 15 mg/kg/da, subir hasta

60 mg/kg/da (dosis de mantenimiento).

BENZODIAZEPINAS (clonazepan y diazepan)

Las benzodiacepinas suprimen la actividad convulsiva producida por un foco epileptgeno

pero no inhiben la descarga anormal del foco.

Su actividad anticonvulsiva se relaciona con su accin facilitadora de la transmisin gabargica

a travs de sus receptores que estn dentro del receptor GABA-A.

Un aspecto importante de la benzodiacepina anticonvulsiva ms empleada para el trat amien-

to crnico de la epilepsia el clonazepam, es que desarrolla tolerancia a partir de 1-6 meses

de tratamiento.

El clobazam produce efecto anticonvulsivante semejante al diazepam, tiene menos efectos

sedativos y miorrelajantes, pero no se sabe cul es el mecanismo de accin anticonvulsiva.

El diazepan endovenoso es la droga de eleccin para los estados epilpticos, pero el lorazepan

puede ser igualmente o ms efectivo.

Ambos tiene una eficacia de corta duracin para las convulsiones mioclnicas, akinticas, y

de ausencia.

Todas las benzodiazepinas son compuestos heterocclicos qumicamente similares, muchos de

los cuales pueden ser interconvertidos metablicamente. Todos tienen propiedades

farmacocinticas similares al diazepan. Muchos metabolitos son activos. La configuracin



qumica de las benzodiazepinas es similar a la de la fenitona. Todas estas drogas intervienen con

la cintica de muchos neurotransmisores, especialmente cido gama-aminobutrico (GABA).

Existen receptores endgenos especficos para la benzodiazepina, especialmente en el sistema

lmbico, tlamo, e hipotlamo, en asociacin con receptores GABA y el canal de cloro.

El diazepan es un compuesto liposoluble, que se absorbe rpida y completamente luego de la

administracin oral o rectal, aunque no intramuscular. Se distribuye rpidamente en los tejidos

grasos. Se metaboliza lentamente en el hgado a un metabolito activo (N -

desmetildiazepan) el cual es hidroxilado (t1/2=25 - 50 hs) a otro metabolito activo: oxazepan.

Este es glucuroconjugado y luego excretado por va renal. Algunos metabolitos son sometidos

a recirculacin heptica.

La vida media plasmtica se prolonga a edades extremas y por la presencia de enferm

edad heptica. La dosis oral diaria de diazepan (0,1 -1,0 mg/kg) usualmente se administra en

dosis divididas, aunque puede ser posible la administracin una vez por da.

Cuando se usa clonazepan en forma crnica, se sugiere una dosis inicial baja (0,02 mg/kg)

para minimizar el embotamiento, pero a veces se requieren dosis crnicas de hasta 0,2

mg/kg. Sin embargo, el regimen de dosis debe ser individualizado sobre la base de efectos

adversos de la droga ms que concentra ciones de la misma.

El diazepan es la droga de eleccin en los estados epilpticos, donde se deben administrar

0,2-0,5 mg/kg (no diludo) directamente en la vena ms grande posible. La administracin

rectal, aunque no la intramuscular, de la preparacin endovenosa tambin es efectiva y

podra ser considerada para uso no hospitalario.

El clonazepan parece ser tan efectivo como el diazepan para el tratamietno de estados

epilpticos a dosis e.v. muy bajas. (0,05-0,02 mg/kg).

En comparacin a las drogas anticonvulsivantes ya discutidas, las benzodiazepinas son drogas

muy seguras. Los efectos colaterales ms comunes son la sedacin y la hipersalivacin.

Pueden aparecer otros sntomas neurolgicos y psiquitricos, muchos de los cuales pueden ser

difciles de reconocer en nios, especialmente en aquellos con funciones neurolgicas

anormales o con problemas emocionales. Puede haber excitacin paradjica, irritabilidad, o

agresin a cualquier edad pero son ms comunes a edades extremas. Pueden producir

trastornos respiratorios, y estn relacionados a depresin respiratoria e hipersecrecin.

En raras ocasiones puede aparecer hirsutismo, prdida de cabello, rash cutneo, edema

perifrico y sntomas no especficos gastrointestinales, urinarios, musculo esquelticos,

hemtopoyticos y hepticos.

Pueden producir dependencia y sndrome de abstinencia ante la retirada brusca, aunque la

tolerancia farmacolgica es quizs la propiedad ms limitante.

