Rheuma brandaktuell: Highlights aus Chicagowww.medscape.org/collection/rheumatic-diseases-german

Peter Taylor + Tore Kvien Dr. med. Peter Taylor: Hallo, mein Name ist Peter Taylor, ich bin Professor für Rheumatologie am Botnar-Forschungsinstitut an der Universität Oxford im Vereinigten Königreich. Willkommen zu unserem Programm „Rheuma brandaktuell: Highlights aus Chicago“.

Darin werden wichtige Entwicklungen bei der Behandlung der rheumatoiden Arthritis, Psoriasis-Arthritis und Spondyloarthritis besprochen, die auf der Jahrestagung des American College of Rheumatology 2018 vorgestellt wurden. Im Einzelnen werden aktuelle Fortschritte bei der Diagnose und Beurteilung rheumatischer Erkrankungen sowie die Anwendung von Biosimilars, oralen Wirkstoffen und Biologika zur Therapie dieser Erkrankungen behandelt.

Zum Programm gehört die Diskussion von Daten, die in Abstracts vorgestellt wurden. Diese Daten sind bis zur Veröffentlichung in einer Peer-Review-Zeitschrift natürlich als vorläufig einzustufen. Im ersten Abschnitt werden wir uns einen Überblick über die Anwendung von Biosimilars verschaffen. Ich begrüße sehr herzlich Professor Tore Kvien, der dieses Thema heute mit uns diskutiert.

Tore Kvien, Dr. med.: Vielen Dank, ich freue mich, dabeizusein. Ich bin Rheumatologe und leite die Abteilung für Rheumatologie am Diakonhjemmet Krankenhaus in Oslo, Norwegen; außerdem bin ich Professor an der Universität Oslo.

Rheuma brandaktuell: Highlights aus Chicago

Biosimilars für rheumatische Erkrankungen

Autoren/FakultätsmitgliederPeter Taylor, MA, PhD, FRCP, FRCPEProfessor für RheumatologieForschungsinstitut Botnar Universität OxfordOxford, Vereinigtes Königreich

Tore K. Kvien, Dr. med., PhDLeiterAbteilung für RheumatologieDiakonhjemmet KrankenhausOslo, Norwegen

Programmübersicht

• Ein Überblick zu wesentlichen Entwicklungen von der ACR-Jahrestagung 2018

• Ausgewählte Abstracts zu Fortschritten bei der Behandlung der rheumatoiden Arthritis, Psoriasis-Arthritis und Spondylitis ankylosans

– Biosimilars: Peter Taylor & Tore Kvien– Diagnose und Beurteilung: John Isaacs– Orale Wirkstoffe: Ronald Van Vollenhoven– Biologika: Xenofon Baraliakos

• Mit einer Diskussion vorläufiger Daten, die noch nicht in einer Peer-Review-Zeitschrift veröffentlicht wurden

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Dr. Taylor: Ausgezeichnet. Vielen Dank, Tore. Lassen Sie uns zu Beginn noch einmal für uns und unser Publikum zusammenfassen, was ein Biosimilar eigentlich ist. Bei einem Biosimilar handelt es sich um eine legale Kopie eines Biopharmazeutikums, das nicht mehr unter Patentschutz steht. Ein solches Medikament wurde einer strengen analytischen und klinischen Bewertung im Vergleich zu seinem Referenzprodukt unterzogen und natürlich von einer Aufsichtsbehörde anhand einer festgelegten Überprüfung zur Biosimilar-Evaluation zugelassen. Tore, vielleicht können Sie uns ein bisschen mehr über die molekularen Gegebenheiten bei Biosimilars sagen?

Dr. Kvien: Ja, gerne. Ich denke, sehr wichtig ist die Feststellung, dass Biosimilars sich von Generika unterscheiden. Generika sind kleine Moleküle, die eine identische chemische Struktur haben, während Biosimilars komplexe Moleküle sind, wie hier rechts im Bild zu sehen ist. Es gibt also nie ein identisches Biosimilar − sondern eben Biosimilars. Wie Sie ja bereits sagten, sind diese Medikamente einer strengen regulatorischen Zulassung unterworfen, durch die EMA in Europa zum Beispiel, und die FDA in den USA. Meiner Einschätzung nach ist das Vertrauen in das regulatorische Zulassungsverfahren der EMA unter europäischen Rheumatologen sehr groß.

Dr. Taylor: Vielen Dank. Natürlich sind diese Medikamente den Originalpräparaten ähnlich, wie Sie sagen − nicht besser, nicht schlechter − aber der Vorteil ist gesundheitswirtschaftlich: Diese Wirkstoffe sind preiswerter.

Dr. Kvien: Sie sind bei den meisten Unternehmen weltweit preiswerter, und dadurch hat sich auch die Akzeptanz verbessert und es gibt mehr Möglichkeiten, mehr Patienten in verschiedenen Ländern mehr zu behandeln.

Dr. Taylor: Tore, vielleicht könnten Sie uns ein bisschen mehr zu den Erfahrungen in Norwegen sagen?

EMA und EC. Biosimilars in the EU. 2017

Was ist ein Biosimilar?

Bei einem Biosimilar handelt es sich um eine legale Kopie eines Biopharmazeutikums, dessen Patentschutz abgelaufen ist, die• einer strengen analytischen und klinischen Bewertung im Vergleich zu seinem Referenzprodukt,

dem Originalpräparat, unterzogen wurde und • von einer Aufsichtsbehörde anhand einer festgelegten Überprüfung zur Biosimilar-Evaluation

zugelassen wurde

© WebMD Global, LLC

Aspirin (Chemikalie)180 Da

Insulin5.700 Da

Monoklonaler Antikörper∼150.000 Da

Generikum1.

Generation Biosimilars

2.

Generation Biosimilars

EMA und EC. Biosimilars in the EU. 2017

Biosimilars im Vergleich mit dem Originalpräparat

• Ein Biosimilar ähnelt dem Originalprodukt– Es ist nicht besser– Es ist nicht schlechter

• Aber es ist eine kostengünstige Alternative• Biosimilars haben das Potenzial, den Zugang zu hochwertigen

Therapien für Patienten mit rheumatischen Erkrankungen zu verbessern

Dr. Kvien: Ja, gerne. In Norwegen gab es für das Infliximab-Biosimilar glücklicherweise bereits 2014 eine Zulassung, ein Jahr vor der Zulassung in den meisten EU-Ländern. Der norwegische Staat hat außerdem eine Studie gefördert, in der untersucht wurde, ob ein Wechsel vom Original-Infliximab zum Infliximab-Biosimilar sicher ist. Das war die sogenannte NOR-SWITCH-Studie, die 2017 in The Lancet veröffentlicht wurde. Meiner Meinung nach hatte diese Studie weitreichende Folgen. Heute verwenden wir in Norwegen überhaupt kein Original-Infliximab mehr. Auch bei Etanercept sind die meisten Patienten von Enbrel auf Benepali oder SP4 umgestellt worden. Das hatte also auch weitreichende wirtschaftliche Folgen.

Dr. Taylor: Ja, ich denke das war, wie Sie sagen, eine sehr wichtige Studie. In der Anfangszeit gab es ja berechtigte Bedenken zu Biosimilars, nämlich dass die posttranslationalen Modifikationen trotz der Übereinstimmung der primären Aminosäuresequenz möglicherweise einen gewissen Einfluss auf die Immunogenität haben. Dennoch war unsere Erfahrung im Vereinigten Königreich nach der NOR-SWITCH-Studie ähnlich wie Ihre: Es gab eine enorme Zunahme beim Einsatz von Benepali, als die Studie veröffentlicht wurde. Und wir haben natürlich auch noch andere Biosimilars. Bis heute haben wir in der klinischen Praxis keine Probleme mit der Immunogenität beobachtet.

Dr. Kvien: Genauso ist es in den skandinavischen Ländern. Zum Beispiel gab es vor kurzem eine Veröffentlichung in DANBIO, in der die Immunogenität bei Patienten in der Praxis untersucht wurde, und keine Bedenken festgestellt wurden. Auch ähnelten sich in der NOR-SWITCH-Studie die Ergebnisse zur Wirksamkeit, Sicherheit und Immunogenität bei den Patienten, die weiterhin das Originalpräparat erhielten, und denen, die auf das Biosimilar umgestellt wurden.

Dr. Taylor: Natürlich hat sich die Methodik zur Messung von Antikörpern gegen Arzneimittel seit dem Aufkommen von Biosimilars im Vergleich zur Zeit, als die Originalpräparate auf den Markt kamen, weiterentwickelt − korrekt?

Vielleicht könnten wir auf diese Vergleiche zwischen dem Originalpräparat und dem Biosimilar näher eingehen, wenn wir uns einige der Abstracts vom ACR-Treffen anschauen.

Dr. Kvien: Sie haben recht. Ich denke, im Allgemeinen werden in diesen Biosimilar-Studien sehr empfindliche Assays eingesetzt, da die Studien ja unter anderem maximal auf den Nachweis der Unterschiede ausgelegt sind. Wenn dann keine Unterschiede festgestellt werden, gibt es Äquivalenz.

Dr. Taylor: Genau. Die Schlüsselfrage ist natürlich, ob es eine klinische Korrelation bei den Unterschieden im Anteil der Antikörper gibt. Dazu schauen wir uns später noch ein paar Daten an.

a. Cronstein BM. Clin Adv Hematol Oncol. 2015;13:639-641; b. EMA and EC. Biosimilars in the EU. 2017; c. Jørgensen KK, et al. Lancet. 2017;389:2304-2316; d. Haugeberg G, et al. EULAR 2018. Abstract AB0441.

Bisherige Erfahrung mit Biosimilars

• Berechtigte Bedenken in der Frühphase der Biosimilars in Bezug auf [a]

– posttranslationale Modifikationen– Wirksamkeitsverluste– Immunogenität

• Bedenken verlieren mit wachsender Erfahrung mit Biosimilars an Gewicht [b]

• Norwegen[c, d]

– Original-Infliximab wird nicht mehr angewendet– Anwendung des Biosimilars CT-P13– NOR-SWITCH-Studie hatte weitreichende Folgen– Auch für Etanercept werden Biosimilars angewendet

• Studiendaten zu Biosimilars zeigen entweder gar keine Unterschiede zum Originalpräparat oder Äquivalenz[b]

Vielleicht machen wir jetzt erst einmal weiter und schauen uns einige wichtige Abstracts vom ACR-Treffen an. Bei vielen davon ging es um Biosimilars; wir konzentrieren uns hier aber auf die Themen rheumatoide Arthritis und Spondyloarthritis. Schauen wir uns als erstes einmal GP2015 an. Das ist ein Etanercept-Biosimilar. Die Daten, die wir hier besprechen, stammen aus einer Phase-3-Studie mit dem Kurztitel EQUIRA. Uns soll es hier um den Abschnitt der Anschlussstudie gehen. Zunächst wurde GP2015 24 Wochen lang in einem doppelt verblindeten, randomisierten Abschnitt mit dem Originalpräparat Enbrel verglichen. Nach 24 Wochen wurden Patienten, denen es gut ging, umgestellt und es zeigte sich ein Ansprechen nach EULAR. Tore, vielleicht könnten Sie uns Ihre Einschätzung zu dieser Studie geben und deren wichtigste Ergebnisse zusammenfassen?

Dr. Kvien: Ja, gerne. Ich denke, bei dieser Studie gibt es zwei wichtige Aspekte. Erstens wurde die Phase-3-Studie mit GP2015 zu Psoriasis durchgeführt. Die Rheuma-Fachwelt hat, denke ich, auf neue Daten zu rheumatischen Erkrankungen gewartet. Das war also eine gut konzipierte Studie zu rheumatoider Arthritis. Der primäre Endpunkt war, wie Sie angesprochen haben, nach 24 Wochen, und auch da gab es eine Äquivalenz zwischen dem Original und GP2015. Dann wurden die Patienten unter Behandlung mit dem Originalpräparat auf GP2015 umgestellt. Normalerweise werden in Anschlussstudien dann die Patienten, die das Biosimilar weiter einnehmen, mit den Patienten verglichen, die vom Originalpräparat auf das Biosimilar umgestellt wurden.

Wie hier auf der Folie zu sehen ist, zeigte sich zwischen den Patienten, die mit dem Original weiterbehandelt wurden und denen, die umgestellt wurden, kein Unterschied beim ACR20-Ansprechen.

Dr. Taylor: Was mir hier am meisten auffällt, ist die große Übereinstimmung bei diesen prozentualen Anteilen, diese bemerkenswerte Äquivalenz. Wie steht es um die Sicherheit? Gab es in dieser Studie Sicherheitsprobleme?

Dr. Kvien: Nein, es gab keine Sicherheitsbedenken, weder bei der ersten primären Analyse nach 24 Wochen noch in der Anschlussphase.

Dr. Taylor: Ich verstehe. Das ist ermutigend. Offenbar gab es auch, wie ich sehe, in Hinblick auf Reaktionen an der Einstichstelle, auf unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse keine entscheidenden Unterschiede. Damit zeigt sich anscheinend wieder, dass die regulatorische Definition der Biosimilarität bei der Übersetzung in die klinische Praxis sehr nützlich ist. Das bestätigen diese Studien. Vielleicht schauen wir uns noch ein anderes Beispiel an. Hier ging es natürlich um ein Etanercept-Biosimilar, nun schauen wir uns aber ein Adalimumab-Biosimilar bei Spondylitis ankylosans an. Wie vorhin bereits angesprochen, läuft der Patentschutz für Adalimumab meines Wissens in bestimmten Ländern gerade aus.

Dr. Kvien: Ja, zumindest ist in bestimmten europäischen Ländern der Patentschutz für Adalimumab abgelaufen. Das ist aktuell sehr interessant, da mehrere Biosimilars für Adalimumab gerade von der Europäischen Arzneimittel-Agentur zugelassen wurden

Kavanaugh A, et al. Arthritis Rheumatol. 2018;70 (Suppl 10). Abstract 2550.

Umstellung von Etanercept auf Biosimilar GP2015 bei Patienten mit moderater bis schwerer rheumatoider Arthritis

Hintergrund/Methoden• Für GP2015 wurde bei Patienten mit Psoriasis äquivalente Wirksamkeit,

Sicherheit und Immunogenität gegenüber Etanercept nachgewiesen• Equira: Phase-3-Studie über 48 Wochen• Primärer Endpunkt: äquivalente Veränderung gegenüber Baseline

bei DAS28-CRP in Woche 24• Patienten ≥ 18 Jahre mit aktiver rheumatoider Arthritis und

unzureichendem Ansprechen auf Methotrexat erhielten 1:1 randomisiert 24 Wochen lang entweder 50 mg GP2015 oder Etanercept s.c. einmal wöchentlich

• Patienten mit mindestens moderatem Ansprechen nach EULAR in Woche 24 erhielten bis zu 48 Wochen entweder weiter GP2015 oder wurden (in der Etanercept-Gruppe) auf 50 mg GP2015 umgestellt

Umstellung von Etanercept auf Biosimilar GP2015 bei Patienten mit moderater bis schwerer rheumatoider Arthritis (Forts.)

