Revista Romana Neurologie - 2006 - Nr.1

Cuprins

REFERATE GENERALE1. A. Bulboacå, A. Bulboacå

Modificarea mecanismelor de neuroprotec¡ie în boala Wilson .................................................32. I. Damian, M. A¿chie , N. Cârciumaru, M. Alexianu

Distrofia muscularå de tip facio-scapulo-humeral ....................................................................73. I. Davidescu, S. Nica

Paralizii periodice ....................................................................................................................114. I. Damian, S. Nica

Factorii neurotrofici în scleroza lateralå amiotroficå:implica¡ii etio-patogenice ¿i terapeutice ...................................................................................16

5 S. Nica, A. ªerbånescu, I. DavidescuEpilepsia reflexå ......................................................................................................................23

6. C.A. SîrbuEpilepsia la femei .....................................................................................................................27

STUDII CLINICE7. T. Lazår

Demen¡a cu debut acut ............................................................................................................348. P. Mihancea, C. Dindelegan, M. Vintilå, M. Sabåu, A. Oros-Iova

Tulburåri psihice la bolnavii cu sclerozå multiplå ¿i influen¡a nootropilului asupra lor ..........389. M. Sabåu, P. Mihancea

Sindromul vestibular periferic în patologia neurologicå ........................................................43

PREZENTARE CAZ10. M. Sabåu, P. Mihancea, D. Sirca, A. Oros-Iova

Leucoaraiozå la un pacient cu stenozå medie de arterå carotidå internå dreaptå– asociere întâmplåtoare sau determinantå? ...........................................................................51

NEUROLOGIA BAZATÅ PE DOVEZI11. O. Sgarburå, B.O. Popescu, O. Båjenaru

Tipuri de studii ¿i niveluri de eviden¡å .....................................................................................57

REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. V, NR. 1, AN 2006 3

Adriana Bulboacå, A. BulboacåUniversitatea de Medicinå ¿i Farmacie, Cluj

1MODIFICAREA MECANISMELOR DE

NEUROPROTECºIE ÎN BOALA WILSON

REFERATE GENERALE

REZUMATIonul de cuprul este un element cheie pentru func¡ia unor sisteme enzimatice, dar rectivitatea sa incontrolabilå poate fi o surså de speciireactive ale oxigenului. Deficitul, excesul sau tulburårile metabolismului såu sunt situa¡ii patologice care pot fi în detrimentul celulelornervoase, extrem de sensibile la stresul oxidativ. Aceste tulburåri pot fi întâlnite în boala Wilson. Scopul acestui studiu a fost evaluareaconcentra¡iei serice a acidului uric (¿i a fenomenului inflamator) la pacien¡ii cu boalå Wilson. Material ¿i metodå: s-a comparat un lot de17 pacien¡i cu boalå Wilson cu un lot de voluntari sånåto¿i, în ceea ce prive¿te testele de laborator specifice pentru boala Wilson ¿i,adi¡ional, în ceea ce prive¿te concentra¡ia plasmaticå a acidului uric. Rezultate: nivelul acidului uric a fost gåsit scåzut la pacien¡ii cu boalåWilson ¿i acest nivel s-a corelat cu concentra¡ia plasmaticå a ceruloplasminei. Discu¡ii: una dintre cele mai importante substan¡eepuratoare a radicalilor liberi ai oxigenului este acidul uric. În boala Wilson produc¡ia hepaticâ de acid uric ¿i reabsorb¡ia sa renalå suntscåzute. Consecutiv, nivelul acidului uric plasmatic este redus facilitând statusul proinflamator ¿i degenerescen¡a neuronalå.

ABSTRACTCopper is an essential metal ion for the function of key metabolic enzymes, but its uncontrolled redox reactivity is source of reactiveoxygen species. Deficit, excess, or aberrant coordination of copper are conditions that may be detrimental, especially for neuronal cells,which are particularly sensitive to oxidative stress. These situations may occur in Wilson disease. The aim of this study was to evaluatethe level of uric acid (so the proinflamatory status) in patients with Wilson disease. Material and methods: 17 patients with Wilson diseasewere compared with a group of healthy human subjects concerning the laboratory diagnostic test specific for Wilson disease andadditionally for level of uric acid in plasma. Results: the level of uric acid was decreased in patients with Wilson disesease and this levelis correlated with the level of plasma ceruloplasmin. Discutions: one of the most important scavengers for free oxygen radicals is uricacid. In Wilson disease, hepatic uric acid production may be decreased and renal reabsorbtion also. Consequently, uric acid leveldecrease in plasma and an important consequence is a proinflamatory status and facilitation of neurodegeneration phenomenon.

INTRODUCERE

Boala Wilson (degenerescen¡a hepato-lenticularå)a fost descriså pentru prima datå în 1912 de cåtreKinnear Wilson, în 1912, ca fiind o afec¡iune neurolo-gicå familialå letalå, caracterizatå de prezen¡a unei,,degenerescen¡e lenticulare progresive“, care asociazåo hepatopatie cronicå cu evolu¡ie spre cirozå (1). Aso-cierea depozitelor corneene de cupru a fost descrisåmai târziu, de cåtre Kayser ¿i Fleischer (2).Ulterior,rolul tulburårilor metabolice ale cuprului a fost binestabilit, iar transmiterea bolii s-a dovedit a fi autosomalrecesivå. În 1993 s-a identificat ¿i gena responsabilåde apari¡ia bolii, aceasta fiind gena numitå ATP7B,care codificå ATP-aza responsabilå de transportul trans-membranar al cuprului ¿i a cårei expresie este majori-tar hepatocitarå (3). Absen¡a sau disfunc¡ia acesteigene determinå scåderea excre¡iei cuprului prin bilå¿i acumularea sa intrahepatocitarå, cu leziuni consecu-tive. Surplusul de cupru este eliberat în torentul sanguin¿i depozitat ulterior în alte organe, în special în creier,rinichi ¿i cornee.

Deficitul de încorporare a cuprului în ceruloplas-minå este o consecin¡å secundarå disfunc¡iei genetice.Deficitul de sintezå a apoceruloplasminei, la nivelhepatic, determinå scåderea concentra¡iei plasmatice

a ceruloplasminei, fenomen frecvent întâlnit la pacien-¡ii cu boalå Wilson (4).

Un aspect interesant al modificårilor patologicebiochimice care pot apare în boala Wilson este cel descådere a concentra¡iei serice a acidului uric, la pa-cien¡ii cu simptome neurologice ¿i/sau hepatice, datori-tå disfunc¡iei tubulare prezente (5). Este cunoscutefectul antioxidant al acidului uric, efect datorat ca-pacitå¡ii sale de a epura peroxinitritul, compus rezultatîn urma produc¡iei crescute de radicali liberi ai oxige-nului ¿i de oxid nitric. Efectul antioxidant protector alacidului uric este dovedit ¿i la nivelul sistemului nervoscentral (6).

SCOPUL LUCRÅRII

Scopul acestui studiu a fost de a evalua concen-tra¡ia plasmaticå a acidului uric, ca ¿i indicator al stresu-lui oxidativ, la pacien¡ii cu boalå Wilson cu manifestårineurologice ¿i/fårå manifeståri hepatice sau inelKayser-Fleischer asociate.Evaluarea stresului oxidativ¿i, consecutiv, a mecanismelor de neuroprotec¡ie, arputea constitui baza patogeneticå a unei eventualeterapii adjuvante, pentru ameliorarea simptomatologieiclinice.

4 REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. V, NR. 1, AN 2006

MATERIAL ªI METODÅ

Au fost lua¡i în studiu 17 pacien¡i cu boalå Wilsoncare au prezentat manifeståri neurologice caracteris-tice, cu sau fårå manifeståri hepatice sau inel Kayser-Fleicher asociate. Valorile parametrilor biochimici aufost comparate cu cele ale unui lot martor format din20 de voluntari sånåto¿i.

Evaluarea neurologicå a inclus examinarea clinicå¿i examen RMN cranian.

Evaluarea afectårii hepatice s-a fåcut prin deter-minarea aminostransferazelor serice (ALAT ¿i ASAT),a fosfatazei alcaline (FA), a bilirubinei totale ¿i conju-gate, la cazurile cu simptomatologie clinicå ¿i modi-ficåri paraclinice caracteristice afectårii hepatice, efec-tuându-se ¿i punc¡ia- biopsie hepatica cu examenhistopatologic consecutiv.

Evaluarea prezen¡ei depozitelor corneene decupru s-a fåcut prin examenul biomicroscopic alcorneei. La pacien¡ii cu acuitatea vizualå scåzutå,necorectabilå, s-a decelat eventuala prezen¡å a uneineuropatii optice asociate prin perimetrie staticåcomputerizatå (la cei la care s-a exclus prezen¡aopacitå¡ilor cristaliniene care pot înso¡i boala Wil-son).

Examinårile biochimice au mai inclus determinareaconcentra¡iei serice a ceruloplasminei, evaluareaconcentra¡iei serice ¿i urinare a cuprului, precum ¿ievaluarea concentra¡iei serice a acidului uric.

Prelucrarea statisticå a datelor s-a fåcut cu testul tStudent. Stabilirea coeficientului de corela¡ie r dintreconcentra¡ia sericå a ceruloplasminei ¿i cea a aciduluiuric s-a fåcut cu ajutorul testului Pearson.

REZULTATE

Caracteristicile clinice ¿i paraclinice pe bazacårora s-a pus diagnosticul sunt redate în tabelul 1 ¿itabelul 2. Men¡ionåm cå vârsta medie de apari¡ie a

Tabelul 1Caracterele clinice ale lotului de pacien¡i cu boalå

Wilson, lua¡i în studiu

Evaluare clinicåNumår de

pacien¡i (%)

Examen neurologic• tremor postural• tulburåri de tonus muscular• disartrie• tulburåri de posturå• convulsii• mi¿cåri involuntare de tip coreic

11 (64,7 %)11 (64,7 %)4 (23,52%)3 (17,64 %)1 (5,88 %)1 (5,88 %)

Examen gastroenterologic• icter• hepatosplenomegalie• cirozå

2 (11,76 %)5 (29,41 %)1 (5,88%)

Examen oftalmologic• inel Kayser-Fleicher• opacitå¡i cristaliniene• neuropatie opticå

2 (11,76 %)4 (23,52 %)2 (11,76 %)

Alte examinåri• manifeståri psihice (anxietate, depresie)• nefrolitiazå (ecografie renalå)• osteoporozå (osteodensitometrie)• avorturi repetate

7 (41,17 %)1 (5,88 %)5 (29,41 %)1 (5,88 %)

Tipul evaluårii paracliniceRezultate

– lot de studiuRezultate

– lot martor

Semnifica¡iestatisticå fa¡å

de lotul martorConcentra¡ia sericå a ceruloplasminei (mg/dL) 14,12 ± 1,76 22,76 ± 2,87 p < 0,05Concentra¡ia sericå a cuprului (microg/dL) 8,89 ± 0,83 10,87 ± 1,02 –Eliminarea urinarå a cuprului (microg/24 h) 143,74 ± 8,56 43,76 ± 5,67 p<0,01Concentra¡ia sericå a acidului uric (mg/dL) 2,83 ± 0,32 4,65 ± 0,68 p<0,05ALAT (U/L) 45,56 ± 4,75 18,45± 2,34 p < 0,05ASAT (U/L) 57,23 ± 2,67 13,76 ± 1,76 p < 0,05FA (U/L) 42,45 ± 2,34 39,23 ± 2,65 –Examen histopatologic – ¡esut hepatic concludent– steatozå, cirozå hepaticå (numår de pacien¡i) 7 (41,17%) – –Examen RMN cranian – T2 ponderat –hipersemnal la nivelul nucleului putamen (numårde pacien¡i)

8 (47,05%) – –

Tabelul 2Caracterele paraclinice ale lotului de pacien¡i cu boalå Wilson, lua¡i în studiu

bolii a fost de 23,7 ± 3,47 ani. Raportul bårba¡i/femeia fost de 10/7.

Efectuarea corela¡iei dintre concentra¡ia sericå aceruloplasminei ¿i cea a acidului uric a dus la o valoarea lui r de 0,88, ceea ce sugereazå existen¡a unei core-la¡ii liniare pozitive între modificårile celor 2 parametri.

DISCUºII

Tulburarea metabolismului cuprului, caracteristicåbolii Wilson, determinå cre¿terea riscului pentru leziunitisulare, datoritå poten¡ialului oxidativ intens carecaracterizeazå acest microelement. Ca urmare a reac-¡iilor de oxidare multiple, amplificate de prezen¡acuprului în ¡esutul cerebral, dar ¿i în alte ¡esuturi încare se depoziteazå, se intensificå stresul oxidativ,fenomen care stå la baza procesului de neurodege-

5REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. V, NR. 1, AN 2006

nerescen¡å. Moartea neuronalå are loc prin apoptozå,proces activat de compu¿ii rezulta¡i în urma reac¡iilorde oxidare. Unul dintre ace¿ti compu¿i, peroxinitritul,posedå un mare poten¡ial neurotoxic. Astfel, reactivi-tatea cuprului poate fi consideratå a fi un element cheieîn procesele apoptotice neuronale care induc fenome-nele neurodegenerative, prin intermediul amplificåriistresului oxidativ (7, 8).

Peroxinitritul se formeazå în urma reac¡ei dintreoxidul nitric ¿i anionul superoxid, compu¿i rezulta¡iîn urma reac¡iilor oxidative. Unul dintre cei mai im-portan¡i compu¿i care posedå proprietå¡i de epurare aperoxinitritului, ¿i, consecutiv, de reducere a stresuluioxidativ ¿i a fenomenelor de neurodegenerare esteacidul uric. Prin favorizarea fenomenelor de epurarea peroxinitritului, prezen¡a acidului uric în cantitå¡isuficiente contribuie la asigurarea func¡ionalitå¡ii unuiadintre cele mai importante mecanisme de neuropro-tec¡ie (9). Rezultatele studiului nostru, care au demon-strat scåderea semnificativå a concentra¡iei serice aacidului uric, sugereazå cå, în boala Wilson, mecanis-mele de neuroprotec¡ie sunt serios afectate.

Pentru a preveni reac¡iile oxidative mediate de cu-pru, ¡esutul cerebral posedå sisteme specializate detransport ale cuprului. Unul dintre aceste sisteme are labazå proteina precursoare a amiloidului (PPA), careposedå situsuri speciale de legare ale cuprului, favori-zând exocitarea sa. Datoritå acestei proprietå¡i, PPA esteunul dintre cei mai eficien¡i compu¿i care regleazåhomeostazia neuronalå a cuprului. Adi¡ional, în ¡esutulcerebral, mai existå ¿i alte sisteme enzimatice care potlega cuprul, cum sunt dopamine-beta-hidroxilaza ¿i Cu/Zn superoxid-dismutaza. În boala Wilson, toate acestesisteme enzimatice sunt disfunc¡ionale, mecanismul carestå la baza acestui fenomen fiind acumularea de cupruîn ¡esutul cerebral (10). Aceastå disfunc¡ie enzimaticåse suprapune peste ineficien¡a sistemelor de epurareale radicalilor toxici ai oxigenului (demonstrate prinscåderea concentra¡iei serice a acidului uric) contribuindla amplificarea mecanismelor neurodegenerative.

Investigarea corela¡iei dintre nivelul cuprului plas-matic ¿i statusul antioxidant al plasmei în boala Wilsona dus la concluzia cå scåderea capacitå¡ii antioxidantea plasmei este direct propor¡ionalå cu modificareaconcentra¡iei plasmatice a cuprului nelegat de cerulo-plasminå. Astfel, Oghihara ¿i col. au demonstrat cåvalorile concentra¡iilor serice al acidului ascorbic ¿iale acidului uric sunt semnificativ mai mici la pacien¡iinetrata¡i decât la cei care au primit tratament cu Pe-nicilaminå (11). Acest studiu este concordant cu rezul-tatele studiului nostru, care demonstreazå, pe lângåscåderea capacitå¡ii antioxidante a plasmei ¿i o rela¡iede propor¡ionalitate directå între concentra¡ia sericå aacidului uric ¿i cea a ceruloplasminei.

Mecanismele care determinå scåderea concetra¡ieiserice a acidului uric sunt pe de o parte scåderea reab-sorb¡iei tubulare a acidului uric, iar pe de altå parte,scåderea sintezei sale hepatice, ambele fenomene fiinddatorate modificårilor lezionale determinate de depu-nerea cuprului la aceste nivelurie (12). Datoritå faptuluicå modificarea concentra¡iei serice a acidului uric, lapacien¡ii din studiul nostru, nu este înso¡itå întotdeaunade modificåri clinice sau paraclinice hepatice ¿i renale,sugeråm cå sinteza ¿i reabsorb¡ia acidului uric pot fialterate ¿i în condi¡iile unor depuneri de cupru care nuinduc încå modificåri clinice caracteristice disfunc¡ieiacestor organe. Astfel, modificårile concentra¡iei plas-matice a acidului uric, se pot constitui într-un indicatorprecoce al disfunc¡iei hepatice ¿i renale în boala Wilson.

Pe de altå parte, radicalii liberi ai oxigenului pro-du¿i în exces, prin reac¡iile oxidative amplificate deprezen¡a în exces a cuprului, împiedicå legarea co-respunzåtoare a cuprului de ceruloplasminå (13, 14).

Formarea radicalilor liberi de oxigen, mediate decupru, determinå alterarea semnalelor intracelulare,cu alterarea consecutivå a metabolismului intracelu-lar al calciului, precum ¿i leziuni ale ADN-ului, feno-mene care favorizeazå apoptoza. O altå disfunc¡ie,induså de cuprul acumulat în exces în boala Wilson,este disfunc¡ia mitocondrialå. La nivelul neuronilor,disfunc¡ia lan¡ului respirator mitocondrial determinåactivarea rapidå a mecanismelor care duc la apoptozå(15,16). S-a dovedit, prin studii experimentale, cå vita-mina E ¿i melatonina pot preveni fenomenele apopto-tice. Administrarea unor cantitå¡i prea mari de vitaminåE este înså dåunåtoare, favorizând apoptoza. Totodatå,administarea de vitaminå C, în prezen¡a unor cantitå¡imari de cupru, are un efect prooxidant (17).

Pe de altå parte, fenomenul de neurodegenerareare loc ¿i datoritå cre¿terii excitotoxicitå¡ii, prin acti-varea excesivå a receptorilor N-metil-D-aspartat(NMDA) de cåtre glutation. Sinteza excesivå a gluta-tionului este influen¡atå de acumularea extracelularå,la nivelul ¡esutului cerebral, a cuprului (18). Pe lângåsinteza excesivå a glutationului, se produce ¿i o dis-func¡ie a celulelor gliale, care devin incapabile de ametaboliza excesul de glutamat, favorizând astfelexcitotoxicitatea (19).

Practic, se considerå cå fenomenul neurodegene-rativ este o consecin¡å directå a procesului inflama-tor, care, la rândul såu este ini¡iat de prezen¡a cupru-lui în ¡esutul cerebral (20). Deficitul de acid uric arerolul de a favoriza ac¡iunea proinflamatoare a radicali-lor liberi de oxigen, consecin¡a directå fiind moarteaneuronalå. Interceptarea terapeuticå a uneia dintreverigile patogenetice ale acestui proces ar putea aveaconsecin¡e directe asupra evolu¡iei clinice a pacien¡i-lor cu boalå Wilson.


BIBLIOGRAFIE

1. Wilson SAK – Progressive lenticular degeneration: a familial nervousdisease associated with cirrhosis of the liver. Brain, 1912, 34: 295-507.

2. Fleicher B – Ueber einer der „Pseudosclerose“ nahestehende bisherunbecannte Krankheit (gekennzeichnet durch Tremor, physischeStoerungen, braeunlicke Pigmentierung bestimmer Gewebe,insbesondere Such der Hornhauptperipherie, Lebercirrhose). DeutschZ Nerven Heilk, 1912, 44: 179-201.

3. Petrukhin K, Fischer SG, Pirastu M ¿i col – Mapping, cloningand genetic characterization of the region containing the Wilsondisease gene. Nat Genet, 1993, 5: 344-350.

4. Holtzman NA, Gaumnitz BM – Studies on the rate of release andturnover of ceruloplasmin and apoceruloplasmin in rat plasma.J Biochem, 1970, 245: 2354-2358.

5. Gaffney D, Fell GS, O‘Reilly DS – Wilson‘s disease: acute andpresymptomatic laboratory diagnosis and monitoring. J Clin Pathol,2000, 53: 807-812.

6. Squadrito GL, Cueto R, Splenser AE ¿i col – Reaction of uric acidwith peroxynitrite and implication for the mechanism of neuroprotectionby uric acid. Arch Biochem Biophys, 2000, 376: 333-337.

7. Rotilio G, Carri MT, Rossi L ¿i col – Copper-dependent oxidativestress and neurodegeneration. IUBMB Life, 2000, 50: 309-14.

8. Uriu-Adams JY, Keen CL – Copper, oxidative stress, and humanhealth. Mol Aspects Med, 2005, 26: 268-98.

9. Squadrito GL, Cueto R, Spienser AE ¿i col – Reaction of uric acidwith peroxynitrite and implications for the mechanism of neuroprotectionby uric acid. Arch Biochem Biophys, 2000, 376: 333-337.

10. Kitzberger R, Madl C, Ferenci P – Wilson disease. Metab BrainDis, 2005, 20: 295-302.

11. Ogihara H, Ogihara T, Miki M ¿i col – Plasma copper andantioxidant status in Wilson’s disease. Pediatr Res, 1995, 37: 219-26.

12. Umeki S, Ohga R, Konishi Y ¿i col – Oral zinc therapy normalizesserum uric acid level in Wilson’s disease patients. Am J Med Sci,1986, 292: 289-92.

13. Shukla N, Maher J, Masters J ¿i col – Does oxidative stresschange ceruloplasmin from a protective to a vasculopathic factor?Atherosclerosis, 2006, 32: 345-353.

14. Strausak D, Mercer JF, Dieter HH ¿i col – Copper in disorderswith neurological symptoms: Alzheimer’s, Menkes, and Wilsondiseases. Brain Res Bull, 2001, 55: 175-85.

15. Rossi L, Lombardo MF, Ciriolo MR ¿i col – Mitochondrialdysfunction in neurodegenerative diseases associated with copperimbalance. Neurochem Res, 2004, 29: 493-504.

16. Sheline CT, Choi DW – Cu2+ toxicity inhibition of mitochondrialdehydrogenases in vitro and in vivo. Ann Neurol, 2004, 55: 645-53.

17. Valko M, Morris H, Cronin MT – Metals, toxicity and oxidativestress. Curr Med Chem, 2005, 12: 1161-208.

18. White AR, Cappai R – Neurotoxicity from glutathione depletion isdependent on extracellular trace copper. J Neurosci Res, 2003, 71:889-97.

19. McCarty MF – Down-regulation of microglial activation mayrepresent a practical strategy for combating neurodegenerativedisorders. Med Hypotheses, 2006, 34:31-37.

20. Mander P, Brown GC – Activation of microglial NADPH oxidase issynergistic with glial iNOS expression in inducing neuronal death: adual-key mechanism of inflammatory neurodegeneration. J Neuro-inflammation, 2005; 2: 20-27.


Irene Damian1, Mariana A¿chie2 , N. Cârciumaru3, Marilena Alexianu4

1 Clinica de Neurologie, Spitalul Universitar CFR, Constan¡a,2 Catedra de Morfopatologie, Facultatea de Medicinå „Ovidius“, Constan¡a

3 Catedra de Neurologie, Facultatea de Medicinå „Ovidius“, Constan¡a4 Laboratorul de Neuropatologie, Spitalul Clinic Colentina, Bucure¿ti

2DISTROFIA MUSCULARÅ

DE TIP FACIO-SCAPULO-HUMERAL

REFERATE GENERALE

REZUMATDistrofia muscularå facio-scapulo-humeralå (DFSH) este unul dintre cele mai frecvente tipuri de distrofii musculare. În ultimii ani, latabloul clinic clasic al bolii (caracterizat prin afectarea musculaturii faciale, scapulohumerale, tibiale anterioare ¿i a centurii pelvine) aufost adåugate afectarea vascularå retinianå, hipoacuzia neuro-senzorialå (frecvent asimptomaticå) ¿i, în cazuri severe, chiaranomalii ale sistemului nervos central. De¿i în majoritatea cazurilor evolu¡ia bolii este benignå, existå bolnavi care ajung în scaunul curotile. Din punct de vedere genetic, este o boalå transmiså autozomal dominant în 70-90% din cazuri ¿i sporadic în rest; una dintregenele implicate în DFSH a fost localizatå pe cromozomul 4 (4q35), restul fiind încå neidentificate.Cuvinte cheie: distrofia muscularå facio-scapulo-humeralå

ABSTRACTFacioscapulohumeral dystrophy is one of the most common types of muscular dystrophy. Over the past few years the essentialclinical features of weakness of the facial, scapulohumeral, anterior tibial, and pelvic girdle muscles have been extended to includeretinal vascular disease, sensory hearing loss (usually asymptomatic) and, in severe cases, even abnormalities of the centralnervous system. Many individuals are only mildly affected by these dystrophies though some may later become dependent onwheelchairs. It is an autosomal dominant disease in 70-90% of cases and is sporadic in the rest. One of the affected genes has beenlocalized to chromosome band 4q35, but the others remain unknown.Keywords: facioscapulohumeral dystrophy

EPIDEMIOLOGIE

Distrofia muscularå facio-scapulo-humeralå (DFSH)ocupå locul al 3-lea ca frecven¡å în rândul distrofiilormusculare (dupå distrofia muscularå tip Duchenne ¿idistrofia muscularå miotonicå), prevalen¡a sa fiindestimatå la nivel mondial între 1-5/100 000 (1). Dintrepurtåtorii defectelor genice, bårba¡ii sunt mai frecventsimptomatici decât femeile, penetran¡a bolii pânå lavârsta de 30 de ani fiind de 95% pentru bårba¡i ¿i de69% pentru femei. Bårba¡ii prezintå a¿adar un debutclinic mai timpuriu, dar ¿i afectarea mai frecventå amu¿chilor extensori ai piciorului (1, 2).

GENETICÅ

Este o boalå transmiså autozomal dominant în 70-90% din cazuri ¿i sporadic în rest. Una dintre geneleimplicate în DFSH a fost localizatå pe cromozomul 4(4q35), restul fiind încå neidentificate. Majoritateacazurilor de DFSH sunt produse de dele¡ii ale secven-¡ei repetitive D4Z4 de ADN de la nivelul telomeruluicromozomului 4 (1, 2).

PATOGENEZÅ

Mecanismul molecular exact al bolii råmâne necu-noscut. Studii recente au eviden¡iat niveluri crescute

ale proteinei adenin nucleotid translocator 1, o compo-nentå majorå a membranei interne mitocondriale,sugerând cå disfunc¡ia mitocondrialå ar putea constituievenimentul ini¡ial în patogeneza bolii. În sprijinulacestei ipoteze vine ¿i observa¡ia cå miobla¿tii bolna-vilor cu DFSH prezintå o susceptibilitate crescutå lastressul oxidativ (3, 4, 5).

TABLOU CLINIC

Debutul clinic se produce între 10-50 ani; o treimedintre pacien¡ii purtåtori ai muta¡iei sunt asimptomatici.Boala debuteazå de obicei la nivelul musculaturiifaciale sau a centurii scapulare, frecvent asimetric ¿ifoarte rar la nivelul compartimentului distal posterioral membrului inferior.

În aproximativ 2% din cazuri debutul este de tipinfantil, fiind asociat cu o afectare muscularå maiseverå, precum ¿i cu afectarea altor sisteme (hipo-acuzie, ambliopie, epilepsie).

Scåderea de for¡å muscularå este simptomaticåla aproximativ 80% dintre membrii familiilor afectate.Poate fi asimetricå (1, 2).

La inspec¡ia pacien¡ilor în ortosta¡iune se pot re-marca urmåtoarele modificåri morfologice:• în repaus, umeri „cåzu¡i“, în rota¡ie anterioarå;• scapule „allatae“ (fiind considerat cel mai carac-


teristic semn) ¿i umeri „triunghiulari“, aspecte caredevin mai evidente la abduc¡ia bra¡elor;

• pectus excavatum;• inversarea pliului axilar (care devine convex în sens

caudal), datoratå afectårii mu¿chiului pectoralmare.Mu¿chiul deltoid este de obicei indemn, scåderea

for¡ei de abductie a bra¡elor rezultând mai ales dindeficitul de fixare a scapulei; dacå scapula este fixatåde peretele toracic de cåtre examinator, se poate obser-va o cre¿tere semnificativå de for¡å la nivelul umårului.

Scåderea de for¡å la nivelul musculaturii umåruluieste simptomul de debut la peste 80% dintre bolnavi.

Afectarea mu¿chiului tibial anterior este caracte-risticå bolii, în timp ce mu¿chii posteriori ai gambeiråmân indemni; rareori înså mersul „stepat“ estesimptomul major la debut. La peste 50% dintre bolna-vi, musculatura centurii pelvine ramâne neafectatåîn evolu¡ia bolii.

Afectarea musculaturii faciale apare la cca 95%dintre bolnavi pânå la vârsta de 35 ani; poate fi asi-metricå, afecteazå cel mai frecvent orbicularul gurii.Modificårile func¡ionale consecutive sunt: ocluziapalpebralå incompletå în timpul somnului, dizartrie(mai ales pentru consoanele labiale), aspectul de „guråde tapir“ dat de protruzia buzelor, un aspect particular„transversal“ al zâmbetului. Unii pacien¡i purtåtori aimuta¡iei 4q35 nu prezintå simptome faciale.

În segmentul cranial al trunchiului sunt afecta¡iprecoce mu¿chii:

• latissimus dorsi• trapez• pectorali• romboizii• din¡atul anterior,Cu afectarea consecutivå a capacitå¡ii de abducere

a bra¡ului datoritå deficitului de fixare a scapulei. Lanivelul bra¡ului este afectat cu precådere bicepsul,iar la antebra¡ mai ales extensorii pumnului, relativtardiv în evolu¡ia bolii.

În segmentul pelvin sunt afecta¡i mai ales dorsi-flexorii piciorului, în timp ce musculatura proximalåa membrului inferior este afectatå la aproximativ 50%dintre pacien¡i, în evolu¡ia bolii.

Musculatura inervatå de nervii bulbari, muscu-latura extrinsecå ocularå, musculatura respiratorie ¿ideltoizii sunt de regulå indemni.

La purtåtorii unor dele¡ii masive poate fi afectatå¿i musculatura limbii.