Su uso para prevenir o para tratar convulsiones febriles (especialmente por va rectal) sera

interesante en vista a la preocupacin reciente sobre la seguridad y eficacia del fenobarbital.

Como con las otras benzodiacepinas, puede desarrollarse tolerancia antiepilptica, dentro de

los 3 meses. A veces, se soluciona incrementando la dosis, puede prevenirse con la

administracin intermitente. Los efectos adversos ms comunes son sedacin y mareos,

tambin puede producir cambios de carcter con irritabilidad, depresin, agresin y

desinhibicin.



SUCCINIMIDAS (etosuximidas, fensuximida, y

metsuximida) Las suxinimidas son alternativas menos txicas que las oxazolidindionas para el trat amiento de

las crisis de ausencia. Los estudios controlados indican que la etosuximida es la droga de

eleccin (sobre la fensuximida) para las crisis de ausencia. La metsuximida tambin puede

til para las convulsiones complejas parciales refractarias a otras drogas.

El mecanismo de accin anticonvulsivo de las succinimidas ha sido recientemente aclarado

(Coulter y col. 1989). La etosuximida se comporta como un antagonista selectivo de los

canales de calcio voltaje dependientes de tipo T (son canales de bajo umbral de activacin y

de inactivacin rpida con despolarizacin mantenida), en neuronas talmicas. Al ser un

frmaco til solamente para las crisis de ausencia, podria especularse que las crisis de

ausencia podran ser producidas por los mecanismos bloqueados por la etosuximida. Sin

embargo, el valproato, que no bloquea estos canales de calcio, tambin es efectivo para

las crisis de ausencia, lo que demuestra que hay adems otros mecanismos en la gnesis de

esta afeccin.

Debido que las crisis de ausencia raramente ocurren fuera de edad peditrica, se ha descrito

el rango teraputico de la etosuximida en nios, la mayora de los pacientes estn controlados

con concentraciones de etilsuximida de 40-120 ug/ml.

El clearance de la etosuximida ocurre por metabolismo heptico, el cual parece ser ms

rpido en nios (t1/2 = 39 h) que en adultos (t1/2 = 60 h). Se conoce poco acerca de la

eficacia o toxicidad de la droga en estados de enfermedad. Las dosis iniciales deben ser

pequeas y el incremento debe ser gradual y guiado por el monitoreo de las concentraciones

de la droga.

La frecuencia de las convulsiones puede disminuir dramticamente con bajas

concentraciones. Los efectos colaterales ms comunes son eosinofilia (10%), nauseas,

vmitos, ataxia, y somnolencia. Pueden ocurrir alteraciones serias de la mdula sea,

hepticas, renales, disquinesias neurolgicas y alteraciones psiquitricas. Se recomiendan

recuentos sanguneos y tests de funcin renal y heptica a repeticin. Los efectos colaterales

menos comunes incluyen alteraciones dermatolgicas, neuropsiquitricas y urinarias. Algunos

de los efectos en la conducta son difciles de distinguir.

OXAZOLIDINDIONAS (trimetadiona y parametadiona)

La era de los anticonvulsivantes selectivos comenz con la introduccin de la trimetadiona.

Aunque es qumicamente similar a los barbitricos y a las hidantonas, las oxazolidindionas

(trimetadiona y parametadiona) solo son efectivas para las crisis de ausencia. Otros tipos de

crisis, incluyendo las crisis de ausencia atpicas (sindrome de Lennox-Gastaut), no responden.

Tanto la trimetadiona como la parametadiona se absorben bien, se distribuyen libremente en el

agua del cuerpo, y se eliminan principalmente por dimetilacin heptica a metabolitos

activos (especialmente dimetadiona), los cuales se eliminan luego por el rin. La tox icidad

aumenta en casos de disfuncin renal o heptica. Es posible administrar una dosis diaria de

trimetadiona ya que se dimetila lenta (y casi totalmente) a dimetadiona la cual a su vez se

elimina muy lentamente.

Se ven comnmente efectos colaterales especialmente visuales. Se reportaron cambios renales

glomerulares, proteinuria, y sndrome nefrtico, especialmente con parametadiona. Las

reacciones menos comunes, pero ms serias involucran la piel, mdula sea, e hgado. Se debe

considerar con preocupacin cualquier rash porque pueden ocurrir sndrome tipo lupus, eritema

multiforme, alopeca, prurito o dermatitis exfoliativa severa. Se han reportado fatalidades

secundarias a estas enfermedades dermatolgicas as como tambin a hepatitis, nefrosis, y

discrasias sanguneas.