Kavanaugh A, et al. Arthritis Rheumatol. 2018;70 (Suppl 10). Abstract 2550.

Schlussfolgerung• Für GP2015 wurde über 48 Wochen eine vergleichbare Wirksamkeit

gegenüber Etanercept nachgewiesen• Die Umstellung von Etanercept auf GP2015 hatte bei Patienten mit moderater bis

schwerer rheumatoider Arthritis keinen Einfluss auf die Wirksamkeit und Sicherheit

0102030405060708090

100

4 12 24 36 48

ACR2

0-An

spre

chen

, %

der P

atie

nten

Termin (Woche)

Weiterbehandlung mit GP2015 (n=148)Umstellung auf GP2015 (n=131)

Ereignisse in Behandlungsabschnitt 2

Weiterbehandlung mit GP2015 N=175, n (%)

Umstellung auf GP2015

N=166, n (%)

Unerwünschte Ereignisse 75 (42,9) 63 (38,0)

Wahrscheinlich auf Studienmedikament zurückzuführen

23 (13,1) 19 (11,4)

Todesfälle 0 0

Schwerwiegendeunerwünschte Ereignisse 4 (2,3) 4 (2,4)

Unerwünschte Ereignisse, die zum Absetzen des Studienmedikaments führten

4 (2,3) 4 (2,4)

Unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse 9 (5,1) 12 (7,2)

Reaktionen an der Injektionsstelle 0 6 (3,6)

Dr. Taylor: Damit steht die Tür für alle diese Studien offen, und das hier ist eine davon. Das ist IBI303. Das war eine Studie zu Spondylitis ankylosans, eine randomisierte Studie der Phase 3. Könnten Sie uns hier auch wieder etwas zum primären Endpunkt und der Wahl des primären Endpunkts sagen?

Dr. Kvien: Der primäre Endpunkt in dieser Studie war eine Verbesserung um 20 Prozent. In diesen Studien wird ja, wie vorhin bereits erwähnt, ein empfindlicher Endpunkt gewählt, um die Chance zu erhöhen, dass ein Unterschied festgestellt wird. Das ist also in mancherlei Hinsicht ein konservativer Ansatz. In diesem Falle zeigte sich beim ASAS20-Ansprechen nach 24 Wochen eine Äquivalenzspanne von ± 15 %. Wie auf der ASAS20-Folie zu sehen, gab es auch hier ein ähnliches Ansprechen, und der Unterschied liegt mit dem 95%-Konfidenzintervall ebenfalls in der Äquivalenzspanne von ± 15 %. Auch bei den strikteren Endpunkten wie ASAS40 und Teilremission gab es eine Äquivalenz zwischen dem Originalpräparat und dem Biosimilar.

Dr. Taylor: Man kann auch hier wieder berechtigt feststellen, dass der Unterschied zwischen den Gruppen bemerkenswert klein, tatsächlich knapp und statistisch nicht signifikant ist. Auch bei dieser Erkrankung stellt sich eine wichtige Frage. Dieses Mal geht es also um Spondylitis ankylosans: Gab es hier Sicherheitsprobleme im Vergleich der beiden Behandlungen?

Dr. Kvien: Nein. Man sieht auch hier die Ähnlichkeiten. Im Abstract sind auch Daten zur Bildung von Antikörpern gegen das Arzneimittel enthalten. Sehr hohe Raten stehen auch hier wieder wahrscheinlich im Zusammenhang mit einem empfindlichen Assay. Interessant ist auch die Tatsache, dass viele Biosimilars in Südkorea entwickelt und produziert werden, dieses hier aber von einem chinesischen Pharmaunternehmen stammt.

Dr. Taylor: Ja. Tatsächlich hatten diese hohen Raten von Antikörpern gegen das Medikament offenbar aber keinen Einfluss auf die Wirksamkeit des Medikaments bei den Behandlungsergebnissen für Spondylitis ankylosans?

Dr. Kvien: Die Immunogenität zwischen dem Originalpräparat und dem Biosimilar war ähnlich, wie man auch hier bei der Schlussfolgerung sieht.

Huji X, et al. Arthritis Rheumatol. 2018;70 (Suppl 10). Abstract 2593.

Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit von IBI303 mit Referenz-Adalimumab bei Spondylitis ankylosans (Forts.)

Unerwünschte Ereignisse im Behandlungsabschnitt 2• Ereignisse insgesamt: 79,1 % unter IBI303, 81,7 % unter Adalimumab

• Signifikante unerwünschte Ereignisse: 54,1 % unter IBI303, 51,8 % unter Adalimumab

• Schwere unerwünschte Ereignisse: 3,2 % unter IBI303, 3,7 % unter Adalimumab

• Unerwünschte Ereignisse, die zum Studienabbruch führten: 2,7 % unter IBI303, 2,3 % unter Adalimumab

• Infektion der oberen Atemwege war häufigstes unerwünschtes Ereignis unter IBI303 (24,5 %) und unter Adalimumab (20,6 %)

Schlussfolgerung• IBI303 ähnelt Adalimumab in Bezug auf klinische Wirksamkeit, Sicherheit und

Immunogenität bei Patienten mit moderater bis schwerer Spondylitis ankylosans

Huji X, et al. Arthritis Rheumatol. 2018;70 (Suppl 10). Abstract 2593.

Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit von IBI303 mit Referenz-Adalimumab bei Spondylitis ankylosans

Hintergrund/Methoden• Patent für Original-Molekül Adalimumab ist in einigen europäischen

Ländern ausgelaufen• Randomisierte Phase-3-Studie an 438 Patienten mit Spondylitis ankylosans• Primärer Endpunkt: % der Patienten, die in Woche 24 ASAS20-

Ansprechkriterien erreichen

ASAS-Ansprechkriterien in Woche 24 (vollständiges Analyseset)IBI303N=220, n (%)

AdalimumabN=218, n (%)

Unterschied, % (95 %-CI) P-Wert

ASAS20 165 (165,0) 158 (72,5) 2,5 (-5,7 bis 10,8) 0,5732

ASAS40 137 (62,3) 134 (61,5) 0,8 (-88,3 bis 9,9) 0,8636

ASAS-Teilremission 65 (29,5) 74 (33,9) -4,4 (-13,1 bis 4,3) 0,3724

Dr. Taylor: Kommen wir zum letzten Abstract, das wir hier besprechen wollen. Das ist GP2017. Auch hier geht es um ein Adalimumab-Biosimilar bei rheumatoider Arthritis, in diesem Fall waren 553 Patienten beteiligt. Es ist eine recht große Studie. Die Wahl der Äquivalenzspanne unterscheidet sich hier ein wenig von der in den anderen Studien, die wir besprochen haben. Tatsächlich lag der DAS28 in einem Bereich von minus 0,6 bis plus 0,6. Halten Sie die Wahl dieser Äquivalenzspanne für angemessen?

Dr. Kvien: Ja. Ich vermute, dass der Sponsor die Äquivalenzspanne bei dieser Studie im Voraus mit den Zulassungsbehörden verhandelt hat. Ich weiß, dass die Veränderung bei DAS28/CRP in einigen anderen Studien als primärer Endpunkt verwendet wurde. Das ist hier auch gemacht worden. In einigen früheren Studien, z. B. bei CTP13 und SP4, war ACR20 der Endpunkt. earlier studies, for example with CTP13 and also with SP4, it was ACR20 that was the endpoint.

Dr. Taylor: Der Anteil der ACR20-Reaktionen. In dieser Studie wurde eine große Anzahl Patienten untersucht. Auch hier wieder lagen die Ergebnisse deutlich innerhalb der Äquivalenzspannen.

Dr. Kvien: Beim Vergleich der Veränderungen bei DAS28/CRP zwischen dem Originalpräparat und dem Biosimilar war der Unterschied mit einem 95%-Konfidenzintervall abgedeckt. Er lag innerhalb der festgelegten Spanne von minus 0,6 bis plus 0,6.

Dr. Taylor: Wie stand es in diesem Fall um die Sicherheit?

Dr. Kvien: Auch hier gab es keine Bedenken.

Wiland P, et al. Arthritis Rheumatol. 2018;70 (Suppl 10). Abstract 1936.

Vergleich des Adalimumab-Biosimilars GP2017 mit demOriginalpräparat bei moderater bis schwerer rheumatoider Arthritis

Methoden• 353 Patienten mit moderater bis schwerer rheumatoider Arthritis erhielten

randomisiert GP2017 (n = 177) oder Referenz-Adalimumab (n = 176)• Veränderung bei DAS28-CRP gegenüber Baseline in Woche 12 im Vergleich

zwischen GP2017 und Referenz-Adalimumab lag vollständig innerhalb der vorher festgelegten Äquivalenzspanne von [-0,6; 0,6]

• Sekundäre Endpunkte umfassten zeitlich gewichtete durchschnittliche Veränderung bei DAS28-CRP gegenüber Baseline in Woche 24, Sicherheit und Immunogenität

Ergebnisse• In einem gemischten Modell für wiederholte Messungen betrug die

mittlere Veränderung gegenüber Baseline in Woche 12 bei DAS28-CRP -2,16 unter GP2017 (n = 140) und -2,18 unter Referenz-Adalimumab (n = 144) (Δ = 0,02; 95 %-CI: -0,24; 0,27)

Wiland P, et al. Arthritis Rheumatol. 2018;70 (Suppl 10). Abstract 1936.

Vergleich des Adalimumab-Biosimilars GP2017 mit dem Original-präparat bei moderater bis schwerer rheumatoider Arthritis (Forts.)

Ergebnisse (Forts.)• Zeitlich gewichtete durchschnittliche Veränderung bei DAS28-CRP gegenüber

Baseline in Woche 24– -1,85 unter GP2017 (n=127) – -1,93 unter Referenz-Adalimumab (n=138) (Δ = 0,08; 95 %-CI: -0,11; 0,27)

• TEAEs bei 61,6 % der Patienten in der GP2017-Gruppe und 60,2 % der Patienten in der Referenz-Adalimumab-Gruppe

• Schweregrad der meisten TEAE war leicht oder moderat

Schlussfolgerung• Das avisierte Adalimumab-Biosimilar GP2017 und Referenz-Adalimumab

haben äquivalente Wirksamkeit bei Patienten mit moderater bis schwerer rheumatoider Arthritis

• Sicherheit und Immunogenität waren vergleichbar und stimmten mit klinischer Erfahrung mit Referenz-Adalimumab überein

Dr. Taylor: Das sind wirklich sehr gute Nachrichten. Um das Besprochene vielleicht einmal kurz zusammenzufassen: Es ist eine neue Ära mit neuen Chancen, da bei einigen der Originalpräparate jetzt der Patentschutz ausläuft. Durch die Überprüfung im Rahmen klinischer Studien zeigt sich, dass die regulatorische Definition von Biosimilarität gut ist, und damit gewinnen wir als potenziell verordnende Ärzte Sicherheit in Hinblick auf die Äquivalenz der Wirksamkeit, der Sicherheit und das offensichtliche Ausbleiben von Rückschlägen bei der Immunogenität.

Dr. Kvien: Ja. Ich teile diese Einschätzung durchaus. Wie wir anfangs bereits festgestellt haben: Es bietet sich eine großartige Chance, mehr Patienten zu geringeren Kosten zu behandeln.

Dr. Taylor: Der gesundheitsökonomische Nutzen wird sich hoffentlich noch stärker als Hauptantrieb für dieses ganze Entwicklungsprogramm bemerkbar machen.

Dr. Kvien: Ja. In einigen Ländern, etwa Dänemark, ist die Umstellung vom Originalpräparat zum Biosimilar inzwischen obligatorisch, und zwar aus nicht-medizinischen Gründen. Es geht um Kostenreduzierung.

Dr. Taylor: In meinem Land ist es auch so, und ich vermute, dass das in immer mehr Ländern passieren wird.

Dr. Kvien: Ja, das sehe ich auch so. Mit einem abgelaufenen Patentschutz für das Originalpräparat Adalimumab erwarten wir ein neues landesweites Angebot an Biologika in Norwegen mit einer Auswahl zwischen drei, vier oder fünf Biosimilars für Adalimumab.

Dr. Taylor: Der Kostenwettbewerb kann nur gut sein, denke ich.

Vielen Dank, Tore, für Ihre Einblicke und die Teilnahme an diesem Gespräch. Vielen Dank auch an alle Zuschauer. Bitte fahren Sie mit der nächsten Präsentation fort.

Zusammenfassung

• Für Biosimilars beginnt mit dem Ablauf des Patentschutzes der Original-Moleküle eine neue Ära

• In klinischen Studien wurde die regulatorische Definition von Biosimilars validiert

• Ärzte gewinnen Sicherheit in Hinblick auf die Wirksamkeit, Sicherheit und Immunogenität von Biosimilars

• Niedrigere Kosten und Verfügbarkeit mehrerer Biosimilars für jedes Referenzprodukt haben wahrscheinlich gesundheitsökonomischen Nutzen

• Wettbewerb

John IsaacsDr. med. John Isaacs: Hallo, mein Name ist John Isaacs. Ich bin Professor für klinische Rheumatologie und Direktor des Instituts für zelluläre Medizin an der Universität Newcastle im Vereinigten Königreich. Ich möchte Ihnen gern den aktuellen Stand zur Diagnose und Beurteilung rheumatischer Erkrankungen vorstellen, und zwar mit einer Besprechung von Abstracts, die mir bei der Jahrestagung des American College of Rheumatology aufgefallen sind.

Das erste Abstract behandelt MRTs und den diagnostischen Nutzen des Verhältnisses zwischen dem Knochenmarködem im MRT und anderen Arten von Läsionen in Iliosakralgelenken im MRT bei axialer Spondyloarthritis. Das Knochenmarködem im MRT ist für die Diagnose der axialen Spondyloarthritis zentral, kann aber auch bei anderen Erkrankungen und sogar bei Gesunden beobachtet werden. Das Ziel der Studie war daher die Untersuchung der Koexistenz von Knochenmarködemen im MRT und anderen Arten von Läsionen in den Iliosakralgelenken im MRT bei verschiedenen Patienten mit axialer Spondyloarthritis im Vergleich zu Teilnehmern mit anderen Erkrankungen und Merkmalen.

Die Tabelle zeigt die klinischen Merkmale innerhalb jeder Teilnehmergruppe und die MRT-Befunde. Die wichtigsten Ergebnisse waren, dass Knochenmarködeme, die an den Gelenkspalt, Erosionen oder Fettgewebe angrenzten, häufiger bei Patienten mit axialer Spondyloarthritis auftraten, aber nicht spezifisch waren und auch bei anderen Erkrankungen beobachtet wurden.