Progresia bolii se realizeazå descendent, continuu,rareori în trepte (cu perioade de relativå neevolu-tivitate clinicå) timp de 20-50 ani, pentru ca apoideficitul de for¡å så se stabilizeze; 20% dintre bolnaviajung imobiliza¡i în scaunul cu rotile, dar, în general,

speran¡a de via¡å este normalå.Afectarea altor sisteme include (6, 7):• Hipoacuzia neuro-senzorialå (apare frecvent

dar rareori este simptomaticå)• Teleangiectazie ¿i dezlipire retinianå (sindrom

Coat);• Aritmii cardiace, blocuri de conducere, hiper-

tensiune arterialå labilå, raportate cu o inciden¡åceva mai mare decât în popula¡ia generalå(2-5% din cazuri);

• Sistemul nervos central este afectat în cazuldele¡iilor masive, manifestându-se prin: retar-dare mentalå (cca 90% din cazuri), epilepsie(40% din cazuri);

Au fost semnalate o serie de fenotipuri atipice lapacien¡i cu DFSH confirmatå genetic, cum ar fi:

• distrofie scapulo-humeralå (fårå afectare fa-cialå) cu sau fårå mialgii;

• DFSH asociatå cu oftalmoplegie externå pro-gresivå;

• fenotip de tip distrofia centurilor;• miopatii distale;• afectare brahialå asimetricå (8).Caracteristici de transmitere intergenera¡ionalå (9,

10): Prezen¡a fenomenului de anticipa¡ie (debutul maitimpuriu la descenden¡i comparativ cu genitorii) esteîncå discutatå, de¿i a fost raportatå în unele familii; înaceste cazuri nu s-au observat înså corela¡ii cu dimen-siunile dele¡iei genice.

În cazul mamelor purtåtoare asimptomatice, copiiide sex masculin au manifestat forme de boalå maisevere decât cei de sex feminin.

Formele mai grave ale maladiei s-au dovedit deasemenea mai frecvent datorate unor muta¡ii noisau unor muta¡ii transmise pe linie maternå.

EXPLORÅRI PARACLINICE

Nivelul seric de CPK este normal în 25% din cazuri,la restul bolnavilor fiind crescut de pânå la 5 ori fa¡åde valorile normale.

Examenul EMG indicå modificåri de tip miopaticnespecific; neuropatii focale ¿i plexopatii brahialepot apårea secundar leziunilor nervoase prin mecanis-mul de întindere.

Imagistica relevå un proces distructiv selectiv careintereseazå musculatura compartimentului anterior algambei; hipertrofia mu¿chiului psoas poate fi uneorieviden¡iatå (1, 2, 11).

TESTELE GENETICE

Diagnosticul de DFSH poate fi confirmat prinanaliza fragmentelor de restric¡ie ale ADN-ului în


cca 95% din cazuri. Un fragment Eco RI mai micde 35 kb este compatibil cu diagnosticul de DFSH.

Aproximativ 2% dintre pacien¡ii cu DFSH nuprezintå înså linkaj pozitiv pentru locusul 4q35.

Centrul European pentru Boli Neuromusculare astabilit urmåtoarele criterii de diagnostic pentru efec-tuarea studiilor genetice:

• debutul bolii la nivelul musculaturii faciale saua centurii scapulare, cu lipsa de afectare a mus-culaturii faringiene, extraoculare ¿i linguale, ca¿i a miocardului;

• interesarea musculaturii faciale la peste 50%dintre membrii familiei afectate;

• transmitere de tip autosomal dominant în fami-lia respectivå;

• modificåri de tip miopatic la examenul EMG ¿ibioptic la cel pu¡in un membru simptomatic alfamiliei, fårå elemente bioptice care så sugerezeun alt diagnostic.

Testarea geneticå poate fi utilå ¿i pentru diagnos-ticul în faza presimptomaticå a bolii, ca ¿i pentrudiagnosticul ante-natal.

Biopsia muscularå eviden¡iazå:• variabilitate în dimensiuni a fibrelor musculare

(fibre mici, rotunjite sau angulate, cu nucleiinternaliza¡i, frecvente fibre hipertrofiate);

• predominen¡a fibrelor de tip 2;• rare fibre necrotice, fibre în proces de fagocitare

sau regenerare;• aspecte inflamatorii perivasculare (preponde-

rent limfocite CD4+) ¿i endomisiale (preponde-rent limfocite CD8+);

• proliferarea ¡esutului conjunctiv endomisial;• vacuole „conturate“;• fibre musculare care exprimå complexul de atac

membranar;• fibre musculare care exprimå antigenul major

de histocompatibilitate de claså I.Dacå testarea geneticå pentru DFSH este negativå,

biopsia muscularå devine examen de elec¡ie pentrueliminarea altor entitå¡i morbide care ar putea mimaboala.

Unii autori au individualizat douå tipuri anatomo-clinice de DFSH:

• Forma IA (având caracterele descrise anterior)• Forma IB (caracterizatå prin afectare facialå,

scapule allate, deficit de for¡å predominantproximal la nivelul membrelor, foarte rar distal,la membrele inferioare; bioptic se eviden¡iazåmodificåri miopatice fårå inflama¡ie).

Diagnosticul diferen¡ial trebuie så aibå în vedere:• scleroza lateralå amiotroficå;• polineuropatia demielinizantå inflamatorie

cronicå;

• distrofiile musculare congenitale;• distrofia muscularå tip Emery-Dreifuss;• distrofia muscularå forma centurilor;• miopatiile congenitale;• dermatomiozita, polimiozita;• neuropatia diabeticå;• miopatii endocrine;• miozita cu corpi de incluzie;• boli metabolice ereditare.

TRATAMENT

Nu existå în momentul de fa¡å un tratament capa-bil så influen¡eze semnificativ evolu¡ia bolii.

Un studiu pilot a raportat cre¿terea masei muscu-lare ¿i a for¡ei musculare dupå 3 luni de administrarede albuterol 16 mg/zi (tablete cu eliberare prelungitå);un alt studiu dublu orb, placebo controlat, folosind 8respectiv 16 mg albuterol, administrat în 2 prize/zi,nu a demonstrat o cre¿tere statistic semnificativå a for-¡ei musculare globale, ci doar a for¡ei la nivelul mu¿chi-lor mâinii ¿i a masei musculare. Mecanismul de ac¡iuneal drogului este activarea cåii beta adrenergice, prinstimularea ATP-azei ¿i cre¿terea AMPc (12, 13).

S-a comparat de asemenea, în cadrul unui trial cliniccontrolat, efectul creatinei versus placebo, ob¡inându-se o diferen¡å statistic nesemnificativå în favoareacreatinei.

În aceste condi¡ii, ca ¿i în cazul altor boli încå incu-rabile, se încearcå dezvoltarea unor tehnici terapeuticebazate pe descoperirile relizate în domeniul geneticiimoleculare, cum ar fi (1, 2):

• Suprastimularea prin inginerie geneticå a sinte-zei de utrofinå (o proteinå localizatå în modnormal la nivelul jonc¡iunii neuro-musculare,care are un grad înalt de omologie structuralåcu distrofina ¿i a cårei genå codantå se aflå pecromozomul 6) în celulele musculare în caredistrofina este deficitarå sau absentå; experi-mentele efectuate pânå în prezent pe animaleau furnizat rezultate promi¡åtoare.

• Utilizarea vectorilor virali modifica¡i geneticpentru a introduce în genomul celulei musculareafectate a copiilor normale ale genei distrofinei.

• Inducerea dele¡iei genei miostatinei (o mole-culå cu rol de semnal din familia factorului detransformare a cre¿terii beta – TGF beta) careduce la stimularea regenerårii fibrelor muscu-lare.

• Inducerea stimulårii expresiei factorului decre¿tere insulin-like tip I (IGF I) sau adminis-trarea sa pe cale sistemicå, produce reducerearatei de distrugere a fibrelor musculare la mode-lele animale de boalå.


• Restaurarea capacitå¡ii de expresie a distrofineila nivelul miocardului ¿i al mu¿chilor scheletici,prin administrarea sistemicå de gentamicinå,negamicinå (un antibiotic dipeptidic) sauoligoribonucleotide antisens (de tip 2OMeAOs)în experimente efectuate pânå în prezent doarpe animale.

Transferul de miobla¿ti normali la nivelul mu¿-chiului distrofic nu a oferit rezultatele scontate.

Folosirea celulelor stem este încå în fazå experi-mentalå.

BIBLIOGRAFIE SELECTIVA:

1. Gilchrist JM – Other muscular dystrophies. In: Gilchrist JM, ed.Prognosis in Neurology. Butterworth-Heinemann, 2004, 347-349.

2. Griggs RC, Mendell JR, Miller RG – The muscular dystrophies.In: Evaluation and Treatment of Myopathies. Philadelphia: FA DavisCo, 1995, 122-128.

3. Laoudj-Chenivesse D, Carnac G, Bisbal C et al – Increasedlevels of adenine nucleotide translocator 1 protein and response tooxidative stress are early events in facioscapulohumeral musculardystrophy muscle. J Mol Med, 2005 Mar, 83(3), 216-224.

4. Winokur ST, Barrett K, Martin JH et al – Facioscapulohumeralmuscular dystrophy (FSHD) myoblasts demonstrate increasedsusceptibility to oxidative stress. Neuromuscul Disord, 2003 May,13(4), 322-333.

5. Tawil R, Figlewicz DA, Griggs RC, Weiffenbach B – Faciosca-pulohumeral dystrophy: a distinct regional myopathy with a novelmolecular pathogenesis. FSH Consortium. Ann Neurol, 1998 Mar,43(3), 279-282.

6. Faustmann PM, Farahati J, Rupilius B et al – Cardiacinvolvement in facio-scapulo-humeral muscular dystrophy: a familystudy using Thallium-201 single-photon-emission-computedtomography. J Neurol Sci, 1996 Dec, 144(1-2), 59-63.

7. Funakoshi M, Goto K, Arahata K – Epilepsy and mentalretardation in a subset of early onset 4q35-facioscapulohumeralmuscular dystrophy. Neurology, 1998 Jun, 50(6), 1791-1794.

Tratamentul paliativ include metodele specificebolnavilor miopa¡i.

Artrodeza scapulo-toracicå poate fi realizatå lapacien¡ii cu func¡ia deltoidianå conservatå, fixareascapulei în rota¡ie de 15-20 grade ducând la oîmbunåtå¡ire a capacitå¡ii de abduc¡ie la 11 din 12pacien¡i trata¡i prin aceastå metodå (14).

Profilaxie: Sfatul genetic reprezintå la ora actualåsingura metodå de profilaxie primarå a DFP; esterecomandabil ca acesta så fie ini¡iat cât mai precocedupå stabilirea diagnosticului

8. Krasnianski M, Eger K, Neudecker S et al – Atypical phenotypesin patients with facioscapulohumeral muscular dystrophy 4q35deletion. Arch Neurol, 2003 Oct, 60(10), 1421-1425.

9. Ricci E, Galluzzi G, Deidda G et al – Progress in the moleculardiagnosis of facioscapulohumeral muscular dystrophy and correlationbetween the number of KpnI repeats at the 4q35 locus and clinicalphenotype. Ann Neurol, 1999 Jun, 45(6), 751-757.

10. Tawil R, Forrester J, Griggs RC et al – Evidence for anticipationand association of deletion size with severity in facioscapulohumeralmuscular dystrophy. The FSH-DY Group. Ann Neurol, 1996 Jun,39(6), 744-748.

11. Neudecker S, Krasnianski M, Bahn E, Zierz S – Rimmed vacuolesin facioscapulohumeral muscular dystrophy: a unique ultrastructuralfeature. Acta Neuropathol, (Berl) 2004 Sep, 108(3), 257-259.

12. Kissel JT, McDermott MP, Natarajan R et al – Pilot trial ofalbuterol in facioscapulohumeral muscular dystrophy. FSH-DY Group.Neurology, 1998 May, 50(5), 1402-1406.

13. Kissel JT, McDermott MP, Mendell JR et al – Randomized,double-blind, placebo-controlled trial of albuterol in facioscapulohu-meral dystrophy. Neurology, 2001 Oct 23, 57(8), 1434-1440.

14. Bunch WH, Siegel IM – Scapulothoracic arthrodesis infacioscapulohumeral muscular dystrophy. Review of seventeenprocedures with three to twenty-one-year follow-up. J Bone JointSurg Am, 1993 Mar, 75(3), 372-376.


Irene Davidescu, Sanda NicaClinica de Neurologie, Spitalul Clinic Colentina

3PARALIZII PERIODICE

REFERATE GENERALE

REZUMATParaliziile periodice (PP) reprezintå un grup heterogen de afec¡iuni caracterizate prin apari¡ia deficitului muscular de intensitatevariabilå, la intervale neregulate, având de cele mai multe ori un substrat genetic. Pot fi de douå categorii: primare ¿i secundare.Principalele caracteristici ale PP primare sunt:1. sunt ereditare;2. sunt asociate cu alteråri ale metabolismului potasiului;3. miotonia poate coexista;4. baza fiziopatologicå este reprezentatå de defecte la nivelul canalelor ionice. PP secundare pot apårea în mai multe categorii de

afec¡iuni, cea mai frecventå fiind înså cea din tireotoxicozå.Cuvinte cheie: deficit motor periodic; factori precipitan¡i; potasiu

ABSTRACTThe heterogeneous group of muscle diseases known as periodic paralyses (PP) is characterized by episodes of flaccid muscleweakness occurring at irregular intervals. Most of the conditions are hereditary and are more episodic than periodic. They can bedivided conveniently into primary and secondary disorders. General characteristics of primary PP include the following:1. they are hereditary;2. most are associated with alteration in serum potassium levels;3. myotonia sometimes coexists; and4. both myotonia and PP result from defective ion channels. The secondary PP may develop in a lot of diseases , but the most

frecquent is the thyrotoxic one.Key words: periodical muscular weakness; precipitating factors; potassium

Paraliziile periodice (PP) alcåtuiesc un grup de afec-¡iuni musculare caracterizate prin existen¡a unor epi-soade de slåbiciune muscularå, care apar la intervaleneregulate de timp, având de cele mai multe ori unsubstrat genetic. Ele pot fi clasificate în tulburåri pri-mare ¿i secundare.

Paraliziile periodice primare au urmåtoarele ca-racteristici:• Sunt ereditare;• Cele mai multe sunt asociate cu tulburåri ale

metabolismului potasiului seric;• Sunt asociate uneori cu prezen¡a miotoniei;• Sunt determinate de afectåri ale canalelor ionice:

– De sodiu:– Paralizia periodicå hiperkaliemicå– Paramiotonia congenita– Miotonii agravate de potasiu

– De calciu:– Paralizia periodicå hipokaliemicå

– De clor:– Miotonia Becker– Miotonia Thomsen

Baza fiziopatologicå a acestor afec¡iuni este pre-zen¡a inexcitabilitå¡ii membranelor musculare (sarco-lema). Alterarea nivelurilor serice de potasiu este defapt o consecin¡å a afec¡iunii în sine, paraliziile perio-dice primare înso¡indu-se de modificåri minime alenivelurilor de potasiu, pe când, în cele secundare, valo-rile serice ale potasiului sunt profund alterate.

Existå mai multe mecanisme implicate în apari¡iaacestor afec¡iuni. De¿i ele reprezintå un grup hete-rogen de boli, existå unele caracteristici comune:• Miotonie prezentå la nivelul pleoapelor.• Slåbiciunea muscularå este deobicei generali-

zatå, dar poate fi ¿i localizatå.• Musculatura cranianå ¿i cea respiratorie sunt în

general cru¡ate.• ROT sunt diminuate sau abolite în timpul atacului.• Existå inexcitabilitate electricå a fibrelor muscu-

lare în timpul atacului.• For¡a muscularå este normalå între episoadele

simptomatice, dar dupå un anumit timp de evolu¡iea bolii, se poate instala o slåbiciune muscularåpermanentå.

• Toate formele primare, cu excep¡ia miotoniei Bec-ker (care are transmitere de tip autozomal recesiv),sunt transmise autozomal dominant sau prin apa-ri¡ia unor muta¡ii sporadice.

• Cei mai mul¡i pacien¡i cu forme primare de boalåprezintå simptomatologie specificå înaintea celeide-a treia decade de via¡å.

PARALIZIA PERIODICÅ HIPERKALIEMICÅ

• Debutul bolii are loc în copilårie, deobicei înaintede vârsta de 10 ani.

• Transmiterea bolii are loc autozomal dominantcu penetran¡å aproape completå.


• Pacien¡ii descriu de cele mai multe ori apari¡iaunei senza¡ii de greutate la nivel muscular, cuslåbiciune muscularå ini¡ial la nivelul musculaturiimembrelor inferioare ¿i ulterior ¿i la nivelul celorsuperioare ¿i la musculatura gâtului. Musculaturaproximalå este predominant afectatå, cea distalåputând fi implicatå ¿i ea, mai ales dupå efortulfizic sus¡inut.

• Deficitul motor poate fi provocat de:– un efort fizic efectuat un timp mai îndelungat

sau dupå unul de scurtå duratå, dar foarte intens;– ingestia de preparate pe bazå de potasiu, car-

bohidra¡i sau etanol;– frig;– stress.

• Deficitul motor se poate ameliora prin efectuareaunor exerci¡ii u¿oare.

• Atacul are în mod obi¿nuit o duratå de sub 2 ore,cel mai frecvent între 15 ¿i 60 de minute.

• Atacurile pot fi zilnice, dar de scurtå duratå ¿i deseveritate u¿oarå

• Pacien¡ii mai pot acuza diferite simptome, cumar fi dureri musculare sau parestezii.

• La majoritatea pacien¡ilor, între atacuri se poateeviden¡ia clinic ¿i electric prezen¡a fenomenuluimiotonic (la nivelul pleoapelor superioare sau alimbii).

• Între atacuri putem întâlni o slåbiciunea muscularå,mai pu¡in severå înså ca cea din formele hipokalie-mice de boalå.

• Musculatura respiratorie nu este de obicei implicatå,ca ¿i sfincterele, orice disfunc¡ie de la nivelul apa-ratului digestiv sau a vezicii urinare datorându-seslåbiciunii musculaturii abdominale.

• Paraclinic:– Biologic:

– În timpul atacului nivelurile serice ale po-tasiului pot ajunge la 5-6 mEq/l, atingânddeseori nivelurile cardiotoxice.

– Nivelurile serice ale sodiului scad pe måsuråce cele ale potasiului cresc, datoritå intråriisodiului în celulule musculare.

– Apa se deplaseazå la nivel intracelular, de-terminând hemoconcentra¡ie.

– La sfâr¿itul atacului apare cre¿terea diurezei,cu cre¿terea excre¡iei de K ¿i ca urmare cunormalizarea nivelurilor serice ale acestuia.

– De asemenea apar creatinurie ¿i cre¿tereanivelurilor de CPK seric.

– N.B. între atacuri, nivelurile serice ale Ksunt normale.

– Electrocardiograma eviden¡iazå unde T ascu¡ite.– Electrodiagnostic:

– Amplitudinea poten¡ialului de ac¡iune mus-cular scade în timpul atacului.

– Vitezele de conducere sunt de obicei înlimite normale.

– Stimularea repetitivå aratå existen¡a unui de-crement variabil (accentuat de frig), carecre¿te odatå cu cre¿terea frecven¡ei de sti-mulare, ¿i care este progresiv, fårå tendin¡åde revenire la normal ca în miastenia gravis.

• Teste de provocare:– Se administreazå clorurå de potasiu 0,05g/kgc

în lichid fårå zahår, p.o. în timp de 3 minute,dupå efectuarea unui exerci¡iu fizic. Dacå nuapare nici un deficit motor se mai administrea-zå încå 0,10-0,15 g/kgc. Se urmåre¿te nivelulelectroli¡ilor, EKG ¿i for¡a muscularå la fiecare15 minute timp de 2 ore ¿i apoi la 30 de minutepentru încå 2 ore. Deficitul motor apare deobiceiîntre 90 ¿i 180 de minute de la ini¡ierea testului.

– N.B. Måsurile de precau¡ie care trebuie luatepentru efectuarea testelor de provocare sunt:– Prezen¡a permanentå a medicului.– Efectuarea testelor într-un serviciu de tera-

pie intensivå.– Se evitå efectuarea acestor teste la pacien¡ii

cu tulburåri ale metabolismului potasiului,diabet zaharat, disfunc¡ii renale sau cardiace.

– Monitorizare electrocardiograficå perma-nentå.

– Existen¡a posibilitå¡ilor tehnice de monito-rizare a electroli¡ilor serici ¿i a glicemiei, pre-cum ¿i a måsurilor terapeutice de corectarea tulburårilor metabolice.

• Tratament:– De obicei atacurile sunt de intensitate micå,

deficitul motor ameliorându-se rapid la adminis-trarea de alimente bogate în carbohidra¡i.

– Medicamentele beta-adrenergice (ca de exem-plu epinefrina sau salbutamolul) amelioreazåsimptomatologia, cu rezerva cå sunt contrain-dicate la pacien¡ii cu aritmii cardiace.

– În atacurile severe, se administreazå calciu glu-conic 1-2 g, intravenos.

– N.B. Toate måsurile terapeutice se efectueazåsub monitorizare electrocardiograficå ¿i a va-lorilor electroli¡ilor serici.

– Ca profilaxie se folosesc diureticele tiazidice(Nefrix) ¿i inhibitorii de anhidrazå carbonicå(acetazolamida 250-1000 mg/zi).

– Dieta acestor pacien¡i trebuie så fie såracå înpotasiu ¿i bogatå în carbohidra¡i, determinândameliorarea deficitului motor.

• Prognostic:– În mod obi¿nuit nu interferå cu activitå¡ile zilnice.– Prezen¡a miotoniei poate necesita tratament de

fond (procainamidå, mexiletin, acetazolamidå).– Speran¡a de via¡å nu este afectatå.


PARALIZIA PERIODICÅ HIPOKALIEMICÅ

• Este o boalå rarå, care afecteazå de 2-3 ori maifrecvent sexul masculin fa¡å de cel feminin.

• Debutul are loc în copilårie, când simptomatologiaeste mai severå, dar cazuri mai u¿oare pot apare ¿imai târziu, pânå în decada a treia. Totu¿i, majoritateacazurilor apar înainte de vârsta de 16 ani.

• Atacurile pot fi declan¿ate de ingestia meselorbogate în carbohidra¡i sau de administrarea deinsulinå, hidrocortizon, epinefrinå, glucozå.

• Deficitul motor poate afecta u¿or anumite grupemusculare (putând fi unilateral, par¡ial, monomelic,predominent la membrele inferioare ¿i deobicei maimult pe extensori decât pe flexori) sau poate fi gene-ralizat, simetric ¿i sever, cu implicarea musculaturiitrunchiului. El se produce în general, a 2-a zi dupåun efort fizic sus¡inut, fiind favorizat ¿i de ingestiade carbohidra¡i, apårând în a doua jumåtate a nop¡iisau diminea¡a devreme la trezire. Deficitul motorse amelioreazå prin efectuarea unor exerci¡ii u¿oare.

• Nu este afectatå musculatura oculomotorie, ceaa limbii, faringelui, laringelui diaframului ¿i nicisfincterele.

• Atacul poate fi precedat de un prodrom constânddin: senza¡ie de sete sau de foame, uscåciuneagurii, palpita¡ii, transpira¡ii profuze, nervozitate,obosealå sau chiar de scaune diareice.

• Durata atacului variazå de la câteva ore la 8 zile,dar adesea se încadreazå sub limita de 72 de ore.

• La debutul bolii atacurile sunt intermitente, dar apoifrecven¡a lor poate så creascå, apårând chiar zilnic,pentru ca spre vârsta de 30 de ani så diminueze înintensitate, fiind foarte rare dupå 50 de ani.

• Diureza este diminuatå în timpul atacului deoareceapa se acumuleazå intracelular la nivelul mu¿chilor.

• Fenomenul miotonic se observå mai rar între ata-curi, comparativ cu PP hiperkaliemicå.

• În decursul evolu¡iei bolii apare o slåbiciunemuscularå permanentå, mai ales în musculaturaproximalå, care poate fi severå. La ace¿ti pacien¡iputem constata prezen¡a unor atrofii musculare lanivel proximal.

• Uneori se constatå apari¡ia hipertrofiei gambie-rilor.

• Paraclinic:– Biologic:

– În timpul atacului nivelurile serice ale pota-siului scad sub 1,8 mEq/l, dar uneori nuajung pragul minim.

– Apare o reten¡ie urinarå cu cre¿terea valori-lor urinare de sodiu, potasiu ¿i clor.

– Concomitent are loc scåderea nivelurilor se-rice de fosfor ¿i cre¿terea nivelurilor de sodiu.

– Cre¿te nivelul CPK seric.– Electrocardiograma eviden¡iazå bradicardie sinu-

salå ¿i aplatizarea undelor T, cu apari¡ia undelorU în deriva¡iile D2, V2, V3, V4, precum ¿i apla-tizarea segmentului ST.

– Electrodiagnostic:– Amplitudinea poten¡ialului de ac¡iune mus-

cular scade în timpul atacului, mai multdecât în PP kiperkaliemice.

– În atacurile severe se eviden¡iazå inexci-tabilitate electricå.

– Vitezele de conducere sunt deobicei nor-male.

• Teste de provocare:– Se administreazå glucozå p.o. într-o dozå de

1,5 g/kgc pânå la maxim 100 g, în decurs de 3minute, cu sau fårå administrarea s.c. de insulinå(20 de unitå¡i). Se testeazå for¡a muscularå lafiecare 30 de minute, la fel ¿i electroli¡ii serici,timp de 3 ore, iar ulterior la fiecare orå timp deîncå 2 ore. Deficitul motor se instaleazå în de-curs de 2-3 ore. În caz contrar, se trece la admi-nistrarea intravenoaså de glucozå.

– Se monteazå o perfuzie ¿i se administreazå odozå de 3 g/kgc pânå la maxim 200 g, în decursde o orå. Dacå nu apare nici un deficit motor înprimele 30 de minute, se administreazå insulinåi.v. în dozå de 0,1U/kgc, care se poate repetala o orå dacå nu apare nici un deficit motor. Seevalueazå for¡a muscularå la fiecare 15 minutetimp de 2 ore, iar electroli¡ii, glicemia ¿i echili-ul acido-bazic la fiecare 30 de minute ¿i încå odatå la instalarea deficitului motor. Cea maipericuloaså perioadå este între minutele 75-150când poate surveni hipoglicemia.

– N.B. Sunt valabile acelea¿i måsuri de precau¡ieca la PP hiperkaliemicå.

• Tratament:– În timpul atacului se administreazå clorurå de

potasiu, de preferat p.o., într-o dozå de 0,25 mEq/kgc la fiecare 30 de minute, pânå ce are locameliorarea deficitului motor. Dacå pacientulare tulburåri mari de degluti¡ie se administreazåi.v. 0,05-0,1 mEq/kgc în Manitol 5%, de prefe-rat în bolus.

– N.B. toate måsurile terapeutice se efectueazåsub monitorizare electrocardiograficå ¿i a valo-rilor electroli¡ilor serici.

– Ca profilaxie se întrebuin¡eazå acetazolamidåîn doze de 125-1500 mg/zi, în mai multe prize(se ob¡ine prevenirea atacurilor în 90% din ca-zuri), mecanismul de ac¡iune fiind inducereaunei acidoze metabolice. La cei care nu råspundla acest tratament se administreazå diuretice


economisitoare de potasiu, cum ar fi spironolac-tona în doze de 25-100 mg/zi, sau triamterenul25-100 mg/zi.

– Acestor pacien¡i li se recomandå o dietå såracåîn carbohidra¡i ¿i sodiu, care poate duce lascåderea frecven¡ei atacurilor.

• Prognostic:– La pacien¡ii netrata¡i se poate instala în timp

un deficit motor proximal, care interferå cuactivitå¡ile cotidiene.

– În cursul atacurilor severe poate avea loc chiardecesul pacientului, prin pneumonii de aspi-ra¡ie, datorate tulburårilor de degluti¡ie.

PARALIZIILE PERIODICE SECUNDARE

Principalele cauze de paralizii periodice secundaresunt prezentate în tabelul 1.

PARALIZIA PERIODICÅ DIN TIREOTOXICOZÅ

• Este cea mai frecventå cauzå de paralizie periodicåsecundarå.

• Este frecventå la adul¡ii cu vârste cuprinse între20 ¿i 40 de ani.

• Prevalen¡a bolii la pacien¡ii cu tireotoxicozå estede 0,1-0,2% în popula¡ia caucazianå ¿i de 13-14%în cea asiaticå. Frecven¡a mai mare la popula¡iaasiaticå indicå existen¡a unei predispozi¡ii gene-tice.

• 95% din cazuri apar înså sporadic.• Din punct de vedere clinic, deficitul motor este

localizat proximal ¿i dacå este sever, poate implicamusculatura respiratorie ¿i bulbarå.

• Durata unui atac poate varia de la câteva ore lacâteva zile.

• Factorii precipitan¡i sunt: hiperinsulinemia, consu-mul de carbohidra¡i, exerci¡iul fizic ¿i frigul.

Diagnostic diferen¡ial al celor mai comune formede paralizii periodice (tabelul 2)

Diagnostic diferen¡ial al deficitului motor generalizatcu instalare acutå (tabelul 3)

Tabelul 1Principalele cauze de paralizii periodice secundare

Hipokaliemice HiperkaliemiceSindroame care evolueazå cu excre¡ie urinarå de potasiu• Hiperaldosteronism• Pielonefritå• Acidoza renalå tubularå• Sindromul Conn• Ureterocolostomie• Recuperarea dupå acidoza diabeticå

Boli renale• Boala Addison• Insuficien¡a renalå cronicå• Hipoaldosteronismul hiporeninemic

Droguri: tiazide, furosemid, clortalidona, amfotericina B,bariu, alcool

Droguri: diuretice economizatoare de potasiu

Sindroame gastro-intestinale cu pierdere de potasiu• Abuzul de laxative• Diareea severå• Sindroame de malabsorb¡ie• Fistule gastrointestinale• Tumori pancreatice

Boli digestive• Ileostomia

Tireotoxicoza Aportul excesiv: iatrogenic sau voluntar


Tabelul 3Diagnostic diferen¡ial al deficitului motor generalizat cu instalare acutå

Sindrom Debut, sexDurata

ataculuiFactori

precipitan¡iSeveritate

Manifeståriasociate

Tabelul 2Diagnostic diferen¡ial al celor mai comune forme de paralizii periodice

Sindrom Caracteristicile ¿i distribu¡ia deficitului motorAtacurile ischemice tranzitorii • Deficitul motor are distribu¡ie caracteristicå reprezentårii în SNC (ex. hemiparezå)

• Existå semne înso¡itoare de obicei senzitiveMielopatiile• Traumatice• Mielita transverså• Ischemicå

• Simptome senzitive• Prezen¡a unui nivel lezional• Tulburåri sfincteriene

Miastenia ¿i sd. miasteniform • Debut subacut• Prezen¡a anticorpilor specifici• Trasee electrofiziologice caracteristice

Neuropatii periferice• Poliradiculonevrita acutå• Porfiria

• Debut subacut• Absen¡a ROT

Toxine • Anamneza ¿i profilul clinic

BIBLIOGRAFIE

Adams D. Raymond, Victor Maurice – Principles of Neurology, 8th

Edition, 2005.Rowland P. Lewis – Merritt’s Textbook of neurology, 9th Edition –1995.