Aparecen solos o previos a toxicidad ms seria, sntomas gastrointestinales inespecficos tales

como hipo, nauseas, vmitos, dolor abdominal o anorexia.

Puede producir cambios de la personalidad, dolor de cabeza, fatiga, y parestesia as como

tambin sndrome miastnico.

A menudo se recomienda un tratamiento profilctico junto con la droga para las

convulsiones tnico-clnicas generalizadas porque se sabe que las crisis de ausencia pueden

incrementarse ligeramente, y que otros tipos de convulsiones (especialmente las tnico-

clnicas generalizadas) pueden comenzar o incrementarse cuando se administran estas

droga s.

Aunque estas drogas son teratognicas, esto raramente es un problema debido a que las

crisis de ausencia son poco comunes en mujeres en edad reproductiva y porque hay

disponibilidad de drogas alternativas.

Estas drogas se usan raramente. El uso futuro de estas drogas depender de los resultados de

estudios comparativos y de percepciones clnicas de la efectividad de otros agentes

menos txicos.

NUEVAS DROGAS ANTIEPILPTICAS

Aunque los estudios iniciales a menudo de- muestran la eficacia de los nuevos agentes,

se debe recordar que el entusiasmo inicial para muchas drogas se puede esfumar con el

tiempo (por ejemplo GABA gama vinlico, progab ide, cinromide). Muchas de estas y

otras drogas (flunarazina zonisamida, gabapentina, lamotrigine, org 6370) an estn siendo

investigadas o usadas en algunos pases. Se estn investigando otras drogas en modelos

animales. La vigabatrina, un inhibidor de la GA BA transaminasa que recientemente fue

introducido en el Reino Unido ha sido llamada el " pr imer abordaje racional exitoso para el

tratamiento de la epilepsia crnica".

VIGABATRINA Es una droga inhibidora irreversible de la

enzima GABA-T (GABA transaminasa). Ha

demostrado poseer eficacia en el control de

las crisis parciales, simples y complejas logr

reducir un 50% de las crisis a ms de un 50%

de pacientes con epilepsia parcial simple o

compleja refractaria a otras drogas

Se administra por va, se absorbe en el

tracto GI, el pico plasmtico se observa a las

0,5 - 3 horas. No se liga a protenas



plasmticas y su eliminacin es renal. Su vida media es de 7-13 horas.

Est indicada en las crisis parciales con o sin generalizacin, refractarias a otras drogas.

Sus principales efectos adversos son centrales: somnolencia, mareos, cefaleas, excitacin

psicomotriz, agitacin, insomnio y depresin y aumento de peso no es inductor ni inhibidor

enzimtico.

Su empleo en monoterapia parece alentador, sobre todo en el tratamiento de las crisis

parciales complejas, que en adultos son las ms refractarias a tratamiento.

En 9 estudios europeos controlados con placebo y en un largo estudio colaborativo

multicntrico en EEUU, la vigabatrina fue efectiva en las crisis parciales, la frecuencia de las

crisis fue reducida en ms de un 50%, en la mitad de los pacientes. En Europa est indicada

en crisis parciales en adultos y ha sido efectiva en nios con espasmos infantiles (sndrome de

West) y en otras formas de epilepsia catastrfica (caracterizada por crisis incontrolables y

con severo deterioro neurolgico). La vigabatrina tambin fue e fectiva como monoterapia

en pequeos estudios randomizados involucrando pacientes con diagnstico reciente de

epilepsia.

Como la vigabatrina inhibe en forma irreversible la GABA-T, su vida media 4-8 horas se

relaciona poco con la duracin de su accin farmacolgica. La accin de vigabatrina

parece ser mxima en dosis de 3g/da, en la mayora de los pacientes y luego de 3 das

de suspendida la droga se restaura la enzima GABA-T inhibida.

FELBAMATO

Fue aprobado en 1993 como droga coadyuvante o como monoterapia en adultos con crisis

parciales simples o secundariamente generalizadas asociadas con sndrome de Lenox

- Gastaud.

Es un anlogo de meprobamatos. Su mecanismo de

accin anticonvulsivante es desconocido, pero podra

unirse a los sitios de enlace de glicina en el receptor

de N-metil-D-aspartato (NMDA). En animales

antagoniza convulsiones producidas por electroshock

mximo, pentilentetrazol o picrotoxina. En animales no

produce toxicidad ni letalidad. Aparentemente

bloquea receptores de NMDA y aumenta la transmisin

GABA.