Rheuma brandaktuell: Highlights aus ChicagoDiagnose und Beurteilung

rheumatischer ErkrankungenAutoren/FakultätsmitgliederJohn D. Isaacs, MBBS, PhDProfessor für klinische RheumatologieForschungsgruppe Muskel-Skelett-System, Institut für zelluläre Medizin, Universität Newcastle Newcastle, Vereinigtes Königreich

Seven S, et al. Arthritis Rheumatol. 2018;70 (Suppl 10). Abstract 864.

Diagnostischer Nutzen des Verhältnisses zwischen Knochenmarködem im MRT und anderen Arten von Läsionen in Iliosakralgelenken im MRT bei aktiver röntgenologischer axialer Spondyloarthritis

Methoden• MASH-Studie an 204 Erwachsenen ≥ 45 Jahre; VAS Schmerz > 2 (Skala von 0 bis 10) seit ≥ 2

Monaten; 41 Patienten mit aktiver röntgenologischer axialer Spondyloarthritis eingeschlossen• Teilnehmer in der Gruppe ohne aktive röntgenologische axiale Spondyloarthritis hatten

keine klinischen Spondyloarthritis-Merkmale oder rheumatologische Störungen

Ausgewählte Ergebnisse

AxSpA (N=41)

Postpartal mit Schmerzen

(N=46)

Postpartal ohne Schmerzen

(N=14)Diskusprolaps

(N=25)Reinigungs-

personal (N=26)Langstrecken-läufer (N=24)

Gesunde Männer (N=30)

Alter (Jahre)* 30,9; 30,5 (19; 44)

32,6; 32,5 (26; 41)

33,1; 32,5 (27; 41)

35,2; 37,0 (21; 43)

39,1; 39,0 (28; 45)

32,7; 32,0 (22; 43)

30,9; 30,0 (20; 45)

Männlich, n (%) 25 (61) 0 (0) 0 (0) 11 (44) 0 (0) 19 (79) 30 (100)

HLA-B27-positiv, n (%) 33,0 (80,5) 5,0 (10,9) 1,0 (7,1) 0 (0) 0 (0) 1,0 (4,3) 4,0 (13,8)

Mittleres CRP, mg/l* 11,4; 6,0 (19; 44)

1,6; 0,8 (0,3; 7,1)

2,4; 0,7 (0,3; 13)

2,2; 0,9 (0,3; 14)

2,6; 1,0 (0,3; 20)

1,4; 0,4 (0,3; 7,6)

0,9; 0,3 (0,3; 4,9)

BMI, kg/m2 23,1; 22,7 (18,3; 31,7)

25,0; 24,0(17,3; 37,1)

22,1; 21,1(11,8; 31,6)

26,2; 25,2 (19,6; 34,9)

26,3; 25,3(20,5; 35,8)

23,0; 22,8(19,0; 25,8)

25,0; 24,8(19,5; 31,4)

Entbindungen 1,7; 2,0 (0; 2)

1,5; 1,0 (1; 4)

1,9; 2,0 (1; 3)

1,6; 2,0 (0; 3)

2,5; 2,5 (0; 5)

0,5; 0 (0; 2) k. A.

* Mittelwert; Median (min-max)

Allerdings lag eine zunehmende Anzahl von Läsionen vor. Mit anderen Worten: mit höheren Scores verbesserte sich die Spezifität. Interessanterweise waren Knochenmarködeme, die an eine Sklerose angrenzten, bei Frauen mit postpartalen Schmerzen am häufigsten. Knochenmarködeme, die an eine Ankylose angrenzten, waren nur bei Patienten mit axialer Spondyloarthritis zu beobachten, traten allerdings selten auf und waren daher nicht besonders charakteristisch.

Aus diesem Abstract lässt sich schlussfolgern, dass Knochenmarködeme die an den Gelenkspalt, Erosionen oder Fettgewebe angrenzten, häufiger bei Patienten mit axialer Spondyloarthritis auftraten, aber nicht spezifisch waren. Höhere Obergrenzen verbessern die Spezifität. Knochenmarködeme, die an eine Sklerose angrenzten, waren bei Frauen mit postpartalen Schmerzen am häufigsten.

Beim nächsten Abstract geht es um Ultraschall; der Titel ist: "Die Vorhersage eines Arthritis-Ausbruchs bei Patienten mit einem Risiko für rheumatoide Arthritis ist durch Tenosynovitis-Nachweis im Ultraschall möglich". Risikopatienten für rheumatoide Arthritis sind Patienten mit positivem ACPA-Wert, aber ohne aktuellen Nachweis einer bestehenden Arthritis. Symptome des Bewegungsapparates können vorliegen; 66 dieser Patienten wurden mit Ultraschall beurteilt und bis Ausbruch einer Arthritis beobachtet. Innerhalb von 2,5 Jahren ab der Rekrutierung entwickelte sich bei 27 dieser Patienten eine Arthritis; sieben der Patienten hatten bei Baseline eine Tenosynovitis im Ultraschall und bei weiteren sieben Patienten entwickelte sich im Laufe der Nachkontrolle, aber vor Ausbruch der Arthritis, eine Tenosynovitis. Zum Zeitpunkt der Arthritis-Diagnose hatten 20 von 27 Patienten sowohl Tenosynovitis als auch Synovitis.

Bei der Mehrheit der Patienten mit Tenosynovitis (12 von 14) sowie einer Minderheit ohne Synovitis (15 von 52) entwickelte sich Arthritis: Damit lag der relative Risiko-Score für die Arthritis-Entwicklung bei Patienten mit Tenosynovitis bei 3. Die am häufigsten betroffenen Bereiche waren die Handgelenkssehnen des Extensor carpi ulnaris und die Beugesehnen im zweiten Finger.

Seven S, et al. Arthritis Rheumatol. 2018;70 (Suppl 10). Abstract 864.

Diagnostischer Nutzen des Verhältnisses zwischen Knochenmarködem im MRT und anderen Arten von Läsionen in Iliosakralgelenken im MRT bei aktiver röntgenologischer axialer Spondyloarthritis (Forts.)

AxSpA (N=41)

Postpartal mit Schmerzen

(N=46)

Postpartal ohne Schmerzen

(N=14)Diskus-

Prolaps (N=25)Reinigungs-

personal (N=26)Langstrecken-läufer (N=24)

Gesunde Männer (N=30)

BME angrenzend an Gelenkspalt

5,0; 4,0 (0; 15,5)

2,1; 0,5 (0; 13)

1,0; 0 (0; 5,5)

0,3; 0 (0; 2)

0,2; 0 (0; 2,5)

0,2; 0 (0; 1,5)

0,2; 0 (0; 1,5)

BME angrenzend an Fettgewebe, Mittelwert

1,2; 0 (0; 10)

0,1; 0 (0; 3,5)

0; 0 (0; 0,5)

0; 0 (0; 0)

0; 0 (0; 0)

0; 0 (0; 0)

0; 0 (0; 0)

BME angrenzend an Sklerose

0,8; 0 (0; 10)

1,7; 0 (0; 13)

0,7; 0 (0; 3,5)

0; 0 (0; 0,5)

0,2; 0 (0; 3,5)

0; 0(0; 0,5)

0; 0(0; 1)

BME angrenzend an Erosion

1,6; 0,5 (0; 14)

0,2; 0 (0; 6,5)

0; 0 (0; 0)

0; 0 (0; 0)

0; 0 (0; 0)

0.1; 0 (0; 1,5)

0; 0 (0; 0)

BME angrenzend an Ankylose

0,1; 0 (0; 1)

0; 0 (0; 0)

0; 0 (0; 0)

0; 0 (0; 0)

0; 0 (0; 0)

0; 0 (0; 0)

0; 0 (0; 0)

Ausgewählte Ergebnisse (Forts.)*

*Werte sind Mittelwerte und Median (min; max); vollständige Liste der Ergebnisse siehe Abstract

• Knochenmarködeme (BME), die an den Gelenkspalt, Erosionen und Fettgewebe angrenzten, waren bei Patienten mit aktiver röntgenologischer axialer Spondyloarthritis am häufigsten, traten aber auch bei anderen Teilnehmern auf

• Detaillierte Analyse der Läsionen und ihrer Lokalisation kann die Differenzierung der aktiven röntgenologischen axialen Spondyloarthritis von anderen Störungen erleichtern

Kisten Y, et al. Arthritis Rheumatol. 2018;70 (Suppl 10). Abstract 1203.

Nachweis von Tenosynovitis im Ultraschall ist Prädiktor für Ausbruch von Arthritis bei Patienten mit Risiko für rheumatoide Arthritis

Methoden und Ergebnisse• 66 Patienten mit Risiko für rheumatoide Arthritits [85 % Frauen, Medianalter 50 Jahre]

wurden mit Ultraschall untersucht und bis Ausbruch einer Arthritis nachbeobachtet• Innerhalb von 2,5 Jahren ab Rekrutierung hatten 27 Patienten [41 %, 86 % Frauen]

eine Arthritis-Diagnose– 7 davon hatten Tenosynovitis laut Ultraschallnachweis beim Einschluss und bei weiteren

7 entwickelte sich im Laufe der Nachkontrolle Tenosynovitis – 20 von 27 Patienten hatten sowohl Tenosynovitis als auch Synovits

• Bei Mehrheit der Patienten mit Tenosynovitis (12 von 14, 86 %) sowie einer Minderheit ohne Synovitis (15 von 52, 29 %) entwickelte sich Arthritis

• Das führte zu einem erhöhten relativen Risiko von 3,0 (95%-CI; 1,8 bis 4,8) für Arthritis-Entwicklung bei Patienten mit Tenosynovitis bei Baseline oder in der Nachkontrolle (p = 0,001)

• Die Handgelenkssehnen des Extensor carpi ulnaris und die Beugesehnen im zweiten Finger waren am häufigsten betroffen

Ich fasse diese Ergebnisse nur kurz zusammen, da sie hier ja bereits dargestellt werden. Die ACPA-Titer waren bei Tenosynovitis-Patienten mit sich entwickelnder Arthritis im Vergleich zu Patienten ohne Tenosynovitis mit sich entwickelnder Arthritis höher. Ein ähnlicher Trend zeigte sich bei Tenosynovitis-Patienten mit sich entwickelnder Arthritis im Vergleich zu Patienten ohne Tenosynovitis und ohne sich entwickelnde Arthritis; zwei Tenosynovitis-Patienten ohne sich entwickelnde Arthritis hatten niedrigere ACPA-Werte, im Vergleich zu 12 Patienten mit sich entwickelnder Arthritis. Bei den anderen Baseline-Merkmalen der Patienten gab es keine signifikanten Unterschiede.

Um dieses Abstract zusammenzufassen: Der Nachweis von Tenosynovitis im Ultraschall bei ACPA-positiven Patienten mit Arthritis-Risiko ist ein spezifischer Prädiktor für den Ausbruch einer Arthritis; gelegentlich auch viele Monate später.

Beim nächsten Abstract geht es ebenfalls um Ultraschall, dieses Mal der Koronararterien bei Patienten mit Psoriasis-Erkrankung. Es ist bekannt, dass die Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten mit Psoriasis-Erkrankung erhöht ist. Mit dieser Studie sollte beurteilt werden, ob sich anhand einer subklinischen Atherosklerose, die im Carotis-Ultraschall festgestellt wurde, zukünftige kardiovaskuläre Ereignisse bei Psoriasis-Erkrankung vorhersagen lassen. Außerdem sollte ermittelt werden, ob die Vorhersage kardiovaskulärer Ereignisse durch die Integration von Bildgebungsdaten über klinische kardiovaskuläre Algorithmen hinaus verbessert werden kann. Es wurden 607 Patienten mit Psoriasis-Erkrankung untersucht. Das mittlere Alter war 57 Jahre; Carotis-Plaques unilateral oder bilateral lagen bei 26 % bzw. 34,8 % der Teilnehmer vor; bei 37 Patienten entwickelten sich unmittelbar kardiovaskuläre Ereignisse, 28 davon waren schwerer und 9 leichterer Art. Die Inzidenzrate kardiovaskulärer Ereignisse war bei Patienten mit bilateralen Plaques höher als bei Patienten mit unilateralen Plaques.

Kisten Y, et al. Arthritis Rheumatol. 2018;70 (Suppl 10). Abstract 1203.

Nachweis von Tenosynovitis im Ultraschall ist Prädiktor für Ausbruch von Arthritis bei Patienten mit Risiko für rheumatoide Arthritis (Forts.)

Ergebnisse• ACPA-spezifische Antikörper-Konzentration höher bei Tenosynovitis-Patienten mit sich

entwickelnder Arthritis [n = 12, Median von 70 (2 bis 175) AU/ml für Anti-CCP, Median von 68 (0 bis 673) AU/ml für Anti-CEP, Median von 53 (0 bis 644) für Anti-Vimentin] als bei Patienten ohne Tenosynovitis mit sich entwickelnder Arthritis [n = 15, Median von 35 (1 bis 100) AU/ml für Anti-CCP, Median von 12 (0 bis 1179) für Anti-CEP, Median von 29 (0 bis 332) für Anti-Vimentin]

• Ähnlicher Trend bei Tenosynovitis-Patienten mit sich entwickelnder Arthritis vs. Patienten ohne Tenosynovitis ohne sich entwickelnde Arthritis

• Die 2 Tenosynovitis-Patienten ohne sich entwickelnde Arthritis hatten niedrigere Antikörper-Konzentration als Patienten mit sich entwickelnder Arthritis

• Keine signifikanten Unterschiede bei anderen Baseline-Charakteristika zwischen Patienten mit vs. ohne Tenosynovitis [86 % vs. 85 % Frauen, Medianalter 54 (29 bis 71) Jahre vs. 50 (22 bis 82) Jahre, Mittelwert VAS (visuelle Analogskala) Schmerzen 34 vs. 31, mittlerer CRP-Wert 2,7 vs. 3,2 und Anzahl druckschmerzempfindlicher Gelenke 1,2 vs. 0,7]

Sobchak C, et al. Arthritis Rheumatol. 2018;70 (Suppl 10). Abstract 1608.