REVISTA ROMÂNÅ DE NEUROLOGIE – VOL. V, NR. 1, AN 200616

Irene Damian1, N. Cârciumaru2

1Clinica de Neurologie, Spitalul Universitar CFR, Constan¡a2Catedra de Neurologie, Facultatea de Medicinå „Ovidius“, Constan¡a

4FACTORII NEUROTROFICI ÎN SCLEROZALATERALÅ AMIOTROFICÅ: IMPLICAºIIETIO-PATOGENICE ªI TERAPEUTICE

REFERATE GENERALE

ABSTRACTA series of recent observations support the concept that a lack of neurotrophic factors, even if it does not lead to motoneuron diseaseon its own, could be a component in its development if it coincides with other pathogenic processes. The article also summarizes theexperimental evidence that suggests a potential therapeutic role for these substances.Keywords: neurotrophic factors; amyotrophic lateral sclerosis

REZUMATO serie de observa¡ii recente sus¡in ideea potrivit cåreia un deficit de factori neurotrofici ar putea contribui la producerea boliineuronului motor, dacå ac¡ioneazå concomitent cu alte procese patogenice. Articolul prezintå de asemenea o sintezå a datelorexperimentale care sugereazå un posibil rol terapeutic al acestor substan¡e.Cuvinte cheie: factori neurotrofici; scleroza lateralå amiotroficå

De la descoperirea factorului de cre¿tere al ner-vului (NGF-nerve growth factor) ca prototip de mole-culå neurotroficå care condi¡ioneazå supravie¡uireaneuronilor simpatici paravertebrali, o multitudine deal¡i factori neurotrofici (unii cu ac¡iune asupraneuronului motor) au fost identifica¡i ¿i descifra¡i castructurå molecularå (tabelul 1).

Acest fapt indicå complexitatea procesului dereglare a viabilitå¡ii neuronilor motori; mai mult, omare parte dintre ace¿ti factori sunt exprima¡i doarpostnatal, dovedind influen¡area viabilitå¡ii neuro-nilor motori în perioada post-natalå prin factorineurotrofici, prin reglarea proprietå¡ilor func¡ionaleale acestora (sinteza neurotransmi¡åtorilor, men¡i-

nerea stabilitå¡ii ¿i activitå¡ii sinaptice, controlul feno-menului de „înmugurire“, etc.).

Nu se cunosc încå factorii neurotrofici care con-troleazå supravie¡uirea neuronalå selectivå din cadrulfenomenului de „moarte fiziologicå“ în cursul dez-voltårii ontogenetice a sistemului nervos motor. Acestrol a fost atribuit (în parte) mu¿chiului dar recent s-aobservat cå ¿oarecii deficitari în erb-B3, receptorulpentru factorul de cre¿tere glial (GGF) prezentåm oreducere marcatå a dezvoltårii celulelor Schwann ¿i,în consecin¡å, o scådere cu 75% a numårului neuro-nilor motori. Aceste date indicå importan¡a (cel pu¡insimilarå cu a mu¿chiului) a celulelor Schwann în dez-voltarea neuronului motor; dacå cele douå influen¡e

Tabelul 1Factori neurotrofici pentru neuronii motori ¿i receptorii acestora (2)

Factor neutrofic ReceptorNeurotrofine:BDNF (brain derived neurtofic factor)NT – 3 (neurotrophin 3)NT 4/5 (neurotrophin 4/5)

p 75 NTR, t r k – Bp 75 NTR, t r k – Cp 75 NTR, t r k – B

Familia CNTF – LIF:CNTF (ciliary neurotrofphic factor)LIF (leukemia inhibitory factor)CT – 1 (cardiotrofina 1)

receptorul � al CNTF, receptorul � al LIF, gp 130receptorul � al CNTF, receptorul � al LIF, gp 130receptorul � al LIF, g p 130 (¿i posibil alt receptor)

HGF (hepotocyte growth factor) c-metFamilia factorilor de cre¿tere insulin –like:

IGF IIGF II

receptorul 1 al IGFreceptorul 1 al IGF, receptorul manozå-6-fosfat

Factori neutrofici de origine glialå (GDNF) ¿i al¡i factori înrudi¡iGDNFNTR (neurturina)Persephina

receptorul � al GDNF, c-retreceptorul � -2 al GDNF, c – retc – ret (¿i posibil alt receptor)


se manifestå concomitent sau succesiv råmâne unsubiect controversat.

Pe de altå parte, factorul de cre¿tere neuregulin-glial, secretat de neuronul motor în dezvoltare, regleazåexpresia subunitå¡ilor receptorului pentru acetilcolinåde la nivelul mu¿chiului în dezvoltare (fiind denumit¿i agentul inductor al receptorului pentru acetilcolinå(ARIA). Receptorul erb-B3, care mediazå efecteleGGF-ARIA pe celulele Schwann, este exprimat ¿i lanivelul mu¿chiului ¿i ar putea fi responsabil de dezvol-tarea adecvatå a jonc¡iunilor neuromusculare, carecondi¡ioneazå la rândul lor producerea de factorineurotrofici la nivelul mu¿chiului. Se pare cå disfunc¡iadiferi¡ilor factori neurotrofici contribuie la propagareaprocesului fiziopatologic ¿i distrugerea neuronalå înboala neuronului motor la om (1).

Majoritatea formelor de sclerozå lateralå amiotro-ficå (SLA) sunt sporadice, spre deosebire de alte boliale neuronilor motori (cum ar fi atrofia muscularåspinalå la copil ¿i adultul tânår); aceasta nu înseamnåneapårat cå ele nu sunt determinate genetic. Este posibilca måcar o parte din aceste boli så aibå o originemultigenicå, ele devenind aparente doar când survinconcomitent mai mult defecte genetice. Aceste cazurinu vor avea o transmitere mendelianå, putând astfelså aparå drept cazuri sporadice; mai mult, la factorulgenetic se adaugå, probabil ¿i factori exogeni. Alteråriale genelor factorilor neurotrofici ar putea contribuila aceastå predispozi¡ie geneticå, dat fiind cå (3):a. mul¡i factori neurotrofici au receptori (sau subunitå¡i

ale acestora) comuni cu alte molecule apar¡inândaceleia¿i familii de gene. Astfel, în cazul unui defectgenetic care produce scåderea sau lipsa expresieiunui factor, al¡i membrii ai aceleia¿i familii de geneîi poate suplini lipsa, un deficit func¡ional semni-ficativ survenind doar în lipsa mai multor aseme-nea factori neurotrofici (demonstrat experimentalla ¿oarecii care nu exprimau CNTF ¿i LIF).

b. majoritatea neuronilor motori exprimå mai multetipuri de receptori, specifici diferitelor specii defactori neurotrofici; cåile prin care ace¿ti receptoriî¿i exercitå ac¡iunea la nivel intracelular se întrepå-trund par¡ial, fiind direct intercorelate. În conse-cin¡å, neuronul motor ar putea primi influen¡eleunor factori neurotrofici apar¡inând mai multorfamilii de gane, care s-ar suplini reciproc în cazulunor defecte genetice.

c. efectul antiapoptotic al factorilor neurotrofici inter-ferå cu mecanismele patogenice (în special moar-tea neuronalå induså de glutamat ¿i radicalii liberi)care ar putea fi responsabile de producerea boliineuronului motor.Au fost descrise numeroase muta¡ii ale genelor

factorilor neurotrofici: în 1995 a fost identificatå o

muta¡ie a genei cntf care produce o proteinå CNTFbiologic inactivå; aceastå muta¡ie s-a dovedit a fi foartefrecventå în Europa ¿i Asia (aproximativ 1/3 dintrelocuitori fiind heterozigo¡i pentru aceastå muta¡ie)

Procentul subiec¡ilor cu deficit de CNTF a fostraportat în diverse studii între 1-3%; numårul homozi-go¡ilor pentru lipsa genei pare a fi similar în grupulsubiec¡ilor sånåto¿i ¿i al celor cu afec¡iuni neurolo-gice. S-a concluzionat astfel cå deficitul de CNTFsingular nu produce o afectare neurologicå (4).

Muta¡ii dirijate ale genei CNFT au fost induse la¿oareci, în scopul elucidårii efectului acestui factorneurotrofic asupra neuronului motor. ªoarecii mutan¡ihomozigo¡i au prezentat pierderea a aproximativ 20%din neuronii motori, corespunzând unei reduceri afor¡ei musculare cu 10%, la 6 luni postnatal. La om seconsiderå cå este necesarå pierderea a peste 50% dintreneuronii motori pentru ca boala de neuron motor såaparå (5).

A fost deasemenea semnalat un polimorfsim algenei LIF, care duce la pierderea func¡iei acesteiproteine. Nu au fost raportate pânå în prezent muta¡iiale genelor cardiotrofinei–1, GDNF, neurturinei, saupersephinei la pacien¡ii cu SLA. Pentru mul¡i dintreace¿ti factori, transcrip¡ia ARN-ului este reglatå dediferi¡i promotori sau produ¿ii primari de transcrip¡iesunt ulterior procesa¡i într-o manierå tisular-specificå,toate aceste mecanisme putând constitui sedii deac¡iune a unor factori perturbatori.

NEUROTROFINELE (NT)

Neurotrofinele constituie o familie cu 5 proteine,înrudite cu NGF; BDNF (brain derived neurotrophicfactor), NT 4/5, NT 3, NT 6 ¿i NGF.

Neurotrofinele se leagå de un receptor comun cuafinitate reduså (p 75NTR) ¿i de un receptor specificcu afinitate mare: tr K-A (specific pentru NGF), trK-B (specific pentru BDNF ¿i NT 4/5) ¿i tr K-C (spe-cific pentru NT 3). Receptorii tr K sunt exprima¡i înmai multe variante de asamblare, efectul pozitivasupra supravie¡uirii neuronale al neurotrofinei fiindexercitat numai prin intermediul receptorilor custructurå molecularå completå (incluzând domeniilecitoplasmatice tirozin-kinazice). Receptorul p 75 NTR

este exprimat în concentra¡ii ridicate în timpul dezvol-tårii embrionare, care diminuå dupå na¿tere, dar crescprompt dupå lezarea nervilor ¿i mai ales în SLA.Neuronii motori afla¡i în dezvoltare pot lega ¿i trans-porta retrograd NGF prin intermediul acestor recep-tori. Receptorul p 75NTR este un membru al familieireceptorilor TNF/ Fas, care pot induce în mod activmoartea unor variate tipuri de celule, în prezen¡aNGF (de exemplu: celulele ganglionare retiniene


aflate în dezvoltare, neuronii motori de la nivelulnervului sciatic ¿i facial dupå axonotomie la ¿obolaniimediat dupå na¿tere, etc.).

În prezent, cercetårile în domeniu încearcå så rås-pundå la întrebarea dacå receptorul p 75NTR, expri-mat la niveluri înalte în neuronii motori ai pacien¡ilorcu SLA, reprezintå un receptor „al mor¡ii celulare“,care mediazå efectele proapoptotice ale NGF saudacå prezen¡a sa cre¿te sensibilitatea neuronului mo-tor la efectul antiapoptotic al BDNF, NT 4/5 sau NT3. Neuronul motor exprimå niveluri crescute de trK-B cu structurå molecularå completå ¿i, cel pu¡in oparte dintre neuronii motori exprimå ¿i tr K-C, careeste un receptor celular specific pentru NT 3. De¿ivirtual, to¡i neuronii motori exprimå tr K-B, numai50-60% dintre ace¿tia pot fi men¡inu¡i viabili prinintermediul BDNF in vivo sau in vitro; de aici rezultåinterven¡ia altor factori intra sau extracelulari carefac neuronii motori responsivi la BDNF sau NT 3;NT 3 este cea mai abundent exprimatå neurotrofinåîn mu¿chiul scheletic (6).

Experimentele pe ¿oareci defectivi pentru NT 3 ¿itr K–C au demonstrat cå neuronii motori gama (careinerveazå fusurile neuromusculare) sunt dependen¡iîn dezvoltarea lor de NT 3, ca ¿i o parte din neuroniimotori a (cum ar fi cei de la nivelul nucleului nervuluifacial). NT 3 este exprimatå în cantitå¡i însemnate înneuronii motori afla¡i în dezvoltare, fiind posibil caNT 3 så ac¡ioneze într-o manierå autocrinå la nivelulneuronului motor. Pe de altå parte NT 3 de la nivelulneuronului motor serve¿te drept moleculå troficåpentru neuronii proprioceptivi care invadeazå måduvaprin cornul dorsal pentru a stabili contacte cu neuronulmotor din cornul medular ventral. NT 3 este ¿i unfactor neurotrofic potent pentru neuronul motor centralcontribuind la ghidarea axonilor acestora în procesulde dezvoltare, cel pu¡in la nivelul neuronilor motoricentrali care fac contact direct cu neuronii motorimedulari (7). Expresia NT 4/5 în mu¿chiul scheleticeste reglatå de activitatea neuronalå, aceasta fiind rapidscåzutå dupå sec¡ionarea nervului care inerveazå mu¿-chiul respectiv ¿i crescutå dupå stimularea electricå anervului. Astfel, NT 4/5 pare implicatå în reglareaactivitå¡ii plåcii neuromotorii (a¿a cum au sugeratstudiile efectuate pe animale de laborator).

FACTORUL NEUROTROFIC CILIAR (CNTF)ªI MOLECULE ÎNRUDITE

Dupå studiul prin clonare ¿i recombinare a CNTFla ¿obolan, a devenit evident cå acesta este un factorneurotrofic potent pentru neuronul motor; aceaståproteinå nu este exprimatå în cursul dezvoltåriiembrionare, într-o perioadå în care se produce moar-

tea fiziologicå, selectivå, a neuronilor motori. CNTFac¡ioneazå prin intermediul unui receptor alcåtuit dintrei subunitå¡i: o subunitate cu afinitate joaså de legare(receptorul a al CNTF) ¿i douå proteine transmem-brane (gp 130 ¿i receptorul b al LIF). Receptorul a alCNTF existå atât în formå legatå de membrana celu-larå cât ¿i sub formå solubilå (probabil secretatå defibrele musculare scheletice). Cele douå proteinetransmembrane (gp 130 ¿i receptorul b al LIF) pre-zintå similaritå¡i structurale importante, mai ales aledomeniilor intra celulare; acestea sunt deasemeneaimplicate în structura receptorilor pentru oncostatinaM ¿i cardiotrofina-1, ceea ce subliniazå suprapunereafunc¡ionalå par¡ialå ¿i intercorelarea cåilor metabolicede ac¡iune ale acestor receptori ¿i ale liganzilor lor.

CNTF nu este exprimat în timpul dezvoltåriiembrionare, dar este produs în cantitå¡i însemnateîn celulele Schwann diferen¡iate, de¿i este secretatîn cantitå¡i foarte mici (deoarece nu con¡ine o sec-ven¡å hidrofobå necesarå secre¡iei). În condi¡iilelezårii nervului sau a integritå¡ii membranei celuleiSchwann, CNTF este eliberat în mediul extracelular,ac¡ionând asupra neuronilor adiacen¡i. Expresia LIFeste, dimpotrivå, scåzutå în condi¡ii fiziologice daraceasta cre¿te rapid dupå lezarea nervilor periferici.Dacå ¿oarecii homozigo¡i pentru distrugerea geneiCNTF suferå o pierdere a 20% din neuroni motori,cei care nu exprimå LIF nu prezintå nici o afectare aneuronilor motori. Totu¿i, ¿oarecii homozigo¡i pentrulipsa ambelor gene, prezintå o pierdere de aproxi-mativ 30% dintre neuronii motori, cu o reducere cuaproximativ 30% a for¡ei musculare comparativ culotul martor. Dupå lezarea nervului periferic la ani-malul adult, lipsa CNTF are un efect redus asuprasupravie¡uirii neuronului motor, pe când lipsa CNTF¿i a LIF produce o supravie¡uire de numai 66% aneuronilor motori la douå såptåmâni post-axonoto-mie. Aceste date indicå faptul cå CNTF, LIF ¿i proba-bil ¿i al¡i membri ai familiei liganzilor pentru gp 130¿i LIFR – b, ac¡ioneazå conjugat ¿i se suplinescreciproc în cazul unor deficien¡e datorate muta¡iilorgenetice (8).

ªoarecii la care a fost distruså gena receptoruluib sau gena receptorului a ai LIF, sau gena gp 130,prezintå afectåri severe ale sistemului nervos, incom-patibile cu via¡a dupå na¿tere; ace¿tia prezintå oaccentuare a fenomenului de moarte fiziologicå aneuronului motor în timpul dezvoltårii embrionare,ceea ce sugereazå cå cel pu¡in un membru al familieide gene CNTF – LIF este implicat în reglarea viabili-tå¡ii celulare în aceastå perioadå (9).

CNTF a fost testat la ¿oareci cu diferite muta¡ii înscopul tratamentului experimental al bolii neuronuluimotor. Administrarea sa sistemicå a avut efecte


semnificative asupra evolu¡iei bolii, de¿i mecanis-mele care stau la baza acestora nu sunt cunoscute.Date ob¡inute prin linkaj cromozomial au aråtat cå¿oarecii cu diferite forme de afectare a neuronuluimotor sunt diferi¡i genetic între ei ¿i nu sunt similaricelor defectivi pentru gena CNTF, considerându-secå expresia CNTF este normalå la ace¿tia. În cazul¿oarecilor purtåtori ai muta¡iei ce provoacå neuro-patia motorie progresivå, nivelul de CNTF endogenîn nervul periferic este superior celui determinat însânge dupå administrarea de CNTF exogen. Aceaståobserva¡ie confirmå faptul cå doar o micå parte dinCNTF este disponibilizat, în condi¡ii fiziologice, pen-tru neuronii motori, de la nivelul celulei Schwann.Dupå sec¡ionarea unui nerv, periferic înså ¿oareciicu neuropatie motorie progresivå prezintå o ratå desupravie¡uire a neuronilor leza¡i net superioarå fa¡åde ¿oarecii cu neuropatie motorie progresivå defectivipentru gena CNTF supu¿i aceleia¿i interven¡ii, ceeace demonstreazå rolul de factor lezional al CNTF,capabil de „salvarea“ neuronilor leza¡i (5).

FACTORUL DE CREªTERE HEPATOCITAR (HGF)

HGF ¿i receptorul såu specific (receptorul c-met-tirozin kinaza) regleazå cre¿terea, motilitatea ¿i mor-fogeneza multor tipuri de celule ¿i organe. S-a dove-dit cå HGF are un rol chemotactic pentru dezvoltareaaxonilor motori (cât ¿i pentru celulele precursoare alemiocitelor) la nivelul mugurilor membrelor, în via¡aembrionarå.

În stadii mai tardive ale ontogenezei, dupå cemu¿chii scheletici s-au format deja, expresia HGFpoate fi direct identificatå la nivelul acestora. HGFare un efect favorabil comparabil cu al altor factorineurotrofici (CNTF, BDNF, GDNF) asupra supravie-¡uirii neuronilor motori izola¡i de la embrionul de¿obolan în vârstå de 15 zile. Ace¿ti embrioni exprimåHGF începând din ziua a 14-a de dezvoltare, cânddebuteazå ¿i fenomenul de „moarte fiziologicå“ a neu-ronilor motori.

În culturile de neuroni motori ac¡iunea concomi-tentå a HGF ¿i CNTF protejeazå neuronii motori deo parte dintre efectele toxice ale vincristinei. Totu¿iHGF ac¡ioneazå numai asupra a circa 40% dintreneuronii motori izola¡i, mai ales a celor care inerveazåmembrele, ceea ce corespunde unei expresii diferitea HGF în diversele subpopula¡ii neuronale.

În aproprierea na¿terii, expresia c-met scade dra-matic la nivelul neuronului motor, ceea ce indicåfaptul cå neuronii motori råspund la HGF numai înperioada de dezvoltare. În prezent se încearcå reindu-cerea expresiei c-met ¿i a responsabilitå¡ii la HGF aneuronului motor în SLA (10).

FACTORI DE CREªTERE INSULIN-LIKE (IGF)

Aceastå familie include: IGF I, IGF II, insulina ¿irelaxina; IGF existå în cantitå¡i apreciabile în circula¡ie¿i ac¡ioneazå ca ¿i hormoni (IGF I s-a dovedit a fi unefector al ac¡iunilor hormonului de cre¿tere în diferite¡esuturi), majoritatea celulelor exprimând receptoripentru IGF.

Receptorul pentru IGF I, care mediazå efectelecelulare ale IGF I ¿i II este intens exprimat în creierîn perioada de dezvoltare intrauterinå, dar estesupresat dupå na¿tere; totu¿i, majoritatea neuronilormotori påstreazå niveluri relativ înalte de expresieale acestui receptor pe tot parcursul vie¡ii. Func¡iilespecifice ale IGF I ¿i II pentru neuronii motori nusunt pe deplin cunoscute. Ac¡iunea IGF este modula-tå de câteva proteine de legare (binding protein), ¿icel pu¡in una dintre acestea (IGF – binding protein5) este exprimatå abundent la nivelul celulelorSchwann ¿i a mu¿chilor scheletici; este foarteprobabil ca ac¡iunea IGF de origine glialå ¿imuscularå asupra neuronului motor så fie modulatåde aceste proteine de legare, ele influen¡ândfarmacocinetica ¿i biodisponibilitatea IGF injectatesistemic în scopuri terapeutice în SLA. Studiileefectuate pe ¿oareci care nu exprimau IGF I, II saureceptorii pentru IGF nu au fost concludente pentrurolul specific al IGF asupra neuronilor motori (ace¿tiaprezentând deficite de dezvoltare a numeroase¡esuturi ¿i organe); în schimb în culturile de neuronimotori, IGF s-a dovedit un promotor potent alsupravie¡uirii acestora, iar injectarea sa în mu¿chiischeletici sau nervii leza¡i prin sec¡ionare produceacela¿i efect, mai ales la nivelul înmuguririlor axonale¿i al jonc¡iunilor neuro-musculare (2, 11).

FACTORUL NEUROTROFIC DE ORIGINE GLIALÅ(GDNF) ªI MOLECULE ÎNRUDITE

GDNF s-a dovedit a fi un potent factor promotoral supravie¡uirii neuronilor dopaminergici mezence-falici ¿i a neuronilor motori la ¿obolan; niveluri înaltede GDNF au fost eviden¡iate la embrionul de ¿obolande 15 zile la nivelul mugurilor membrelor poste-rioare, în culturile de celule Schwann precum ¿i înmu¿chii scheletici la animalul adult. Numeroasepopula¡ii neuronale periferice, cum ar fi neuroniisimpatici, sau cei ai rådåcinilor spinale posterioarenu råspund (sau råspund numai la concentra¡ii foarteînalte ale acestuia) la GDNF, ceea ce sugereazå impli-carea sa în atenuarea distrugerii neuronale selectiveîn SLA; expresia GDNF cre¿te dupå lezarea nervului,GDNF ac¡ionând astfel drept factor lezional pentruneuronii motori axonotomiza¡i. GDNF ac¡ioneazå prin


intermediul unui receptor format din douå compo-nente: unul cu afinitate scåzutå (a receptorul GDNF)¿i un al doilea constituit de c-ret-tirozin-kinaza trans-membranarå. ¿oarecii care nu exprimå GDNF sausubunitatea receptor c-ret-tirozin kinaza prezintå oreducere cu 20% a numårului neuronilor motori spi-nali lombari, în timp ce numårul neuronilor motoridin nucleul neuronului facial nu este modificat (Abe¿i colaboratorii, 2001).

Aceastå observa¡ie este un argument împotrivarolului compensator al altor membrii ai aceleia¿ifamilii de gene: neurturina (NTR) ¿i persephina (P).Neurturina se leagå de a receptorul GDNF sau dereceptori înrudi¡i cu acesta (GFR-a-1, 2 ¿i 3), iar per-sephina doar de ace¿tia din urmå. Dintre cei 3linganzi (GDNF, persephina ¿i neurturina) numaipersephina este un factor neurotrofic specific pentruneuronii motori, neavând acela¿i efect asupra neuro-nilor senzitivi sau simpatici, chiar ¿i la concetra¡iimari. Se pare a¿adar cå existå o subunitate receptorspecificå, exprimatå numai la nivelul neuronului mo-tor periferic, încå neidentificatå.

Recent s-a raportat cå expresia subunitå¡ii c–ret areceptorului pentru GDNF este semnificativ scåzutåîn neuronii motori din måduva pacien¡ilor deceda¡icu SLA, de¿i cvasitotalitatea neuronilor motori s-audovedit imunoreactivi pentru c–ret. De aici rezultåpoten¡ialul terapeutic al administrårii de GDNF saua altor molecule înrudite, în SLA (4, 12, 13).

POTENºIALUL TERAPEUTICAL FACTORILOR NEUROTROFICI ÎN SLA

Rezultatele studiilor clinice efectuate pentru a apre-cia influen¡a terapeuticå a factorilor neurotrofici asupraSLA au fost descurajante; efectele acestora asupraprogresiei bolii au fost slabe sau nesemnificative ¿iau fost semnalate efecte adverse notabile, mai ales încazul CNTF.

Din påcate, nu se ¿tiu prea multe despre cum semodificå in vivo biodisponibilitatea ¿i farmacoci-netica factorilor neurotrofici administra¡i îni scopuriterapeutice.

În cazul IGF I ¿i II, existå proteine de legare caremoduleazå aceste proprietå¡i, ace¿ti factori neuro-trofici având ¿i capacitatea de a trece bariera hemato-encefalicå.

De¿i IGF I endogen se gåse¿te în cantitå¡i relativcrescute în sânge, acestea nu par accesibile neuronilormotori supu¿i procesului de degenerare în SLA.Deasemenea, BDNF existå în cantitå¡i crescute detrombocite dar nu e disponibil neuronilor motoriafecta¡i; func¡ia fiziologicå a BDNF trombocitar nuse cunoa¿te; de aceea, administrarea sistematicå a

BDNF ar putea interfera aceste func¡ii ducând lainstalarea efectelor adverse. La aceasta ar putea con-tribui ¿i expresia receptorilor pentru factorii neuro-trofici ¿i la nivelul altor ¡esuturi decât neuronii motori(celulele hepatice exprimå receptori pentru HGF ¿iLIF, receptorii p 75NTR, tr K-C ¿i tr K-B sunt binereprezenta¡i la nivelul sistemului nervos periferic,etc.). Date experimentale sugereazå cå factorii neu-rotrofici ac¡ioneazå complementar ¿i aditiv în efectullor asupra neuronilor motori (de exemplu: CNTF ¿iIGF–1), fapt care trebuie luat în considerare pentruameliorarea rezultatelor terapeutice (13).

Hormonul de cre¿tere (0,1 mg/Kg corp, administratintramuscular de 3 ori pe såptåmânå) a fost comparatcu placebo la 75 pacien¡i, pe o perioadå de 18 luni.Evaluarea s-a fåcut la câte 2 luni, folosind MMT ¿iTQNE; rezultatele au fost statistic nesemnificative(14).

BDNF a fost testat în douå trial-uri exploratorii,ale cåror rezultate nu au fost publicate încå (15).

CNTF a fost utilizat în douå trial-uri dublu orb,placebo controlate:a. 15-30 mg/Kg corp/zi (subcutanat) timp de 9 luni

la 730 de pacien¡i, criterii de evaluare (for¡a mus-cularå izometricå, scala Schwab ¿i ALSFRS(Amyotrophic Lateral Sclerois Functional RatingScale) determinate lunar, rezultate statistic ne-semnificative;

b. 0,5-5 mg/Kg corp/zi (subcutanat) timp de 6 lunila 570 de pacien¡i, criterii de evaluare: MVIC,capacitatea vitalå ¿i SIP (Sickeness Impact Profile)determinate lunar; nu s-au observat efecte pozitivesemnificative, dar rata de deces a fost dublå lacei trata¡i cu 5 mg/Kg corp/zi (16).IGF 1 în doze de 0,05 mg/Kg corp/zi – 0,1 mg/Kg

corp/zi, administrate subcutanat a fost testat la 266 depacien¡i, într-un studiu dublu orb, placebo controlat(17) timp de 1 an. Criteriile de evaluare determinatelunar, au inclus SIP ¿i scala Appel; rezultate statisticsemnificative s-au ob¡inut la un subgrup de pacien¡i(cei cu progresie rapidå a bolii) dintre cei trata¡i cu0,1 mg/Kg corp/zi.

IGF1 recombinat a mai fost testat în tratamentulSLA prin 3 trial-uri randomizate, controlate (18):• unul realizat în Europa pe 124 de pacien¡i trata¡i

cu IGF recombinat în dozå de 0,1 mg/Kg corp/zisubcutanat ¿i 59 de pacien¡i trata¡i cu placebo, timpde 9 luni, ob¡inându-se o diferen¡å medie ponderatåîntre cele 2 grupuri de 3,3 (95% CI) în ceea ceprive¿te rata de progresie a bolii (måsuratå prinscala Appel) în favoarea grupului tratat cu IGF;

• un al doilea studiu realizat de America de Nordpe 89 de pacien¡i cu SLA trata¡i cu 0,05 mg/Kgcorp/zi subcutanat timp de 9 luni, ¿i 90 de pa-


cien¡i trata¡i cu placebo, a ob¡inut o diferen¡åmedie ponderatå a ratei de progresie a bolii de4,75 (95% CI) în favoarea grupului tratat cu IGF.Substan¡a a fost bine toleratå în ambele studii, cu

excep¡ia apari¡iei destul de frecvente a reac¡iilorinflamatorii la locul injectårii (risc relativ 2,53).Analizând rezultatele acestor douå studii Mitchell ¿icolaboratorii (11), concluzioneazå cå, de¿i statisticsemnificative acestea sunt insuficiente pentru a probacu certitudine eficien¡a IGF1 în tratamentul SLA.

Un adenovirus în alcårui genom fusese introdusåo secven¡å care så asigure expresia GDNF, a fostinjectat în mu¿chiul gastrocnemian la ¿oarece (19).Aceasta a dus la niveluri crescute de expresie a GDNFtransgenic, care au persistat peste 10 luni de la injec-tare; GDNF transgenic era distribuit la nivelul ma-joritå¡ii neurofibrilelor, în vecinåtatea sarcolemei darmai ales la nivelul jonc¡iunilor neuro-musculare. Înplus, GDNF transgenic a fost detectat în axonii neuro-nilor motori care asigurau inerva¡ia mu¿chiului res-pectiv, dovadå a transportului axonal retrograd alacestui factor neurotrofic.

Abe ¿i colaboratorii (20) folosind aceea¿i metodåla ¿oarecii mutan¡i SOD1 – G93A, au remarcat supra-vie¡uirea unui numår statistic semnificativ mai marede neuroni motori comparativ cu lotul martor, ca ¿ifa¡å de partea contralateralå injectårii. Aceasta confir-må rolul GDNF de promotor al supravie¡uirii neuronilormotori în SLA. Mai mult Wang ¿i colaboratorii (21),injenctând GDNF prin vectori virali în musculaturatuturor celor 4 membre la ¿oarecii transgenici SOD1-G93A ob¡in o întârziere a debutului clinic ¿i a ratei deprogresie a bolii, precum ¿i o cre¿tere a duratei desupravie¡uire a animalelor tratate.