El felbamato induce el citocromo P450 y aumenta el metabolismo de la carbamazepina con

una disminucin de niveles plasmticos de 25 - 30%. Inhibe competitivamente el

metabolismo aumentando los niveles de fenitona en un 30 - 45% y tambin puede

aumentar los niveles de cido valproico en un 18-30%.

El felbamato ha demostrado poseer eficacia en el tratamiento del sndrome de Lennox

Gastaut, una encefalopata epilptica que se presenta en la infancia y en la cual los

pacientes tienen diversos tipos de crisis, como crisis atnicas, ausencias, mioclnicas, etc.

La droga es un coadyuvante eficaz en el tratamiento de las crisis parciales refractarias.

Como monoterapia en convulsiones parciales puede reducir 50-60% de la frecuencia de crisis.

Su biodisponibilidad oral es superior al 90%. Se une a protenas en un 20 -25%, vida media

de 20 horas aproximadamente.

Los efectos adversos ms comunes son gastrointestinales como anorexia, nuseas y vmitos.

Sobre sistema nervioso central puede producir cefalea, mareos, insomnio, fatiga,

somnolencia.

El felbamato fue aprobado en 1993 por la FDA para utilizarse en monoterapia o en

combinacin para el tratamiento de crisis parciales con o sin generalizacin secundaria

en adultos, tambin para el manejo de Lennox Gastaut en chicos, debido a la

predisposicin a producir anemia aplstica e insuficiencia heptica aguda, los fabricantes

junto con la FDA han advertido que esta droga puede ser iniciada o continuada en el

manejo de tales crisis solo cuando son refractarias a otras drogas (agosto de 1994). La

retirada de la droga debe ser gradual para evitar la aparicin de crisis de rebote.



El felbamato es un nuevo anticonvulsivante til para controlar las diferentes crisis que se

producen en el sndrome de Lennox Gastaut. Tambin es efectivo como coadyuvante

y en monoterapia en crisis parciales que son refractarias a carbamazepina y/o fenitona. Los

efe c- tos adversos son generalmente leves y autolimitados. Fue bien tolerado en los diferentes

ensayos clnicos, pero despus de tratar a ms de 100.000 pacientes aparecieron 2 efectos

adversos serios que previamente no haban sido descriptos: Anemia aplstica en 32

pacientes,10 de los cuales murieron (incidencia 1 en 3500 a 1 en 5000) y serios efectos

hepatotxicos en 19 pacientes, 5 de los cuales

murieron (incidencia 1 en 24.000 a 1 en 34.000).

La FDA recomienda que solo se prescriba felbamato a

pacientes con crisis refractarias a otras medicaciones.

Se deben hacer test hematolgicos y hepticos

cuando se prescribe este agente.

El felbamato interacciona con otros antiepilpticos: el

cido valproico reduce el clearance de felbamato, la

carbamacepina, fenitona y fenobarbital pueden

incrementar el clearance de felbamato.

100.000 pacientes aparecieron 2 efectos adversos serios que previamente no haban sido

descriptos : Anemia aplstica en 32 pacientes.

I OXCARBAZEPINA I Es un 10-keto anlogo de la cambamazepina, de eficacia antiepilptica similar, pero con

importantes diferencias en la biotransformacin. Es una prodroga que rpidamente es

reducida en el hgado a dihidro -hidroxicarbamazepina. En ensayos clnicos donde se ha

comparado la oxcarbamazepina con la carbamazepina poseen eficacia similar.

La oxcarbazepina se reduce rpidamente a su metabolito monohidroxilado, que se elimina por

glucuronocopnjugacin. A diferencia de la mayora de las drogas antiepilpticas la

oxcarbazepina no es oxidada y su eliminacin es independiente del citocromo P450. La

cetorreductasa que lo transforma en su metabolito activo, no es inducible. Por esta razn no

presenta la mayora de las interacciones farmacolgicas que se observan a este nivel con los

dems antiepilpticos.

Al igual que la carbamazepina no es efectiva en las crisis de ausencia o en sacudidas

mioclnicas. Ensayos clnicos abiertos demostraron, que posee la misma eficacia en nios que

en adultos.

Un efecto colateral que puede aparecer es la hiponatremia, por liberacin de hormona

antidiurtica. Este efecto es usualmente leve o asintomtico. No produce autoinduccin en

enzimas metabolizadoras hepticas.

| LAMOTRIGINA (Lamictal)|

Aunque no se relaciona qumicamente con otros antiepilpticos, tiene semejanzas con la

fenitona.

