Rätt dos vid rätt tidpunkt

Karin Söderberg-Löfdal, Specialistläkare, Med dr. Carl-Olav Stiller, Överläkare, Docent Eva Wikström Jonsson, Överläkare, Docent Klinisk farmakologi Karolinska Universitetssjukhuset

Dosering

2

3 Rätt dos 3 Rätt dos

”Poisons in small doses are the best medicines; and useful medicines in too large doses are poisonous”

Dr. William Withering (1741-1799) digitalis “upptäckare”

4 Rätt dos

Hur väljer vi dos?

Standarddoser enligt Fass, behandlingsprogram etc.

Återspeglar vanligen effekt på gruppnivå

Vanligen adekvat om patienten är ”som folk är mest”

Individualiserad dosering Om dos-koncentration- eller

koncentrations-effektsambandet avviker hos en enskild patient

Ibland finns dosrekommendationer i Fass, ibland inte

5 Rätt dos 5 Rätt dos

Hur väljs doserna i Fass?

• En dos som hellre är säker än effektiv? • En dos som ger bättre effekt än konkurrenten? • En dos som ger mindre risk för biverkningar än

konkurrenten? • En dos som passar alla?

6 Rätt dos

Dose-ranging

Dosen 40 mg ger full effekt, medan 80 mg bara ger mer biverkningar (?), men gäller detta för alla patienter?

7 Rätt dos

Individuell variation

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800 2000

Konc

entr

atio

n

Quetiapindos (mg/d)

8 Rätt dos

Farmakologiska begrepp

•Farmakokinetik Vad kroppen gör med läkemedlet Dos-koncentrationssamband

•Farmakodynamik Vad läkemedlet gör med kroppen Koncentrations-effektsamband

Kon

cent

ratio

n

Dos

Effe

kt

Koncentration

9 Rätt dos

Farmakokinetiska begrepp (1)

•Biotillgänglighet (F) Andelen av givet läkemedel som absorberas och når

systemkretsloppet

•Distributionsvolym (VD) Förhållandet mellan total mängd läkemedel i kroppen och

plasmakoncentrationen vid samma tidpunkt Motsvarar ingen verklig volym, beskriver hur läkemedlet

distribueras i kroppen Stor VD innebär att läkemedlet i stor utsträckning

distribuerats till vävnader utanför blodbanan

10 Rätt dos

Farmakokinetiska begrepp (2)

•Clearance (CL) Den tänkta volym plasma (eller blod) som helt renas från

läkemedlet per tidsenhet. Grundläggande mått på leverns (CLmet) och njurarnas (CLren)

eliminationsförmåga

500 mL/min Cin=100 nmol/L

Cut=50 nmol/L

CLmet=250 mL/min

11 Rätt dos

Farmakokinetiska begrepp (3)

•Halveringstid (t½) Den tid det tar att halvera mängden läkemedel i kroppen Hög CL kort halveringstid Stor VD lång halveringstid

12 Rätt dos

Koncentration vid jämviktsnivån

Vid koncentrationsjämvikt elimineras lika mycket läkemedel som man tillför under ett doseringsintervall.

Clearance avgör koncentrationen vid jämviktsnivån (steady-state). Distributionsvolymen saknar betydelse.

Css

14 Rätt dos

Läkemedel som fördelar sig i både fettväv och kroppsvatten

Fettväv

Kropps-vatten VD(A) < VD(B)

A B

15 Rätt dos

Vattenlösligt läkemedel som håller sig i kroppsvattnet

VD(A) = VD(B)

A B

Fysiologiska förändringar med stigande ålder: Procentuellt ökad mängd kroppsfett

Fettlösliga läkemedel får en större distributionsvolym: tex diazepam, lidokain Fettlösliga läkemedel får en längre halveringstid Effekten för CNS läkemedel sitter i längre Risk för ansamling av läkemedel över tid

Fysiologiska förändringar med stigande ålder: Procentuellt minskad plasmavolym

• Vattenlösliga läkemedel får en mindre distributionsvolym: tex paracetamol, digoxin

•Dessa läkemedel distribueras till kroppsvattnet och halten hos äldre är högre om dos ges utifrån vikt.