Ultraschall zur kardiovaskulären Risikostratifizierung bei Patienten mit Psoriasis-Erkrankung

Methoden• Bei Baseline wurde die Carotis-Arterie der Patienten mit Ultraschall untersucht• Ausmaß der Atherosklerose wurde anhand der mittleren cIMT und TPA eingeschätzt • Patienten wurden in Intervallen von 6 bis 12 Monaten nach standardisiertem

Protokoll nachbeobachtet• Die Inzidenzraten der kardiovaskulären Ereignisse, die nach der Ultraschall-Untersuchung

auftraten, wurden anhand der Datenbank der Kohorte und Verknüpfung mit nationalen Registern der Hospitalisierungen und Todesfälle identifiziert

• Die Verbindung zwischen den Messergebnissen der Carotis-Atherosklerose und dem Risiko für zukünftige kardiovaskuläre Ereignisse wurde nach Bereinigung um FRS-Kategorien mit Cox-proportionalen Hazard-Modellen ausgewertet

Ergebnisse• 607 Patienten mit Psoriasis (66,7 % mit Psoriasis-Arthritis) bei Baseline; mittleres Alter 57 Jahre• Bei 37 entwickelten sich kardiovaskuläre Ereignisse; 28 schwere, 9 leichte• 26 % bzw. 34,8 % hatten unilaterale oder bilaterale Carotis-Plaques• Inzidenzrate der kardiovaskulären Ereignisse war bei Patienten mit bilateralen Plaques höher

In multivariaten Regressionsmodellen konnten unmittelbar eintretende kardiovaskuläre Ereignisse nach der Kontrolle des Framingham-Risiko-Scores anhand der Gesamtfläche der Plaques und der mittleren Intima-Media-Dicke der Carotis sowie der bilateralen Carotis-Plaques vorhergesagt werden.

Die Ergebnisse waren auch nach der Begrenzung der Analyse auf Patienten mit schweren kardiovaskulären Ereignissen und Ausschluss von Patienten mit einer Vorgeschichte kardiovaskulärer Ereignisse bei Baseline ähnlich. Bei Einschluss der Gesamtfläche der Plaques und der Intima-Media-Dicke der Carotis in ein einzelnes multivariates Regressionsmodell war mit einer Hazard Ratio von 1,84 nur die Gesamtfläche der Plaques mit einem signifikant höheren Risiko für unmittelbare kardiovaskuläre Ereignisse assoziiert. Die ROC-Kurven zum Vergleich des Basismodells der Kategorie Framingham-Risikoscore allein mit einem erweiterten Modell, zu dem die Gesamtfläche der Plaques gehörte, zeigten eine leichte Verbesserung des Vorhersagewerts für kardiovaskuläre Ereignisse.

Die Schlussfolgerung aus diesem Abstract ist, dass sich bei Patienten mit Psoriasis-Erkrankung mit subklinischer Atherosklerose der Carotis mit höherer Wahrscheinlichkeit in Zukunft kardiovaskuläre Ereignisse entwickeln. Der Schweregrad des Carotis-Befunds im Ultraschall könnte die kardiovaskuläre Risikostratifizierung bei Patienten mit Psoriasis-Erkrankung potenziell verbessern.

Sobchak C, et al. Arthritis Rheumatol. 2018;70 (Suppl 10). Abstract 1608.

Ultraschall zur kardiovaskulären Risikostratifizierung bei Patienten mit Psoriasis-Erkrankung (Forts.)Verbindung zwischen subklinischer Atherosklerose und Inzidenzrate von kardiovaskulären Ereignissen

Schlussfolgerung• Bei Patienten mit

Psoriasis-Erkrankung mit subklinischer Carotis-Atherosklerose entwickeln sich mit höherer Wahrscheinlichkeit in Zukunft kardiovaskuläre Ereignisse

• Carotis-Ultraschall kann die Identifizierung von Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko potenziell verbessern

Univariate AnalyseBereinigt um

Framingham-Risiko-Score

HR (95 % CI) P-Wert HR (95 % CI) P-Wert

TPA 3,48 (2,54-4,79) < 0,0001 2,20

(1,51-3,22) < 0,0001

Mittlere IMT 1,37 (1,25-1,51) < 0,0001 1,21

(1,08-1,34) 0,0009

Max. IMT 1,19 (1,12-1,26) < 0,0001 1,11

(1,03-1,19) 0,003

Plaques

Unilateral vs. keine

0,84 (0,20-3,50) 0,81 0,57

(0,14-2,38) 0,44

Bilateral vs. keine

6,82 (2,64-17,62)

< 0,0001 2,89 (1,07-7,77) 0,03

Beim nächsten Abstract geht es um eine neue Ultraschall-Methode bei Patienten mit systemischer Sklerose. Aktuelle Methoden zur Beurteilung der Mikrozirkulation bei systemischer Sklerose sind zeitaufwändig und mitunter schwer quantifizierbar. In diesem Abstract wird ein neues Verfahren vorgestellt: der sogenannte Hochfrequenz-Ultraschall mit SMI (Superb-Microvascular-Imaging, „hervorragende mikrovaskuläre Bildgebung“) zur Quantifizierung digitaler Mikroangiopathie. Bei diesem Verfahren wurden drei Läsionen im distalen Finger untersucht und Gefäßindizes (VI) erstellt.

Dorsovolar und an der Fingerspitze zeigten sich bei Patienten mit systemischer Sklerose mit einer Vorgeschichte von digitalen Ulzerationen im Vergleich zu Patienten ohne eine solche Vorgeschichte reduzierte Gefäßindizes. Im Vergleich zu gesunden Kontrollen waren alle drei Gefäßindizes bei systemischer Sklerose signifikant reduziert. Alle drei Gefäßindizes in der Gruppe mit systemischer Sklerose korrelierten mit der Fingerspitzen-Perfusion in der Laser-Speckle-Kontrastdarstellung bei Baseline. Der Zusammenhang war bei limitierter systemischer Sklerose besonders ausgeprägt. Im Vergleich zu gesunden Kontrollen waren die dorsovolaren und die Fingerspitzen-Gefäßindizes von Patienten mit systemischer Sklerose bei Kapillarmustern am Nagelfalz sowohl im frühen als auch im aktiven und späten Stadium signifikant reduziert. Signifikante Unterschiede zwischen der Klassifikation der Nagelfalzkapillaren wurden nicht identifiziert; Korrelationen mit den Symptomen wurden nicht festgestellt.

Diese Befunde deuten auf eine Rolle der Hochfrequenz-Ultraschalldiagnostik bei der Beurteilung digitaler Gefäßanomalien bei systemischer Sklerose hin, wobei der Vorteil in der schnellen und quantifizierbaren Datenerfassung aus breiten Bildbereichen liegt. Der Zusammenhang zur anamnestisch bekannten digitalen Ulzeration deutet auf ein zukünftiges Potenzial als vaskulärer Biomarker und Prognosefaktor hin.

Flower V, et al. Arthritis Rheumatol. 2018;70 (Suppl 10). Abstract 2692.

Hochfrequenz-Ultraschall zur Quantifizierung digitaler Mikroangiopathie bei systemischer Sklerose

Methoden• Bei 53 Patienten mit systemischer Sklerose (nach ACR/EULAR-Kriterien 2013)

und Kontrolle von 15 gesunden Personen wurde der distale Mittelfinger mit neuartigem Doppler-cSMI-Verfahren untersucht

– erfasst niedrige mikrovaskuläre Durchflussgeschwindigkeit und minimiert zugleich Bewegungsartefakte

• Hochfrequenz-Ultraschall mit cSMI wurde verwendet, um Gefäßindizes in 3 Bereichen von Interesse zu messen: dorsovolar, Nagelfalz und Fingerspitze

• Morphologische Beurteilung der Kapillaren erfolgte mittels Nagelfalz-Kapillaroskopie

• Funktionelle postokklusive mikrovaskuläre Reaktion wurde mit Laser-Speckle-Kontrastdarstellung beurteilt

• Das RCS-Tagebuch wurde als von Patienten berichtetes Maß für den Schweregrad des Raynaud-Phänomens erhoben

Flower V, et al. Arthritis Rheumatol. 2018;70 (Suppl 10). Abstract 2692.

Hochfrequenz-Ultraschall zur Quantifizierung digitaler Mikroangiopathie bei systemischer Sklerose (Forts.)

• Ergebnisse legen nahe, dass Hochfrequenz-Ultraschall bei der Beurteilung von Gefäßanomalien der Finger bei systemischer Sklerose eine Funktion hat

• Potenzielle zukünftige Bedeutung als vaskulärer Marker und Prognosefaktor bei systemischer Sklerose

Parameter für die Laser-Speckle-Kontrastdarstellung

Dorsovolare Gefäßinzizes

(P-Wert)

Nagelfalz Gefäßinzizes

(P-Wert)

Fingerspitze Gefäßindizes

(P-Wert)

Mediane Fingerspitzen-Perfusion bei Baseline (Mittelwert der Finger 2-5, n=52)

+0,378 (P ≤ 0,01)

+0,393 (P ≤ 0,01)

+0,638 (P ≤ 0,01)

Prozentuale Veränderung bei postokklusivem Durchfluss der Fingerspitze (n=49)

-0,339 (P < 0,05)

-0,266 -0,485(P ≤ 0,01)

Beim nächsten Abstract geht es um den Einfluss der Krankheitsaktivität und der von Patienten berichteten Ergebnisse auf die Greifkraft im Verlauf der rheumatoiden Arthritis. Die Greifkraft ist ein sehr wichtiger Prognosefaktor, sowohl für Patienten mit rheumatoider Arthritis als auch allgemein als Biomarker der Fragilität. In dieser Studie wurden frühe Prädiktoren für die zukünftige Greifkraft bei Patienten mit rheumatoider Arthritis untersucht; 233 Patienten mit früher rheumatoider Arthritis nahmen an der Studie teil.

Die mittlere Wert für die durchschnittliche Greifkraft der dominanten Hand betrug nur 40 % des erwarteten Wertes bei Baseline, wobei sich der Wert nach fünf Jahren auf 57 % erhöhte. Die Patienten mit Baseline-Parametern für DAS28, HAQ (Fragebogen zur Gesundheitsbeurteilung), Schmerzen und globale Patientenbeurteilung in den drei oberen Quartilen hatten im Vergleich zum untersten Quartil signifikant niedrigere mittlere Verlaufswerte für die Greifkraft. Bei den Patienten im obersten DAS28-Quartil zeigte sich im Vergleich zum untersten Quartil im Verlauf der Zeit eine signifikant größere Verbesserung, vermutlich aufgrund des Behandlungseffekts. Im Gegensatz dazu zeigte sich bei den Patienten in den oberen Quartilen in Hinblick auf DAS, Schmerzen, HAQ oder globaler Patientenbeurteilung im Vergleich zu den Patienten im untersten Quartil nur eine minimale Verbesserung.

Schlussfolgerung ist, dass die Greifkraft bei Patienten mit einem schweren Krankheitsphänotyp bei Baseline im Verlauf der ersten fünf Jahre nach der Diagnose einer rheumatoiden Arthritis besonders beeinträchtigt war. Bei Patienten mit hoher initialer Krankheitsaktivität zeigte sich eine größere Verbesserung bei der Greifkraft, wahrscheinlich aufgrund des Behandlungserfolges. Schlechte von Patienten berichtete Ergebnisse bei Baseline waren allerdings mit einer anhaltenden Beeinträchtigung der Greifkraft assoziiert.

Simes J, et al. Circulation. 2014;130:1062-1071.

INSPIRE :aspirine pour la prévention de la TEV récurrente

Taux d'événements/an, %

Sous-groupePlacebo (n = 608)

Aspirine (n = 616)

HR (IC à 95 %) Valeur P

TEV 7,5 5,1 0,65(0,49, 0,86) 0,003

Événements vasculaires majeurs 8,7 5,7 0,63

(0,48, 0,83) < 0,001

Bénéfice clinique net 9,8 6,5 0,64 (0,50, 0,83) < 0,001

Hémorragie majeure 0,4 0,5 1,31 (0,48, 3,53) 0,60

• Événements vasculaires majeurs : composés de TEV récurrentes, d'IM, d'AVC ou de décès d'origine CV

• Bénéfice clinique net : TEV récurrente, IM, AVC, mortalité toutes causes confondues et hémorragies majeures

Analyse combinée au niveau des patients de WARFASA et ASPIRE

Rydholm M, et al. Arthritis Rheumatol. 2018;70 (Suppl 10). Abstract 2472.

Auswirkung der Krankheitsaktivität und Patient-Reported Outcomes auf die Greifkraft bei früher rheumatoider Arthritis

Hintergrund und Ziele• Greifkraft ist ein wichtiger Prognosefaktor für Patienten mit rheumatoider Arthritis• Außerdem allgemein ein wichtiger Biomarker für Fragilität• Ziel der Studie war Identifizierung früher Prädiktoren für zukünftige Greifkraft

Methoden• 233 Patienten mit früher rheumatoider Arthritis (70 % Frauen, mittleres Alter

60,5 Jahre, mittlere Symptomdauer 7 Monate) wurden 1995 rekrutiert und bis 2005 untersucht und nachbeobachtet (4 Untersuchungen im Laufe von 5 Jahren)

• Durchschnittswerte für Greifkraft der dominanten Hand wurden bei jedem Termin bewertet und mit den erwarteten Referenzwerten aus der Fachliteratur verglichen

• Patienten in jedem der 3 oberen Quartile in den Kategorien Krankheitsaktivität (DAS28), Behinderung (HAQ), Schmerzen (VAS) und globale Patientenbeurteilung (VAS Global) bei Baseline wurden mit dem untersten Quartil verglichen

• Unterschiede beim Prozentsatz der erwarteten Werte für die Greifkraft im Verlauf der Studie und bei der Veränderung im Zeitverlauf wurden mit linearen gemischte-Effekte-Modellen geschätzt

Rydholm M, et al. Arthritis Rheumatol. 2018;70 (Suppl 10). Abstract 2472.

Auswirkung der Krankheitsaktivität und Patient-Reported Outcomes auf die Greifkraft bei früher rheumatoider Arthritis (Forts.)

Ergebnisse• Mittelwert für die durchschnittliche Greifkraft der dominanten Hand war bei Nachkontrolle

nach 5 Jahren von 40 % des erwarteten Werts bei Baseline auf 57 % gestiegen• Patienten mit Baseline-Parametern in den 3 oberen Quartilen hatten im Vergleich zum untersten

Quartil signifikant niedrigere mittlere Verlaufswerte für die Greifkraft.• Bei Patienten im obersten DAS28-Quartil zeigte sich im Vergleich zum untersten Quartil eine

signifikant größere Verbesserung • Bei Patienten in den oberen Quartilen zeigte sich in Hinblick auf VAS Schmerzen und VAS Global

im Vergleich zu Patienten im untersten Quartil kein Unterschied bei der Verbesserung

Schlussfolgerung• Die Greifkraft war bei Patienten mit einem schweren Krankheitsphänotyp bei Baseline

im Verlauf der ersten 5 Jahre nach Diagnose der rheumatoiden Arthritis besonders beeinträchtigt• Bei Patienten mit anfangs hoher Krankheitsaktivität zeigte sich eine größere Verbesserung

der Greifkraft, wahrscheinlich aufgrund des Behandlungserfolges• Schlechte Ergebnisse von PROs bei Baseline waren mit anhaltender Beeinträchtigung der

Greifkraft assoziiert

Bei diesem Abstract geht es um abweichende kardiovaskuläre Risikomuster bei Lipiden bei subklinischer Myokardschädigung während vermehrter Entzündungszustände bei rheumatoider Arthritis. Hier gab es eine interessante Beobachtung: Entzündungen sind ein unabhängiger kardiovaskulärer Risikofaktor bei rheumatoider Arthritis, während Lipide sich bei Entzündungen umgekehrt verändern. Gegenstand der Studie war die Untersuchung von Veränderungen der Lipide und Marker für Myokardschädigungen bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, bei denen es zu vermehrten Entzündungen kommt.