Acta en canales de sodio voltaje sensibles, estabiliza las membranas neuronales e inhibe la

liberacin de neurotransmisores excitatorios, especialmente glutamato, posee actividad anti-

flica.

Reduce las descargas inducidas por estimulacin focal de corteza/hipocampo en animales de

experimentacin. Disminuye el nmero y duracin de respuestas Kindling (estmulo que regularmente aplicado lleva a la produccin de convulsiones motoras generalizadas, anlogas

a crisis parciales en el hombre)



Lamotrigina es efectiva como terapia coadyuvante en el tratamiento de crisis generalizadas

y crisis parciales refractarias a fenitona, carbamazepina, fenobarbital o primidona. Presenta

una completa absorcin a nivel gastrointestinal, se une en un 50% a protenas plasmticas y su

vida media es de 12 a 50 horas. Sus concentraciones plasmticas pueden disminuir cuando se

administra con fenitona o carbamazepina y pueden aumentar cuando se asocia a cido

valproico, tiene escaso metabolismo heptico se excreta por va renal en un 71 -94% y por va

fecal 2%.

Lamotrigina tambin es efectiva como monoterapia. En un estudio una dosis de 200 a 500 mg

de Lamotrigina por da fue ms efectiva que el placebo, en pacientes con crisis parciales

intratables, tambin hay reportes de utilizacin de Lamotrigina por va i.v. para tratar el status

epilepticus.

Lamotrigina es bien tolerada, sus efectos adversos son leves y autolimitados. Es un agente

nuevo y podra ser de utilidad en crisis parciales. Es efectiva como monoterapia, reciente-

mente se analiz un ensayo clnico doble ciego cruzado que comparaba Lamotrigina con

carbamazepina en pacientes con diagnstico reciente de crisis parciales o crisis tnico-

clnicas generalizadas, la eficacia de las dos drogas fue similar. Fue efectiva en chicos con

mltiples tipos de epilepsia, incluso en sndrome de Lenox -Gastaud.

Se absorbe bien por va oral, su vida media es de aproximadamente 25 horas. Los agentes

con capacidad inductora de enzimas metabolizadoras hepticas (fenobarbital, fenitona,

carbamazepina) pueden reducir hasta un 50% la vida media de Lamotrigina. El cido valiproico,

por el contrario, disminuye el metabolismo de lamotrigina y puede prolongar su vida media por

ms de 60 horas, haciendo necesaria la reduccin de la dosis.

Los efectos adversos reporteados hasta la fecha son rash, astenia, diplopa, cefalea,

somnolencia, ataxia y en menor frecuencia mareos, nuseas, nerviosismo. Algunos pacientes

padecen cefaleas o nauseas con dosis bajas, mientras que otros toleran dosis tan altas como

800 mg/da (con concentraciones plasmticas mayores a 10 ug/ml). El temblor puede ser un

signo de dosis alta. En un 5% de pacientes adultos puede desarrollarse rash, que desaparece a

pesar de la continuacin del tratamiento, en otros el rash puede ser ms serio, puede ir

acompaado de fiebre, artralgias y eosinofilia. En menos de 1% puede ocurrir sndrome de S.

Jhonson.

Los pediatras tienen especial inters en la lamotrigina por ser efectiva en nios con convulsiones

generalizadas idiopticas, ya que parece no alterar la parte cognoscitiva.

| GABAPENTINA (Neurontin)|

Es un nuevo agente antiepilptico. Igual que Lamotrigina se expende como tratamiento

coadyuvante para crisis parciales (tnico, clnicas) o generalizadas mal controladas con anti-

epilpticos clsicos, su eficacia como coadyuvante es similar al cido valproico o a la

vigabatrina.

La gabapentina es un aminocido estructuralmente relacionado con el GABA. A diferencia de

la vigabatrina, la gabapentina no es agonista de receptores GABA. Aunque aumenta su

concentracin en el cerebro. Su mecanismo preciso de accin no se conoce bien, se piensa

que se une a receptores propios en el cerebro, inhibe corrientes de sodio voltaje dependientes.

En 3 ensayos clnicos doble ciego controlados se ha demostrado a la eficacia de gabapentina

en adultos. En uno de los estudios con dosis incrementadas de 600, 1200 y 1800 mg/da se

observ que hubo una disminucin de las crisis dosis dependiente, con una disminucin de un

50% de las mismas en los pacientes que tomaban alta dosis comparada con un 9% en los

pacientes que recibieron placebo.