•Mindre plasmavolym medför att den maximala koncentrationen av ett läkemedel ökar

•Risken för koncentrationsberoende biverkningar ökar

• Dosanpassing och slow release-preparat kan vara av fördel

Fysiologiska förändringar med stigande ålder: Procentuellt minskad mängd vatten

Vattenlösliga läkemedel får en mindre distributionsvolym: tex paracetamol, digoxin Minskningen i totalt kroppsvatten resulterar i ökad läkemedelsexponering (area under kurvan) Dosanpassning och monitorering av effekt och biverkning för att kompensera denna förändring

Fysiologiska förändringar med stigande ålder: Procentuellt minskad mängd extracellulärvätska

Vattenlösliga läkemedel får en mindre distributionsvolym: tex paracetamol, digoxin • Vid bibehållen dos av ett vattenlösligt läkemedel ökar exponeringen påtagligt

• Laddningsdos ökar risken för koncentrationsberoende biverkningar

• Effekten förstärks ytterligare vid hjärtsvikt, dehydrering, ödem, ascites, leversvikt, malnutrition, njursvikt

Läkemedel till äldre - komplicerande faktorer 1. Ökad incidens av kroniska sjukdomar

Påverkan på metabolismen av kroniska sjukdomar

Njurfunktion Läkemedelsinteraktioner

2. Otillräcklig nutrition Högre relativ dos (mg/kg) Sämre produktion av plasmaproteiner

3. Sämre compliance (receptfria läkemedel?) Förvärras ytterligare om man behandlas med

många läkemedel

Förändrade homeostatiska mekanismer hos äldre

Kontrollmekanismer fungerar allt sämre: Minskad baroreceptor reflex,

Sämre förmåga till vasokonstriktion vid BT-fall

Sämre kemoreceptorer CO2 Sämre termoregulation Sämre svar på ökade glukosnivåer Nedsatt insulinfrisättning Sämre neurologisk kontroll av tarm och blåsa

=> Ökad risk för biverkningar

Läkemedelsabsorption hos äldre

Ökat pH i magsäcken Ökad eller minskad absorption

Nedsatt ventrikeltömning Oftast minskad absorption

Mindre blodflöde i GI-kanalen

Minskad tarmmotilitet Ökat eller minskat upptag

Minskad absorptionsyta i GI-kanalen Minskat upptag

Proteinbindning

Åldersförändringar Minskat serumalbumin Ökad alfa1-glycoprotein

Exempel på läkemedel: Naproxen: Den fria och farmakologiskt aktiva

koncentrationen hos äldre var dubbelt så hög som hos yngre.

Valproat Warfarin

Levermetabolism

Åldersförändringar Minskad storlek av levern Minskat leverblodflöde

Förstärkt effekt vid Hjärtsvikt Leversvikt Malnutrition Feber

Betydelse: svårförutsägbar, interindividuella

skillnader är större, rökning kan inducera nedbrytning.

Farmakokinetik hos äldre - ∑

Ofta sämre upptag Annan fördelning av läkemedel i kroppen Relativt liten effekt på levermetabolismen av

läkemedel Njurfunktion av stor betydelse

26

Farmakokinetik: Absorption

Födointag Mat kan öka eller minska absorptionen –

konsultera FASS

Ändrad tarmmotorik / sjukdomstillstånd Förlångsammad absorption vid gastropares Minskad absorption vid diarré Minskad absorption vid avancerad hjärtsvikt Ödem i tarmslemhinnan

2015-11-04

27

Farmakokinetik: Absorption

Status post GI-kirurgi Kort tarm Överviktskirurgi

Läkemedelsinteraktioner Komplex (chelat)-bildningar med försvårad absorption Kalcium- eller järninnehållande läkemedel Tetracyklin Ciprofloxacin Levotyroxin

2015-11-04

28

Farmakokinetik: Distribution

Fettlösliga läkemedel kan ackumuleras och få

längre halveringstid Hos obesa Hos äldre (procentuellt högre andel fett)

2015-11-04

29

Farmakokinetik: Läkemedelsmetabolism Fas I Enzymsystemet cytokrom P-450 i hepatocyter Viktigaste hepatiska systemet för nedbrytning av

läkemedel och andra substanser

Fas II Gör molekylen mer hydrofil för att möjliggöra utsöndring glukuronidering, sulfatering, metylering, acetylering