Von den 1443 Patienten mit rheumatoider Arthritis hatten 103 Patienten zwischen zwei jährlichen Untersuchungen einen erhöhten CRP-Spiegel von mindestens 10 mg/l. Das mittlere Alter dieser Patienten war 59 Jahre, 80 % waren weiblich und 72 % hatten einen positiven Rheumafaktor-Befund oder CCP-Antikörper. Die Behandlung bei Baseline bestand bei der Hälfte der Patienten aus Methotrexat und bei der anderen Hälfte aus einer Nekrose-Faktor-Blockade.

Der CRP-Spiegel erhöhte sich zwischen Baseline und einem Jahr im Durchschnitt um 35,9 mg/dl. Im Gegensatz dazu waren das Gesamtcholesterin, Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin, Apo B und Apo A1 signifikant reduziert. Die Effluxkapazität des High-Density-Lipoproteins war nicht signifikant verändert. Sehr wichtig ist, dass sowohl die Biomarker für eine Myokardschädigung als auch für eine Myokardbelastung in diesem einen Jahr anstiegen.

Die Schlussfolgerung ist, dass die Marker für subklinische Myokardschädigung und -belastung bei 103 Patienten mit rheumatoider Arthritis mit signifikant vermehrten Entzündungen trotz gleichzeitiger Verringerung der Lipidwerte, einschließlich der Prädiktoren für ein reduziertes kardiovaskuläres Risiko, erhöht waren. Diese Befunde deuten darauf hin, dass vermehrte Entzündungen bei rheumatoider Arthritis subklinische Myokardschäden begünstigen können, obwohl andere anerkannte Marker für kardiovaskuläre Risiken Ärzte in dieser Situation in die Irre führen können.

Liao KP, et al. Arthritis Rheumatol. 2018;70 (Suppl 10). Abstract 207.

Muster des kardiovaskulären Risikos während vermehrter Entzündungen bei rheumatoider Arthritis

Ziele • Untersuchung von Veränderungen der Lipide und Marker für

Myokardschädigungen bei Patienten mit rheumatoider Arthritis mit vermehrten Entzündungen

Methoden• Untersuchung von jährlich erhobenen klinischen Daten, CRP und Blutproben

von Patienten mit einer CRP-Erhöhung ≥ 10 mg/l zwischen 2 Zeitpunkten im Abstand von mindestens 1 Jahr

• Routine-Lipide wurden bei allen Patienten gemessen: TC, HDL-C, LDL-C• Erweiterte Lipid-Messungen: ApoA1, ApoB, HDL-Cholesterin-Effluxkapazität• Marker für Myokardschädigung: hscTnT• Myokardbelastung: pro-BNP• Gepaarter t-Test wurde zur Bestimmung signifikanter Unterschiede zwischen

Baseline und Nachkontrolle verwendet

Liao KP, et al. Arthritis Rheumatol. 2018;70 (Suppl 10). Abstract 207.

Muster des kardiovaskulären Risikos während vermehrter Entzündung bei rheumatoider Arthritis (Forts.)

Ergebnisse • Unter 1443 individuellen Patienten mit rheumatoider Arthritis wurden 103 mit einer

CRP-Erhöhung ≥ 10 mg/l in 2 aufeinanderfolgenden Jahren identifiziert• Baseline-Charakteristika waren: mittleres Alter 59 Jahre, 80 % Frauen, 72 % RF- und/oder

Anti-CCP-Antikörper-positiv• Baseline-Behandlung Methotrexat bei 50,5 %, TNF-Hemmer bei 49,5 %• Mittlere CRP-Erhöhung 35,9 mg/dl • Bei zeitgleichen Kontroll-Labortests waren TC, LDL-C, ApoB und ApoA1 alle signifikant reduziert • Die Effluxkapazität von HDL war nicht signifikant verändert• Sowohl Biomarker für Myokardbelastung als auch für Myokarschädigung waren signifikant erhöht

Schlussfolgerung• Befunde deuten darauf hin, dass vermehrte Entzündungen bei rheumatoider Arthritis

subklinische Myokardschäden und kardiovaskuläres Risiko begünstigen können, und andere anerkannte Marker für kardiovaskuläre Risiken Ärzte in dieser Situation in die Irre führen können

Damit komme ich zum Ende der Abstracts. Das waren meine persönlichen Highlights von der Jahrestagung des American College of Rheumatology. Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit. Ich hoffe, diese Informationen waren nützlich.

Bitte fahren Sie mit dem nächsten Segment fort.

Vielen Dank für die Teilnahme an dieser Schulung.

Roland van VollenhovenDr. med. Roland van Vollenhoven: Hallo, mein Name ist Roland van Vollenhoven, ich bin Professor für Rheumatologie und Direktor des Instituts für Rheumatologie und Immunologie in Amsterdam in den Niederlanden. Ich möchte gern einige wichtige Abstracts zu oralen Wirkstoffen für rheumatische Erkrankungen besprechen, die dieses Jahr bei der wissenschaftlichen Jahrestagung des American College of Rheumatology in Chicago vorgestellt wurden.

Das erste Abstract, das mir auffiel, wurde von Dr. Stanley Cohen und Kollegen präsentiert. Es beschreibt die Langzeitsicherheit von Tofacitinib. Wie die meisten von Ihnen sicherlich wissen, wurde Tofacitinib 2012 in den USA und vor kurzem auch in Europa für die Behandlung der rheumatoiden Arthritis zugelassen. Zunehmend wird es für die langfristige Behandlung der Erkrankung verwendet. Was wissen wir über die Langzeitsicherheit? Die Analyse basierte auf den ursprünglichen klinischen Studien, die zur Zulassung von Tofacitinib durch die FDA geführt hatten. In allen diesen Studien hatten die teilnehmenden Patienten die Option, die Behandlung nach Abschluss der randomisierten Phase fortzusetzen.

Bis heute konnten mehr als 7000 Patienten mit einer medianen Tofacitinib-Exposition von 3,1 Jahren evaluiert werden; 30 % dieser Patienten hatten sogar eine Exposition von über fünf Jahren.

Rheuma brandaktuell: Highlights aus Chicago

Orale Wirkstoffe bei rheumatischen Erkrankungen

Autoren/FakultätsmitgliederRonald F. van Vollenhoven, Dr. med., PhD Professor für Rheumatologie und DirektorAmsterdamer Zentrum für Rheumatologie und ImmunologieAmsterdam, Niederlande

Cohen S, et al. Arthritis Rheumatol. 2018;70 (Suppl 10). Abstract 963.

Langzeitsicherheit von Tofacitinib bis zu 9,5 Jahre

Ziele• Integrierte Sicherheitsanalyse zu Tofacitinib mit Daten aus dem klinischen

Entwicklungsprogramm, das zur Tofacitinib-Zulassung durch die FDA führte

Methoden• Gepoolte Daten von 7061 erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis,

die ≥ 1 Tofacitinib-Dosis als Monotherapie oder mit csDMARD-Hintergrundbehandlung erhielten, integrierte Daten aus 2 Phase-1-, 10 Phase-2-, 6 Phase-3b/4- und 2 langfristigen Anschlussstudien

• Für Sicherheitsereignisse von besonderem Interesse wurden Inzidenzraten (Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahren) und 95 %-CIs erfasst

• Inzidenzraten basierten auf der Anzahl der Patienten mit Ereignissen in der Zeit zwischen der ersten und letzten Dosisverabreichung plus 28 Tage

Die Studienergebnisse zeigten, dass die häufigsten unerwünschten Ereignisse in diesem Datensatz Infektionen der oberen Atemwege und der Harnwege waren. Schwere Infektionen traten bei 8,2 % der Patienten auf, darunter am häufigsten Pneumonie. Bis dahin stimmen diese Feststellungen natürlich genau mit dem überein, was man bei dieser Population erwarten würde.

Bei insgesamt 782 Patienten, d. h. 11,1 %, entwickelte sich Herpes Zoster; das ist mehr als man erwarten würde. Das könnte als bekannte Nebenwirkung dieser Behandlung ausgelegt werden. In mehr als 90 % der Fälle war diese auf ein einzelnes Dermatom begrenzt. Andere schwerwiegende Ereignisse traten selten auf; so etwa opportunistische Infektionen bei 1,3 % der Patienten, maligne Erkrankungen bei 2,5 % und schwere unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse bei 1,3 %. Tuberkulose, Lymphome und gastrointestinale Perforationen traten bei weniger als 1 % der Patienten auf; insgesamt waren die unerwünschten Ereignisse von besonderem Interesse über sechsmonatige Intervalle stabil.

Diese große integrierte Datenanalyse zur Langzeitsicherheit hat gezeigt, dass das Sicherheitsprofil von Tofacitinib weiterhin mit den Ergebnissen der ursprünglichen Studien konsistent ist. Rheumatologen gewinnen damit das Vertrauen, dass Tofacitinib bei entsprechender Indikation für die Langzeitbehandlung von Patienten mit rheumatoider Arthritis angewendet werden kann.

Auch bei dieser Präsentation auf dem ACR-Kongress ging es um Sicherheitsdaten zu Tofacitinib. Dieses Abstract basierte auf dem CORONA-Register von Kremer und Kollegen in den USA. In diesem Register wurden Daten zur Tofacitinib-Anwendung in der Praxis aus fünf Jahren gesammelt. Ziel der Studie war die Bewertung von unerwünschten Ereignissen bei Patienten unter Therapieeinleitung mit Tofacitinib im Vergleich zu biologischen DMARDs und konventionellen DMARDs. Wie hier zu sehen, wurden fast 1500 Patienten unter Tofacitinib-Behandlung, fast 7000 unter Behandlung mit biologischen und mehr als 2000 unter Behandlung mit konventionellen DMARDs erfasst. Die Patienten unter Tofacitinib hatten meist eine längere Krankheitsdauer und eine größere Anzahl Vorbehandlungen mit biologischen DMARDs als die anderen beiden Gruppen.

Cohen S, et al. Arthritis Rheumatol. 2018;70 (Suppl 10). Abstract 963.

Langzeitsicherheit von Tofacitinib bis zu 9,5 Jahre: Ergebnisse• Mittlere Exposition gegenüber Tofacitinib war 3,1 Jahre;

30 % der Patienten hatten eine Exposition > 5 Jahre• 23 % der Patienten brachen Behandlung aufgrund von unerwünschten

Ereignissen ab (Inzidenzrate: 7,1 [6,8; 7,5])• Sicherheitsprofil konsistent mit früheren randomisierten klinischen Studien

Unerwünschtes Ereignis Patienten, %Virusinfektion der oberen Atemwege 17,3Infektion der Harnwege 11,8Herpes Zoster (einzelnes Dermatom bei > 90 % der Fälle) 11,1Schwere Infektionen (am häufigsten Pneumonie) 8,2Maligne Erkrankungen (außer NMSC) 2,5NMSC 1,8Opportunistische Infektionen (außer Tuberkulose) 1,3Schwerwiegendes unerwünschtes kardiovaskuläres Ereignis 1,3Tuberkulose 0,5Lymphom 0,2GI-Perforationen 0,4

Kremer J, et al. Arthritis Rheumatol. 2018;70 (Suppl 10). Abstract 1542.

Daten aus der Praxis zur Sicherheit von Tofacitinib vs. bDMARDs und csDMARDs

Hintergrund und Ziel• Prospektive 5-jährige Beobachtungsstudie im US-amerikanischen Corrona-RA-Register• Beurteilt wurden Raten für unerwünschte Ereignisse bei Patienten unter

Tofacitinib-Einleitung vs. Einleitung von bDMARDs und csDMARDs • Methoden• Unerwünschte Ereignisse wurden bei Patienten unter Einleitung von Tofacitinib

(n = 1482), bDMARD* (n = 6881) und csDMARD † (n = 2115) ausgewertet

* Keine vorherige/aktuelle Tofacitinib-Exposition; † keine vorherige/aktuelle Tofacitinib- oder bDMARD-Exposition

Tofacitinib-Einleitung N=1482

bDMARD-EinleitungN=6881

csDMARD-EinleitungN=2115

n Mittelwert (SD) n Mittelwert (SD) n Mittelwert (SD)

Jahre seit Diagnose 1471 13,7 (10,2) 6828 10,5 (10,0) 2097 4,6 (7,6)

Vortherapie mit bDMARDs 1482 2,7 (1,8) 6881 1,5 (1,4) 2115 0

Vortherapie mit TNF-Hemmern 1482 1,8 (1,1) 6881 1,1 (1,0) 2115 0

Ausgewählte Baseline-Charakteristika

Hauptergebnis war, dass die Raten schwerer Infektionen, kardiovaskulärer Ereignisse, maligner Erkrankungen und gastrointestinaler Perforationen bei allen drei Gruppen generell vergleichbar waren. Im Gegensatz dazu waren die Herpes-Zoster-Raten bei Tofacitinib höher.

Schließlich hatten die Patienten, bei denen Tofacitinib eingeleitet wurde, eine längere Krankheitsdauer und mehr Biologika-Vortherapien. Wenn überhaupt, würde man hier höhere Raten unerwünschter Ereignisse erwarten. Tatsächlich waren die Ergebnisse bei diesen Patienten durchaus ähnlich wie in den anderen Gruppen, mit Ausnahme von Herpes Zoster, der bei Patienten unter Tofacitinib häufiger auftrat.

Weinblatt und Kollegen stellten Daten zu Baricitinib aus einer klinischen Studie mit dem Titel RA-BEAM vor. Dabei handelte es sich um eine direkte Vergleichsstudie zu Baricitinib 4 mg täglich gegenüber Adalimumab. Die Hauptstudie ist bereits veröffentlicht worden: Der JAK-Hemmer war wirksamer. Nach einem Jahr hatten die Patienten unter Adalimumab dann die Option, von Adalimumab zu Baricitinib zu wechseln, und diese beiden Gruppen wurden hier analysiert.

Eine Washout-Phase war nicht vorgesehen. Die Patienten wurden unmittelbar von Adalimumab auf Baricitinib umgestellt und dann mit den Patienten verglichen, die weiterhin Baricitinib erhielten.