Rezultate similare au fost ob¡inute de Acsadi ¿icolaboratorii (22): GDNF administrat la ¿oarecii cudiferite muta¡ii ale SOD1 a întârziat debutul bolii cu7+/- 8 zile (valoare medie +/- SD) ¿i declinul func¡iilormotorii cu 7+/-4 zile, ¿i a prelungit supravie¡uirea cu17+/-10 zile.

În plus, Manabe ¿i colaboratorii (12) au observatcå injectarea vectorilor adenovirali GDNF produceconservarea semnalului p-Akt promotor al supra-vie¡uirii neuronale într-un numår semnificativ maimare de neuroni motori comparativ cu lotul martor(p < 0,05), fårå a influen¡a înså activarea caspazelorsau evolu¡ia clinicå a bolii la ¿oarecii cu muta¡ii aleSOD1.

Aceia¿i autori (13), au injectat GDNF în mu¿chiulgastrocnemian drept la ¿oarecii cu muta¡ii ale SOD1,de 3 ori/såptåmânå începând de la vârsta de 35 desåptåmâni. Dupå 11 såptåmâni de tratament, nu s-aobservat vreo deosebire privind manifestårile clinice(comparativ cu locul martor) dar s-a înregistrat cre¿te-

rea numårului de neuroni motori supravie¡uitori ¿i acelor p-Akt pozitivi la animalele tratate cu GDNF,de partea injectårii, fårå modificåri ale imunoreac-tivitå¡ii pentru fosfo-ERK ¿i caspazele 3 ¿i 9. Acesterezultate indicå drept mod de ac¡iune al GDNFprezervarea semnalului promotor al viabilitå¡ii p-Akt,fårå influen¡area activårii caspazelor.

Yamamoto ¿i colaboratorii (23) au folosit o altåmetodå de transfer al genei GDNF: electropora¡ia invivo la nivelul musculaturii membrelor la ¿oareci cumuta¡ii ale SOD1, care a fost deasemenea urmatå deexpresia muscularå a acestei gene ¿i transportul såuretrograd la nivelul axonilor neuronilor motori. De¿is-a constatat întârzierea deteriorårii performan¡elormotorii, manevra nu a produs cre¿terea numåruluide neuroni motori viabili, nici supravie¡uirea anima-lelor.

Sun ¿i colaboratorii (10) au demonstrat cå supra-expresia HGF în sistemul nervos atenueazå distrugereade neuroni motori ¿i degenerarea axonalå ¿i prelun-gesc durata de supravie¡uire la ¿oarecii cu diferite mu-ta¡ii ale SOD1. HGF a prevenit activarea caspazei-1 ¿ia i-NOS la nivelul neuronilor motori ¿i a men¡inutnivelul de EAAT2 la nivelul astrocitelor activate.

Azari ¿i colaboratorii (8) au tratat ¿oarecii trans-genici SOD1-G93A cu 25 µg/Kg LIF administratintraperitoneal, pe o perioadå de 6 såptåmâni (înce-pând de la vârsta de 70 de zile); examenul neuropa-tologic a relevat un numår statistic semnificativ maimare de neuroni motori lombari supravie¡uitori laanimalele tratate comparativ cu lotul martor.

A fost semnalatå deasemenea capacitatea TGFbeta-1 (transforming growth factor) de a proteja neu-ronii împotriva agresiunilor excitotoxice ¿i oxidative,¿i de a inhiba apoptoza în culturi celulare (24).

Factorii neurotrofici sunt în mod fiziologic produ¿ide celule care sunt în contact direct cu neuronii motori¿i ajung la nivelul acestora prin intermediul unui circuitcare implicå situsuri de contact ¿i transfer specializate,situa¡ie care deocamdatå nu poate fi reproduså în cazuladministrårii terapeutice. Totu¿i, efectele pozitive alefactorilor neurotrofici pe modelele animale de SLA,impulsioneazå ameliorarea tehnicilor de administrare,astfel încât aceste substan¡e så fie captate ¿i trans-portate retrograd la nivelul neuronului motor. Promi-¡åtoare în acest sens par a fi:

a. tehnica transferului genetic folosind vectorivirali, în celulele Schwann sau miocite (reali-zatå cu succes pentru BDNF);

b. administrarea intratecalå;c. implantarea intratecalå a unor celule xenogenice

modificate genetic ¿i încapsulate, care produc¿i elibereazå continuu, în concentra¡ii mici,asemenea factori neurotrofici.


BIBLIOGRAFIE SELECTIVÅ

1. Giess R, Holtmann B et al – Early onset of severe familialamyotrophic lateral sclerosis with a SoD-1 mutation: potential impactof CNTF as a candidate modifier gene. Am J Hum Genet, 2002,70(5), 1277-1286.

2. Ranganathan S, Bowser R – The 12th International Symposium onALS/MND: scientific advancements in amyotrophic lateral sclerosis.Brain Pathol, 2002,12(4), 511-514.

3. Kust BM, Copray JC et al – Elevated levels of neurotrophins inhuman biceps brachii tissue of amyotrophic lateral sclerosis. ExpNeurol, 2002, 177(2), 149-124.

4. Silani V, Braga M et al – The pathogenesis of ALS: implications fortreatment strategies. Neurol Neurochir Pol, 2001, 35(1 Suppl), 25-39.

5. Martin-Rendon E, Azzouz M et al – Lentiviral vectors for the treatmentof neurodegenerative diseases. Curr Opin Mol Ther, 2001, 3(5), 476-481.

6. Eva Ekestern – Neurotrophic factors and ALS. Neurodegenerativediseases, 2004, 1, 88-95.

7. Guegan C, Vila M et al – Instrumental activation of by caspase-1 ina transgenic moue model of ALS. Mol Cell Neurosci, 2002, 20(4),553-562.

8. Azari MF, Galle A et al – Leukemia inhibitory factor by systemicadministration rescues spinal motor neurons in the SOD1 G93Amurine model of familial amyotrophic lateral sclerosis. Brain Res,2001, 922(1), 144-147.

9. Leigh PN, Garofalo O – The molecular pathology of MND. London:Springer-Verlag, 1995, 139-161.

10. Sun W, Funakoshi H et al – Overexpression of HGF retards diseaseprogression and prolongs life span in a transgenic mouse model ofALS. J Neurosci, 2002, 22, 6537-6548.

11. Mitchell JD, Wokke JH et al – Recombinant human insulin-likegrowth factor I (rhIGF-1) for amyotrophic lateral sclerosis/motorneuron disease. Cochrane Database Syst Rev, 2002, (3).

12. Manabe Y, Nagano I et al – Adenovirus-mediated gene transfer ofglial cell line-derived neurotrophic factor prevents motor neuron lossof transgenic model for amyotrophic lateral sclerosis. Apoptosis,2002, 7(4), 329-334.

13. Manabe Y, Nagano L Gazi MS et al – Glial cell line-derivedneurotrophic factor protein motor neuron loss of transgenic model micefor amyotrophic lateral sclerosis. Neurol Res, 2003, 25(2), 195-200.

14. Smith RA, Melmed S et al – Recombinant growth hormonetreatment of ALS. Muscle Nerve, 1998, 16, 624-633.

15. Przedborski S, Mitsumoto H et al – Recent advances inamyotrophic lateral sclerosis research. Curr Neurol Neurosci Rep,2003, 3(1), 70-77.

16. Murray B, Mitsumoto H – Therapy in amyotrophic lateral sclerosis.Adv Neurol, 2002, 88, 63-82.

17. Krivickas LS, Yang JI et al – Skeletal muscle fiber function andrate of disease progression in amyotrophic lateral sclerosis. Musclenerve, 2002, 26(5), 636-643.

18. Jackson M, Llado J et al – Therapeutic developments in thetreatment of amyotrophic lateral sclerosis. Expert Opin InvestigDrugs, 2002, 11(10), 1343-1364.

19. Lu YY, Wang LJ et al – Intramuscular injection of AAV-GDNF results insustained expression of transgenic GDNF, and its delivery to spinalmotoneurons by retrograde transport. Neurosci Res, 2003, 45(1), 33-40.

20. Abe K, Manabe Y et al – Gene therapy and neurotrophic factortreatment for amyotrophic lateral sclerosis. Rinsho Shinkeigaku,2001, 41(12), 1160.

21. Wang LJ, Lu YY et al – Neuroprotective effects of glial cell line/derived neurotrophic factor mediated by an adeno-associated virusvector in a transgenic animal model of amyotrophic lateral sclerosis.J Neurosci, 2002, 22(16), 6920-6928.

22. Acsadi G, Anguelov RA et al – Increased survival and function ofSOD1 mice after glial cell-derived neurotrophic factor gene therapy.Hum gene Ther, 2002, 13(9), 1047-1059.

23. Yamamoto M, Kobayashi Y et al – In vivo gene electroporation ofglial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) into skeletal muscleof SOD1 mutant mice. Neurochem Res, 2001, 26(11), 1201-1207.

24. Ilzecha J, Stelmasiak Z et al – Transforming growth factor-Beta 1(tgf Beta 1) in patients with amyotrophic lateral sclerosis. Cytokine,2002, 2095), 239-243.


Sanda Nica, A. ªerbånescu, Irene DavidescuClinica de Neurologie, Spitalul Clinic Colentina, Bucure¿ti

5EPILEPSIA REFLEXÅ

REFERATE GENERALE

REZUMATEpilepsia reflexå (ER) reprezintå sindromul epileptic în care crizele sunt declan¿ate de diferi¡i stimuli specifici (factori externi sauprocese mentale). De¿i nu este o condi¡ie frecvent întâlnitå în clinicå, este importantå din punct de vedere al abordårii terapeutice.Crizele pot fi simple sau complexe, iar din punct de vedere al etiologiei lor pot fi idiopatice sau simptomatice. Factorii declan¿atori potfi simpli (vizuali, tactili, auditivi, somatosenzoriali), sau complec¿i (citit, alimenta¡ie, procese mentale, calcule, muzicå, luarea unordecizii). Patogenia crizelor implicå un grad de hiperexcitabilitate difuzå neuniformå a cortexului, care determinå atingerea unui volumcerebral considerat critic pentru extinderea excita¡iei, apari¡ia fenomenului de sincronizare ¿i recrutarea competitivå. Terapia includemodificarea comportamentului fa¡å de mediu, reducerea volumului stimulat cerebral, stimularea recrutårii competitive, redistribuireafiziologicå a excita¡iei de la stimulul epileptogenic ¿i terapie medicamentoaså.Cuvinte cheie: epilepsie reflexå; stimuli specifici

ABSTRACTThe reflex epilepsy (RE) is a syndrom in which all epileptic seizures are consistently elicited by specific stimulus, or they can beprovoked by certain recognisable stimuli (external factors or mental proceses). Even is not a frecvent condition in clinics, RE isimportant for therapeutic management. The seizures can be focal or generalised, and their aetiology may be idiopathic or symptomatic.The precipitating stimulus are simple (flashes of light, tactile, sounds) or complex (reading, eating, thinking, calculating, music,decision-making). The pathogenesis of reflex seizures include the stimulation of a critical volume in the distribution of the excitation,the sincronisation phenomenon and the competitive recrutation. The management of ER include avoidance of precipitating factors,the changes of environmental stimuli, the stimulation of competitive recrutation, the phisiological distribution of epileptogenic stimuliand drug treatment.Key words: reflex epilepsy; specific stimulus

Epilepsia reflexå (E.R.) este o condi¡ie în carecrizele pot fi provocate în mod obi¿nuit ¿i regulat deun stimul extern, sau, mai rar, de un proces mental. Înmod constant poate fi evien¡iat factorul declan¿atorintrinsec sau extrinsec (stimul senzorial precis, dar ¿iprocese decizionale, sau alte procese mentale). Nuvom include în acest tip de epilepsie, crizele indusede stress sau privare de somn. Pacien¡ii cu E.R. potavea crize exclusiv ca råspuns la un stimul specific ¿iNU prezintå crize spontane.

E.R. se poate manifesta sub formå de crize par¡ialesau primar generalizate. E.R. este un sindrom epilepticrar, în care crizele sunt declan¿ate de stimuli specifici(vizuali, auditivi, somato-senzitivi, somato-motori, saude activitå¡i corticale complexe). Frecven¡a lor depindede tipul de epilepsie, putând atinge 25% pentru epi-lepsia fotosensibilå.

CLASIFICARE

Func¡ie de tipul crizelor:• E.R. purå simplå – crize declan¿ate de stimuli

senzoriali simpli sau acte motorii (epilepsia foto-sensibilå).

• E.R. complexå – crize declan¿ate de procese men-tale sau emo¡ionale (epilepsie verbalå sau non-verbalå).

Func¡ie de modul de apari¡ie:• primare (idiopatice)• secundare (simptomatice)

În general, E.R. este consideratå ca fiind idiopaticå,frecvent cu un istoric familial (genetic), cu debut încopilårie, cu prognostic benign ¿i råspuns terapeuticfavorabil ¿i în general fårå modificåri EEG intercritice.E.R. secundarå debuteazå la orice vârstå, asociindu-secu leziuni neurologice obiectivabile. Adesea sunt maipu¡in stereotipe ca expresie clinicå, mai pu¡in responsivela terapia specificå ¿i cu modificåri EEG interictale (DrsG. Rudolf, MP Valenti, Prof E. Hirsch – martie 2004).

STIMULI DECLANªATORI

Au fost descri¿i numero¿i factori declan¿atoripentru E.R.: diferi¡i stimuli senzoriali, acte simplesau complexe motorii (mic¡iune), stimuli specifici;ei pot fi grupa¡i în func¡ie de tipul stimulului, astfel:I. Vizuali:

• lumina intermitentå ( stroboscopicå).• patternuri vizuale (cercuri, dungi, cu contrast

mare sau de anumite culori; oscila¡ia sau mi¿-carea cresc epileptogenitatea).

• clipitul rapid sau strângerea ochilor.• culori anumite (mai ales ro¿u).• scåderea intensitå¡ii luminii.


• obiecte particulare.• imagini televizate, jocuri electronice.

II. Auditivi:• zgomote bru¿te, nea¿teptate• sunete specifice• teme muzicale, tonuri• voci• muzicå în timpul somnului• gândul la o anumitå muzicå.

III. Somato-senzoriali ¿i proprioceptivi:• atingere nea¿teptatå, bruscå.• mi¿care bruscå dupå a¿ezarea în pozi¡ie ¿ezândå

sau culcatå.• un stimul tactil sau termic prelungit într-o

zonå anumitå a corpului (apa fierbinte, înunele ritualuri).

• mi¿carea pasivå sau activå a unei por¡iuni(membru) a corpului fårå brusche¡e.

IV. Procese mentale:• scris sau citit: – cuvinte, numere• calcule matematice• procese decizionale• jocul de ¿ah

V. Alimenta¡ia:• mirosul• vederea anumitor alimente• distensia gastricå dupå unele alimente greu

digerabile.VI. Praxia:

• anumite gesturi: utilizarea cu¡itului, a brichetei.

DIAGNOSTIC DIFERENºIAL

• Absen¡e• Epilepsia benignå a copilului• Crize par¡iale complexe• Epilepsia juvenilå mioclonicå• Epilepsia par¡ialå• Pseudo-crize• Crize par¡iale simple• Sincope• Epilepsia de lob temporal• Crize tonico-cloniceAlte situa¡ii ce pot duce la confuzii:• Hiperekplexia = afectare geneticå, în care copiii

au o reac¡ie (reflex) exageratå de tresårire.• Epilepsia mioclonicå• Coreoatetoza paroxisticå• Ticuri• Autism/alte tulburåri de dezvoltare mentalå

PATOGENIE

Elemental fundamental în în¡elegerea E.R. estelocalizarea diferitelor func¡ii ale creierului. Cum este

posibil ca un stimul a¿a de localizat ¿i specific så pro-ducå o crizå generalizatå?

O explica¡ie ar fi aceea cå, de¿i cortexul este hiper-excitabil difuz, nu este uniform hiperexcitabil. Exci-tabilitatea ar fi mai mare în acele zone ale creieruluiunde se proiecteazå influxurile determinate de stimu-lul-trigger, situa¡ie care nu explicå descårcårile bilate-rale simetrice (de¿i la o examinare atentå se poateobserva o discretå asimetrie în amplitudinea descår-cårilor). Stimulul råmâne bine localizat, de¿i descår-carea poate fi generalizatå.

Surpriza ¿i unele elemente emo¡ionale pot jucaun rol în declan¿area crizelor, situa¡ii demonstratecu ajutorul înregistrårilor video-EEG.

Activitatea paroxisticå este în totalitate dependentåde zona în care stimulul produce descårcarea. Maimult, stimuli-model care se proiecteazå în aceea¿i ariedin cortexul vizual au acela¿i efect epileptogen. Unstimul limitat care se proiecteazå în centrul ariei vizualeare acela¿i efect ca unul mai puternic ce se proiecteazåîn periferia ariei. De¿i influxurile stimuleazå în moddiferit unitå¡ile corticale, când este stimulat acela¿ivolum din creier (din zona hiperexcitabilå), proba-bilitatea de descårcare epilepticå este acee¿i. Acestlucru demonstreazå cå, de¿i stimulul-trigger poate filocalizat, nu vor fi implicate obligatoriu acelea¿i agre-gate neuronale. Efectul stimulului-pattern aratå cå estenecesarå excitarea unui anumit volum din substan¡acerebralå. Aceste aferen¡e trebuie så fie bine sincroni-zate, sincronizarea fiind un factor important în declan-¿area descårcårii epileptiforme. Sincronizarea poatefi ¿i un factor important în func¡ionarea neuronalånormalå. Singer (1990) a aråtat cå existå o activitatesincronizatå pe zone întinse din cortexul vizual, careau rolul unor coduri de func¡ionare.

Sincronizarea poate fi ¿i rezultatul aferen¡elorsenzoriale normale, dar este necesarå o sincronizarea activitå¡ii neuronale în ansmblu pentru epilepto-genezå.

Un stimul sta¡ionar este mai epileptogenic decâtunul în mi¿care ¿i mai pu¡in epileptogenic decât unulce oscileazå, probabil datoritå sincronizårii ce rezultådin microsacadele din timpul fixa¡iei (Wilkins 1990).Toate acestea pot determina explica¡ia E.R. Diferen¡amare în epileptogenitatea unui stimul care se mi¿cåîntr-o direc¡ie ¿i cea a altui stimul care se deplaseazåîn direc¡ie inverså, sugereazå cå sincronizarea activi-tå¡ii re¡elelor neuronale ca întreg este necesarå apari-¡iei crizei.

Hughlings Jackson a descris ¿i posibilitatea caunii pacien¡i så poatå så-¿i blocheze criza prin altåactivitate intenså (frecarea membrului în care s-adeclan¿at criza poate bloca extinderea ei). Activita-tea nou declan¿atå interferå cu extinderea activitå¡ii


epileptogenice. Probabil cå activitatea normalå dinaceste arii reduce sincronizarea, prin recrutare com-petitivå.

Fenomenul de apari¡ie a crizelor în E.R. ar puteafi sintetizat astfel:1. cortexul este hiperexcitabil difuz, dar ne-uniform,

prin excita¡ii variabile ca acte motorii, senza¡iidiverse, activitå¡i mentale determinå o activitatecerebralå extinså.

2. dacå este activat un volum cerebral consideratcritic, este ini¡iatå descårcarea, implicând releelecortico-talamice, ceea ce cre¿te gradul de sincro-nizare în cortex în totalitate ¿i determinå extindereaexcita¡iei.

3. sincronizarea activita¡ii cerebrale determinå apari-¡ia crizelor.

4. recrutarea competitivå printr-o activitate normalå,intenså, reduce riscul de crize.

INVESTIGAºII

Electroencefalograma (EEG) este investiga¡ia obli-gatorie, dar care în cele mai multe cazuri nu aratå mo-dificåri caracteristice sau este perfect normalå intercriticÎn timpul crizei, descårcårile pot fi par¡iale saugeneralizate. În E.R. secundarå, pot exista modificåriale traseelor EEG ¿i intercritic.

Înregistrårile video-EEG pot aduce date suplimen-tare în aspectul clinic al cizelor.

No¡iunile de anatomie func¡ionalå ob¡inute empi-ric au fost argumentate ¿tiin¡ific pânå în prezent pebaza imaginilor func¡ionale, în special tomografiacu emisie de pozitroni (PET). S-a ob¡inut o localizarepreciså a senza¡iilor, a originii actelor motorii, vorbirii¿i recep¡iei verbale, gândirii spa¡iale, memoriei, darlocalizårile sunt doar par¡iale. Examinårile PETrelevå doar o diagramå a metabolismului cerebral alglucozei, în consonan¡å cu a¿teptårile dupå diverseleziuni, dar oferind invariabil ¿i numeroase surprize.Când un individ prime¿te un stimul senzitiv specific,apare o cre¿tere a activitå¡ii metabolice în aria senziti-vå primarå, dar existå ¿i alte arii activate, de¿i stimulula fost foarte specific.

TRATAMENT

Existå mai multe terapii non-farmacologice întratamentul pacien¡ilor cu E.R.

Modificarea comportamentului în fa¡a TV:• urmårirea programelor TV într-o camerå bine

luminatå• reducerea luminozitå¡ii imaginii• men¡inerea unei distan¡e cât mai mari fa¡å de

ecran

• limitarea timpului petrecut în fa¡a TV• folosirea unor ochelari de protec¡ie pentru

reducerea luminozitå¡ii• folosirea telecomenzii la schimbarea progra-

melor.Jocurile video:• situarea la cel pu¡in 60 cm de ecran într-o

camerå bine luminatå• reducerea luminozitå¡ii ecranului• interzicerea jocului în cazul copiilor obosi¡i• întreruperea frecventå a jocurilor prin pauze

în care nu va fi privit monitorul• acoperirea unui ochi în timpul jocului ¿i alter-

narea ochiului cu care este privit monitorul• întreruperea jocului în cazul unor senza¡ii stra-

nii, neobi¿nuite.Utilizarea computerului:• utilizarea unor monitoare fårå varia¡i ale in-

tensitå¡ii (LCD display sau ecran plat)• folosirea unor ecrane de protec¡ie• folosirea ochelarilor speciali de protec¡ie• pauze frecvente în care nu este privit monitorulIluminatul puternic ambiental• acoperirea alternativå a unui ochi, cu mâna,

pânå la dispari¡ia stimulului• închiderea ochilor sau îndepårtarea privirii de

monitor, pentru ca stimulul så fie minim.

1. Reducerea volumului activat cerebral

Sunt situa¡ii în care este posibil så se previnå apari¡iastimulilor responsabili de declan¿area crizelor sau såse reducå intensitatea lor. Aici se încadreazå limitareazonei excitate prin stimuli vizuali, prin închidereaalternativå a ochilor sau protec¡ie adecvatå, care uneorideterminå o diminuare marcatå a dorin¡ei de urmårirea TV sau de jocuri video.

Alte situa¡ii se regåsesc în cazul unor crize de-clan¿ate de citit, dar nu de con¡inutul lingvistic, ci dealinierea rândurilor, care poate fi reduså prin acope-rirea par¡ialå a paginii (Wilkins ¿i Lindsay, 1985).

2. Stimularea recrutårii competitive

Psihoterapia anxietå¡ii ¿i depresiei, poate fi utilå înacest sens. Pacientul este învå¡at så-¿i redirec¡ionezegândirea în sens pozitiv, constatându-se prin studiiPET cå rata modificårilor în metabolismul glucidic încapul nucleului caudat drept este aceea¿i în cazulpacien¡ilor trata¡i medicamentos (fluoxetine hydro-chloride) sau prin psihoterapie comportamentalå –Baxter, Schwart ¿i Bergman (1992). Rolul acestui tipde terapie este de a redistribui activitatea neuronalå ¿ia încerca så instruim pacien¡ii cum ar putea întrerupecascada gândurilor ce declan¿eazå criza.


3. Redistribuirea fiziologicå a excita¡ieide la stimulul epileptogenic

Uneori stimulii declan¿atori sunt extrem de preci¿i.În aceste situa¡ii, modificåri minime în distribu¡iaexcita¡iei de la nivelul re¡elei neuronale pot fi sufi-ciente pentru a anula sau reduce intensitatea crizei.Astfel, în cazul unor crize declan¿ate prin anumi¡istimuli vizuali, putem controla frecven¡a, sau chiarapari¡ia lor prin modificarea culorii iluminatului.

Sistemul TV American are o frecven¡å de emisiemai înaltå decât în Marea Britanie sau Japonia, ceeace oferå o oarecare protec¡ie împotriva efectului de

BIBLIOGRAFIE

Arseni C, Stoica I, ªerbånescu T – Electro-clinical investigation on therole of proprioceptive stimuli in the onset and arrest of convulsiveepileptic paroxysme. Epilepsia, 1967, 8, 162-170.

Aird RB – The importance of seizure-inducing factors in the control ofrefractory forms of epilepsy. Epilepsia, 1983, 24, 567-583.

Andermann F, Goossens L, Andermann E – Clinical features anddiagnosis of epilepsy induced by thinking. In Beamanoir A, Gastaut H,Naquet R (Ed) Reflex Seizures and Reflex Epilepsies. EditionsMedecine et Hygiene, 1989, Geneva, 317-322.

Baxter LR, Schwartz JM, Bergman KS et al – Caudate glucosemetabolic rate changes with both drug and behaviour therapy forobsessive-compulsive disorder. Archives of General Psychiatry,1992, 49: 681-689.

Beamanoir A, Gastaut H, Naquet R – Reflex Seizures and ReflexEpilepsies. Editions Medecine et Hygiene, 1989, Geneva.

Forster FM – Reflex Epilepsy, Behavioural Therapy and ConditionalReflexes. Thomas, 1977, Springfield, Ill.

Livingstone MS, Hubel D – Segregation of form, colour, movementand depth: anatomy, physiology and perception. Science, 1988,240: 740-749.

Panayiotopoulos CP – A Clinical Guide to Epileptic Syndromes and theirTreatment, 2004, Medical Publishing, UK.

licårire a luminozitå¡ii, dar nu ¿i împotriva schimbåriirapide a culorilor. Noile ecrane plate oferå ¿i ele pro-tec¡ie împotriva licåririi imaginii, dar au o mai mareluminozitate.

Jocurile video ¿i programele TV ar trebui så nu aibåo frecven¡å mai mare a flash-urilor de 3 pe secundå.

4. Terapia medicamentoaså

E.R. idiopaticå råspunde bine, în general, la medi-ca¡ia antiepilepticå (valproat, lamictal). Formele deE.R. simptomaticå sunt mai rezistente la terapie (carba-mazepin, fenitoin).

Panayiotopoulos CP – Fixation-off-sensitivities. In Beamanoir A,Gastaut H, Naquet R. (Ed) Reflex Seizures and Reflex Epilepsies.Editions Médecine et Hygiéne, Geneva, 2004, 203-217.

Petersen SE, Fox PT, Posner MI, Mintun MA, Raichle ME – Positronemission tomographic studies of cortical anatomy of single wordprocessing. Nature, 1988, 331, 585-589.

Raichel ME, Fiez JA, Viden TO, MacLeod AK, Pardo JV, Fox PT,Petersen SE – 1994 Practice-related changes in human brain functionalanatomy during non-motor learning. Cerebral Cortex, 1994, 4, 8-26.

Singer W – The formation of co-operative cell assemblies in the visualcortex. Journal of Experimental Biology, 1990, 153: 177-197.

Mishkin M, Ungerleider LG – Object vision and spatial vision: twocortical pathways. Trends in Neurosciences, 1982, 6(10), 414-417.

Wilkins AJ, Zifkin B, Andermann F, McGovern E – Seizures inducedby thinking. Annals of Neurology, 1982, 11: 608-612.

Wilkins AJ, Lindsay J – Common forms of reflex epilepsy: physiologicalmechanisms and techniques for treatment. In Pedley TA, Meldrum BS (Ed)Recent Advances in Epilepsy II, 1985, Churchill Livingstone, Edinburgh.

Zagury S, Maury JA, Jomini-Jalanti RM – Partial sensitive epilepsytriggered by a pure sound. A case report. In Beamanoir A, Gastaut H,Naquet R. Reflex Seizures and Reflex Epilepsies. Editions Medecineet Hygiene, Geneva, 251-254.


Carmen Adella SîrbuSpitalul Clinic de Urgen¡å Militar Central

6EPILEPSIA LA FEMEI

REFERATE GENERALE

REZUMATEpilepsia are aceea¿i prevalen¡å la femei ¿i bårba¡i. Totu¿i, epilepsia la femei prezintå particularitå¡i legate de func¡ia reproductivå ¿istarea generalå de sånåtate. Hormonii steroizi afecteazå excitabilitatea neuronalå ¿i implicit frecven¡a crizelor. Ciclul reproductivcuprinzând pubertatea, perioada fertilå, menopauza, poate influen¡a expresia fenotipicå a epilepsiei. Fluctua¡iile hormonale, func¡iasexualå, fertilitatea, contracep¡ia, riscul teratogen, controlul crizelor pe durata sarcinii, alåptatul reprezintå subiecte importante pentrufemeile cu epilepsie. O abordare coordonatå pentru îngrijirea pacientelor cu epilepsie, la care så participe medicul de familie,ginecologul, geneticianul, neurologul ar fi idealå. Calitatea vie¡ii reprezintå un deziderat atat pentru medical curant cât ¿i pentrupacient.Cuvinte cheie: epilepsia femeii; management; recomandåri

ABSTRACTEpilepsy is equally prevalent in men and women. However women epilepsy raises special reproductive and general health concerns.Steroid hormones affect neuronal excitability and seizure frequency. Reproductive life including puberty, reproductive years,menopause may influence expression of seizures. Hormonal fluctuations, sexual function, fertility, contraceptions, teratogenicity,seizure control during pregnancy, breastfeeding, represent important issues for women with epilepsy. A coordinated approach to thecare of women with epilepsy, with contributions from a primary care provider, obstetrician, geneticist, and neurologist, is ideal. Healthrelated quality of life represent an important target for our pacients.Key words: women epilepsy; management; guidelines

1. INTRODUCERE

Inciden¡a epilepsiei este similarå la femei ¿i bårba¡i(1%). În SUA exista aproximativ un milion de femeide vârstå fertilå cu epilepsie. Numårul de nou nåscu¡iproveni¡i de la mamele cu epilepsie este de 3-5‰.Influen¡a bolii ¿i a medica¡iei antiepileptice (MAE)asupra organismului femeii precum ¿i schimbareaexpresiei fenotipice a epilepsiei în func¡ie de perioa-dele fiziologice pe care femeia le traverseazå sunt binecunoscute.

Aståzi medicamentele antiepileptice sunt utilizateîn aceea¿i måsurå pentru alte boli decât epilepsia, datefiind noile indica¡ii precum afec¡iunile psihiatrice (psi-hoza bipolarå), tratamentul migrenei, al durerii, etc.În aceste condi¡ii este necesarå cunoa¿terea efectelorMAE asupra pacientelor noastre pentru a putea con-duce un tratament optim, eficient, cu reac¡ii adversecît mai pu¡ine ¿i o calitate a vie¡ii cât mai bunå.