La gabapentina se absorbe por un sistema de captacin de aminocidos saturables a nivel

intestinal. Las concentraciones plasmticas alcanzan su punto mximo a las 3 horas de una dosis

oral. Su vida media es de 6 horas, se debe repetir la dosis 3 veces al da. No se une a protenas



plasmticas y no estimula enzimas microsomales hepticas. Se elimina en forma intacta por

orina. Se deben reducir las dosis en insuficiencia renal. Es eficientemente eliminada por dilisis.

Los efectos adversos ms comunes son somnolencia, vrtigo y ataxia, en menor frecuencia

fatiga, nistagmo, temblor y diplopa. Se recibieron comunicaciones de depresin, agresividad,

confusin, delirio y alucinaciones. No se han comunicado casos de erupciones alrgicas ni

aumento de peso.

No se hallaron interacciones con otros anticonvulsivantes, debido a la falta de metabolismo

heptico. Aunque pueden producirse interacciones farmacodinmicas (efectos aditivos).

En estudios aleatorios controlados con crisis parciales resistentes al tratamiento confenitona,

carbamazepina y valproato, la gabapentina como terapia suplementaria en dosis de 600 a

1800 mg/da redujo en un 30% la frecuencia de las crisis, en comparacin de 6-17% del grupo

placebo.

Los anticidos reducen la biodisponibilidad de la gabapentina en un 20%, la cimetidina reduce

la eliminacin de gabapentina en un 12%, cambio que tiene escasa significacin clnica.

La gabapentina agregada al tratamiento antiepilptico como fenitona reduce un tercio la

frecuencia de ataques parciales o generalizados secundarios, mal controlados con la terapia

normal. Al parecer es tan eficaz como otros antiepilpticos coadyuvantes o secundarios

como Lamotrigina y vigabatrina, aunque podra producir menos efectos secundarios. Las dosis

se pueden aumentar rpidamente sin necesidad de medir concentraciones plasmticas. Es

temprano para determinar si este agente es til como monoterapia para pacientes con crisis

parciales o generales secundarias.

| TIAGABINA| Este agente fue diseado especficamente para bloquear la captacin del GABA,

prolongando su accin despus de su liberacin. Tiagabina puede aumentar ciertas formas de

inhibicin, pero los efectos presinpticos sobre receptores de GABA son variables

dependiendo de qu liberacin de neurotransmisor sea inhibida.

Los ensayos clnicos estn investigando como coadyuvante en adultos en epilepsias focales o

parciales intratables. En un ensayo clnico en fase II se observ que la tiagabina puede reducir

en un 50% las crisis focales y las tnico- clnicas. Los efectos colaterales fueron confusin,

debilidad, mareos y trastornos gastrointestinales.

| ZONISAMIDA|

Est aprobada para su utilizacin en Japn, Su espectro de actividad parece ser similar a

carbamazepina y fenitona. Su mecanismo de accin no se conoce bien, aunque se vio que

puede bloquear canales de sodio y calcio. Varios estudios abiertos en Japn han mostrado que

la droga es efectiva en convulsiones parciales simples o secundariamente general izadas. En

estudios multicntricos realizados en Europa se observ que la zonisamida redujo en un 50% la

frecuencia de crisis en pacientes con crisis parciales incontrolables. Se est evaluando en este

momento en EEUU y en Europa para el tratamiento de crisis parciales.

Este agente se absorbe bien por va oral, su vida media es larga 50-68 hs, se reduce a 27-38 hs

en pacientes que reciben antiepilpticos inductores enzimticos. Se observ aparicin de

clculos renales en 1.9 % de los pacientes en Europa y EEUU, en cambio en Japn fue del

0.2 %. El ensayo clnico en EEUU primero fue suspendido pero luego resolvieron continuar con

incrementado nfasis en elegir los pacientes sin condiciones preexistentes que puedan

predisponer a clculos renales y monitorear los pacientes para evitar la aparicin de los mismos.



| TOPIRAMATO |

El topiramato tiene un espectro de actividad semejante a la fenitona y carbamacepina pero

tambin parece tener efectos aditivos cuando se combina con estas drogas. Su mecanismo de

accin no se conoce bien pero puede bloquear los canales de sodio atenuando las respuestas

de kainato en receptores de aminocidos excitatorios y aumenta las acciones de GABA.

Es un agente que segn los ensayos clnicos parece ser efectivo en crisis parciales y en

secundariamente generalizadas. La mayor

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