Kremer J, et al. Arthritis Rheumatol. 2018;70 (Suppl 10). Abstract 1542.

Daten aus der Praxis zur Sicherheit von Tofacitinib vs. bDMARDs und csDMARDs: Ergebnisse

Standardisierte Inzidenzraten von Sicherheitsereignissen pro 100 Patientenjahren, aufgeteilt nach Behandlung: verfügbare Daten für Corrona-Studienzeitraum 11/2012-12/2017

Weinblatt ME, et al. Arthritis Rheumatol. 2018;70 (Suppl 10). Abstract 886.

Wirksamkeit und Sicherheit der Umstellung von Adalimumab auf Baricitinib

Ziele• Bewertung der Wirksamkeit, Patient-Reported Outcomes und Sicherheit bei

Patienten aus RA-BEAM, die nach Einschluss in eine langfristige Anschlussstudie (RA-BEYOND) von Adalimumab auf Baricitinib umgestellt wurden

Methoden• Nach 1 Jahr in RA-BEAM (Abschluss September 2015) konnten Patienten

mit der langfristigen Anschlussstudie beginnen • Alle Patienten erhielten unverblindet Baricitinib 4 mg, blieben aber

gegenüber randomisierter Behandlung in RA-BEAM verblindet• Eine Washout-Phase war nicht vorgesehen• Patienten mit Umstellung auf Baricitinib wurden mit Patienten verglichen,

die weiter mit Adalimumab behandelt wurden

Mehr als 200 Patienten wurden umgestellt. Im Verlauf von 24 Wochen nach der Umstellung zeigten sich bei diesen Patienten Verbesserungen bei der Krankheitskontrolle, einschließlich Verbesserungen bei der Krankheitsaktivität, Schmerzen und physischen Funktion, die bis Woche 48 nach der Umstellung anhielten. Von den Patienten, die zum Zeitpunkt der Umstellung Nonresponder waren, erreichte ungefähr die Hälfte in Woche 48 eine niedrige Krankheitsaktivität nach CDAI.

Unerwünschte Ereignisse, Infektionen und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse waren bei Patienten, die von Adalimumab auf Baricitinib umgestellt wurden und Patienten, die weiterhin Baricitinib erhielten, ähnlich.

Die Schlussfolgerung aus dieser Studie ist, dass die Umstellung von Adalimumab auf Baricitinib ohne Washout erfolgen kann und dass sich bei einigen Patienten eine verbesserte Krankheitskontrolle zeigt und die Anzahl unerwünschter Ereignisse nicht zunimmt. Das ist anscheinend eine Option, die in der Praxis für Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf Adalimumab in Frage kommt.

Eine Washout-Phase war nicht vorgesehen. Die Patienten wurden unmittelbar von Adalimumab auf Baricitinib umgestellt und dann mit den Patienten verglichen, die weiterhin Baricitinib erhielten.

Das nächste Abstract, das mit auffiel, kam aus Deutschland und wurde von Dr. Meißner vorgestellt. Es basierte auf dem großen RAPID-[PH]-Register in Deutschland und untersuchte die Frage, ob Adipositas die Wirksamkeit der JAK-Hemmer Baricitinib und Tofacitinib beeinflusst. Die Frage liegt tatsächlich nahe, da bei diesen Medikamenten alle Patienten die gleiche Dosis erhalten. Reicht das aber für Patienten am „oberen Ende“ der Gewichtsverteilung?

In Deutschland wurden sowohl Tofacitinib als auch Baricitinib Anfang 2017 zugelassen; Baricitinib mit einer Dosis von 4 mg. Auch im RABBIT-Register, in dem Biologika seit vielen Jahren untersucht werden, wurden Daten zu diesen beiden JAK-Hemmern gesammelt. Es gab 355 Patienten, die mit einer Baricitinib-Behandlung begannen, und 184, die mit Tofacitinib anfingen. Bei Baseline waren in der adipösen Gruppe etwas mehr Männer, etwas mehr seronegative Patienten und Patienten mit größerer Krankheitsaktivität, d. h. mit einem höheren DAS28, größerer Erschöpfung und schlechterer physischer Funktion.

*Daten sind n (%) [expositionsangepasste Inzidenzrate, EAIR]Weinblatt ME, et al. Arthritis Rheumatol. 2018;70 (Suppl 10). Abstract 886.

Direkter Vergleich von Baricitinib vs. Adalimumab bei rheumatoider Arthritis: Ergebnisse

Sicherheit bis zu 48 Wochen*Baricitinib auf Baricitinib

(n=381; PJ=262,0), n (%) [EAIR]

Adalimumab auf Baricitinib(n=381; PJ=262,0),

n (%) [EAIR]Patienten mit ≥ 1 TEAE 211 (55,4) [80,5] 162 (68,1) [72,3]UEs, die zu dauerhaftem Studienabbruch führten 7 (1,8) [2,7] 6 (2,5) [2,7]

Patienten mit ≥ 1 SUE 32 (8,4) [12,2] 18 (7,6) [8,0]

• Patienten können ohne Washout und bei Aufrechterhaltung der Krankheitskontrolle über 48 Wochen von Adalimumab auf Baricitinib umgestellt werden

• Keine Erhöhung bei unerwünschten Ereignissen

Schlussfolgerung

*Vollständige Liste siehe AbstractMeißner Y, et al. Arthritis Rheumatol. 2018;70 (Suppl 10). Abstract 1518.

Auswirkung von Adipositas auf das Therapieansprechen unter Baricitinib oder Tofacitinib bei rheumatoider Arthritis

Ziele• Bewertung der Auswirkung von Adipositas auf das Erreichen einer niedrigen Krankheitsaktivität

bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, die mit einem JAK-Hemmer behandelt wurden

Methoden• Analyse von Daten aus dem deutschen RABBIT-Register von März 2017 bis April 2018;

Patienten unter Einleitung von entweder Baricitinib (n = 355) oder Tofacitinib (n = 184)• Patienten wurden anhand BMI nach Normalgewicht (< 25 mg/m2), Übergewicht

(25 bis < 30 mg/m2) und Adipositas (≥ 30 mg/m2) stratifiziert

Ausgewählte Baseline-Charakteristika für Patienten bei Therapieeinleitung mit JAK-Hemmer*

Woche 0 Woche 24 Woche 48

Alter (Jahre) 57,9 ± 13,6 60,5 ± 11,3 59,6 ± 10,3Weiblich, n (%) 169 (83,8 %) 127 (72,8 %) 109 (69,0 %)RA-Erkrankungsdauer, Jahre 14,5 ± 10,3 13,3 ± 8,6 11,4 ± 9,3

Rheuma-Faktor- oder Anti-CCP-positiv, n (%) 157 (77,3 %) 130 (74,7 %) 106 (67,5 %)

DAS28-ESR 4,3 ± 1,3 4,6 ± 1,3 4,9 ± 1,5

* Daten sind n (%)Weinblatt ME, et al. Arthritis Rheumatol. 2018;70 (Suppl 10). Abstract 886.

Wirksamkeit und Sicherheit der Umstellung von Adalimumab auf Baricitinib: Ergebnisse

Prozentsatz der Patienten, die in Woche 24 und 48 niedrige Krankheitsaktivität und Remission erreichten*

Baricitinib auf Baricitinib Adalimumab auf BaricitinibWoche 0 Woche 24 Woche 48 Woche 0 Woche 24 Woche 48

CDAI≤ 10 273 (71,8) 292 (76,8) 297 (78,2) 164 (68,9) 176 (73,9) 175 (73,5)≤ 2,8 104 (27,4) 117 (30,8) 120 (31,6) 58 (24,4) 72 (30,3) 67 (28,2)

SDAI≤ 11 273 (71,8) 296 (77,9) 300 (78,9) 164 (68,9) 181 (76,1) 172 (72,3)≤ 3,3 108 (28,4) 125 (32,9) 127 (33,4) 59 (24,8) 73 (30,7) 68 (28,6)

DAS28-ESR≤ 3,2 188 (49,5) 181 (47,6) 203 (53,4) 120 (50,4) 138 (58,0) 120 (50,4)< 2,6 111 (29,2) 102 (26,8) 128 (33,7) 71 (29,8) 80 (33,6) 71 (29,8)

Nach sechs Monaten erreichten 42 % der normalgewichtigen Patienten und 41 % der übergewichtigen, aber nur 19 % der adipösen Patienten eine niedrigere Krankheitsaktivität. Remissionsraten, d. h. DAS28 unter 2,6, wurden in diesen drei Gruppen von 20 %, 24 % bzw. 11 % erreicht. Diese Analyse zeigt, dass Übergewicht keinen Unterschied ausmacht, Adipositas bei diesen JAK-Hemmern aber einen negativen Einfluss auf die Behandlungsergebnisse bei rheumatoider Arthritis hat. Unklar ist, ob das nur auf die Dosierung zurückzuführen ist oder ob refraktäre Erkrankungen bei adipösen Patienten häufiger sind, oder ob es noch andere Gründe gibt.

Abschließend möchte ich Ihnen gern etwas über eine Studie sagen, die ich selbst auf dem ACR-Kongress vorgestellt habe und in der es um den JAK-Hemmer Upadacitinib ging, der zurzeit in klinischen Studien der Phase 3 untersucht wird, aber noch nicht zugelassen ist. Es handelt sich um einen selektiven JAK1-Hemmer. Die Wirksamkeit nach 12 bis 24 Wochen Behandlung wurde bereits in mehreren Phase-3-Studien nachgewiesen. Es wurden Daten aus zwei dieser Studien kombiniert: SELECT NEXT und SELECT BEYOND, die an Patienten durchgeführt wurden, die unzureichend auf konventionelle DMARDs bzw. Biologika angesprochen hatten.

Meißner Y, et al. Arthritis Rheumatol. 2018;70 (Suppl 10). Abstract 1518.

Auswirkung von Adipositas auf Therapieansprechen unter Baricitinib oder Tofacitinib bei rheumatoider Arthritis: Ergebnisse

Von 217 Patienten mit verfügbaren Daten wurde eine niedrige Krankheitsaktivität innerhalb der ersten 6 Behandlungsmonate erreicht von• 42 % der Patienten mit Normalgewicht • 41 % der Patienten mit Übergewicht• 19 % der Patienten mit Adipositas

Remissionsraten (DAS28 < 2,6) waren• 20 % bei Patienten mit Normalgewicht • 24 % bei Patienten mit Übergewicht• 11 % bei Patienten mit Adipositas Adipositas hatte eine negative Auswirkung auf das Erreichen einer niedrigen Krankheitsaktivität bei rheumatoider Arthritis, Übergewicht nicht

Van Vollenhoven R, et al. Arthritis Rheumatol. 2018;70 (Suppl 10). Abstract 2541.

Auswirkung einer Upadacitinib-Behandlung bei Patienten mit rheumatoider Arthritis mit unzureichendem Ansprechen auf DMARDs

Ziele• Beurteilung der Auswirkung von Upadacitinib auf individuelle

und zusammengesetzte Maße der Krankheitsaktivität bei rheumatoider Arthritis nach 12 Wochen

Methoden• Kombinierte Daten aus Phase-3-Studien SELECT NEXT und SELECT

BEYOND an Patienten, die nicht auf csDMARDs bzw. bDMARDs angesprochen hatten

• Unterschiede in der kumulativen Verteilung von CDAI, DAS28-CRP und SDAI zwischen Baseline und Woche 12 wurden beurteilt

Wir haben uns die Ergebnisse nach 12 Wochen angeschaut. In beiden Populationen erreichten signifikant mehr Patienten unter Upadacitinib mindestens 50%ige Verbesserungen für jede ACR-Komponente als unter Placebo; ein Drittel bis die Hälfte der Patienten erreichten 50%ige Verbesserungen bei allen sieben ACR-Komponenten. Auch bei allen zusammengesetzten Maßen der Krankheitsaktivität der rheumatoiden Arthritis zeigten sich Verbesserungen.

Zusammenfassend lässt sich also feststellen, dass sich in beiden Patientengruppen − Patienten ohne Ansprechen auf konventionelle DMARDs und Patienten ohne Ansprechen auf Biologika − unter Upadacitinib innerhalb von 12 Wochen signifikante Verbesserungen zeigten, und zwar sowohl bei kombinierten Scores als auch bei individuellen Parametern, einschließlich von Patienten berichteter Ergebnisse und Akute-Phase-Reaktionen. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Upadacitinib womöglich ein nützliches zusätzliches Therapeutikum für rheumatoide Arthritis wird.

Damit möchte ich abschließen. Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit. Auf Wiedersehen. Bitte fahren Sie mit der nächsten Präsentation fort.

Van Vollenhoven R, et al. Arthritis Rheumatol. 2018;70 (Suppl 10). Abstract 2541.

Auswirkung einer Upadacitinib-Behandlung bei Patienten mit rheumatoider Arthritis mit unzureichendem Ansprechen auf DMARDs: Ergebnisse

SELECT-NEXT (csDMARD-IR) SELECT-BEYOND (bDMARD-IR)

N n (%)Δ von PBO N n (%)

Δ von PBO

Schmerzen ≥ 50 % Verbesserung

PBO 206 42 (20,4) - 145 34 (23,4) -

UPA 15 mg 207 112 (54,1) 33,7 156 67 (42,9) 19,5

UPA 30 mg 200 111 (55,5) 35,1 146 70 (47,9) 24,5

HAQ-DI ≥ 50 % Verbesserung UPA 15 mg 206 91 (44,2) 20,9 156 41 (26,3) 11,1

UPA 30 mg 200 83 (41,5) 18,2 146 41 (28,1) 12,9

≥ 50 % Verbesserung in allen 7 ACR-Komponenten bei ACR-50-Respondern

PBO 32 2 (6,3) - 20 2 (10) -

UPA 15 mg 84 38 (45,2) 38,9 56 19 (33,9) 23,9

UPA 30 mg 94 39 (41,5) 35,2 58 19 (32,8) 22,8

Anteile der Patienten mit 50%iger Verbesserung bei ausgewählten Komponenten des ACR-Scores in Woche 12*

* Weitere ACR-Score-Komponenten und Fußnoten siehe Original-Abstract

Bitte fahren Sie mit dem nächsten Segment fort.

Vielen Dank für die Teilnahme an dieser Schulung.

Xenofon BaraliakosDr. med. Xenofon Baraliakos: Hallo, mein Name ist Xenofon Baraliakos. Ich bin Rheumatologe an der Ruhr-Universität Bochum in Deutschland. Thema dieser Präsentation ist ein Überblick über aktuelle Informationen zur Wirksamkeit und Sicherheit biologischer DMARDs bei der Entwicklung rheumatischer Erkrankungen anhand wichtiger Abstracts, die auf der ACR 2018 in Chicago vorgestellt wurden.