Femeile cu epilepsie ¿i medicii care le trateazåtrebuie så fie familiariza¡i cu particularitå¡ile acestuisubiect deosebit de delicat ¿i complex.

Un chestionar cu 15 întrebåri privind diferiteleaspecte ale epilepsiei la femei a fost distribuit unuinumår de 3.535 de medici din SUA la care se prezen-tau astfel de paciente (medici de familie, ginecologi,interni¿ti, pediatri, neurologi, endocrinologi, epilep-tologi). Råspunsurile au fost dezamågitoare: numai75% cuno¿teau cå existå o legåturå între crize ¿i ciclul

menstrual, 34% cå femeile cu epilepsie au risc crescutde osteoporozå, 27% cå MAE interferå cu contracep-tivele orale (CO) ¿i 16% cå femeile cu epilepsie au oratå reduså a fertilitå¡ii (1).

Un studiu prospectiv britanic efectuat în nordul¡årii pe 300 de femei cu epilepsie ¿i sarcinå, a de-monstrat cå recomandårile ghidurilor nu au fost ur-mate, managementul pacientelor s-a fåcut în principalde cåtre medicii de familie, controlul crizelor a fostnesatisfåcåtor, informarea pacientelor în perioadadinaintea concep¡iei a fost insuficientå, mai pu¡in de50% din sarcini au fost planificate, rata malforma¡iilora fost dublå ¿i nu toate s-au datorat MAE. De aceeaautorii propun fie ca pacientele så fie manageriate deneurologi, fie ca ghidurile så se adreseze ¿i medicilorgenerali¿ti care vin în contact cu pacientele (2).

Abordarea pacientelor de vârstå fertilå cu epilep-sie trebuie så fie cât mai complexå. Anamneza trebuieså cuprindå date despre menstrua¡ie, rela¡ia dintrecrize ¿i ciclul menstrual, efectele MAE asupra ciclului(semne ¿i simptome ale sindromului ovarelor poli-chistice), activitatea sexualå ¿i contracep¡ia, existen¡aunor factori de risc (consumul de excitante, privareade somn, etc.), apari¡ia unor reac¡ii adverse la MAE(cosmetice, cognitive, psihice).

Înaintea concep¡iei, pacientele noastre trebuie in-formate despre rata reduså a fertilitå¡ii, importan¡acontrolului optim al crizelor, riscul modificårii tera-piei, necesitatea suplimentårii cu acid folic, efectele


teratogene ale MAE, efectele epilepsiei asupra fåtului¿i a sarcinii asupra crizelor, riscul transmiterii boliila nou nåscut.

În sarcinå este necesarå monitorizarea nivelurilorserice ale MAE; pacientele trebuie så fie informatedespre faptul cå MAE nu se întrerup în timpul na¿-terii, despre particularitå¡ile nou-nåscutului ¿i avan-tajele ¿i dezavantajele alåptatului.

Informa¡iile ob¡inute din literaturå în ultimii anitrebuie aplicate în practica zilnicå, de¿i va existaîntotdeauna un decalaj între apari¡ia unor noi date¿tiin¡ifice ¿i implementarea lor clinicå.

Pe de altå parte, ghidurile de practicå încearcå såfie o punte între dovezile existente ¿i practica curen-tå. Primul ghid privind managementul femeilor cuepilepsie a fost elaborat în 1993 de International Lea-gue Against Epilepsy (3). Recomandårile la care nevom referi în acest articol sunt cele ale AcademieiAmericane de Neurologie din 1998, în prezent lucrân-du-se la o reevaluare a lor.

2. MECANISMUL MOLECULAR AL STEROIZILOROVARIENI PE EXCITABILITATEA NEURONALÅ

Modificårile expresiei crizelor de-a lungul perioa-delor fiziologice pe care femeia le traverseazå suntcauzate de efectele hormonilor steroizi asupra excita-bilitå¡ii neuronale.

Estrogenul ¿i progesteronul ac¡ioneazå ca media-tori chimici atât la nivel nuclear asupra genomului,cât ¿i la nivel celular membranar. Efectul nucleareste mediat de receptorii ADN, se produce mai lent¿i dureazå mai multe såptåmâni dupå încetarea stimu-lului, iar efectul membranar descoperit mai nou esteunul rapid, dar de duratå scurtå, fiind mediat dereceptorii GABA-A.

Receptorul GABA-A are o structurå pentameri-cå, fiind format din douå subunitå¡i α, douå subuni-tå¡i β ¿i una γ. Pentru ca el så fie activat este necesarca douå molecule GABA (cel mai puternic neuro-transmi¡åtor inhibitor) så se lege de cele douå subu-nitå¡i α . Odatå activat, receptorul permite pasajulionilor negativi de Cl- înspre citoplasmå, având carezultat o hiperpolarizare ¿i o inhibi¡ie a neuro-transmiterii.

La nivelul receptorilor GABA-A locusul pentrusteroizi este între cel pentru benzodiazepine ¿i celpentru barbiturice, ambele clase de medicamenteavând rol anticonvulsivant. În momentul în care dereceptorii GABA-A se leagå o moleculå de estro-gen, atunci conductan¡a canalelor de Cl- se modificå¿i efectul inhibitor e mai redus. Pe lângå efectulmodulator negativ la nivelul canalelor de Cl-, la nivelmembranar estrogenii au ¿i efect agonist pe receptorii

NMDA mediind excita¡ia în regiunea CA-1 a hipo-campului.

La nivel de genom, efectul estrogenului se mate-rializeazå prin alterarea sintezei proteice. Modificåastfel ARN-ul ce codeazå GAD (gamaaminodecar-boxilaza), enzimå responsabilå de rata sintezei GABA.Tot estrogenul reduce rata sintezei ¿i numårul subuni-tå¡ilor receptorilor GABA-A, concentra¡ia GABA,toate ducând la un efect inhibitor mai redus.

Progesteronul are efecte inverse fa¡å de estrogen.Legarea lui de subunitå¡ile receptorilor GABA-A,determinå cre¿terea efectului inhibitor ¿i reducereaexcita¡iei mediate de glutamat la nivelul lobului tem-poral. La nivel de genom, cre¿te sinteza GABA ¿inumårul total al subunitå¡ilor receptorilor GABA-A.

Simplificând lucrurile putem spune cå estrogeniisunt proconvulsivan¡i ¿i pregesteronul anticonvul-sivant (4).

3. PUBERTATEA ªI EPILEPSIA CATAMENIALÅ

Expresia fenotipicå a epilepsiei se modificå la pu-bertate. Multe din sindroamele epileptice la pubertatefie se remit, fie î¿i fac debutul. Astfel epilepsia mio-clonicå juvenilå ¿i epilepsia fotosensibilå, mai frec-vente la fete, î¿i fac apari¡ia de obicei la vârsta puber-tå¡ii, iar absen¡ele ¿i epilepsia rolandicå benignå deobicei dispar.

Aproximativ 200 de femei cu epilepsie au fostincluse într-un studiu retrospectiv pentru a determinavârsta de apari¡ie a menarhei. Concluziile au fost cåepilepsia nu influen¡eazå vârsta de apari¡ie a acesteia¿i aproximativ 30% dintre paciente au prezentat lapubertate o exacerbare a crizelor (fie ca frecven¡åfie ca apari¡ie a unor tipuri mai severe de crize), maiales cele cu epilepsie focalå. Peste 1/3 din pacientelecu epilepsie generalizatå primarå au avut debutulacesteia în primele ¿ase luni de la apari¡ia mens-trua¡iei.

Studii efectuate pe specii diverse de animale audemonstrat cå receptorii estrogeni sunt mai den¿i înanumite structuri precum hipotalamus, sistem limbic,iar cei progesteronici la nivelul trunchiului cerebral¿i måduvei. Receptorii steroizi au o distribu¡ie diferitåla nivel cerebral în perioada prepubertarå fa¡å de ceapostpubertarå. Astfel, receptorii estrogeni sunt dispu¿iprepubertar majoritar în neocortex, iar la maturitatese concentreazå mai ales în cortexul limbic (amig-dalå, hipocamp). Aceastå constatare ar putea constituiuna din explica¡iile pentru schimbarea expresiei feno-tipice a epilepsiei la pubertate.

Pe lângå efectele clasice (caracterele sexuale fe-minine, efecte metabolice, distribu¡ia ¡esutului adi-pos) estrogenii au ¿i efecte asupra dispozi¡iei (euforie,


anxietate, efecte antidepresive), efecte cognitive.Progesteronul are efecte inverse fiind anxiolitic,anticonvulsivant ¿i sedativ.

Schimbårile serice ale hormonilor de-a lungulciclului influen¡eazå excitabilitatea neuronalå maiales la femeile care prezintå crize legate de ciclulmenstrual-epilepsie catamenialå („catamenial“ =„katamenios“ = lunar). Aceasta se define¿te prinschimbarea frecven¡ei sau severitå¡ii crizelor în func-¡ie de ciclul menstrual. Sir Charles Lococh descrieîn 1857 pentru prima oarå rela¡ia dintre epilepsie ¿iciclul menstrual. Epilepsia catamenialå este abordatåde Sir Williams Richard Gowers în 1881 când descrieprima serie de cazuri la femei cu crize legate demenstrua¡ie.

Inciden¡a e foarte diferitå în func¡ie de surselecitate (10-78%) din cauza criteriilor ¿i a metodolo-giilor diferite. Se apreciazå ca aproximativ 1/3 dinfemei au epilepsie catamenialå, mai ales cele cuepilepsie generalizatå.

Buna func¡ionare a axului hipotalamo-hipofizo-ovarian este responsabilå de existen¡a unui ciclumenstrual normal. Acest sistem regleazå interac¡iu-nile dintre neurohormoni GnRH, gonadotrofinelehipofizare ¿i steroizii gonadali printr-un mecanismde feed-back. Secre¡ia pulsatilå a GnRH e influen¡atåde un numår de modulatori cerebrali precum cateco-lamine ¿i opioizi endogeni. Ciclul hormonal normalare o lungime de 24-35 zile. Ovula¡ia se caracteri-zeazå printr-un „peak“ estrogenic, iar faza perimens-trualå ¿i menstrualå, printr-o scådere a progeste-ronului.

Studiind 184 de femei cu epilepsie temporalå re-fractarå Herzog ¿i colaboratorii descriu trei tipuri aleepilepsiei catameniale:

C1 = o cre¿tere a crizelor zilnice în timpul fazeimenstruale (ziua -3 la +3);

C2 = faza periovulatorie – cre¿terea crizelor înfaza ovulatorie ( ziua 10-13);

C3 = când frecven¡a ¿i intensitatea crizelor e maimare în zilele 11-17 (faza ovulatorie, lutealå ¿i mens-trualå).

Diagnosticul epilepsiei catameniale este stabilit prindocumentarea orarului crizelor ¿i a ciclului menstrual.Determinarea ovula¡iei se poate face prin detectareacre¿terii temperaturii cu cel pu¡in 0,70, determinareaLH urinar, a progesteronului seric sau biopsia de endo-metru (5).

Tratamentul se bazeazå pe rezultatele unor studiiefctuate pe loturi mici ¿i necontrolate sau pe observa¡iianecdotice. Se impune optimizarea schemei de anti-epileptice, eventual tratament hormonal (contracep-tive cu doze reduse de estrogeni ¿i crescute de pro-gesteron, antagoni¿ti estrogenici, agoni¿ti GnRH),

benzodiazepine, acetazolamida. Aceasta din urmåinhibå anhidraza carbonicå, producând o acumularede CO2 în creierul animalelor de experien¡å, avândrol preventiv în apari¡ia crizelor. Se folose¿te de peste50 de ani perimenstrual, pe baze anecdotice. Nici efec-tul diuretic propus ca mecanism de ac¡iune nu a fostconfirmat deoarece balan¡a hidricå în timpul mens-trua¡iei este aceea¿i la femeile cu epilepsie catamenialå¿i la cele fårå epilepsie catamenialå, masa hidricåråmânând neschimbatå dupå administrarea Aceta-zolamidei. Se administreazå în doze de 4 mg/kg,maxim 1 g/zi în 1-4 prize, 5-7 zile perimenstrual.

4. CONTRACEPºIA

Se apreciazå la aproximativ 65 milioane numårulde femei din intreaga lume care utilizeazå contracep-tive hormonale orale. Cele mai utilizate sunt prepa-ratele care con¡in un estrogen sintetic de genuletinilestradiol ¿i un progestin. În 1970 sunt semnalateprimele cazuri anecdotice de sarcini nedorite la femei-le consumatoare de antiepileptice ¿i contraceptiveorale. Studii ulterioare au aråtat intr-adevår cå laaceastå categorie de paciente rata sarcinilor nedoriteeste de 8,5% fa¡å de 1-3% în popula¡ia sånåtoaså.MAE care interferå cu sistemul enzimatic al citocro-mului P450 determinå modificåri în metabolismul ¿ilegarea proteicå a hormonilor endogeni ¿i a celorexogeni din contraceptive. Ele reduc nivelul hormo-nilor steroizi ducând la un e¿ec al contracep¡iei demai mult sau egal cu 6%/an (6).

Aceste medicamente inductoare sunt: Fenobar-bital, Primidon, Fenitoin, Carbamazepin, barbitu-rice, Topiramat, la peste 200 mg, Oxcarbazepin ladoze mari. Riscul e cu atât mai mare cu cât concen-tra¡ia de estrogeni din preparat este mai micå saucel pu¡in egalå cu 35 µg. Tendin¡a actualå este de afolosi cantitå¡i mai mici de estrogeni pentru a reduceriscurile de tromboembolism la consumatoarele decontraceptive. Dar în cazul pacientelor care utilizea-zå medica¡ie inductoare enzimaticå, recomandårilesunt de a le folosi pe cele cu estrogeni în cantitatemare (= 50 µg) ¿i o a doua metodå contraceptivåsimultan. Preparatele ce con¡in numai progestin nus-au dovedit eficiente la pacientele cu epilepsie tra-tate cu inductoare enzimatice.

Existå ¿i MAE neutre din acest punct de vedere(Vigabatrin) sau inhibitoare (Felbamat, Valproat)care nu scad eficien¡a CO.

Totu¿i interac¡iunea MAE ↔ CO trebuie privitåîn dublu sens. Astfel s-a demonstrat cå nivelele sericede Lamotrigine (LTG) sunt reduse cu peste 50% lapacientele consumatoare de CO, fa¡å de cele non-consumatoare, astfel cå în aceste situa¡ii este necesarå


compensator cre¿terea dozei zilnice (7). De aseme-nea LTG reduce nivelul seric al CO cu 25%.

Aceste date recente explicå observa¡iile anecdo-tice referitoare la agravarea crizelor prin introdu-cerea CO sau apari¡ia efectelor adverse la oprireaadministrårii CO. De asemeni s-a constata ca nivelulLTG in sarcina scade cu fiecare trimestru prin cre¿te-rea clearence-ului renal.

A¿adar utilizarea LTG la femeile de vârstå fertilåcu epilepsie este condi¡ionatå de monitorizarea ni-velurilor serice ale antiepilepticului atat în cazulutilizårii de CO, cât ¿i pe parcursul sarcinii din cauzamodificårilor de clearance (8).

5. FUNCºIA REPRODUCTIVÅ

Peste jumåtate din femeile ¿i bårba¡ii cu epilepsiemai ales de lob temporal , prezintå disfunc¡ii sexuale.Crizele determinå perturbarea func¡iilor în structu-rile cerebrale care mediazå comportamentul sexual:cortexul limbic, lobul frontal, sistemul nervos vege-tativ ¿i în eliberarea hormonalå pulsatilå din axulhipotalamo-hipofizo-ovarian.

Dezechilibrele hormonale precum scåderea es-trogenului, progesteronului, testosteronului, sau cre¿te-rea prolactinei se coreleazå mai frecvent cu disfunc¡iilesexuale.

O altå cauzå pentru disfunc¡iile sexuale o repre-zintå medicamentele antiepileptice; ele ac¡ioneazåfie direct la nivelul cortexului cum este cazul ben-zodiazepinelor, fie indirect prin scåderea niveluluiseric hormonal, ca în cazul inductoarelor enzimatice.

Gabapentinul poate determina scåderea libidou-lui ¿i anorgasmie la doze relativ mici de 600 mg (9).

Condi¡iile psihosociale precum stigmatizarea,pierderea respectului de sine, restric¡iile din via¡a coti-dianå, protec¡ia exageratå din partea familiei, tulbu-rårile cognitive, psihice sunt în parte råspunzåtoarede disfunc¡iile sexuale. Crizele pot restric¡iona opor-tunitatea de a forma ¿i men¡ine rela¡ii intime. Pacien¡iicu epilepsie erau pânå nu demult stigmatiza¡i, fiin-du-le interzis dreptul la cåsåtorie sau procreare în¡åri cu tradi¡ii democratice. Astfel de legi au fostabrogate în 1970 în Marea Britanie ¿i în 1980 în unelestate din SUA.

S-a aråtat cå rata fertilitå¡ii la femeile cu epilepsieeste reduså cam cu 1/3 fa¡å de popula¡ia sånåtoaså.Un studiu fåcut în Anglia pe 2.052.922 de femei, ademonstrat o ratå a fertilitå¡ii de 47,1‰ la cele cuepilepsie fa¡å de 62,6‰ la cele sånåtoase (10).

Cauzele reducerii fertilitå¡ii sunt multiple. O ratåscåzutå a mariajului, cåsåtorii tardive, izolare socialå,teama de riscul transmiterii bolii la nou nåscu¡i, teamade riscul malformativ indus de MAE, sunt motive

de reducere a fertilitå¡ii. Tulburårile cognitive saude personalitate intervin ¿i ele alåturi de reac¡iileadverse ale MAE sau factorii genetici. Pânå la 1/3din paciente au cicluri anormale (sub 23 sau peste35 zile). Peste 1/3 din ciclurile menstruale ale pacien-telor cu crize generalizate sunt anovulatorii.

Disfunc¡iile endocrine constau în modificarea con-centra¡iei LH, a secre¡iei pulsatile a prolactinei, anivelelor de steroizi. Acestea sunt prezente atât la fe-meile cu epilepsie consumatoare de MAE, cât ¿i lacele care nu folosesc MAE. Valproatul inhibå meta-bolismul steroizilor ¿i cre¿te nivelul de testosteron ¿idehidroepiandrosteron.

Ovarele polichistice sunt descrise la 20-40% dinfemeile cu epilepsie evaluate ultrasonografic trans-vaginal. Aceste femei au un index de maså corporalåpeste 25 kg/m2, hirsutism, anomalii de ciclu mens-trual, cicluri anovulatorii. Nu este clar dacå aceaståcondi¡ie este similarå cu cea a sindromului ovarelorpolichistice.

Un consens din octombrie 2004 recomandå pune-rea diagnosticului de sindrom al ovarelor polichistice(SOP) pacientelor care prezintå douå din cele treicriterii de diagnostic: prezen¡a chisturilor ovariene,cre¿terea testosteronului sau semne de hiperandro-genism ¿i cicluri anovulatorii.

La trecerea de la VPA la LTG, la femei cu sindro-mul ovarelor polichistice, s-a ob¡inut o scådere anivelului seric al insulinei, testosteronului ¿i o scåderea BMI (body mass index).

Identificarea SOP este importantå deoarece acestepaciente asociazå toleran¡å alteratå la glucozå curezisten¡å la insulinå, profil lipidic anormal ¿i risc decancer endometrial de 3 ori mai mare.

Un studiu recent publicat în martie 2006 pe 832de femei tratate cu LTG în monoterapie ¿i terapieadåugatå, demonstreazå o tolerabilitate ¿i o eficaci-tate bunå în privin¡a greutå¡ii corporale, a modificå-rilor cutanate, a ciclului menstrual, a dispozi¡iei (11).

6. CONCEPº¡IA

În SUA, 40% din sarcini sunt neplanificate. 50%din mamele cu sarcini planificate nu au consultatmedicul înaintea concep¡iei (12). De aceea femeilecu epilepsie în perioada fertilå trebuie educate siste-matic, planificarea sarcinii fåcându-se în colaboraremultidisciplinarå.

Redåm mai jos recomandårile Academiei Ameri-cane de Neurologie elaborate în 1998 (12).

Înaintea concep¡iei, pacientele trebuie informateprivind:• suplimentarea cu acid folic, care se va face pe toatå

durata sarcinii în dozå de 600 µg/zi ¿i 500 µg/zi în


timpul alåptatului; recomandarea este valabilåpentru toate femeile ce devin gravide; deficien¡ade acid folic produså în special de MAE de primågenera¡ie inductoare enzimatice ar fi responsabilåîn parte de apari¡ia malforma¡iilor congenitale;

• poten¡ialul teratogen al MAE;• considerarea optimizårii terapiei antiepileptice;

când este posibilå (farå crize sub tratament 3-5 ani,traseu EEG normal, examen neurologic clinic nor-mal), întreruperea MAE trebuie så se facå cu celpu¡in 6 luni înaintea concep¡iei, deoarece risculrecuren¡ei este maxim în acest interval; aceea¿iregulå se aplicå ¿i pentru modificarea schemei fieprin reducerea dozelor, fie prin schimbarea MAE;pe durata sarcinii trecerea la un alt MAE doar pen-tru motivul reducerii riscului teratogen nu estepermiså;

• posibilitatea schimbårii frecven¡ei crizelor în sarcinå;• importan¡a complian¡ei ¿i în timpul sarcinii;• monitorizarea nivelului seric în timpul sarcinii

astfel: pentru cele cu evolu¡ie stabilå pe duratasarcinii nivelul seric al MAE trebuie determinatînaintea concep¡iei ¿i apoi la începutul fiecåruitrimestru ¿i în ultima lunå de sarcinå, iar dacå evo-lu¡ia o impune, mai des; MAE se monitorizeazå ¿iîn primele opt såptåmâni postpartum.

• riscul transmiterii bolii: femeile tratate cu CBZ ¿iVPA, vor face testul pentru alfa-fetoproteina însåptåmâna 14-16, ultrasonografie performantå însåptåmâna 16-20 ¿i eventual amniocentezå cudeterminarea alfa-fetoproteinei ¿i acetilcolines-terazei în lichidul amniotic;

• suplimentarea cu vitamina K: gravidele vor lua 10mg vitamina K per os/zi în ultima lunå de sarcinå(mai ales cele tratate cu MAE inductoare enzimatice)¿i fåtul la na¿tere va primi 1 mg i.v. sau i.m;

• avantajele ¿i dezavantajele alåptatului.

7. SARCINA

În perioada sarcinii ne putem confrunta cu douåsitua¡ii: o femeie cu epilepsie care devine gravidå sauo femeie aparent sånåtoaså care în sarcinå prezintå oprimå crizå epilepticå. Rela¡ia epilepsie-sarcinå estebilateralå. Modificårile fiziologice din timpul sarciniise reflectå în farmacocinetica ¿i farmacodinamicaMAE. Astfel apare o cre¿tere a volumului de distri-bu¡ie, o cre¿tere a clearence-ului renal, o modificare aactivitå¡ii enzimatice hepatice, o scådere a proteinelorplasmatice, la care se adaugå factori precum noncom-plian¡a pacientelor

Inductoarele enzimatice ¿i mai ales Fenobarbita-lul scad nivelurile LTG, necesitând cre¿terea doze-lor, pentru controlul optim al crizelor.

Invers, Valproatul poate cre¿te nivelul LTG ¿i caurmare se impune scåderea dozelor. Datoritå acestorinterac¡iuni farmacodinamice s-a raportat cåtratamentul cu cele douå medicamente în doze micie mai eficient decât cu fiecare drog în parte la pa-cientele însårcinate (8).

S-a observat cå clearance-ul LTG cre¿te în fieca-re trimestru de sarcinå cu reducerea nivelurilor plas-matice (13 ,17).

Epilepsia determinå risc de prematuritate, avorturispontane, hemoragii vaginale, anemie, ruperea prema-turå a membranelor, hipoxia fåtului. În timpul sarcinii,frecven¡a crizelor este urmåtoarea: aproximativ la 1/3se intensificå, la 1/3 se reduce, iar la 1/3 råmâneneschimbatå.

Este dificil a prevede ce curs vor urma crizelepe timpul sarcinii. Cre¿terea nu este legatå de tipulde crize, durata bolii sau frecven¡a crizelor la o sar-cinå anterioarå.

Crizele izolate cu duratå scurtå în general nu auefecte nocive asupra fåtului, de¿i sunt cazuri anecdo-tice de moarte intrauterinå dupå o singurå crizå.

Dilema este cea a tratamentului care trebuie pede o parte så asigure un control optim al crizelor ¿ipe de altå parte så aibå riscul teratogen cel mai mic.

Riscul de malforma¡ii e dublu la femeile cu epi-lepsie (4-8% vs 2-4%) fa¡å de popula¡ia generalå,iar pentru anomalii ajunge la 15% la nou nåscu¡iiproveni¡i din mame cu epilepsie fa¡å de 4-10%.

Malforma¡iile congenitale sunt reprezentate de:defecte de tub neural, cheiropalatoschizis, cardiace,urogenitale, microcefalie, iar ca anomalii, cele cra-nio-faciale sau digitale. Toate MAE conven¡ionale seasociazå cu un risc crescut de malforma¡ii ¿i anomaliicongenitale fiind catalogate de FDA in clasa C sau D.Dozele mari ¿i politerapia cresc riscul. Valproatul ¿iCarbamazepina sunt asociate cu defecte de tub neural¿i trebuie evitate la femei cu istoric familial de spinabifida. Oricum, femeile cu epilepsie bine controlatånu trebuie descurajate de a avea copii.

Mamele tratate cu MAE pentru afec¡iuni bipolaresau cefalee au acela¿i risc crescut teratogen.

Mecanismul teratogen e prea pu¡in cunoscut. Suntimplicate susceptibilitatea geneticå, deficitul de acidfolic, teoria epoxizilor (substan¡e provenite din meta-bolismul MAE care sunt toxice pentru dezvoltareafåtului).

Din cauza naturii bolii ¿i a necesitå¡ii de a controlacât mai bine crizele, cât ¿i din cauza riscului terato-gen al MAE, nu va fi posibil ¿i etic så se realizezestudii clinice dublu-orb, controlate placebo pentrua determina riscul teratogen al MAE.

Actual existå mai multe registre de sarcinå ¿i epi-lepsie, datele colectate fiind foarte utile în practica


clinicå: nord-american, britanic, european, australian.Publicarea on-line în septembrie 2005 a dateloracumulate în registrul britanic de sarcinå ¿i epilepsiereprezintå un exemplu concret. Concluziile acestuistudiu observa¡ional prospectiv pe datele acumulate8ntre 1996-2005 pe 3607 cazuri sunt:• 96% din nou-nåscu¡i nu au avut malforma¡ii ma-

jore (MM);• rata de MM a fost mai mare la politerapie vs. mo-

noterapie ¿i mai ales când s-a asociat VPA;• pentru monoterapie, expunerea la CBZ a fost

asociatå cu cel mai mic risc;• existå tendin¡a ca LTG så fie asociat cu mai pu¡ine

MM decât VPA, dar constatarea nu a mai fostvalabilå la doze mari (> 200 mg) de LTG (14).Rezultatele Registrului European de Sarcinå ¿i Epi-

lepsie, EURAP, publicate on-line în decembrie 2005,reprezintå date valoroase pentru practica clinicå. Eleau fost ob¡inute pe un studiu prospectiv pe un lot de1956 de sarcini provenite de la 1882 femei. 58,3%nu au prezentat crize pe toatå durata sarcinii. Crizeleau råmas neschimbate la 63,6% (luând ca referin¡åfrecven¡a crizelor din primul trimestru). La na¿terecrizele au apårut la 60 de paciente (3,5%), iar dintreacestea, 36 au prezentat status epilepticus, din carenumai 12 au avut status convulsiv. Riscul mai marede crize printre pacientele tratate cu oxcarbazepin ¿inecesitatea cre¿terii dozelor pentru oxcarbazepin ¿ilamotrigine pe durata sarcinii, necesitå noi studii pri-vind farmacocinetica acestor medicamente.

8. NOU NÅSCUºII MAMELOR CU EPILEPSIE

Efectul epilepsiei ¿i a MAE asupra nou nåscu¡iloreste controversat. Unele studii pe loturi mici relevåriscul de reducere al QI, întârziere în dezvoltare, tul-buråri comportamentale (autism, hiperactivitate). To-tu¿i nu au fost lua¡i în calcul factori ce ¡in de QImatern, epilepsia mamei, existen¡a crizelor pe tim-pul sarcinii, folosirea de cåtre mamå a MAE saustatusul economic.

Fåtul poate fi afectat de malforma¡ii sau anomaliicongenitale, hemoragii, risc de epilepsie. Epilepsiapaternå are un impact mai mic de transmitere la fåtdecât cea maternå. Nou nåscutul mai poate prezentagreutate micå la na¿tere, prematuritate, dificultå¡ide hrånire, hipoxie, sindromul de sevraj la MAE.

Studii privind MAE în timpul ¿i dupå na¿teredemonstreazå un transfer placentar crescut pentrumedica¡ia de primå genera¡ie ¿i o excre¡ie micå saumoderatå în lapte. Pentru noile MAE studiile suntlimitate. Ele aratå un transfer mare placentar pentruLTG, Oxcarbazepin, TPM, Zonisamid ¿i un raportsubunitar pentru concentra¡ia lapte/plasmå la LTG,

TPM, ZNS. Pentru Levetiracetam excre¡ia în lapteeste foarte mare (15).

O crizå tonico-clonicå în timpul sarcinii determinåacidozå ¿i hipoxie maternå ¿i fetalå. Tot ea, chiar deduratå foarte scurtå, determinå reducerea båtåilor fetalepentru mai mult de 20 de minute. Crizele de orice tipdin primul trimestru se asociazå cu o ratå mai mare demalforma¡ii, ce ajunge la 12,3% vs. 4% la nou nåscu¡iiale cåror mame nu prezintå crize în primul semestru.Al¡i autori înså nu gåsesc aceea¿i corela¡ie.

Crizele din sarcinå determinå un risc crescut dedisfunc¡ii cognitive.

9. METABOLISMUL OSOS

MAE afecteazå metabolismul osos la copii, ado-lescen¡i ¿i adul¡i. Dacå experien¡a cu medicamentelede primå genera¡ie care sunt inductoare enzimatice(Fenobarbital, Fenitoin, Carbamazepin), relevå un risccrescut de osteopenie, osteoporozå ¿i fracturi la utili-zatoarele lor, pentru noile medicamente aprobate dupå1990, existå pu¡ine studii în acest sens.

Mecanismele prin care aceste medicamente inter-vin în metabolismul osos sunt incomplet cunoscute:reducerea nivelului metaboli¡ilor vitaminei D, reducereaabsorb¡iei de Ca, alterarea råspunsului la hormonul pa-ratiroidian, hiperparotiroidism, afectarea formårii osu-lui, a resorb¡iei, deficitul de calcitoninå, vitamina K.

Unele studii privind efectele LTG asupra metabo-lismului osos relevå faptul cå acest medicament nuinfluen¡eazå constante biochimice precum: calciul,fosfa¡ii, fosfataza alcalinå, markerii activitå¡ii osteo-cla¿tilor ¿i osteobla¿tilor.