2015-11-04

30

Farmakokinetik: Metabolism forts. CYP= isoenzymer i P-450 Stor interindividuell variation (alla CYP:ar) Genetisk polymorfism (ex. CYP 2D6, 2C9,

2C19) Inducerbara ex. CYP 3A4 Induktion t.ex. vissa antiepileptika Hämning, t.ex. konazoler, erytromycin

2015-11-04

31 Rätt dos

CYP2C9

Leverenzym som bl.a. metaboliserar S-warfarin, NSAID och vissa diabetesläkemedel

Variant Aktivitet CYP2C9*1 100% CYP2C9*2 12% CYP2C9*3 <5%

32

Metabolism –fler exempel där man kan förvänta sig avvikelser

Leversjukdom (ffa uttalad cirros) Minskad första-passagemetabolism (FPM) Porta-blod shuntas förbi levern Störst betydelse för ”hög-clearance-läkemedel” Höggradig levermetabolism ex. morfin, metoprolol Minskning av FPM från 95% till 90% fördubblar

plasmakoncentrationen av läkemedlet

2015-11-04

33

Metabolism forts. Förutsägbara avvikelser

Leversjukdom forts. Reducerat antal hepatocyter ger minskad CYP-

aktivitet Minskat S-albumin kan öka den fria

(farmakologiskt aktiva) fraktionen av ett läkemedel

2015-11-04

34

Metabolism forts. Leversjukdom – välj i första hand:

Läkemedel med dokumentation kring nedsatt leverfunktion

Renal utsöndring / ingen bioaktivering Låg första-passagemetabolism Extra försiktighet vid snäv terapeutisk bredd

2015-11-04

35 35 2015-11-04

Renal elimination Viktiga frågor inför

läkemedelsbehandling: A) Har patienten nedsatt njurfunktion? B) Har läkemedlet signifikant renal

utsöndring? A+B ger ökad Steady State koncentration

och förlängd T 1/2

C) Smal terapeutisk bredd? digoxin

36

Vad är signifikant renal utsöndring

Arbiträrt > 20% Men bedöm även: Finns aktiva metaboliter Glibenklamid, morfin

Finns (inaktiva) toxiska metaboliter Nitrofurantoin, petidin, aciklovir

2015-11-04

37

Utsöndring Njurfunktion vid åldrande

Räkna med en avsevärd nedsättning av GFR

hos äldre ! S-krea – grovt njurfunktionsmått

Beräknat Kreatinin Clearance (eGFR) – bättre (se även www.FASS.se, www.janusinfo.se )

2015-11-04

38

En 80-åring har 50% av GFR jmf med en 40-åring

2015-11-04

39 Rätt dos

Inte bara glomerulär filtration…

• Tubulär sekretion Ex. penicillin • Passivt återupptag Ex. fenobarbital, kinidin • Aktivt återupptag Ex. Litium

Nefron

40 40

Njurfunktionen Exempel på läkemedel som kräver särskild observans:

Digoxin ACE-hämmare Kaliumsparare Vissa betablockare Många antibiotika NSAID & COX2-hämmare

P.o. Diabetesmedel Litium Opioider Lågmolekylärt heparin i.v. Röntgenkontrast

41 41

Farmakodynamik – vad kan påverka? Ålder Äldre är känsligare för vissa läkemedel:

Opioider Bensodiazepiner Cox-hämmare antikolinergika

Multisjuklighet

2015-11-04

Generella principer vid förskrivning av läkemedel till äldre 1. Ta reda på om det finns evidens för effekt i denna

grupp

2. Ta reda på sannolikheten för biverkningar

3. Diskutera risk och nytta med behandlingen med patienten

4. Fatta beslut angående individuell dosering

5. Hur skall behandlingen följas upp? Monitorera effekt och biverkningar

Behandlingsmål

44

Behandlingsplan

Tydliga och realistiska mål Delaktig och välinformerad patient Kontinuerlig utvärdering av behandlingen Kriterier för att avsluta behandlingen Alternativa behandlingsstrategier