Ich beginne mit den Indikationen für Psoriasis-Arthritis. Beim ersten Thema hier geht es um eine einzelne Metaanalyse aus vier Phase-3-Studien zur Wirksamkeit bei Psoriasis-Arthritis. In diesen Studien wurden Wirksamkeitsdaten zu Secukinumab in Dosierungen von 300 mg und 150 mg bei Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis untersucht. In der Metaanalyse wurden die Daten bis zu vier Monate nach Therapieeinleitung gesammelt und zusammengefasst; mit den üblichen Beurteilungen der Behandlungsergebnisse nach ACR, PASDAS, Krankheitsaktivität usw.

Die verschiedenen Ergebnisse und deren Differenzierung sind hier zu sehen. Ich denke, es gibt hier zwei zentrale Punkte: Erstens wurden Verbesserungen im Vergleich zum Placebo bei beiden Secukinumab-Dosierungen für alle Endpunkte und in allen untersuchten Subgruppen festgestellt. Allerdings zeigten sich bei der 300-mg-Dosis interessanterweise größere Verbesserungen im Vergleich zur 150-mg-Dosis. Beide Dosierungen Secukinumab sind bei Psoriasis-Arthritis indiziert. Die Daten, die dieses Jahr auf der ACR vorgestellt wurden, sind aber sehr eindeutig.

Insgesamt zeigte diese Studie Verbesserungen unter Secukinumab bei aktiver Psoriasis-Arthritis für schwer erreichbare Endpunkte; allerdings war die am häufigsten verwendete Dosis Secukinumab, nämlich 300 mg, im Vergleich zu 150 mg offenbar mit einer höheren Ansprechrate assoziiert.

Rheuma brandaktuell: Highlights aus Chicago

Neue Biologika fürrheumatische Erkrankungen

Autoren/FakultätsmitgliederXenofon Baraliakos, Dr. med.Außerordentlicher Professor für Innere Medizin Rheumazentrum Ruhrgebiet HerneLeitender Oberarzt, Rheumazentrum Ruhrgebiet HerneRuhr-UniversitätBochum, Deutschland

Gottlieb AB, et al. Arthritis Rheumatol. 2018;70 (Suppl 10). Abstract 2564.

Secukinumab bei Psoriasis-Arthritis: Eine Metaanalyse von 4 Studien an 2049 Patienten

• Verbesserungen bei schwer erreichbaren Wirksamkeitsendpunkten bei aktiver Psoriasis-Arthritis

• Secukinumab 300-mg-Dosis in allen Gruppen und bei allen Endpunkten mit höherem Ansprechen assoziiert als 150-mg-Dosis

Beim anderen Abstract zum Thema Psoriasis-Arthritis ging es um Bimekizumab, das im Vergleich zu Secukinumab einen etwas anderen Wirkmechanismus hat. Bei Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis kommt es unter Bimekizumab zu einer dualen Neutralisierung von IL-17A und IL-17F. Es handelte sich um eine einjährige Studie der Phase 2B. Über 200 Patienten wurden eingeschlossen und in die Arme mit den verschiedenen Dosierungen Bimekizumab randomisiert, wie hier zu sehen ist. Primärer Endpunkt war das ACR50-Ansprechen nach drei Monaten.

Ich gehe jetzt nicht auf alle einzelnen Zahlen ein, die hier gezeigt werden. Die Sternchen zeigen den Unterschied zum Placebo an, der beim Endpunkt nach drei Monaten offensichtlich statistisch signifikant war.

Ebenso wurden die Daten nach sechs und nach zwölf Monaten erfasst, wenn Sie möchten, nehmen Sie sich ruhig einen Moment Zeit für diese Zahlen. Ich denke am wichtigsten ist hier die Schlussfolgerung, dass sich sowohl bei den Ergebnissen für den Bewegungsapparat als auch für die Haut unter Bimekizumab bei Psoriasis-Arthritis erhebliche Verbesserungen zeigten, und zwar interessanterweise relativ schnell − nach zwölf Wochen − aber auch im weiteren Behandlungsverlauf über sechs und zwölf Monate. Das Sicherheitsprofil, das natürlich auch ein wichtiger Endpunkt ist, stimmte mit den Ergebnissen aus früheren Bimekizumab-Studien überein.

* Fußnoten siehe Original-AbstractRitchlin CT, et al. Arthritis Rheumatol. 2018;70 (Suppl 10). Abstract L17.

Duale Neutralisierung von IL-17A und IL-17F unter Bimekizumab bei aktiver Psoriasis-Arthritis

Methoden• 206 Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis erhielten randomisiert für 12 Wochen

subkutane Behandlung mit Bimekizumab 16 mg/160 mg/160 mg mit 320 mg Aufsättigungsdosis (160 mg), 320 mg oder Placebo

• Nach 12 Wochen wurden Patienten, die Placebo oder Bimekizumab 16 mg erhielten, erneut randomisiert (1:1) und erhielten 160 mg bzw. 320 mg; alle anderen Patienten wurden mit der gleichen Dosis weiterbehandelt

Ergebnisse• Woche 12: signifikant mehr Patienten unter Bimekizumab vs. Placebo erreichten ACR50

(primärer Endpunkt 16-160 mg Aufsättigungsdosen [LD]), ACR20 und PASI90 (bei Patienten mit Baseline-BSA ≥ 3 %; 160-320-mg-Dosen)

• Woche 24: Erhöhte Ansprechraten für ACR20/50/70/, PSAI175/90, minimale Krankheitsaktivität und Abklingen von Enthesitis bei Patienten unter Weiterbehandlung mit initialer Bimekizumab-Dosis

• Ansprechen hielt während der gesamten Studie an und war bei allen 3 Gruppen mit der höchsten Dosis in Woche 48 vergleichbar

Ritchlin CT, et al. Arthritis Rheumatol. 2018;70 (Suppl 10). Abstract L17.

Duale Neutralisierung von IL-17A und IL-17F unter Bimekizumab bei aktiver Psoriasis-Arthritis (Forts.)

Woche 48*

• Wesentliche Verbesserungen bei Ergebnissen zu Bewegungsapparat und Haut• Ansprechraten stiegen nach Woche 12 weiter an; blieben von Woche 24 bis 48 gleich• Sicherheitsprofil konsistent mit früheren Bimekizumab-Studien• Neutralisierung von IL-17F zusätzlich zu IL-17A unter Bimekizumab ist ein vielversprechender

Therapieansatz bei Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis

n (%) der Patienten

Placebo → BKZ 160 mg

n=20

Placebo → BKZ 320 mg

n=20

BKZ 16 mg → BKZ 160 mg

n=22

BKZ 16 mg → BKZ 320 mg

n=19

BKZ 160 mg → BKZ 160 mg n=40

BKZ 160 mg (LD) → BKZ

160 mg n=37

BKZ 320 mg (LD) → BKZ

320 mg n=41ACR20 13 (65,0) 14 (70,0) 19 (86,4) 17 (89,5) 28 (70,0) 27 (73,0) 31 (75,6) ACR50 8 (40,0) 14 (70,0) 11 (50,0) 16 (84,2) 22 (55,0) 21 (56,8) 26 (63,4)

8 (40,0) 8 (40,0) 6 (27,3) 10 (52,6) 17 (42,5) 17 (45,9) 16 (39,0) MDA 8 (40,0) 11 (55,0) 9 (40,9) 15 (78,9) 24 (60,0) 20 (54,1) 19 (46,3)

n=11 n=15 n=14 n=15 n=27 n=23 n=26 PASI75 11 (100) 12 (80,0) 12 (85,7) 12 (80,0) 21 (77,8) 21 (91,3) 22 (84,6) PASI90 11 (100) 11 (73,3) 10 (71,4) 12 (80,0) 19 (70,4) 16 (69,6) 22 (84,6)

n=10 n=10 n=10 n=9 n=22 n=20 n=23 Abklingen der Enthesitis 4 (40,0) 7 (70,0) 4 (40,0) 4 (44,4) 15 (68,2) 14 (70,0) 13 (56,5)

* Fußnoten siehe Original-Abstract

In Hinblick auf die Sicherheit gab es auch eine Anwendungsbeobachtung zu Secukinumab mit vielen Patientenjahren Exposition. Zu sehen sind hier die verschiedenen Analysen für die verschiedenen Ergebnisse bei unerwünschten Ereignissen. Beobachtet wurden die kumulativen Raten für alle unerwünschten Ereignisse in den verschiedenen untersuchten Bereichen, wie hier zu sehen ist. Insgesamt lässt sich sagen, dass es in der Anwendungsanalyse ein konsistentes Sicherheitsprofil gab, wie dieses Abstract und auch ein Blick auf die Daten aus anderen Studien zeigt. Insgesamt, auch in der klinischen Praxis, gibt es keine neuen Sicherheitssignale zur IL-17-Hemmung bei Psoriasis-Arthritis.

Daten gab es auch zur Ixekizumab-Studie, insbesondere zur röntgenologischen Progression. Es handelte sich um eine Studie zu über drei Jahren Behandlung. Die Daten stammten von der SPIRIT-1-Population, d. h. von TNF-alpha-naiven Patienten, im Vergleich zur Behandlung mit dem neuen Wirkstoff IL-17A. Die röntgenologische Progression wurde nach einem bewährten Score ermittelt. Die Daten wurden entweder nach Veränderung des Scores oder nach der Anzahl der Patienten mit röntgenologischer Progression analysiert. Sehr deutlich zu sehen ist hier, dass sich bei der überwiegenden Mehrheit der Patienten im Verlauf von drei Jahren keine röntgenologische Progression zeigte, d. h. im Verlauf des sehr langen Zeitraums von drei Jahren wurde bei einem Behandlungsintervall von zwei oder vier Wochen nur eine minimale röntgenologische Progression beobachtet. Ermutigend ist auch dieser zusätzliche Behandlungseffekt unter einem biologischen DMARD bei Psoriasis-Arthritis.

Sicherheit von Secukinumab bei Erwachsenen mit Psoriasis, Psoriasis-Arthritis und Spondylitis ankylosans nach Marktzulassung

Deodhar AA, et al. Arthritis Rheumatol. 2018;70 (Suppl 10). Abstract 2582.

Methoden• Kumulative Analyse von > 96.000

Patientenjahren Behandlungsexposition• Kumulative Anzahl der Fälle zusammen

mit Behandlungsexposition der Patienten und expositionsangepassten Melderaten

• Analysierte unerwünschte Ereignisse– Infektionen– Neutropenie– Überempfindlichkeit– Maligne und unspezifische Tumoren– Schwerwiegende unerwünschte

kardovaskuläre Ereignisse– IBD-Immunogenität– Hepatitis-B-Reaktivierung– Wechselwirkungen mit Lebendimpfstoffen

Schlussfolgerung• Konsistentes Sicherheitsprofil bei allen

zugelassenen Indikationen (Psoriasis, Psoriasis-Arthritis und Spondylitis ankylosans) nach Marktzulassung

• In fortlaufenden PSUR-Zeiträumen keine neuen oder veränderten Sicherheitssignale berichtet

Van Der Heijde D, et al. Arthritis Rheumatol. 2018;70 (Suppl 10). Abstract 662.

Röntgenologische Progression struktureller Gelenkschäden bei aktiver Psoriasis-Arthritis unter Behandlung mit Ixekizumab

mTSS, Veränderung ab Baseline, Mittelwert (SD), beobachtet

Woche 52

n=26 0,2

(0,6)

n=290,9

(1,9)

n=34 0,1

(1,0)

n=32 -0,1 (2,4)

n=72 0,6

(2,3)

n=65 0,3

(1,5)

Woche108

n=27 0,4

(0,8)

n=29 1,2

(2,1)

n=33 0,3

(1,3)

n=32 0,4

(3,3)

n=69 1,2

(4,2)

n=66 0,6

(2,1)

Woche156

n=25 0,5

(1,2)

n=28 1,4

(2,6)

n=30 0,2

(1,3)

n=28 0,6

(3,8)

n=60 1,6

(7,1)

n=61 1,0

(3,3)

Schlussfolgerung: Minimale röntgenologische Progression unter IXEQ2W oder IXEQ4W über 3 Jahre

• SPIRIT-1-Population; Nachbeobachtung 3 Jahre• Unabhängige Bewertung der Röntgenbilder durch 2 verblindete Auswerter • Beurteilung struktureller Gelenkschäden mit dem modifizierten PsA-Sharp-

Gesamtscore van der Heijde (mTSS, Skala 0-528, Durchschnitt der Auswerter)

Prozentsatz ohne Progression nach mTSS in Woche 156, n (%), lineare Extrapolation

mTSS-Veränderung ≤ O

Nx = 27 20 (74 %)

Nx = 29 13 (45 %)

Nx = 34 27 (79 %)

Nx = 32 23 (72 %)

Nx = 72 48 (67 %)

Nx = 66 41 (62 %)

mTSS-Veränderung ≤ 0,5

Nx = 27 22 (82 %)

Nx = 29 17 (59 %)

Nx = 34 30 (88 %)

Nx = 32 24 (75 %)

Nx = 72 53 (74 %)

Nx = 66 46 (70 %)

mTSS-Veränderung ≤ 1,85

Nx = 27 23 (85 %)

Nx = 29 20 (69 %)

Nx = 34 32 (94 %)

Nx = 32 27 (84 %)

Nx = 72 60 (83 %)

Nx = 66 56 (85 %)

Daten haben wir hier außerdem zu PROs (Patient-Reportet Outcomes, von Patienten berichtete Ergebnisse) zur IL-23-Behandlung mit Guselkumab bei Psoriasis-Arthritis in den verschiedenen Armen, die auch aus früheren Studien berichtet wurden. In diese Studie war mit Adalimumab auch ein aktives Vergleichspräparat einbezogen. Die verschiedenen Ergebnisse und die verschiedenen gemessenen PROs sind hier zu sehen. Ohne näher auf Einzelheiten einzugehen, lässt sich erkennen, dass es bei der Behandlung mit diesen Medikamenten Unterschiede gab. Interessant dabei sind einige Ergebnisse, die einen Unterschied zur aktiven Komponente, dem Vergleichspräparat anzeigen könnten. Insgesamt lässt sich schlussfolgern, dass die IL-23-Hemmung bei Psoriasis-Arthritis für alle PROs im Vergleich zum Placebo tatsächlich wirksam ist.

Auffallend fand ich, dass die Verbesserungen im Vergleich zu Adalimumab größer waren, besonders in Bezug auf den Status der Psoriasis-Arthritis. Für Adalimumab wurde nur unabhängig vom Status der Psoriasis-Arthritis ein Unterschied bei den Ergebnissen gezeigt.