Aproximativ 10% din femeile cu epilepsie au o de-mineralizare prematurå, mai ales dacå sunt consu-matoare de antiepileptice inductoare enzimatice.

Screeningul cu DXA (dual-energy x-ray absorp-tiometry scans) la nivelul coloanei sau ¿oldului estenecesar la femeile cu risc ¿i se repetå la fiecare doiani sau în cazul apari¡iei fracturii.

Factorii de risc pentru osteopenie ¿i osteoporozåsunt: denutri¡ie, lipsa activitå¡ii fizice, afec¡iuni neu-romusculare, persoane institu¡ionalizate, tratamentulcu MAE inductoare enzimatice, fumatul, alcoolismul,corticoterapia, menopauza.

Se impune suplimentarea cu Ca ¿i vitamina D.Mamele care alåpteazå vor lua 1200-1500 mg Ca/zica ¿i femeile în premenopauzå ¿i cele în menopauzåfårå terapie de substitu¡ie.

10 . MENOPAUZA

În privin¡a menopauzei, pacienta trebuie informatådespre necesitatea ob¡inerii unui control optim al


crizelor, despre riscul osteoporozei ¿i consumul deMAE, despre terapia hormonalå de substitu¡ie (HRT).

HRT la femeile în menopauzå este controversatådin mai multe motive. Avantajele sunt reprezentatede ameliorarea imediatå a simptomatologiei instalateodatå cu menopauza: bufeuri, insomnie, dispareunie,etc. Dezavantajele sunt mai numeroase, constând în:cre¿terea riscului de stroke, de cancer de sân ¿i uterin.La femeile cu epilepsie sunt dovezi cå HRT ar accentuafrecven¡a crizelor; totu¿i preparatele care con¡in pelângå estrogen ¿i progestin, ar fi mai sigure în aceaståprivin¡å. Riscul de osteoporozå care este ¿i mai marela femeile cu epilepsie în postmenopauzå, este redusprin HRT. Crizele pot fi influen¡ate de menopauzå.Aceastå observa¡ie a fost fåcutå pentru prima datå în1978 (16). La menopauzå cam 1/3 din femei au ocre¿tere a crizelor, 1/3 o scådere a lor ¿i la 1/3 råmânneschimbate. Cele din a doua categorie sunt mai alesfemei cu istoric de epilepsie catamenialå.

BIBLIOGRAFIE

1. Morrell M J et al – Health issues for women with epilepsy: a descriptivesurvey to assess knowledge and awareness among healthcare providers.J Womens Health Gend Based Med, 2000, 9: 959-965.

2. Fairgrieve SD, Jackson M, Jonas P, Walshaw D, White K et al –Population based, prospective study of the care of women with epilepsyin pregnancy. British Medical Journal, September 16, 2000, 321, 7262.

3. Wiebe S – Managing women with epilepsy. British Medical Journal,January 1, 2000; 320, 7226.

4. Morrell MJ – Epilepsy in women: the science of why it is spesial.Neurology, September 1999, 53(1), S42-S48

5. Foldvary-Schater N, Falcone T – Catamenial Epilepsy. Neurology,2003, 61, S2-S15.

6. Morrell M – Issues For Women With Epilepsy. Western Journal ofMedicine, aprilie 1998, 168, 4.

7. Sabers A, Ohman I, Christensen J, Tomson T – Oral contraceptivesreduce lamotrigine plasma levels. Neurology, 61(4), 570-571.

8. Vajda F, Solinas C, Graham J, Hitchcock A, Eadie M – The casefor Lamotrigine monitoring in pregnancy. Journal of ClinicalNeuroscience, 13(2006), 103-104.

9. Grant AC, OH H – Gabapentin – induced anorgasmia in women. TheAmerican Journal of Psychiatry, July 2002, 159, 7.

10. Wallace H, Shorvon S, Tallis R – Age-specific incidence prevalencerates of treated epilepsy in an unselected population of 2.052.922

Dacå a¿a cum am våzut, vârsta de apari¡ie a puber-tå¡ii nu este influen¡atå de epilepsie, în cazul meno-pauzei lucrurile se schimbå. Astfel, la pacientele cuepilepsie ¿i mai ales la cele cu crize primar generalizatesau epilepsie focalå, menopauza se instaleazå cu 3-4ani mai devreme. Aceasta se coreleazå cu frecven¡acrizelor dar nu ¿i cu numårul medicamentelor, durataterapiei, tipul crizelor (18).

National Institutes of Health recomandå un aportzilnic de cel pu¡in 1000 mg/zi calciu pentru femeile¿i bårba¡ii între 25-64 ani. Aceea¿i recomandare estefåcutå ¿i pentru femeile cu HRT. Peste 65 ani la fe-meile care nu iau HRT doza cre¿te la 1500 mg/zi.

Suplimentarea de Ca este cea mai eficientå måsuråcare asigurå un aport optim. Pentru a reduce modifi-cårile de absorb¡ie produse de oxala¡ii din anumitealimente, se recomandå calciul citrat 500 mg de 2-3ori pe zi, între mese. Acesta se va lua cu minim 400 uivitamina D/zi.

and age-specific fertility rates of women with epilepsy. The Lancet,1998, 352, 1970-1973.

11. Schmitz B, Bergmann L – The use of lamotrigine in femalepatients. Nervenarzt, 2006 Mar 8, Pubmed.

12. Practice parameter: management issues for women with epilepsy(summary statement), Report of the Quality Standards subcommitteeof the American Academy of Neurology. Neurology, 1998, 51, 944-8.

13. Tran TA, Leppik IE, Blesi K et al – Lamotrigine clearence duringpregnancy. Neurology, 2002, 59, 25-251.

14. Morrow JI, Russell A, et al – Malformation risks of anti-epilepticdrugs in pregnancy: A prospective study from the UK Epilpepsy andPregnancy Register. JNNP, sept, 2005.

15. Pennell B – Antiepileptic drug pharmacokinetics during pregnancyand lactation. Neurology, 2003, 61, S35-S42.

16. Penovich P, Eck K, Economu N – Recommendations for the careof women with epilepsy. Cleveland Clinic Journal of Medicine, vol 71,S2 S49-S56.

17. De Haan GJ, Edelbrock P, Segers J et al – Gestation-inducedchanges in lamotrigine pharmacokinetics: a monotherapy study.Neurology, 2004, 63, 571-573.

18. Harden C, Labar D, Koppel B et al – Factors influencing the ageat menopause in women with epilepsy. Epilepsia, 2002, 43 (suppl 7),231-232.


T. LazårSpitalul Clinic de Neurologie ¿i Psihiatrie, Oradea

7DEMENºA CU DEBUT ACUT

STUDIU CLINIC

ABSTRACTThe present paper was initiated by the goal to decrease the number of patients labeled as dementias and by irreversible character inevolution. Our effort consist on showing clinical and laboratory features of 4 patients complying cognitive impairment or dementiapattern which have had acute onset and possible reversible evolution.

REZUMATLucrarea a fost ini¡iatå cu scopul de a reduce numårul bolnavilor eticheta¡i ca demen¡i ¿i considera¡i ca având evolu¡ie ireversibilå.Sunt prezenta¡i 4 bolnavi cu tablou clinic de declin cognitiv sau demen¡å cu debut acut ¿i evolu¡ie posibil favorabilå.

INTRODUCERE

Calificativul de acut când se referea la demen¡åstârnea în urmå cu 10-15 ani nedumerire pentru caså ajungå o entitate recunoscutå ¿i clasificatå: de-men¡a vascularå cu debut acut codificatå F.01.0(ICD-10 – clasificarea tablourilor mentale ¿i de com-portament).

Debutul acesta acut sugereazå eventual un prog-nostic mai favorabil dar nu neaparat, mai importantesunt leziunile, bineîn¡eles. Criteriul cronologic oferåtotu¿i o anumitå func¡ionalitate, operativitate, eficien¡åîn orientarea diagnosticå ¿i în luarea deciziei de aurma o anumitå cale terapeuticå.

Existå, din acest punct de vedere, un grup de de-men¡e care pot apårea la orice vârstå: posttraumatice,hidrocefalia cu presiune normalå, toxice, din afec-¡iunile neurologice, din bolile infec¡ioase.

În fixarea cadrului afec¡iunilor demen¡iale se îm-binå douå categorii de factori: cei organici-neurologici¿i cei psihopatologici. Ace¿tia din urmå includ: deficitulapårut la nivelul operårii deductive logice, dar ¿i lanivelul aprecierii critice ¿i a autocontrolului, de caredepinde ancorarea subiectului în lumea exterioarå.

Interpretarea demen¡elor în ace¿ti termeni –psihopatologici – psihiatrici – s-ar fi putut închidecircular dacå nu s-ar fi pus în eviden¡å leziunimorfologice ¿i/sau nu s-ar fi relevat tulburåri func-¡ionale: vasculare ¿i neuronale chiar ¿i acolo undenu erau de presupus, unde aceste interpretåri påreauså fi spus ultimul cuvânt. Totul depinde pânå la urmåde nivelul de investigare, de performan¡ele aparaturiiutilizate.

Faptele care estompeazå limitele dintre aceste 2grupe de factori sunt nenumårate, pe câteva le-amsistematizat din literaturå ¿i uneori le-am utilizat înpracticå proprie.

Cu Phineas Gage (cazul princeps cu leziune trau-maticå de lob frontal drept care a devenit un alt om„no longer was Mr. Gage“, adicå exact în ce prive¿teaprecierea criticå, autocontrolul) se spune, ¿i pe bunådreptate, cå a fost cel pu¡in amprentatå epoca identi-ficårii legåturilor dintre anumite structuri cerebrale ¿ianumite func¡ii psihice.

Demen¡ele vasculare (D.V.) au un status mentalcare sugereazå tulburåri ale conexiunilor dintre struc-turile profunde spre lobii frontali dar nu au, de regulå,tulburåri de memorie ca în boala Alzheimer (D.A.),dacå înså în procesul vascular este cuprins ¿i hipo-campul asemenea hipomnezie este prezentå.

În D.A. s-au pus în eviden¡å infarcte vasculare la35% dintre deceda¡ii autopsia¡i, de¿i respectau crite-riile de includere în aceastå boalå. Prin examinåriRMN au fost relevate leziuni în substan¡a albå lapacien¡i cu D.A. în aceia¿i propor¡ie. Dacå au fostexaminate piesele histopatologic la asemenea bolna-vi au fost gåsite 70-90% modificåri amiloide învasele corticale mici, care duc la hipoperfuzie (4).

Metoda FLAIR a eviden¡iat în D.A. leziuni nu nu-mai în substan¡a albå ci ¿i în scoar¡a cerebralå care nuapåreau la RMN.

Prin metode fiziopatologice s-a demonstrat cåîn D.V. cre¿te rezisten¡a vascularå ¿i scade rezervavascularå, în D.A. ace¿ti parametri nu sunt modifica¡idar existå o hipoperfuzie în artera silvianå datoratå¡esutului cerebral atrofic.

Fapte – precum infarctul incomplet selectiv desubstan¡å albå, un asemenea infarct care înconjoaråun infarct central de dimensiuni reduse, alåturi descåderea extrac¡iei de oxigen la demen¡i (Yao ¿i al¡ii,1992 cit. 5) apreciat prin P.E.T. au dus la estompareacontrastului dintre factorii psihopatologici ¿i organici.

Aceste dovezi morfologice ¿i func¡ionale au lå-murit multe dintre mecanismele D.V. ¿i a altor demen¡e


prin mecanisme cunoscute ¿i recunoscute, dar încånu se poate stabili cu exactitate legåtura cauzå-efect.Faptele de neuromorfologie ¿i neurofiziologie pot fideterminante, pot contribui sau pot doar coexista cusindromul cognitiv. Dupå o anumitå vârstå factorulvascular poate fi considerat un factor de risc, poate såcontribuie doar la progresia ¿i aspectul clinic al unuibolnav care tot ar fi fåcut D.A.

PREZENTAREA PACIENºILOR

Obs. 1

• Bolnavul D.N., 72 ani din mediul rural;• Nimic semnificativ în antecedente

Motivele internårii: este adus de familie pentrucå „s-a schimbat ca om“ – este apatic, dezorientat înpropria gospodårie ¿i în vecini, dezorientat în timp,nu ¿tie så-¿i facå treburile zilnice, uitå obiectele, nu-¿i aminte¿te numele celor din jur.

Istoricul bolii: cu o lunå în urmå a prezentat untraumatism minor frontal drept, dupå 2 såptåmânia început så se schimbe ¿i în ultimele zile acuza ¿iu¿oarå cefalee ¿i remarcaserå apar¡inåtorii un u¿ordeficit pe hemicorpul stâng.

Ex. pe aparate: în limita vârsteiEx. neurologic: urmåre¿te mai mult evenimentele

cu hemicâmpul vizual drept, fårå så fie hemianopsic,frust sindrom piramidal stâng dar cu semnul Babinskibilateral prezent, dizartric, dezorientat în timp ¿i spa-¡iu, nu-¿i gåse¿te salonul, rezultate foarte slabe laprobele ninezice uzuale.

Exploråri:F.O. – vene u¿or dilatate;EEG – unde D polimorfe izolate ¿i sub formå de

descårcåri;LCR – 9 elem. mononucleare/3 Pandy ±, proteino-

rahia – 58 mg%C.T. – indicat pentru cå factorul traumatic era

prezent, clinic ¿i paraclinic nu respecta criteriile deleziune ischemicå (doar vârsta) (figura 1).

Rezultat postoprator bun. Va fi urmårit.

Obs. 2

• Bolnavul C.A., 47 ani din Oradea, muncitor cali-ficat, lucrând pe ma¿ini cu comandå automatå;

• psihotraume familiale ¿i la locul de muncå.Motivele internårii: tulburåri de vorbire debutate

brusc.Istoricul bolii: cu 24 ore înainte. Fiind nelini¿tit ¿i

cu tulburåri grave de comunicare se considerå necesarun consult psihiatric. Pacientul nu este con¿tient detulburårile sale neuropsihice ¿i ini¡ial refuzå internarea.Dupå câteva ore acceptå så fie spitalizat.

Ex. clinic: T.A. 160/90 mmHg obezitate > 20 kgEx. neurologic: parezå facialå dreaptå tip central;

probe de parezå pozitive la dreapta, Babinski dreapta,vorbirea constå în formule standardizate, parafazii,perifraze uneori, în¡elege doar ordine gestuale ¿i ver-bale simple, nu se poate între¡ine un dialog; scrie copiatfidel ¿i nu-¿i poate citi cele câteva litere; comunicarea(ca urmare a tulburårilor de în¡elegere ¿i exprimare avorbirii dar ¿i ca urmare a faptului cå este agitat psiho-motor ¿i uneori chiar agresiv) – este dificilå.

Diagnosticul clinic: Hemiparezå dreaptå cu afaziemixtå – Declin cognitiv – Ictus ischemic SilvianSuperficial. HTA. Obezitate.

Exploråri: VSH, glicemie, uree, ex. urinå, lipide,colesterol, LCR, EEG – în limite normale (figurile2, 3).

Figura 1Hematom cronicincapsulat F.T.O.drept

Figura 2CT- zonå dehipodensitate P.T.O.stg.

Figura 3R.M.N. – Zona seobservå mult maibine ¿i cuhipersemnal pe oarie mai extinså


Tratament: hipovensor, vasoactiv – hemoreao-ligic, antiagregant plachetar, Atorvastatin 20 mg,Cerebrolysin f.10 ml.

Evolu¡ie favorabilå: au cedat semnele de parezå,s-au ameliorat tulburårile de în¡elegere ¿i exprimarea vorbirii, a råmas cu idea¡ia reduså.

La control dupå 3 luni a ob¡inut 22 puncte la MiniMental Scale – „demen¡å medie“, deoarece la punctele5 ¿i 6 din chestionar nu poate ob¡ine nici un punct.

Obs. 3.

• Bolnavul B.T., 64 ani, profesor la o ¿coalå medieîn Oradea.

• Fårå antecedente patologice.Motivele internårii ¿i istoricul: în timp ce-¿i fåcea

gimnastica de diminea¡å prezintå brusc cefalee, deficitmotor pe hemicorpul drept, tulburårile de vorbire.

Ex. obiectiv: normoponderal. T.A. 140/85 mmHgEx. neurologic: nistagmus la privirea spre stânga,

hemiparezå dreaptå egal distribuitå ¿i pe membrulsuperior ¿i pe cel inferior, afazie mixtå.

Examinårile de laborator uzuale, EKG, EEG – înlimite normale; LCR – asp. normal ¿i con¡inutul deasemenea.

Se considerå necesar examen CT de urgen¡å fiindsuspectat de hemoragie intraparenchimatoaså avândîn vedere circumstan¡ele în care a apårut, prezen¡acefaleei de la debut, distribu¡ia egalå a deficitului neu-rologic (figura 4).

Tratamentul: Metoclopramid, Algocalmin, Ruto-sid+Vitaminå C, Furosemid 210 mg, ¿i dupå 24 oreManital 3150 ml, Xootropyl 2800 mg.

În timpul spitalizårii se manifestå pe lângå sem-nele de deficit neurologic ¿i tulburåri psihice: indife-ren¡å, gatism, dezorientare, uneori agresivitate fa¡å deobserva¡iile personalului medical care erau determinatede faptul cå înjura (vorbirea automatå revenea) ¿imurdårea lenjeria ¿i pere¡ii.

La examenul LCR de control aspectul era normal(dupå 10 zile). A urmat tratament de recuperare moto-rie, ¿i activå, exerci¡ii de recuperare afaziologicå.

La controlul de 3 luni pe lângå hemipareza dreaptåspasticå frustå prezenta un declin cognitiv u¿or ob¡i-nând la testul MMS 26 puncte.

Obs. 4

• Bolnava F.C. – 51 ani, mediu urban• Fumåtoare pasionatå, loc de muncå: depozit de

combustibil; încålzire cu sobå neadecvatå. Tatåldecedat printr-o boalå cardio-vascularå, la o vârstånu prea înaintatå.Istoricul bolii: se interneazå dupå 2 såptåmâni

de la data la care se prezentase la medicul de familiepentru cefalee. Diagnosticul men¡ionat la acea datå:insuficien¡å circulatorie vertebro-bazilarå; spondilo-zå cervicalå; lacunarism cerebral. Dupå 1 såptåmânåde la data respectivå a fost examinatå de cåtre mediculneurolog de teritoriu dg. sindrom HIC, polineuro-patie de etiologie neprecizatå.

Motivele internårii: nu se putea comunica – pa-cienta fiind mai tot timpul somnolentå, comporta-mentul era placid, docil, cu respectarea stereotipiilorde alimentare ¿i necesitå¡i fiziologice.

Ex. general: rela¡ii în limite normale.Ex. neurologic: somnolen¡å cu ritm ¿i frecven¡å

respiratorie normlå cu minimå cianozå cervico-cra-nianå, bolnava ¡inea ochii închi¿i cu for¡å de ocluzienormalå (dar nu prezenta realmente fotofobie ¿i sem-ne meningeale), råspundea doar la întrebårile uzuale¿i doar stereotip. Semne piramidale dreapta ¿i u¿oaråîntoarcere a capului spre stânga , hipertonie de tippiramidal, dar mai ales extrapiramidal cu semneleNegro ¿i Noica – prezente bilateral.

Dintre exploråri:EEG-ul cu unde lente din banda q ¿i D cu minimå

preponderen¡å stângå la prima examinare ¿i agravareaaspectului pe parcurs (unde D poli- ¿i monomorfe).

LCR-ul cu Pandy+, proteinorahie 80-100 mg%,elemente 14-64/3 – mononucleare a evoluat în ace¿tiparametri aproximativ 3 luni. La primele determinårirezultate patologice au mai apårut: proteina C reactivåpozitivå, fibrinogenul 1029 mg%;

Celelalte teste: ex. urinå, VSH, Hemoleucogramå,uree, creatininå, lipide, rgr. pulmonarå, EKG ¿i VDRL,ELISA, Triptofan – au fost negative.

CT – planificatå la o datå diferitå de examinareaRMN (Euromedic Arad) (figura 5).

RMN era necesarå explorarea pentru cå suferin¡aclinicå era mult mai gravå decât aråta imaginea CT(figurile 6, 7).

Toate tratamentele: antiinflamatoare, antibiotice,hemoreologice – pentoxifilin (mare fumåtoare) vaso-active, antiagregante plachetare, neuroprotectoare –neuroplasticitate (piracetam, cerebrolysin), antiparkin-soniene nu au influen¡at în vreun fel evolu¡ia.

Figura 4Hemoragie

intratalamicå ¿i bra¡ulposterior al capsulei

interne stg.


Tulburårile cognitive au råmas grave – o demen¡åprofundå. Dupå multe reluåri de examinåri ¿i întoarcerila istoricul bolii (rude, colegi de serviciu, medicul defamilie) am interpretat suferin¡a ca atrofie cerebralå –corticalå ¿i subcorticalå – prin intoxica¡ie subacutå cuoxid de carbon. Demen¡å acutå (ca instalare).

DISCUºII

1. În 1997 am vrut så prezint o bolnavå la un congresde Gerontopsihiatrie. Bolnava se internase cu untablou clinic de demen¡å survenitå în diminea¡azilei internårii. Era cardiacå, cu fibrila¡ie atrialåcronicå ¿i cu LCR normal. Tot tabloul clinic acedat la tratament anticoagulant, cardiotonic,vasoactiv. Din cauza lipsei de documenta¡ie ¿iimagisticå, ¿i nu numai, prezentarea – comu-nicarea nu a mai avut loc. Speran¡a cå asemeneapacien¡i pot så mai aparå råmâne.

2. Primul pacient l-am prezentat pentru a sublinia,alåturi de foarte mul¡i al¡i autori, discrepan¡a dintresimptomele psihiatrice foarte bogate ¿i semneleneurologice destul de discrete în cazul hematoa-melor subdurale (cronic încapsulat) ¿i importan¡aintervalului lucid pentru stabilirea diagnosticului.Chiar dacå diagnosticul e o banalitate pentru unexamen CT nu cred cå stricå så ne reamintim acestdiagnostic.Legåtura cu demen¡a la acest pacient este o preo-cupare pe mai departe fiind la vârsta aterosclerozei¿i posibil D.A.

3. Observa¡iile 2 ¿i 3 le-am încadrat în declin cog-nitiv prelungit ¿i le-am påstrat pentru nota opti-mistå pe care poate så o dea tratamentul unorleziuni neurologice chiar ¿i în prezen¡a unor simp-tome psihiatrice dramatice.Localizarea leziunilor: confluen¡a P.T.O. în emis-ferul dominant (Obs. 2) ¿i respectiv, talamusulcu edem în jur tot în emisferul dominant (Obs. 3)face parte dintre ictusurile unice strategic plasatecare pot evolua cu asemenea tulburåri cognitive¿i pot duce în alte situa¡ii la demen¡e ireversibile.(Matsushita cit. 1).

4. Pentru ultima pacientå, documenta¡ia în direc¡iaunei vasopatii difuze: displazia fibro-muscularå,CADASIL, sau encefalopatii de altå naturå ne lip-se¿te. Evolu¡ia a fost ¿i råmâne una gravå – ca ¿ileziunile cerebrale.

Figura 5Leziune micå

hipodenså P.O. stâng

Figura 6Zone de hipersemnal

cortical ¿iperiventricular

extinse în T1 ¿i T2

Figura 7Zone de hipersemnal

cortical ¿iperiventricular

extinse în T1 ¿i T2

BIBLIOGRAFIE SELECTIVÅ

1. Kasahara H, Hasegawa K – Vascular Dementia, 122-143.2. Lazår T – Ictusul hemodinamic, vol. AVC, Problemå de Sånåtate

Publicå, Ed. Univ. Oradea 2003; 123-131.3. Roman GC – Vascular Dementia today. Revue Neurologique –

Maladie d’Alzheimer. Actualite et perspectives. Supl. 4 Nov. 1999;Coordination H. Petit; 4S64-4S69.

4. Richard Strub – Vascular Dementia from Sourthern MedicalJournal.Posted 05/113/2003.

5. Vascular Dementia: an overview. 624-631, 647-661.


P. Mihancea, Camelia Dindelegan, Mirela Vintilå, Monica Sabåu,Andrada Oros-IovaSpitalul Clinic de Neurologie ¿i Psihiatrie Oradea, Clinica Neurologie 2

8TULBURÅRI PSIHICELA BOLNAVII CU SCLEROZÅ MULTIPLÅªI INFLUENºA NOOTROPILULUI ASUPRA LOR

STUDIU CLINIC

REZUMATTulburårile psihice la bolnavii cu SM ¿i influen¡a asupra lor a unor medicamente neuroprotectoare, precum nootropilul, sunt pu¡instudiate. Lucrarea depisteazå aceste tulburåri psihice la 46 bolnavi cu SM din Centrul de Zi SM Oradea ¿i urmåre¿te influen¡anootropilului asupra anxietå¡ii, depresiei, riscului suicidar ¿i deficitului mnezic la ace¿ti bolnavi.Concluzionåm cå tulburårile psihice în SM sunt frecvente, dar avem în posesie un neuroprotector ca ¿i Piracetamul (Nootropil), careinfluen¡eazå bine depresia, riscul suicidar ¿i tulburårile mnezice la ace¿ti bolnavi ¿i mai pu¡in anxietatea.Cuvinte cheie: tulburåri psihice; scleroza multiplå; Nootropil

ABSTRACTPsychic troubles in patients with multiple sclerosis and the influence of some neuroprotector medication (nootropil) in this troubles arevery rare studied. This paper detects this kind of psychic troubles in 46% of patients with MS in The Day Center for MS patients,Oradea, and is following up the influence of nootropil in anxiety, depression, suicide risk and memory deficit in this kind of patients.Our conclusion is that psycic troubles in MS patients are very frequent, but we have a neuroprotector drug, such as piracetam(nootropil) which has a good influence in depression, suicid risk and memory troubles in such a group of patients, but its influence islower in case of anxiety.Key words: psychic troubles; multiple sclerosis; Nootropil

INTRODUCERE

Prezen¡a tulburårilor psihice în scleroza multiplå(SM) este men¡ionatå încå în descrierea ini¡ialå a boliide cåtre Charcot T.M. (1968), care scria „existå o slå-bire accentuatå a memoriei, concep¡iile sunt lente,facultå¡ile intelectuale ¿i afective slåbite în ansamblullor. Atitudinea dominantå a bolnavilor este un fel deindiferen¡å aproape stupidå fa¡å de orice. Se întâmplådestul de des så-i vezi ¿i râzând proste¿te fårå nici unmotiv, sau dimpotrivå, izbucnind în lacrimi, la fel denemotivat“ (1). Este curios faptul cå în ciuda nume-roaselor lucråri apårute în ultima perioadå, pe aceaståtemå, tulburårile psihice asociate SM, au fost pânå înultimii ani neglijate în practica neurologicå, lucrudovedit ¿i de spa¡iul mic care le este acordat în manua-lele de neurologie. Motivele care explicå aceastå situa-¡ie sunt: pe de o parte discordan¡a rezultatelor studiilorce le-au fost consacrate; discordan¡a datå de diversi-tatea metodelor de studiu folosite ¿i de variabilitateae¿antioanelor studiate; pe de altå parte, sentimentulcå a pune accentul pe aceste tulburåri în absen¡a uneiterapeutici eficiente nu fac decât så agraveze situa¡ia.Totu¿i, în ultima vreme, sub impulsul dezvoltårii psi-hiatriei biologice, a interesului pentru tulburårilepsihice asociate cu SM, s-a reu¿it så se precizeze maibine importan¡a lor.

Studiile lui Montreuil M. ¿i colab. (1991) aratå cådatoritå leziunilor din emisferele cerebrale, la bolnaviicu SM sunt prezente tulburåri psihice de intensitateu¿oarå sau moderatå, atât de la debut, cât ¿i pe parcursulevolu¡iei bolii(2). Dacå tulburårile cognitive par såfie în raport cu leziunile emisferelor cerebrale, pato-fiziologia dezordinilor afective pare mai complexå ¿iface så intervinå pe de o parte leziunile cerebrale, pede altå parte reac¡iile de boalå. Efectul acestor tulburåriasupra vie¡ii cotidiene a pacien¡ilor justificå cercetarealor sistematicå pentru a asigura o mai bunå ¡inere subobserva¡ie ¿i îngrijire a pacien¡ilor ¿i a familiilor lor.

Odatå ce tulburårile psihice la bolnavii cu SM suntdepistate, acestea trebuie tratate. La ora actualå existåmultiple medicamente pentru tratarea acestora, darmajoritatea sunt foarte impulsive, cu multiple efectesecundare. Ne-am gândit så încercåm în tratamentultulburårilor psihice în SM, un neuroprotector cu efectesecundare scåzute ¿i mai ieftin, precum este pirace-tamul, în preparatul tipizat Nootropilâ.

În acest context ne propunem så studiem tulburå-rile psihice întâlnite la bolnavii cu SM ce frecven-teazå Centrul de Zi pentru SM din Oradea. Dintretulburårile psihice am ales: depresia, tulburårile cog-nitive, riscul suicidar ¿i anxietatea, ¿i influen¡a Noo-tropilului asupra lor.


MATERIAL ªI METODÅ

Studiul nostru a fost efectuat pe cei 46 de bolnavicu SM, din Centrul de Zi SM din Oradea. S-a studiatfrecven¡a anxietå¡ii, depresiei, riscului suicidar ¿i tulbu-rårile cognitive. Au fost testa¡i cei 46 de bolnavi carefrecventeazå centrul. To¡i bolnavii au SM mai binede 5 ani.

Subiec¡ilor li s-au dat instruc¡iuni pentru comple-tarea cât mai sincerå a bateriei de teste, fårå limitå detimp impuså (excep¡ie fåcând testul de memorie).

S-a utilizat o baterie de teste care cuprinde testeledescrise mai jos ¿i anume: scala de anxietate (STAI),scala de depresie Beck, BDI, scala riscului suicidar(chestionarul pentru lipså de speran¡å BHS) ¿i testulde memorie (deficit mnezic) Rey.

Scala de anxietate STAI, furnizeazå o måsurå con-cretå ¿i corectå a exprimårii anxietå¡ii. Poate fi adminis-tratå individual sau în grup, instrumentele de comple-tare fiind tipårite pe foaia de examinare. Administrareanu necesitå o limitå de timp. Scala cuprinde 20 deitemi, iar grila de cotare este urmåtoarea: 1 deloc, 2pu¡in, 3 destul, 4 foarte mult. Etalonul pentru popula¡iaromâneascå este 0-20 – absen¡a anxietå¡ii; 20-40 micå;40-60 medie; 60-80 foarte mare.

Scala de depresie Beck, BDI este un chestionar deautoevaluare. Cuprinde 21 de itemi, fiecare con¡ine 5afirma¡ii aranjate în ordinea severitå¡ii. Pacientul esteinstruit så aleagå afirma¡ia cea mai apropiatå de starealui actualå. Scorurile la BDI variazå între 0 ¿i 67, res-pectiv 0-9 stare normalå, 10-15 depresie u¿oarå, 16-24 depresie moderatå, peste25 depresie severå.