Osäkerhetsfaktorer

Att följa upp läkemedelsbehandling

• Behandlingsplanen • Uppföljningsmetoder • Ordinationsföljsamhet • TDM – att mäta läkemedelskonc. • Biverkningar och rapportering

EURIKA Studien 2011, 12 länder

Deskriptiva data Sverige Total

n = 628 n = 7641

Ålder, medelvärde + SD 64,9 + 8,6 63,2 + 8,9

Män, % 50,2 48,4

Rökare, % 16,9 21,3

Ex rökare, % 34 27,1

Hypertoni, % 82,2 72,1

Hyperlipidemi 49,8 57,7

Typ II diabetes mellitus, % 26,1 26,8

Obesitas, % 37,5 43,5

Ej fysiskt aktiv, % 5,9 19,8

Hög kardiovaskulär risk, % 57,3 40,1

Sverige Total

Hypertoni, n 516 5559

Behandlas med läkemedel, % 96,3 94,2

God kontroll: systoliskt tryck < 140 mmHg

33,6 38,8

och diastoliskt tryck < 90 mmHg, %

Uppfyllande av Mål

Sverige Total

Typ II diabetes mellitus, n 164 2046

Behandlas med läkemedel, % 83,5 87,2

HbA1c < 6,5 % 23,4 36,7

Fasteplasmaglukos < 6,1 mmol/l, %

43,1 20

HbA1c < 6,5 % och fasteplasmaglukos < 6,1 mmol/l, %

10,9 7,2

Exempel: MADRS-S

1. Sinnestämning Här ber vi dig beskriva din sinnesstämning, om du känner dig ledsen, tungsint eller dyster till mods. Tänk efter hur du har känt dig de senaste tre dagarna, om du har skiftat i humöret eller om det varit i stort sett detsamma hela tiden, och försök särskilt komma ihåg om du har känt dig lättare till sinnes om det har hänt något positivt.

0 Jag kan känna mig glad eller ledsen, alltefter omständigheterna.

1 2 Jag känner mig nedstämd för det mesta, men ibland kan det kännas lättare. 3 4 Jag känner mig genomgående nedstämd och dyster. Jag kan inte glädja mig åt sådant som vanligen skulle göra mig glad. 5 6 Jag är så totalt nedstämd och olycklig att jag inte kan tänka mig värre.

Nio frågor, alla med sju skalsteg, självskattning

Data från USA

• 10% av förskrivna recept tas aldrig ut

• 10% av pat. tar inte alls sina läkemedel trots inköp

• 26% tar sina läkemedel i ringa utsträckning

• 26% medicinerar oregelbundet eller tar fel dos

• (flertalet undermedicinerar, 10% överdoserar)

• 26% tar sina läkemedel enligt ordination

Ordinationsföljsamhet

Compliance Concordance Adherence Therapeutic alliance Samsyn

Drugs don’t work in patients who don’t take them.

C. Everett Koop, M.D.

Ingen idé att höja dosen eller lägga till

ytterligare läkemedel mot samma åkomma,

om patienten inte följer ordinationen.

Orsaker till dålig följsamhet

Otillräcklig information från läkaren Bristande patientförståelse av informationen Dåligt förtroende för förskrivaren Sjukdomar som inte ger några subjektiva besvär Långtidsbehandling i profylaktiskt syfte Rädsla för biverkningar Psykisk sjukdom, demens Polyfarmaci, frekvent dosering

Uppföljning

54

Uppföljning och utvärdering

Lyssna på patienten! Kan effekten mätas? (Dosberoende) biverkningar? Kan läkemedlets koncentration mätas?

55

När ska man överväga att avsluta behandling?

Alltid - och särskilt om man tänker sätta in

ytterligare ett läkemedel Våga avsluta behandling - även om någon annan satt in läkemedlet!

Läkemedelsspecifika indikatorer

Olämpliga läkemedel (ex. långverkande bdz) Osäkra indikationer (ex. PPI och SSRI) Olämplig regim (ex. för lång behandlingstid) Olämplig dosering (för hög dos

psykofarmaka) Flera liknande preparat (ex. opioider och

NSAID) Risk för kliniskt betydelsefulla interaktioner

Vad kan hända vid utsättning?