Daten lagen auch zu röntgenologischer axialer Spondyloarthritis, der Spondylitis ankylosans unter Ixekimumab vor. Diese Daten sind sehr aktuell und wurden noch nicht veröffentlicht. Hier zu sehen sind Daten zur DMARD-naiven Population mit Spondylitis ankylosans in der COAST-5-Studie mit den verschiedenen untersuchten Randomisierungen. Primäre Zielgröße nach vier Monaten war ASAS40; ebenso einbezogen waren Sicherheitsparameter und MRT-Ergebnisse. Wie hier links bei den ASAS40-Ergebnissen und rechts bei den ASAS20-Ergebnissen zu sehen ist, war Ixekizumab bei röntgenologischer Spondyloarthritis wirksam, der Behandlungseffekt trat schnell ein und die Wirkung hielt im weiteren Verlauf an. In Hinblick auf Sicherheit wurden keine ungewöhnlichen unerwünschten Ereignisse beobachtet. Das heißt offensichtlich, dass eine Zusatzindikation für diese Verbindung angestrebt wird.

Puig L, et al. Arthritis Rheumatol. 2018;70 (Suppl 10). Abstract 2566.

Auswirkung von Guselkumab vs. Placebo und Adalimumab auf Patient-Reported Outcomes bei Patienten +/-Psoriasis-Arthritis: Phase-3-Psoriasis-Studie

Methoden• Guselkumab 100 mg Woche 0 und 4, dann alle 8 Wochen• Adalimumab 80 mg Woche 0, 40 mg Woche 1, dann 40 mg alle 2 Wochen • Placebo Woche 0, 4 und 12, dann Guselkumab 100 mg Woche 16 und 20 • PRO-Bewertung mit WLQ, HADS und Medical Outcomes Study 36-Item

(gesundheitsbezogene Lebensqualität) in Woche 16 (Guselkumab vs. Placebo) und Woche 24 (Guselkumab vs. Adalimumab) für Patienten mit und ohne Psoriasis-Arthritis

Schlussfolgerung• In Woche 16 hatten Guselkumab-Patienten numerisch größere Verbesserungen vs.

Placebo bei Arbeitsproduktivität, Angst und Depressivität sowie SF-36 PCS- und MCS-Scores, unabhängig vom Status der Psoriasis-Arthritis

• In Woche 24 hatten Guselkumab-Patienten numerisch größere Verbesserungen vs. Adalimumab bei allen PROs, unabhängig vom Status der Psoriasis-Arthritis

• Verbesserungen vs. Placebo waren unabhängig vom Status der Psoriasis-Arthritis vergleichbar, während Verbesserungen vs. Adalimumab bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis größer waren

Van der Heijde D, et al. Arthritis Rheumatol. 2018;70 (Suppl 10). Abstract 1864.

Ixekizumab verbessert Anzeichen, Symptome und spinale Entzündung einer aktiven röntgenologischen axialen Spondyloarthritis bei bDMARDs-naiven Patienten

• Daten zu 16 Wochen aus laufender COAST V randomisierter kontr. Phase-3-Studie (341 Patienten)• Primärer Endpunkt: ASAS40-Ansprechen in Woche 16; sekundäre Endpunkte umfassten ASAS20• Primäre und alle wichtigen sekundären Zielgrößen in Woche 16 erreicht; keine unerwarteten

Sicherheitsbefunde• Überlegenheit von Ixekizumab gegenüber Placebo bei Verbesserung der Anzeichen einer

aktiven röntgenologischen axialen Spondyloarthritis und Symptome, gesundheitsbezogener Lebensqualität und Entzündung im MRT bei bDMARDs-naiven Patienten

Weiterhin gab es Daten über Ixekizumab bei röntgenologischer Spondyloarthritis zu Patienten mit unzureichendem TNF-Ansprechen. Ich gehe hier nicht zu sehr auf die Einzelheiten ein, da das Studiendesign ähnlich war, nur mit einer anderen Population. Bei den klinischen Ergebnissen zeigte sich eine vergleichbare Wirksamkeit, womit die Wirksamkeit dieses Medikaments auch bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf TNF-Blocker nachgewiesen ist.

Zum Abschluss möchte ich ein Abstract über rheumatoide Arthritis zeigen. Diese Sicherheitsdaten zu Sarilumab wurden auf der ACR 2018 vorgestellt. Hier ging es um eine Untersuchung therapieassoziierter unerwünschter Ereignisse von besonderem Interesse und den Abbruch bei Sarilumab-Monotherapie im Vergleich zur CS-DMARD-Kombination bei verschiedenen Dosierungen. Die beobachteten unerwünschten Ereignisse und die verschiedenen untersuchten Zielgrößen sind hier zu sehen. Insgesamt lässt sich feststellen, dass das Langzeit-Sicherheitsprofil dieses IL-6-Blockers bei rheumatoider Arthritis mit dem übereinstimmt, was aufgrund früherer Studien zu erwarten war. Interessant ist die siebenjährige Nachbeobachtung in dieser Analyse, mit der das Langzeit-Sicherheitsprofil dieses Medikaments und dieser Behandlung bei rheumatoider Arthritis bestätigt wurde.

Insgesamt haben wir meiner Meinung nach sehr viele neue Daten. Das Besondere an diesem Kongress war, dass nicht nur neue Wirkstoffe vorgestellt wurden, sondern auch Langzeitdaten aus der praktischen Anwendung, die die Behandlung mit biologischen DMARDs bei den erwähnten Indikationen untermauern. Ich denke, wir können darauf vertrauen, dass wir das Richtige für unsere Patienten tun, nicht nur in Studien, sondern auch in der täglichen Praxis.

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit. Bitte beantworten Sie die Fragen im Anschluss an diese Präsentation und schließen Sie die Bewertung ab.

Deodhar AA, et al. Arthritis Rheumatol. 2018;70 (Suppl 10). Abstract L12.

Wirksamkeit und Sicherheit von Ixekizumab bei röntgenologischer Spondyloarthritis

Methoden• Daten zu 16 Wochen aus laufender COAST-W randomisierter kontrollierter

Phase-3-Studie• 316 erwachsene Patienten mit zuvor unzureichendem Ansprechen

oder Unverträglichkeit gegenüber 1 oder 2 TNF-Hemmern• Erhielten randomisiert Placebo (n = 104), Ixekinumab alle 2 Wochen (n = 98)

oder Ixekinumab alle 4 Wochen (n = 114)

Ergebnisse• Signifikante Verbesserungen in beiden Ixekinumab-Regimen bei

Krankheitsaktivität, Funktion, QoL, spinaler Entzündung im MRT und hochsensitivem CRP

• Die meisten therapieassoziierten unerwünschten Ereignisse (TEAE) waren leicht oder moderat

• Schwere unerwünschte Ereignisse waren in allen Armen konsistent• Ein Todesfall aufgrund von Suizid wurde gemeldet (laut verblindetem

leitendem Prüfer nicht auf Studienmedikament zurückzuführen)

* Mit Ausnahme von 151 Patienten aus dem MOBILITY-Teil A, die 100 mg einmal wöchentlich, 150 mg einmal wöchentlich oder 100 mg alle 2 Wochen erhielten† Vollständige Liste der Ergebnisse und Fußnoten siehe Original-AbstractFleischmann R, et al. Arthritis Rheumatol. 2018;70 (Suppl 10). Abstract 2527.

Langzeit-Sicherheit unter Sarilumab plus csDMARDs und Sarilumab-Monotherapie bei rheumatoider Arthritis

Methoden• Sarilumab plus csDMARD (n=2887)

oder Sarilumab-Monotherapie (n=471)• Sarilumab 200 mg oder

150 mg alle 2 Wochen s.c.*

Schlussfolgerung• Das Langzeit-Sicherheitsprofil

von Sarilumab entweder als Monotherapie (beobachtet für > 3,5 Jahre) oder mit csDMARD (beobachtet > 7 Jahre) bleibt stabil und ist mit dem antizipierten Profil eines IL-6Rα-Blockers konsistent

Sarilumab+csDMARD (N=2887)

Sarilumab+csDMARD (N=2887)

Sarilumab-Monotherapie

(N=471)

Sicherheitsüberblick: (Patienten/100 PJ)

TEAEs 2489/1726 (144,2) 386/254,3 (151,8)

Schwere TEAEs 685/7270 (9,4) 52/770,4 (6,7) TEAEs mit Todesfolge

31/8187 (0,4) 5/812,3 (0,6)

TEAEs, die zum Abbruch führten

705/8061 (8,7) 53/804,9 (6,6)

UEs von besonderem Interesse (Ereignisse/100 PJ)

PJ = 8187,7 PJ = 812,4

Infektionen 4451 (54,4) 446 (54,9)

Ergebnisse aus gepoolten Datensätzen†

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Vielen Dank für die Teilnahme an dieser Schulung.

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AbkürzungenACPA = Antikörper gegen anti-citrulliniertes Protein

ACR = American College of Rheumatology, Amerikanische Gesellschaft für Rheumatologie

ACR20 = Verbesserung um ≥ 20 % nach den Ansprechkriterien des American College of Rheumatology

ACR50 = Verbesserung um ≥ 50 % nach den Ansprechkriterien des American College of Rheumatology

ACR70 = Verbesserung um ≥ 70 % nach den Ansprechkriterien des American College of Rheumatology

ApoA1 = Apolipoprotein A1

ApoB = Apolipoprotein B

ARHP = Association of Rheumatology Health Professionals, Fachgesellschaft für Rheumatologie

AS = Spondylitis ankylosans

ASAS = Assessment of SpA international Society, internationale Gesellschaft für die Untersuchung der SpA

ASDAS = Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score, Krankheits-Aktivitäts-Score für Spondylitis ankylosans

AU = arbitrary units, willkürliche Einheiten

axSpA = axiale Spondyloarthritis

bDMARD = biologisches krankheitsmodifizierendes Antirheumatikum

bDMARD-IR = inadequate response to bDMARD, unzureichendes Ansprechen auf bDMARD

BKZ = Bizekinumab

BME = Bone Marrow Edema, Knochenmarködem

BNP = Brain Natriuretic Peptide, natriuretisches Peptid Typ B

CCP = zyklisches citrulliniertes Peptid

CDAI = Index für klinische Krankheitsaktivität

CEP = citrulliniertes Enolase-Peptid

CI = Konfidenzintervall

cIMT = carotid intima-media thickness, Intima-Media-Dicke der Carotis (Maß)

CRP = C-reaktives Protein

CS = konventionell synthetisch

csDMARD = konventionelles synthetisches krankheitsmodifizierendes Antirheumatikum

csDMARD-IR = inadequate response to bDMARD, unzureichendes Ansprechen auf csDMARD

cSMI = color mode superb microvascular imaging („hervorragende mikrovaskuläre Bildgebung mit Farbmodus“)

CVE = kardiovaskuläres Ereignis

Da = Dalton

DAS28 = Krankheits-Aktivitäts-Score 28

DAS28-CRP = Krankheits-Aktivitäts-Score 28, C-reaktives Protein

DAS28-ESR = Krankheits-Aktivitäts-Score 28, Erythrozyten-Sedimentationsrate

EAIR = expositionsangepasste Inzidenzrate

EARR = expositionsangepasste Melderaten

EC = Europäische Kommission

ED = estimated difference, geschätzter Unterschied

EMA = Europäische Arzneimittelagentur

EULAR = European League Against Rheumatism, europäische Liga gegen Rheumatismus

FDA = Food and Drug Administration, Lebensmittel- und Arzneimittel-Überwachungsbehörde in den USA

GI = gastrointestinal

HADS = Hospital Anxiety & Depression Scale, Fragebogen zur Erfassung von Angst und Depressivität

HAQ = Health Assessment Questionnaire, Fragebogen zur Patientengesundheit

HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire-Disability Index, Fragebogen zu Erfassung der Behinderung

HDL-C = „High Density Lipoprotein“ [Lipoprotein hoher Dichte] -Cholesterin

HFUS = Hochfrequenz-Ultraschall

hsCRP = Index für hochsensitives C-reaktives Protein

UE = unerwünschtes Ereignis

AbréviationshscTnT = hochsensitives Troponin T

IBD = inflammatory bowel disease, entzündliche Darmerkrankung

IMT = intima media thickness, Intima-Media-Dicke

IR = Inzidenzrate

JAK = Januskinase

LD = loading dose, Aufsättigungsdosis

LDA = low disease activity, niedrige Krankheitsaktivität

HDL-C = „High Density Lipoprotein“ [Lipoprotein hoher Dichte] -Cholesterin

LTE = long-term extension, langfristige Anschlussstudie

MACE = Major Adverse Cardiovascular Event, schwerwiegendes unerwünschtes kardiovaskuläres Ereignis

MDA = minimal disease activity, minimale Krankheitsaktivität

MRT = Magnetresonanztomographie

mTSS = modified total sharp score, modifizierter Sharp-Gesamtscore

NMSC = non-melanoma skin cancer, nicht-melanozytärer Hautkrebs

PASDAS = Psoriatic Arthritis Disease Activity Score, Krankheits-Aktivitäts-Score für Psoriasis-Arthritis

PASI = Psoriasis Area and Severity Index, Index für die Ausdehnung und Ausprägung der Psoriasis

PhGA = physician global assessment, globale Beurteilung durch den Arzt

PRO = Patient-Reported Outcomes, von Patienten berichtete Ergebnisse

PsA = Psoriasis-Arthritis

PsD = psoriatic disease, Psoriasis-Erkrankung

PSUR = Periodic Safety Update Reports, regelmäßig aktualisierter Unbedenklichkeitsbericht

PtGA = patient global assessment, globale Patientenbeurteilung

PJ = Patientenjahre

QoL = Quality of Life, Lebensqualität

RA = rheumatoide Arthritis

RABBIT = Rheumatoid Arthritis Observation of biologic therapy, Beobachtung der Biologika-Therapie bei rheumatoider Arthritis

r-axSpA = aktive röntgenologische axiale Spondyloarthritis

RCT = randomized clinical trial, randomisierte klinische Studie

SA = Spondyloarthritis

SUE = schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis

s.c. = subkutan

SDAI = Simplified Disease Activity Index, vereinfachter Krankheits-Aktivitäts-Index

SF = short form, Kurzform

SJC = Swollen Joint Count, Anzahl geschwollener Gelenke

sPA = Spondyloarthritis

SSc = systemische Sklerose

TC = Gesamtcholesterin

TEAE = Treatment-emergent adverse event, therapieassoziiertes unerwünschtes Ereignis

TJC = Tender Joint Count, Anzahl druckschmerzempfindlicher Gelenke

TNF = Tumor-Nekrose-Faktor

TPA = total plaque area, Gesamtfläche der Plaques

UPA = Upadacitinib

VAS = visuelle Analogskala

VI = vascularity indices, Gefäßindizes

WLQ = Work Limitations Questionnaire, Fragebogen zur Arbeitseinschränkung