Chestionarul pentru lipså de speran¡å BHS sauscala riscului suicidar, måsoarå viziunea pacientuluidespre viitor sau gradul de deznådejde. Un pacientdepresiv sau un pacient cu un poten¡ial suicidar poateså î¿i tolereze boala dacå are speran¡å de viitor. Cândî¿i vede viitorul în termeni negativi, via¡a apare cainutilå ¿i intolerabilå ¿i pacientul prezintå risc suici-dar. Se råspunde cu adevårat sau fals, existând ocheie de cotare. Un scor peste 15 puncte reprezintåun risc suicidar cert. Între 9-14 puncte risc moderat.

Testul de memorie Rey elaboreazå o metodicåde cercetare a particularitå¡ilor memoriei verbaleimediate, care permite o analizå a procesului îndesfå¿urarea lui. Rezultatele ob¡inute cu testul Reynu se reduc la constatarea reu¿itei sau nereu¿itei, ciscot în eviden¡å determinantele psihice, care intervinîn nereu¿itå. Testul eviden¡iazå o serie de manifestårisimptomatice privind volumul ¿i fidelitatea atât areproducerilor cât ¿i a recunoa¿terilor, a comporta-mentului motor ¿i verbal.

Bateria de teste a fost împår¡itå în câte un exemplarla fiecare pacient. Li s-a cerut så citeascå cu aten¡ie

instruc¡iunile de la începutul fiecårui test, så le urmeze¿i så råspundå cât mai sincer la chestionar.

Dupå depistarea tulburårilor psihice, bolnavilorli s-a administrat 1,6 g Nootropil, de douå ori pe zi,timp de 2 luni, dupå care bolnavii au repetat testelepsihologice folosite înainte de începerea tratamen-tului. Men¡ionåm cå doi bolnavi nu au putut urmatratamentul din cauza unor efecte secundare ca:grea¡å, dureri epigastrice, reac¡ii cutanate alergice.

REZULTATE

Urmårind rezultatele ob¡inute de pacien¡i la testulpentru depistarea anxietå¡ii observåm cå 65,2% nuau tulburåri de tip anxios, iar 34,8% suferå de anxie-tate. Dintre pacien¡ii cu anxietate, 8,7% au un gradmoderat al anxietå¡ii, iar 26,1% un grad ridicat. Dupåtratament, la testele psihologice s-au ob¡inut urmå-toarele rezultate: 63,7% nu au anxietate, iar 36,3%anxietate de diferite intensitå¡i (27,3% moderatå ¿i9,0% ridicatå). Se observå o scådere a anxietå¡ii ridi-cate cu 17,1% pe seama cre¿terii anxietå¡ii moderatecu 18,6%, iar absen¡a anxietå¡ii este în procent aproa-pe egal cu cel ini¡ial, înainte de administrarea trata-mentului cu Nootropil. Deci, Nootropilul nu înlåturådefinitiv anxietatea, ce doar o modereazå u¿or(figura 1).

Scala de depresie a depistat cå 65,2% din pacien¡isuferå de depresie, din care 13% cu depresie u¿oarå,26,1% cu depresie moderatå ¿i 26,1% cu depresieseverå. La 34,8% nu s-au depistat semne de depresie.În urma tratamentului cu nootropil, frecven¡a depresieieste: scade depresia severå de la 26,1% la zero, scadedepresia moderatå de la 26,1% la 10,0%. Procentuldepresiei u¿oare cre¿te de la 13% la 40% ¿i absen¡adepresiei de la 34,8% la 50%. Observåm cå depresiaseverå dispare de la cei 26% bolnavi, cea moderatåscade cu 16,1%, aceasta pe seama cre¿terii cazurilorfårå depresie cu 15,2% ¿i a cre¿terii cazurilor depresieiu¿oare cu 27%. Influen¡a nootropilului asupra depre-siei este semnificativ pozitivå (figura 2).

Figura 1Distribu¡ia cazurilor în func¡ie de anxietate

Înainte de tratamentDupå tratament

65,2% 63,7%

8,7%

27,3% 26,1%

9,0%

Absentå Moderatå Ridicatå


În ceea ce prive¿te riscul suicidar la 60,9% dinbolnavi acesta este prezent în felul urmåtor: 13% îngrad u¿or; 39,1% mediu ¿i 8,8% sever. Pacien¡ii fårårisc suicidar sunt în propor¡ie de 39,1%. Asupra risculuisuicidar nootropilul are o influen¡å foarte bunå. Risculsuicidar sever dispare de la cei 8,8% bolnavi, celmediu scade de la 39,1% la 13,7% (cu un procent de25,4), toate acestea pe seama cre¿terii riscului u¿or dela 13,0% la 36,3% (cu 23,3 procente) ¿i a cre¿teriiprocentului de bolnavi cu risc suicidar nul cu 10,9%(de la 39,1% la 50%) (figura 3).

Deficit mnezic (cognitiv) prezintå 91,3% din bol-navii no¿tri, dupå cum urmeazå: u¿or 34,8%; mediu30,5%; crescut 13% ¿i sever 13%. Doar 8,7% dinbolnavi nu au tulburåri cognitive. Despre influen¡anootropilului asupra tulburårilor cognitive la bolnaviicu SM, putem spune cå aceasta este foarte bunå. Înurma tratamentului, deficitul mnezic sever dispare dela cei 13% bolnavi, cel crescut scade de la 13% la4,5% (cu 8,5%), cel mediu scade de la 30,5% la 18,1%(cu 12,4%). Aceste scåderi se fac pe seama cre¿teriiprocentului de bolnavi fårå tulburåri cognitive de la8,7% la 22,9% (14,7 procente) ¿i a cre¿terii de la 34,8%la 54,5% (cu 19,7 procente) a bolnavilor cu deficitmnezic u¿or (figura 4).

DISCUºII

Din analiza datelor ob¡inute observåm cå tulbu-rårile cognitive sunt cele mai frecvente tulburåripsihice întâlnite la bolnavii cu SM. Urmeazå depresia65,2%, riscul suicidar 60,9% ¿i anxietatea 34,8%.

Tulburårile psihice sunt frecvente ¿i variate atât ladebut, cât mai ales de-a lungul perioadei de evolu¡iea SM (3). Tulburårile nevrotice au fost semnalate casimptome de debut al SM (debut neurastenic sau iste-roid) (2).

Tulburårile cognitive pot fi depistate, printr-unexamen psihologic complet, la aproximativ 60-80%din pacien¡ii cu SM. Intensitatea lor nu poate ficorelatå cu severitatea handicapului neurologic nici

cu durata bolii, de¿i existå o tendin¡å de accentuarea lor în cazul evolu¡iei bolii. Aceste tulburåri suntconsecin¡a lezårii corpului calos (4).

În studiul nostru nu a existat nici un bolnav fåråo formå sau alta a tulburårilor psihice investigate.Aceasta credem cå datoritå faptului cå to¡i bolnaviisunt diagnostica¡i cu SM de peste cel pu¡in 5 ani.

Existen¡a unor deficite cognitive în SM a fost multåvreme controversatå. Estimarea frecven¡elor variaastfel de la 2% la 72%. Aceste divergen¡e se datorauunor probleme metodologice legate de instrumentelefolosite pentru a le scoate în eviden¡å, de e¿antionulstudiat ¿i de grupul de control. Totu¿i, frecven¡a tulbu-rårilor cognitive a fost evaluatå în mod convergent,în mai multe lucråri (5), în jur de 55-60% din cazuri.

Deficitul intelectual evident la examenul cliniceste mai rar întâlnit în SM. El este estimat la 3% dincazuri. Aceastå cifrå este apropiatå de rezultatele adouå studii (5, 6). În primul studiu (6), utilizând une¿antion clinic standardizat au apårut scoruri defici-tare (sub 24) în 5% din cazuri, iar în al doilea (5) în10% din cazuri. În realitate, cam jumåtate din pa-cien¡ii atin¿i de SM, considera¡i ca fiind normali dinpunct de vedere intelectual de cåtre neurologi arprezenta un deficit intelectual moderat, obiectivabilprin testele psihometrice.

Cea mai mare parte a studiilor nu au gåsit o corela¡ieîntre tulburårile intelectuale ¿i durata bolii, de¿i

34,8%

50,0%

13,0%

40,0%

21,1%

10,1%

26,1%

0,0%

Absentå ModeratåU¿oarå Severå


39,1%

50,0%

13,0%

36,3%

13,7%8,8%

0,0%

Absent MediuU¿or Sever


39,1%


8,7%

22,9%

34,8%

54,5%

18,1%13,0%

4,5%

Absent MediuU¿or Sever

30,5%

0,0%

13,0%

Crescut

Figura 2Distribu¡ia cazurilor în func¡ie de depresie

Figura 4Distribu¡ia cazurilor în func¡ie de tulburårile cognitive

Figura 3Distribu¡ia cazurilor în func¡ie de riscul suicidar


deficitele cognitive se agraveazå cu evolu¡ia bolii. Se¿tie cå tulburårile intelectuale puteau fi simptomeleinaugurale în SM, dar acest fapt era considerat caexcep¡ional. Lucrårile mai recente au eviden¡iatprecocitatea tulburårilor intelectuale. Astfel, ele erauprezente la pacien¡ii a cåror boalå evolua de mai pu¡inde 2 ani ¿i chiar la pacien¡ii ce nu prezentau decât onevritå opticå, într-o propor¡ie analogå celei obser-vate la pacien¡ii purtåtori a unor SM, forme disemi-nate (7). Totu¿i, ele erau mai pu¡in importante la su-biec¡ii ce prezentau o atingere neurologicå izolatådecât la cei care erau atin¿i de o SM diseminatå. Nicio corela¡ie nu a putut fi observatå între atingerea inte-lectualå ¿i gradul handicapului neurologic, vârstå, sexsau nivel cultural. În schimb se poate stabili o corela¡ieîntre intensitatea deficitelor psihice ¿i volumul ventri-culilor cerebrali vizualiza¡i prin scanner, atrofia corpu-lui calos, prin RMN ¿i de asemenea cu scåderea meta-bolismului cerebral måsurat prin tomograf compu-terizat cu emisie de pozitroni. Anumi¡i autori (8) ausugerat cå deficitele intelectuale ar putea fi în raport,fie cu prezen¡a unor plåci latente neurologic, fie cu operturbare a activitå¡ilor regiunilor frontale, legate delocalizarea preferen¡ialå a plåcilor în regiunile periven-triculare, apropiindu-se astfel de conceptul de demen¡åsubcorticalå. S-a subliniat de asemenea, existen¡a uneiîncetiniri a procesului de informa¡ie, care ar putea fila originea deficitelor observate (8).

Tulburårile de memorie la bolnavi cu SM suntfårå îndoialå cele mai frecvente ¿i cele mai studiate.Aproximativ 60-80% din bolnavii cu SM au tulburårimnezice. Bolnavii cu SM prezintå un coeficient mne-zic inferior cu 10 puncte, în raport cu popula¡ia-con-trol potrivit scårii de memorie a lui Wechsler. Diferitestudii au eviden¡iat o diminuare a capacitå¡ii de învå-¡are a unui material verbal sau non-verbal, care ar filegatå de o dificultate de încifrare semanticå sau deperturbare a memoriei de lucru ¿i un deficit al me-morizårii de duratå, în timp ce memoria imediatå parepåstratå. În formele progresive de SM au fost ob-servate alteråri ale capacitå¡ilor de recunoa¿tere.

Tulburårile de memorie nu par mai clar corelatecu severitatea handicapului neurologic måsurat cuscala Kurtzke, nici cu durata bolii, de¿i unele studiiau subliniat accentuarea lor în cursul evolu¡iei bolii.Studiile de grup mascheazå eterogenitatea popula¡iei.S-au distins trei grupe de pacien¡i: unii prezentauperforman¡e mnezice normale, ceilal¡i aveau tulburårimnezice moderate, adesea asociate cu o depresie, ulti-mii prezentau tulburåri de memorie accentuatå, careerau cu tulburåri ale func¡iei cognitive, într-un tabloude deteriorare intelectualå globalå. Aceste trei grupenu se deosebeau în func¡ie de durata sau severitateabolii. Aceste date au fost confirmate într-un studiu

efectuat la pacien¡ii cu distan¡å între pusee (9). Studiultulburårilor cognitive a fost pânå în prezent axat petulburårile intelectuale ¿i de memorie. Despre peror-man¡ele vizio-spa¡iale sau lingvistice existå date pu¡inesau deloc. Studiile care exploreazå procesele aten¡io-nale întâmpinå dificultå¡i importante: o alterare aperforman¡elor, aten¡ionale vizuale ¿i auditive a fosttotu¿i consideratå ca o datå majorå în în¡elegerea tul-burårilor cognitive. O tulburare a organizårii dinamicegestuale a fost de asemenea eviden¡iatå, întårind ipo-teza existen¡ei unei disfunc¡ii a regiunii frontale, aflatåla originea tulburårilor cognitive.

Depresia este descriså ca simptom întâlnit în SM,în lucråri mai recente. Studiul ei ridicå probleme meto-dologice deosebit de delicate, care privesc validitateadefini¡iilor depresiei ¿i instrumentele folosite pentru amåsura simptomatologia depresivå la pacien¡ii purtå-tori de leziuni organice cerebrale, a cåror semiologieo copiazå par¡ial pe aceea a depresiilor primare. Frec-ven¡a depresiei variazå astfel de la 6%, pânå la 54%la bolnavii cu SM. Existen¡a unei depresii, definitåprin criteriile DSM III a fost observatå la 38% dinpacien¡ii a cåror boalå evolueazå de mai pu¡in de 2ani ¿i 17% din pacien¡ii a cåror boalå era mai vechede doi ani (10). Severitatea simptomatologiei depresiei,måsuratå cu scala lui Hamilton, era de asemenea maiaccentuatå la pacien¡ii a cåror boalå era mai recentå.Depresia este de obicei moderatå, pacientul fiind iritabil,descurajat, nelini¿tit, agitat.

Închiderea în sine, sentimentul de vinovå¡ie, de-zinteresul, sunt mai rare.

Au fost propuse mai multe ipoteze pentru a explicadepresia asociatå SM. Ipoteza unei coinciden¡e selove¿te de o mai mare frecven¡å a depresiei la ace¿tipacien¡i, decât la popula¡ia generalå ¿i de absen¡apredispozi¡iilor familiale. Se men¡ioneazå totu¿i o frec-ven¡å anormal ridicatå de psihozå bipolarå la pacien¡iicu SM (6). Ipoteza cea mai veche considerå depresiadin SM ca o reac¡ie psihologicå la boalå. Mai recentmai multe cercetåri invocå originea endogenå a depre-siei, fiind legatå de leziunile cerebrale din SM. Înfavoarea acestei teorii pledeazå urmåtoarele:1. Frecven¡a depresiei este mai mare la bolnavii ce

prezintå leziuni ale sistemului nervos central decâtla popula¡ia generalå sau la bolnavii al cåror han-dicap nu este în raport cu leziuni ale sistemuluinervos central (afec¡iuni neuromusculare sau spi-nale), dar trebuie notat cå aceste afec¡iuni nu aucaracterul brutal ¿i imprevizibil al puseelor dinSM ¿i cå imaginea acestor boli este diferitå decea a SM, în anturajul bolnavilor. Depresia estede asemenea rarå în formele spinale pure ale SM.

2. Depresia poate preceda apari¡ia manifestårilorclinice neurologice.


3. Apari¡ia depresiei nu este corelatå cu durata bolii,nici cu severitatea handicapului neurologic; dar eaar fi mai frecventå la începutul evolu¡iei bolii (10).

4. Simptomatologia depresivå este mai accentuatåîn timpul puseelor bolii decât în perioadele deatenuare, dar acest argument este ambiguu, cåciaccentuarea acestei simptomatologii poate rezultaprin descurajare ¿i spaimå.Riscul suicidar a fost mai pu¡in studiat la bolnavii

cu SM. Un studiu din 1989 citeazå riscul suicidar labolnavii cu SM în procent de 2-3% (6). Un alt studiumai recent aratå cu sinuciderea este de 7,5 ori maifrecventå la bolnavii cu SM decât la indivizi sånåto¿ide aceea¿i vârstå (11).

În ceea ce prive¿te anxietatea, datele din literaturåsunt mai sårace. Un singur studiu (12) aratå cå 70-80% din subiec¡i prezentând o SM tråiserå în anulcare precedå apari¡ia bolii, de 2 ori mai multe eveni-mente purtåtoare de o puternicå anxietate, decâtsubiec¡ii de control. Ni se pare interesant de remarcatpublicarea a patru pacien¡i vârstnici (peste 60 de ani),care s-au prezentat la serviciile medicale psihiatricepentru alterarea memoriei ¿i debutul unui sindromdemen¡ial, care dupå investiga¡iile paraclinice li s-aeviden¡iat o suferin¡å inflamatorie a sistemului nervoscentral încadrabilå în diagnosticul de SM (13). La unuldintre bolnavi, dupå tulburårile cognitive de debut auapårut ¿i tulburåri de mers caracteristice SM.

Autorii subliniazå cå este neobi¿nuit ca SM sådebuteze cu tulburåri psihice ¿i la peste 60 de ani,dar se pare cå acest lucru este posibil, chiar dacåeste greu de recunoscut. În activitatea noastrå ¿i noiam avut 2 cazuri de SM cu simptome de debut,predominant psihice, care ulterior cu ajutorul RMN

BIBLIOGRAFIE

1. Charcot JM – Des scléroses de la moelle épinièr, 1868,41, 554-566

2. Montreuil M, Derouesné Ch – Disorders of intellect and mood inmultiple sclerosis. Rev Prat, 1991, 41, 1913-1918.

3. Pascu I, Båla¿a Rodica – Scleroza multiplå, 1999, 58.4. Beatt Y – Cognitive and emotional disturbances in multiple sclerosis.

Behav Neurol, 19935. Truelle JL et al – Troubles intellectuels et thymigues dans la

sclérose en plaques. Rev Neurol, 1987, 143, 595-601.6. Rabins PV et al – Structural brain correlates of emotional disorders

in multiple sclerosis. Brain, 1986, 109, 585-597.7. Lyon Caen O et al – Cognitive function in recent onset demyelina –

Fing diseases. Arch Neurol, 1986, 43, 1138-1141.

au fost confirmate, dar pacien¡ii aveau o vârstå maimicå decât 50 de ani.

În ceea ce prive¿te tratamentul tulburårilor psihicecu nootropil la bolnavii cu SM, nu am gåsit în literaturådate de compara¡ie. Lucrarea noastrå este un începutîn acest domeniu.

CONCLUZII

1. Deficitul mnezic este tulburarea psihicå cea maifrecvent întâlnitå la bolnavii no¿tri (91,3%).

2. Scala de depresie a depistat cå 65,2% din lotulnostru de bolnavi cu SM suferå de depresie.

3. Riscul suicidar l-am gåsit a fi în studiul nostru de60,9%.

4. Cea mai pu¡in frecventå tulburare psihicå întâlnitåde noi este anxietatea (34,2%).

5. Toate tulburårile psihice depistate la bolnavii cuSM din Centrul de Zi SM Oradea sunt în procentemai ridicate decât datele din literatura de speciali-tate. Aceasta din cauzå cå lotul nostru de bolnavieste alcåtuit din bolnavi cu o vechime a bolii depeste 5-10 ani, ¿tiindu-se cå odatå cu evolu¡ia întimp a SM, tulburårile psihice sunt mai frecvente.

6. În literatura de specialitate sunt citate cazuri deSM cu debut peste 60 de ani, unde simptomato-logia clinicå a fost predominantå psihiatricå (sin-drom demen¡ial). În activitatea noastrå clinicå amavut ¿i noi 2 cazuri de SM cu debut psihiatric,dar la o vârstå tânårå.

7. Nootropilul în dozå de 1,6g/zi are o influen¡å foartebunå asupra depresiei la bolnavii cu SM, foartebunå asupra riscului suicidar ¿i a tulburårilor cogni-tive ¿i mai pu¡in bunå asupra anxietå¡ii.

8. Litvan I et al – Slowed information processing in multiple sclerosis.Arch Neurol, 1988, 45, 281-285.

9. Jennekens-Schinkel A et al – Memory and learning in outpatientswith quiescent multiple sclerosis. J Neurol Sci, 1990, 95, 311-325.

10. Jouvent R, Monireuil M, Benott N et al – Cognitive impairment,emotional disturbances and duration of multiple sclerosis. London JLibbey, 1989, 139-145.

11. Stenager EN, Stenager E, Koch-Henriksen N et al – Suicide andmultiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1992, 55: 542-545.

12. Grant J et al – Life event and multiple sclerosis, London, GuilfordPress, 1988.

13. Leyne T et al – Dementia as primary symptom in late onset multiplesclerosis. Nerenaryt, 2004, Dec. 1: 13-16.


Monica Sabåu, P. MihanceaUniversitatea din Oradea

9SINDROMUL VESTIBULAR PERIFERIC

ÎN PATOLOGIA NEUROLOGICÅ

STUDIU CLINIC

REZUMATObiective: Am dorit o evaluare clarå ¿i sistematicå a sindroamelor vertiginoase periferice care s-au adresat serviciului de urgen¡åneurologie, serviciului ambulatoriu de neurologie sau care au fost internate în sec¡iile de neurologie ale Spitalului Clinic de Neurologie¿i Psihiatrie Oradea, în scopul eficientizårii examinårilor ¿i desigur, a tratamentului afec¡iunilor cauzatoare.Metodå: Au fost inclu¿i în acest studiu pacien¡i cu vertij care s-au adresat compartimentelor mai sus amintite în perioada 1 I 2004 –31 XII 2005. Examinarea clinicå s-a fåcut conform recomandårilor clasice: s-au practicat: anamneza pacientului, examenul fizicgeneral, examenul neurologic complet, examenul neurologic al aparatului vestibular. Pe baza examenului clinic s-a fåcut în primulrând diferen¡ierea sindromului vestibular de alte suferin¡e ¿i apoi diferen¡ierea sindromului vestibular periferic de cel central. Au fostre¡inu¡i pacien¡ii care prezentau sindrom vestibular periferic: vertij, probe vestibulare statice (proba Romberg ¿i proba devieriibra¡elor) ¿i dinamice (mersul în stea, proba Tinetii ¿i testul „get up and go” ) cu deviere sistematizatå, nistagmus sistematizat. To¡ipacien¡ii au fost examina¡i ORL: otoscopie ¿i audiogramå. Cei cu afec¡iuni ale urechii medii au fost re¡inu¡i pentru tratament în sec¡iaORL. Pentru cei la care s-a detectat surditate de percep¡ie s-au practicat examinåri neuroimagistice: CT ¿i/sau MRI.Rezultate: Au fost selecta¡i 141 pacien¡i cu sindroame vestibulare periferice. Din ace¿tia, 9 pacien¡i (6, 38%) au avut suferin¡e aleurechii medii : 2 au prezentat otitå acutå, 6 au prezentat dopuri de cerumen, 1 femeie cu otite repetate în antecedente a prezentatcolesteatom. Ei au fost re¡inu¡i în sec¡iile ORL ¿i au fost exclu¿i din discu¡ia ulterioarå. Au råmas în studiu 132 pacien¡i, cu sindromvestibular periferic. Ace¿tia au prezentat dupå cum urmeazå: vertij pozi¡ional paroxistic benign 71 (53, 78%), neuronitå vestibularå 40(30, 30%), labirintite acute 14 (10, 60%), neurinoame de acustic 2 (1, 51%) ¿i o pacientå (0, 75%), a prezentat un meningeom de unghiponto-cerebelos.Concluzii: Frecven¡a sindroamelor vestibulare periferice este relativ mare în serviciile de neurologie, iar abordarea lor necesitåcunoa¿terea detaliatå a fiziopatologiei ¿i aspectului clinic al tuturor bolilor discutate mai înainte pentru elaborarea unei strategii corectede examinare ¿i tratament. Dacå în prezenta unui VPPB nu sunt necesare examinåri paraclinice ¿i nici tratament sofisticat (efectuarealor înseamnå timp ¿i bani risipi¡i), nediagnosticarea unor labirintite poate conduce la suferin¡e cronice ¿i pierderea auzului. Întârziereadiagnosticårii unor tumori de unghi pontocerebelos determinå complicarea interven¡iei chirurgicale, alterarea stårii pacientului sauchiar decesul acestuia. la fel, nerecunoa¿terea unei boli Ménière, împiedicå aplicarea tratamentelor specifice serviciilor ORL.Cuvinte cheie: sindrom vestibular periferic; VPPB; labirintite; Ménière; sindrom de unghi pontocerebelos; neurinom de acustic

INTRODUCERE

În anul 1914 Bárány Robert luat premiul Nobelîn medicinå ¿i fiziologie pentru studiile mecanismelorvestibulare. A diferen¡iat sindromul vestibular peri-feric de cel central, a studiat nistagmusul aråtândevolu¡ia paralelå între sindromul vertiginos ¿i nistag-mus, a urmårit råspunsul la probele calorice, a fåcutstudii anatomopatologice ¿i studii asupra sindroa-melor vestibulare posttraumatice în traumatismele deråzboi (1).

Sistemul vestibular stabilizeazå corpul în spa¡iultridimensional în care acesta evolueazå ¿i contribuiela percep¡ia stabilå a acestuia. Func¡ia vestibularå serealizeazå prin intermediul celor trei canale semicir-culare, a utriculei ¿i saculei (2). Canalele semicircularepercep mi¿cårile de rota¡ie ale capului. Utricula ¿isacula constituie sistemul otolitic care percepe mi¿cå-rile liniare ale capului, aduc informa¡ii despre presiune,respective înål¡ime sau adâncime. Sistemul vizual ¿iaparatul proprioceptiv au ¿i ele un rol important alåturide sistemul vestibular propriu-zis. Când capul esterotit, canalele semicirculare sunt stimulate, dar ¿i

imaginea vizualå a mediului înconjuråtor se deplaseazåstimulând cåile vizuale optochinetice. Mu¿chii gâtuluicodeazå de asemenea o informa¡ie sinergicå (2).

Integrarea senzorialå se face la nivelul nucleilorvestibulari din trunchiul cerebral, cu contribu¡ia por-¡iunii vestibulare cerebeloase. Cele trei sisteme suntcomplementare ¿i redundante. Gra¡ie eferen¡elormedulare, sistemului vestibular controleazå echilibrulpostural static ¿i dinamic. Eferen¡ele spre sistemulvizual permit stabilizarea privirii (2). Integrarea corti-calå a senza¡iilor vestibulare contribuie la reprezen-tarea spa¡iului tridimensional (2). Dimensiunea emo-¡ionalå a vertijului (ca ¿i a durerii) atestå contribu¡iainforma¡iilor vestibulare la elaborarea corela¡iilor emo-¡ionale în cadrul sistemului limbic. De asemenea,nucleii vestibulari au conexiuni importante cu nucleiivegetativi de la nivelul trunchiului cerebral (2). Reac-¡iile posturale sunt adaptate vie¡ii terestre. O informa¡iesenzorialå neobi¿nuitå realizeazå o distorsionare asistemului func¡ional ¿i un semnal de eroare în repre-zentarea corticalå: vertijul.

Sindromul vestibular are ca simptom esen¡ial ver-tijul (3, 4, 5). Acesta este cel mai frecvent rotator, dar


poate fi ¿i liniar, realizând impresia mi¿cårii liniaresau de tangaj. Dacå acesta este rotator, sunt implicatecåile care primesc sau prelucreazå informa¡iile de lacanalele semicirculare. Leziunile cåilor vestibularestimulate prin otolite creeazå iluzia deplasårilor lini-are sau senza¡ia de tangaj. Vertijul reprezintå de faptsenza¡ia eronatå de mi¿care a mediului înconjuråtorrezultatå în urma conflictului dintre informa¡iile senzo-riale primite de la sursa vestibularå alteratå ¿i de laalte douå surse: vizuale ¿i proprioceptive, integre.

Sindromul vestibular periferic, la care facem încontinuare referire, apare în afec¡iuni labirintice ¿i alenervului vestibular (3, 4, 5).

Suferin¡ele labirintice pot fi determinate de: leziuniale urechii medii (inflama¡ii: otite medii, traumatismeprin presiune, disfunc¡ii tubare, chiar dopuri de ceru-men), inflama¡ii labirintice (labirintite, suferin¡e vascu-lare ale urechii interne- sindromul Lindsay Hemenway,boala Ménière), traumatisme craniene cu fracturi alestâncii temporale, tumori (colesteatoame). Otoscle-roza, prin afectarea lan¡ului osos al urechii medii, esterar implicatå în generarea sindroamelor vertiginoase,determinå mai ales afectarea auditivå (3, 4, 5).

Afectarea nervului vestibular poate fi determinatåde: procese inflamatorii (neuronita vestibularå), tu-mori (neurinoame de acustic, trigemen, alte tumoride unghi ponto-cerebelos) (3, 4, 5).

OBIECTIVE

Am dorit o evaluare clarå ¿i sistematicå a sindroa-melor vertiginoase periferice care s-au adresat servi-ciului de urgen¡å neurologie, serviciului ambulatoriude neurologie sau care au fost internate în sec¡iile deneurologie ale Spitalului Clinic de Neurologie ¿i Psi-hiatrie Oradea, în scopul eficientizårii examinårilor ¿idesigur, a tratamentului afec¡iunilor cauzatoare.

MODUL DE LUCRU

Au fost inclu¿i în aceastå observa¡ie pacien¡i cuvertij care s-au adresat compartimentelor mai susamintite în perioada 1.I.2004-31.XII.2005.

Examinarea clinicå s-a fåcut conform recoman-dårilor clasice prezentate de numeroase surse (6-13).

S-au practicat: anamneza pacientului, examenulfizic general, examenul neurologic complet, exame-nul neurologic al aparatului vestibular.

Anamneza a urmårit: tipul vertijului (rotator sauliniar, prezen¡a tendin¡ei de cådere, sau a cåderilor,prezen¡a instabilitå¡ii sau a senza¡iei de instabilitate),evolu¡ia cronologicå a simptomelor (modul de de-but – brutal sau progresiv, evolu¡ia – durata crizei,prezen¡a episoadelor repetate, data ultimului episod),

intensitatea simptomatologiei (se impune întreru-perea activitå¡ii, a¿ezarea sau pozi¡ia culcat) ¿i cir-cumstan¡ele de apari¡ie (în repaus, la mi¿cåri bru¿teale capului, apari¡ia brutalå, prezen¡a unor medica-mente, a unor circumstan¡e speciale: stres, locuriînchise sau dimpotrivå spa¡ii largi-pie¡e, stråzi, in-fluen¡a ciclului menstrual). S-a urmårit prezen¡a unorsimptome/semne asociate generale (prodroame,contemporane sau asociate cu crizele sau care per-sistå ¿i între crize ¿i se modificå cu ocazia crizelor),neurovegetative (gre¡uri, vårsåturi, transpira¡ii, senza-¡ie de frig, tahicardie, anxietate, tremuråturi, crampe)sau neurologice (paralizii, tulburåri de coordonare,tulburåri de sensibilitate, de vedere). S-au urmåritsimptomele otologice: hipoacuzie, senza¡ia de urecheînfundatå, otoree, otalgii cu partea în care apar aces-tea, cronologia lor în raport cu vertijul, evolu¡ia lorîn timp (surditatea permanentå sau în timpul verti-jului, acufene în timpul sau anun¡ând vertijul). S-auurmårit ¿i antecedentele pacientului: tratamente (o-totoxice, care pot modifica examenul obiectiv neuro-logic al pacientului sau care pot determina apari¡iaame¡elilor prin alte mecanisme decât cele vestibu-lare: antihipertensive, antiparazitare, somnifere), pre-zen¡a unor suferin¡e otologice sau medicale, prezen¡afamilialå a migrenei sau otospongiozei.