Utsättningsreaktioner/reboundfenomen Läkemedelsinteraktioner?? Fortsatt sjukdom/sjukdomsrecidiv Negativ händelse Beroende

Risk för negativ händelse

Om man sätter ut en profylaktisk behandling kan den händelse man försökt förebygga inträffa, men det kunde den ha gjort även med behandlingen…

Rebound/Utsättningsreaktion Betablockerare (betareceptoruppreglering) PPI (kan dröja 1-2 v, ökad gastrinproduktion) Diuretika (sekundär aldosteronism) SSRI (yrsel, illamående, huvudvärk mm) Neuroleptika (kräkningar, yrsel, huvudvärk, takykardi,

sömnsvårigheter, ”rebound-psykos”) Analgetika mot huvudvärk

Hur lång tid tar nedtrappningen?

Metoprolol: 7-10 dagar SSRI: i minst två steg med 2-3 t1/2 på varje steg PPI: minska dosen var 3:e-4:e dag eller förläng

dosintervallet under några veckor

Läkemedelsberoende

Opioider Bensodiazepiner och liknande Nikotin Amfetamin och liknande Anabola androgena steroider?

Vilket läkemedel ger den bästa effekten och minst biverkningar ?

1. Akut smärta 2. Långvarig smärta

1. Nociceptiv smärta 2. Neuropatisk smärta

Cochrane 2011 Single dose oral analgesics for acute postoperative pain in adults (Review)

Ibuprofen 400 mg + Paracetamol 1000 mg

400 mg ibuprofen + 1000 mg paracetamol

400 mg ibuprofen

1000 mg paracetamol

Ann Rheum Dis 2010;69:374–379 12 veckor

GI-blödning medel (95% KI) på 1000 PY Ingen behandling 0.7 /1000 PY Paracetamol (3000mg) 0.7 Diclofenac (100 mg) 2.8 (1.9–3.9) Naproxen (750 mg) 3.0 (1.5-4.9) Ibuprofen (1200 mg) 3.0 (0.6–7.3) Etoricoxib (30 mg) 2.3 (1.4 –3.3) Celecoxib (200 mg) 2 (0.4 - 5)

Relativ risk vid kombination med PPI NSAIDs 0,46 (0,07; 2,92) COX 2 hämmare 0,25 (0,03 to 0,78)

Risken för serious adverse events COX-2 inhib. vs NSAIDs

Wright. CMAJ, 2002: 167 (10) 1131-1137

Positiva och negativa opioideffekter medieras via samma receptor

FDA NEWS RELEASE: Aug. 15, 2012 FDA warns of risk of death from codeine use in some children following surgeries

Population Ultra-rapid metabolizer CYP2D6

Prevalence % African/Ethiopian 29%

African American 3.4 - 6.5%

Asian 1.2- 2 %

Caucasian 3.6 - 6.5%

Greek 6.0%

Hungarian 1.9%

Northern European 1-2%

Läkemedel som ges som plåster Minskat blodflöde i huden kan minska upptaget.

Minskad nedbrytning och nedsatt vikt ökar effekt.

Nettobetydelse oklar (kanske +/- 0 ?)

Buprenorfinplåster vid ländryggssmärta smärtlindring

Norspan 5 ug/h: VAS 6.4 12 v 4.0

Norspan 20 ug/h: VAS 6.5 12v 3.4

Oxikodon 10 mg var 6:e timme: VAS 6.5 12 v 3.3

Norspan opublicerad studie

Norspan (buprenorfinplåster 1v) 5-20 microg/h Studieavbrott 33-42 % Pga biverkningar 6-13 % Pga dålig effekt 11-24 %

Illamående 8-12 % Förstoppning 3-6 % Kräkning 2-5 % Klåda plåster 5-13 % Utslag plåster 8-9 %

Oxikodon 10 mg var 6:e timme Studieavbrott 27 %

• Pga biverkningar 7 % • Pga dålig effekt 7 %

Illamående 8.2 % Förstoppning 6.4 % Kräkning 4.1 %

Norspan

Buprenorfinplåster vid ländryggssmärta jämfört med oxikodon