Examenul fizic general a urmårit parametriigenerali ai pacientului: culoarea tegumentelor, respi-ra¡ia, TA, puls, prezen¡a suflurilor cardiace, vasculare,diureza. Acestea au fost completate de examinåricomplementare: hemogramå, glicemie, uree electrol¡i,etc

Examenul neurologic a urmårit: semnele vestibu-lare (asupra cårora vom reveni), semnele cerebeloase,piramidale, atingeri ale nervilor cranieni, prezen¡acefaleei, a pierderilor de cuno¿tin¡å, prezen¡a traumatis-melor craniene, a celor cervicale, a durerilor cervicale,contracturilor musculaturii paravertebrale cervicalesau a pozi¡iilor particulare (torticolis).

Examenul vestibular specific a cuprins: probelestatice (proba Romberg ¿i proba devierii bra¡elor),probele dinamice (proba mersului în stea, testul „getup and go” ¿i testul Tinetti ¿i analiza nistagmusului(direc¡ie, sens, intensitate). La pacien¡ii cu vertijpozi¡ional au fost utilizate manevre de provocare avertijului: manevra Dix Hallpike (6, 7, 8, 12, 13, 14).¿i manevra Halmagy (7, 8). Nu am utilizat probelecalorice vestibulare datoritå dificultå¡ii de aplicare,interpretare pe care acestea le prezintå la pacien¡iicon¿tien¡i ¿i a unei reticen¡e sistematice a pacien¡ilorfa¡å de aplicarea lor. De asemenea, nu am utilizatmetode de posturografie ¿i nistagmometrie din motivetehnice obiective. Credem cå absen¡a lor nu a influen¡atrezultatele studiului.


Pe baza examenului clinic s-a fåcut în primul rânddiferen¡ierea sindromului vestibular de alte suferin¡e(suferin¡e generale – hipo-hipertensiune, anemii,tulburåri de ritm cardiac, hipoglicemia, hipocal-cemia, migrena, lipotimii, kinetoze, medicamenteototoxice, etc) ¿i apoi diferen¡ierea sindromului vesti-bular periferic de cel central.

Au fost re¡inu¡i pacien¡ii care prezentau sindromvestibular periferic: vertij, probe vestibulare statice(proba Romberg ¿i proba devierii bra¡elor) ¿i dinamice(mersul în stea, proba Tinetii ¿i testul „get up and go“)cu deviere sistematizatå, nistagmus sistematizat.

S-au identificat douå grupe de pacien¡i: unii careprezentau ¿i simptomatologie auditivå, al¡ii care nuprezentau simptome auditive. La cei cu simptomeauditive s-au practicat probele instrumentale (Rinné¿i Weber) pentru diferen¡ierea tulburårilor auditivede percep¡ie ¿i transmitere.

To¡i pacien¡ii au fost examina¡i ORL: otoscopie¿i audiogramå. Cei cu afec¡iuni ale urechii medii aufost re¡inu¡i pentru tratament în sec¡ia ORL. Ace¿tiaau prezentat: otite, dopuri de cerumen, colesteatoame,otospongiozå. Pentru cei la care s-a detectat surditatede percep¡ie s-au practicat examinåri neuroimagis-tice: CT ¿i/sau MRI.

Diagnosticul s-a fåcut respectând criteriile diag-nostice ale fiecårei entitå¡i patologice.

REZULTATE

Au fost selecta¡i 141 pacien¡i cu sindroame vesti-bulare periferice. Din ace¿tia, 9 pacien¡i (6,38%) auavut suferin¡e ale urechii medii: 2 au prezentat otitåacutå, 6 au prezentat dopuri de cerumen, 1 femeiecu otite repetate în antecedente a prezentat coles-teatom. Ei au fost re¡inu¡i în sec¡iile ORL ¿i au fostexclu¿i din discu¡ia ulterioarå.

Au råmas în studiu 132 pacien¡i, cu sindrom vesti-bular periferic. Ace¿tia au prezentat dupå cum urmea-zå: vertij pozi¡ional paroxistic benign 71 (53,78%),neuronitå vestibularå 40 (30,30%), labirintite acute14 (10,60%), neurinoame de acustic 2 (1,51%) ¿i opacientå (0,75%), a prezentat un meningeom deunghi ponto-cerebelos (figura 1).

Vertijul pozi¡ional paroxistic benign (VPPB) a avuto pondere mai mare la femei – 45 cazuri (63,3%) fa¡åde bårba¡i 26 cazuri (36,6%) (figura 2). Grupa de vârståcea mai afectatå a fost 40-50 ani – 28 cazuri (39,43%)(figura 3).

La doi din pacien¡ii cu VPPB manevrele de pro-vocare (Dix Hallpike ¿i Halmagy) au avut rezultate lalimitå, cu producerea doar par¡ialå a vertijului ¿i nistag-musului, iar simptomatologia a fost de duratå mailungå, în ambele cazuri pacien¡ii prezentând crize de

vertij timp de peste douå luni. Ambii pacien¡i eraufumåtori, hipertensivi, iar unul din ei avea în antece-dente un infarct miocardic.

Neuronita vestibularå a avut o u¿or mai mare pon-dere la bårba¡i: 23 cazuri (57,5%) fa¡å de femei: 17cazuri (42,5%) (figura 4). Grupa de vârstå cea maiexpuså pentru ambele sexe a fost 31-40 ani (figura5). Doi din pacien¡i au prezenta ¿i sindrom RamsayHunt.

Labirintitele acute au avut o pondere ceva maimare la femei: 8 cazuri (57,14%) fa¡å de bårba¡i: 6cazuri (42,85%) (figura 6). Labirintitele au apårutcu preponderen¡å la pacien¡ii tineri: predominå lagrupele de vârstå 31-40 ¿i 21-30 ani (figura 7).

Doi pacien¡i au prezentat neurinom de acustic.Unul, în vârstå de 32 ani prezenta hipoacuzie la ure-chea dreaptå de peste 10 ani ¿i de doi ani avea parali-zie facialå perifericå dreaptå.

Examinarea CT ¿i MRI a eviden¡iat o forma¡iunetumoralå de aproape 10 cm în unghiul ponto-cere-belos drept (figura 8). Al doilea pacient, de 72 ani,era cunoscut hipertensiv, cu numeroase accidentevasculare cerebrale de tip lacunar în antecedente,prezenta tetraparezå, sindrom pseudobulbar, dete-riorare intelectualå importantå ¿i care acuza hipo-acuzie (colaborarea fiind dificilå, nu am putut apreciadacå uni sau bilateral ¿i nici nu s-a putut face au-diogramå) ¿i importante tulburåri de echilibru cucåderi repetate pe partea stângå. Examinarea MRIcerebralå a aråtat prezen¡a unui neurinom de acusticde aproximativ 1/2 cm în unghiul pontocerebelosstâng (figura 9).

O pacientå de 46 ani a prezentat un meningeomde clivus (figura 10).

DISCUºII

Principalele entitå¡i clinice întâlnite ca sindroamevestibulare periferice sunt vertijul paroxistic benign,neuronita vestibularå, labirintitele acute, boala Mé-nière. Mai rare sunt tumorile de unghi pontocere-belos, suferin¡ele vasculare ale aparatului vestibular(3, 4, 5, 13, 15).

Neuronita vestibularåBoala MeniereLabirintite acuteNeurinoame de acusticAlte Tu de unghipontocerebelos

65%7%

23%

3% 2%

Figura 1Sindroame vestibulare periferice


• Vertijul pozi¡ional paroxistic benign (cupuloli-tiaza sau canaliculolitiaza) – VPPB reprezintå ceamai frecventå cauzå a sindroamelor vestibularela pacien¡ii care se prezintå pentru consult neuro-logic. Vertijul este intens, rotator, scurt, cu duratåîn jur de 30 secunde, declan¿at de schimbareapozi¡iei: culcare, ridicare, rota¡ia rapidå a capului.Vertijul poate fi extrem de invalidant. Pacien¡iiprezintå în mod constant nistagmus cu direc¡iasecusei lente spre labirintul lezat. Pot prezentavårsåturi. Nu existå alte semne neurologice aso-ciate (16, 17, 18). Mecanismul constå în prezen¡aunei cupulolitiaze cel mai adesea la nivelul cana-lului semicircular posterior: depozite de particuleotolitice (care provin din macula utricularå) dea-supra cupulei canalului semicircular posterior sauunei canaliculolitiaze (otolite mobile în endolimfacanalului semicircular posterior). Diagnosticul seface prin provocarea vertijului ¿i nistagmusuluipozi¡ional prin manevra lui Dix Hallpike. Duratabolii este de câteva zile pânå douå såptåmâni,maximum o lunå. La unii pacien¡i apar perioade

de crize vertiginoase (16, 17, 18). Tratamentulconstå în manevre terapeutice care mobilizeazådepunerile otolitice ¿i le disperseazå (19, 20, 21).Existå o foarte mare ratå de remisie spontanå ¿iprobabil cå mul¡i pacien¡i nu mai ajung la medic.Suferin¡e vasculare, tumori de unghi ponto-cere-belos pot imita vertijul pozi¡ional paroxistic be-nign, dar råspunsul la manevra Dix Hallpiki(apari¡ia constantå a vertijului ¿i nistagmusuluicu un interval de laten¡å) ¿i cåutarea atentå a altorsemne neurologice tran¿eazå diagnosticul (22).Sindromul Lindsay Hemenway, produs prin oclu-zia arterei vestibulare anterioare (irigå utricula ¿icanalele semicirculare extern ¿i superior) descrieun vertij pozi¡ional asemånåtor VPPB dar deduratå mult mai mare ¿i în care manevrele de pro-vocare a vertijului sunt cu råspuns mai tardiv, maipu¡in evident sau absent (22).VPPB este ¿i în cazul nostru cea mai frecventåcauzå a sindroamelor vestibulare examinate. Nucredem cå reparti¡ia pe sexe are vreo relevan¡å.Prezen¡a bolii cu preponderen¡å la vârste mijlocii

Figura 3Vertijul pozi¡ional paroxistic benign

FemeiBårba¡i

63%

37%

0

5

10

15

20

25

30

21-30 31-40 41-50 51-60 peste 60

62

11

6

18

10 97

2 1

Grupa de vârstå

Num

årde

cazu

ri

Bårba¡iFemei

FemeiBårba¡i

43%

57%

02468

101214

21-30 31-40 41-50 51-60 peste 60

3

5

8

4

2 0

Grupa de vârståN

umår

deca

zuri

Bårba¡iFemei

3

5 5 5

FemeiBårba¡i

43%

57%

0

1

2

3

4

5

21-30 31-40 41-50 51-60 peste 60Grupa de vârstå

Num

årde

cazu

ri

Bårba¡iFemei

Figura 2Vertijul pozi¡ional paroxistic benign

Figura 4Neuronitå vestibularå

Figura 5Neuronitå vestibularå

Figura 6Labirintite acute

Figura 7Labirintite acute


ar putea fi în legåturå cu alterarea endolimfei, darsindromul a fost descris ¿i la copii. În cazul nostru,10 pacien¡i au prezentat vårsåturi importante careapåreau sistematic la apari¡ia vertijului. Patrupacien¡i prezentaserå în antecedente traumatismecraniene fårå leziuni identificabile. Sindromulvertiginos de tip VPPB a apårut la mai pu¡in de osåptåmânå dupå traumatism în toate cazurile, iarîn douå situa¡ii imediat dupå traumatism.Tratamentul administrat a fost simptomatic (Beta-histidinå), s-au realizat în toate cazurile manevrede repozi¡ionare canalicularå. Pentru 20 pacien¡ia fost necesarå administrarea de anxiolitice (Al-prazolam).Prezen¡a celor doi pacien¡i cu factori importan¡ide risc vascular, råspuns la limitå la probele deprovocare a VPPB (Dix Hallpike ¿i Halmagy),cu vertij cvasipermanent dar net agravat ini¡ialde mi¿carea capului ¿i cu persiten¡a mai înde-lungatå a simptomatologiei în ciuda manevrelorde repozi¡ionare ¿i tratamentului antivertiginos,ne pune cu mare probabilitate în fa¡a sindromuluiLindsay Hemenway. Pentru cei doi s-a practicatexaminarea Doppler a vaselor precerebrale, s-aueviden¡iat modificåri aterosclerotice difuze, darfårå afectarea fluxului sanguin la nivelul vaselorprecerebrale. Examinarea vaselor retiniene aråtaîn ambele cazuri angiosclerozå retinianå. Dupådouå luni simptomatologia s-a ameliorat vizibilîn ambele cazuri.

• Neuronita vestibularå (neuropatia vestibularå) afost descriså în 1949 de cåtre Dix Hallpike (23).Este a doua cauzå a sindroamelor vestibulare peri-ferice ¿i determinå apari¡ia acutå a unui vertij rotatorînso¡it de vårsåturi ¿i de obicei urmat de dezechi-libru care dureazå câteva såptåmâni. Are loc pierde-rea acutå, brutalå, completå a func¡iei vestibularepe o parte.Cauza cea mai frecventå este infec¡ia viralå. Suntimplica¡i frecvent virusul herpes simplex, zonazoster, virusurile gripale ¿i paragripale, dar ¿i altevirusuri pot determina aceea¿i simptomatologie.Boala dureazå 8-15 zile. Recuperarea presupunecompensarea ¿i adaptarea sistemului nervos centralla leziunea perifericå ini¡ialå sau la sechele. În fazaini¡ialå existå o lipså de informa¡ii de la neuroniivestibulari omolaterali pår¡ii lezate. Ca urmareapare alterarea cåilor vestibulo-oculare, fapt caredeterminå nistagmus (care bate spre partea lezatå)¿i cåderea corpului spre partea lezatå.Alterarea cåilor vestibulo-reticulo-corticale deter-minå apari¡ia simptomelor vegetative: transpira¡ii,vertij. În faza de regresie, cerebelul inhibå neuroniicontrolaterali leziunii ¿i realizeazå o nouå stare de

echilibru. În faza de restaurare, datoritå plasticitå¡iisistemului nervos central apare o dezinhibare aneuronilor vestibulari atin¿i cu preponderen¡å,apare suplearea cu informa¡ii vizuale ¿i proprio-ceptive ¿i cre¿te eficien¡a sistemului comisural cuplecare de la neuronii vestibulari controlaterali.Datoritå fenomenelor de adaptare, vertijul, tulbu-rårile de echilibru ¿i semnele vegetative dureazådoar pu¡in timp. Adaptarea naturalå a SNC princompensare ajutå reeducarea precoce, bine orien-tatå ¿i dirijatå de cåtre un kinetoterapeut a¿a încâttratamentul medicamentos ¿i voin¡a pacientului suntla fel de importante. Tratamentul constå în ad-ministrarea de Metilprednisolon ¿i antivirale (Aci-clovir) (23, 24).Neuronita vestibularå a fost ¿i în cazul nostru adoua cauzå a sindroamelor vestibulare perife-rice. Am gåsit u¿oarå predominan¡å la bårba¡i:23 cazuri (57,5%) fa¡å de femei: 17 cazuri (42,5%)¿i o frecven¡å mai mare a afec¡iunii la vârste me-dii: grupele de vârstå 31-40 ¿i 41-50 ani. În douåcazuri pacien¡ii aveau pe partea nervului vesti-bular afectat paralizie facialå perifericå ¿i erup¡ievezicularå în canalul auditiv extern. Aceste cazuriau fost etichetate ca fiind de origine zosterianå.În celelalte cazuri nu am putut identifica o deter-minare specificå. Tratamentul aplicat a fost cor-tizonic (Metilprednisolon), antiviral (Aciclovir)¿i simptomatic (Betahistidinå)

• Labirintitele acute sunt inflama¡ii ale urechiiinterne care cuprind vestibulul, canalele semi-circulare ¿i cohleea. Este atins deci organul recep-tor vestibular ¿i auditiv. Atingerea poate fi unisau bilateralå. Simptomele cele mai frecvente suntvertijul ¿i simptomele auditive (acufene, hipoacu-zie). Complica¡ia cea mai de temut este surditateadefinitivå. Cauzele labirintitelor sunt multiple:otite medii acute (prin traversarea ferestrei ovalede cåtre procesul infec¡ios sau extensia infec¡ioasåde-a lungul vaselor sanguine ¿i limfatice), otitecronice colesteatomatoase (care pot determinafistule perilimfatice), fracturi ale temporalului sautraumatisme operatorii cu atingerea labirintului,vasculite, tumori, infarcte labirintice, abuz demedicamente ototoxice (aminoglicozide, chininå,aspirinå), mecanisme alergice.Tratamentul vizeazå cauza ¿i desigur, este ¿i simp-tomatic. Dacå este vorba de o determinare infec-¡ioaså se administreazå antibiotice, dacå este uncolesteatom sau o fistula labirinticå, se intervinechirurgical. În timpul crizei vertiginoase se reco-mandå repaus, se administreazå antivertiginoase(Betahistidinå) antiemetice (Torecan, Meto-clopramid), sedative, anxiolitice (Alprazolam,


Diazepam). Se insistå pe mobilizare în etapeleurmåtoare, pentru realizarea unei compensåri cen-trale în cazul în care s-a produs destruc¡ia labi-rinticå (25). Se pare cå Beethowen ar fi avut oastfel de suferin¡å: sindrom vertiginos ¿i surditatecu debut brusc, evolu¡ie progresivå, fårå ame-liorare, fårå antecedente familiale ¿i fårå suferin¡eotologice anterioare – prof. Porot ¿i Dr. Miermont,1986 (26).Labirintitele au fost mai frecvente la bårba¡i: 8cazuri (57%) fa¡å de femei 6 cazuri (42%), darnumårul mic de cazuri nu ne poate face så tragemvre-o concluzie.Simptomatologia a fost în toate cazurile unilateralå.Nu am gåsit o cauzå identificabilå a labirintitelor.Unul din pacien¡i prezentase o otitå cu aproximativdouå såptåmâni înainte, dar sub tratament antibiotic(Amoxicilinå), a fost declarat vindecat ORL, daram considerat aceasta ca o cauzå posibilå ¿i amadministrat ¿i noi antibiotice (Augmentin). Amadministrat antivertiginoase (Betahistidinå), anti-edemetoase (Manitol), antiemetice (Metoclo-pramid). Evolu¡ia fost favorabilå în toate cazurile.Pacien¡ii nu au mai prezentat dupå 6-8 såptåmâninici un fel de simptomatologie. Hipoacuzia depercep¡ie eviden¡iatå la prima examinare a dispårutla examinarea ulterioarå, practicatå la douå lunidupå prima. Trei pacien¡i, douå femei ¿i un bårbatau prezentat ulterior episoade identice ¿i am pusproblema unei boli Ménière.

• Boala Ménière a fost descriså de cåtre Ménière în1861 la o ¿edin¡å a Academiei Medicale Franceze.Este cauza a peste 10% din sindroamele vertigi-noase, apare la adul¡i de vârstå medie. Poate fiasemånatå cu glaucomul datoritå cre¿terii presiuniiendolimfei din interiorul labirintului membranos¿i evolu¡iei în crize care debuteazå brusc ¿i caresunt mai mult sau mai pu¡in frecvente (27). Cauzacre¿terii presiunii intralabirintice este incertå. Aufost implicate dereglåri ale canalelor ionice alemambranelor celulare (28), mecanisme alergice,inflamatorii, pare cå existå o aglomerare familialå(peste 50% din pacien¡i au istoric familial al bolii)(27).Pacien¡ii prezintå crize vertiginoase rotatorii intenseînso¡ite de puternice fenomene vegetative, acufene,hipoacuzie, apare senza¡ia de «ureche înfundatå»,adeseori cefalee. Crizele dureazå câteva ore, mairar câteva minute sau mai mult de o zi ¿i se calmeazåprogresiv. De obicei suferin¡a este unilateralå.Practic, asocierea vertijului rotator cu hipoacuzie¿i acufene sugereazå diagnosticul. Pacien¡ii pre-zintå nistagmus orizonto-girator ¿i surditate depercep¡ie pentru toate tipurile de sunet. Evolu¡ia

bolii este extrem de variatå. Uneori, dupå un primepisod survine o perioadå lungå (peste 10 ani) deacalmie.La alt individ, existå o perioada de episoade verti-ginoase de câteva luni, apoi urmeazå un intervalliber de câ¡iva ani. În timp apare surditatea. Trata-mentul constå în administrarea de sedative,antivertiginoase, antiemetice ca în cazul labirintitei(cu care de altfe se poate confunda la primulepisod). Sunt utile ¿i medicamentele depletive(Manitol, Glicerol). Uneori se impun tehnici chirur-gicale de drenaj (25).Numårul atât de mic al pacien¡ilor cu Boalå Mé-nière se datoreazå probabil faptului cå ace¿tia, ceicu diagnosticul deja stabilit se adreseazå serviciilorORL. Doar o pacientå cunoscutå cu boalå Ménière¿i care prezenta episoade repetate de vertij ¿i alte-rarea marcatå a auzului s-a prezenta pentru consult¿i în sec¡ia noastrå, în care mai fusese tratatå ladebutul bolii în urmå cu 6 ani ¿i când crizelevertiginoase erau mult mai frecvente. Trei dinpacien¡ii diagnostica¡i ini¡ial cu labirintite, douåfemei ¿i un bårbat au repetat crizele vertiginoasepânå la momentul bilan¡ului pe care noi l-am fåcut¿i s-au dovedit a avea de fapt boalå Ménière.Pentru aceste cazuri a fost recomandatå suprave-gherea în serviciile ORL.

• Neurinoamele de acustic sunt schwanoame carese dezvoltå progresiv ¿i care comprimå nervulvestibular ¿i facialul. Apar progresiv: surditate depercep¡ie, acufene, episoade vertiginoase sausimplå impresie de dezechilibru, paralizie facialå.Examinårile auditive ¿i examinarea neuroimagisticåtran¿eazå diagnosticul.În principiu, orice hipoacuzie de percep¡ie necesitåexaminare CT sau MRI pentru cåutarea unuineurinom de acustic. Tratamentul este, desigur,chirurgical (3, 10, 12).În cazul pacientului de 32 ani la care am gåsit neu-rinomul gigant de acustic, în stadiu de HIC, evolu-¡ia hipoacuziei era de peste 10 ani ¿i fusese pusåpe seama faptului cå acesta a fost victima unui trås-net. De doi ani avea parezå facialå de tip perifericpe aceea¿i parte, fåcuse tratament ¿i era deja conso-lat cu ideea cå a råmas cu sechele. El chiar s-aadresat serviciului nostru pentru episoade repetatede ame¡ealå, uneori vertij ¿i cefalee progresiv agra-vatå.Examenul neurologic aråta pe lângå paraliziafacialå de tip periferic, nistagmus sistematizat, agra-vat în privirea lateralå spre partea controlateralå,devierea sistematizatå la toate probele vestibularestatice ¿i dinamice spre partea dreaptå. Audiogramaaråta pierderea completå a auzului la urechea


dreaptå. Examenul FO aråta edem papilar, tur-gescen¡a venelor retiniene, iar examinårile neuro-imagistice au aråtat forma¡iunea tumoralå imenså.Neurochirurgia a practicat într-o primå etapå un¿unt decompresiv ¿i abia apoi s-a practicat abla¡ia(din påcate subtotalå) a tumorii.Al doilea pacient care prezenta neurinom de acus-tic era extrem de invalidat fizic ¿i intelectual: pre-zenta tetraparezå spasticå cu predominan¡a he-miparezei drepte, semne de linie medianå, tulbu-råri de degluti¡ie ¿i fona¡ie, deteriorare globalå inte-lectualå.Hipoacuzia a fost multå vreme neglijatå. Nea¿-teptatå era cåderea sistematicå spre stânga în ciudadeficitului motor mult mai accentuat pe hemi-corpul drept ¿i prezen¡a unui nisagmus sistema-tizat cu secusa lentå spre stânga ¿i agravarea aces-tuia la privirea spre dreapta. Colaborarea la efec-tuarea audiogramei a fost extrem de dificilå ¿irezultatul a fost neinterpretabil. Pacientul prezentaangiopatie hipertensivå ¿i aspect normal al papileinervului optic bilatera la examinarea oftalmos-copicå a FO.Având în vedere starea neurologicå ¿i psihiatricåalteratå precum ¿i prezen¡a unei hipertensiunisevere, a cardiopatiei hipertensivå ¿i a unorimportante tulburåri de ritm (FiA paroxisticå ¿iaritmie extrasistolicå ventricularå) s-a optat pentrutemporizarea interven¡iei chirurgicale ¿i urmårireaevolu¡iei pacientului.

• Alte sindroame de unghi ponto-cerebelos. Tumoride unghi ponto-cerebelos înafara neurinomului deacustic: neurinoame de trigemen, meningeoame.Am avut un singur caz în aceastå categorie, o pa-cientå de 46 ani care prezenta episoade repetate

de vertij, se pare fårå semne obiective. Pacientaprezenta o reac¡ie depresivå pentru care era dis-pensarizatå în sec¡ia psihiatrie. La prezentarea însec¡ia noastrå episoadele de ame¡ealå erau tot maifrecvente. Pacienta prezenta miokimii la nivelulhemife¡ei stângi, hipoestezie la nivelul fe¡ei ¿i abo-lirea reflexului cornean în stânga, nistagmus siste-matizat cu secusa lentå spre stânga ¿i accentuarela privirea spre dreapta, intermitent trismus. Au-diograma era normalå. Examinarea MR a eviden-¡iat o forma¡iune tumoralå la nivelul unghiului pon-to-cerebelos care pårea så ¡inå de nervul trigemen,dar care s-a dovedit a fi un meningeom la nivelulclivusului ¿i pentru care s-a reu¿it exereza subtotalå.

CONCLUZII

Frecven¡a sindroamelor vestibulare periferice esterelativ mare în serviciile de neurologie, iar abordarealor necesitå cunoa¿terea detaliatå a fiziopatologiei ¿iaspectului clinic al tuturor bolilor discutate maiînainte pentru elaborarea unei strategii corecte deexaminare ¿i tratament.

Dacå în prezenta unui VPPB nu sunt necesare exa-minåri paraclinice ¿i nici tratament sofisticat (efec-tuarea lor înseamnå timp ¿i bani risipi¡i), nediagnos-ticarea unor labirintite poate conduce la suferin¡ecronice ¿i pierderea auzului.

De asemenea, întârzierea diagnosticårii unor tu-mori de unghi pontocerebelos determinå complicareainterven¡iei chirurgicale, alterarea stårii pacientului sauchiar decesul acestuia. la fel, nerecunoa¿terea uneiboli Ménière, împiedicå aplicarea tratamentelorspecifice serviciilor ORL.

BIBLIOGRAFIE

1. Mudry A – Robert Barany (1876-1936), Neurological stamp. J NeurolNeurosurg Psychiatry, 2000, 68, 507.

2. Petrovanu I, Zamfir M ¿i colab – Emisferele cerebrale-sistemeinforma¡ionale. Editura Intact, Bucure¿ti, 1999

3. Hotson Rj, Baloh WR – Acute Vestibular Syndrome. N Engl J Med,1998, 339, 680-685.

4. Hanley K, Dowd TO, Considine N – A systematic review of vertigoin primary care. British Journal of General Practice, Volume 51,Number 469, 1 August 2001.

5. Baloh RW – Vertigo in Older People. Curr Treat Options Neurol,2000 Jan, 2(1), 81-89.

6. Kanagalingam J, Hajioff D, Bennet S – Vertigo. BMJ, 2005, 330, 523.7. Delaney AK – Betside diagnosis of vertigo, value of the history and

neurological examination. Acad Emerg Med, 2003, 10, nr 12, 1388-1395.8. Wiener-Vacher Sylvette – What Is Useful in Vestibular Testing?

Oto-Rhino-Laryngologia Nova 2001, 11, 95-98 (DOI, 10.1159/000048746).

9. Fuller G – Neurological examination made easy, Churchill Livingstone, 2004.

10. Hufschmidt A Lücking – Neurologe integralå. Traducere subredac¡ia Popescu CD, Editura Polirom, Ia¿i, 2002.

11. Arseni C, Popoviciu L – Semiologie neurologicå. Editura Didacticå¿i Pedagigicå, Bucure¿ti, 1981.

12. Voiculescu V – Neurologie, Editura Medicalå, Bucure¿ti, 1975.13. Antonini Revaz S, Guyot JPh, Stalder H – Vertige. Primary Care,

2004, 4 nr 9, 171-176.14. Humphriss RL, Baguley DM, Sparkes V, Peerman SE, Moffat

DA – Contraindications to the Dix-Hallpike manoeuvre, amultidisciplinary review. Int J Audiol, 2003 Apr, 42(3), 166-73.

15. Sloan PD – Dizziness in primary care. Results from the NationalAmbulatory Care Survey. Fam Pract, 1989, 29, 33-38.

16. Hilton M, Pinder D – Benign paroxysmal positional vertigo. BMJ,2003, 326, 673.

17. Furman JM – Benign paroxysmal positional vertigo. N Engl J Med,1999, 341, 1590-1596.

18. Koelliker P, Summers RL, Hawkins B – Benign paroxysmalpositional vertigo, diagnosis and treatment in the emergency


department. A review of the literature and discussion ofcanalith repositioning maneuvers. Ann Emerg Med, 2001 Apr,37(4), 392-398.

19. Hilton M, Pinder D – The Epley (canalith repositioning) manoeuvrefor benign paroxysmal positional vertigo. Cochrane Database SystRev, 2002, (1), CD003162.



22. Hernandez Montero E, Fraile Rodrigo JJ, De Miguel Garcia F,et al – Non-benign paroxysmal positional vertigo. ActaOtorrinolaringol Esp, 2003 Oct, 54(8), 591-594.

23. Baloh RW – Vestibular Neuritis. N Engl J Med, 2004, 348, 1027-1032.24. Strupp M, Zingler Vera Carina, Arbusow V, Niklas D et al –

Methylprednisolone, Valacyclovir, or the Combination for VestibularNeuritis. N Engl J Med, 2004 Nr 4, Vol 351, 354-361.

25. http, //www.emedicine.com – Lorenzo N, Boston MELabyrinthithys.26. http, //www.lvbeethoven.com – Biographie de Ludwig van Beethowen.27. http, //www.menieresinfo.com/start.html28. Gates P – Hypothesis, could Meniere’s disease be a channelopathy?

Intern Med J, 2005 Aug, 35(8), 488-489.


INTRODUCERE

Leucoaraioza (LA) este un termen introdus deHachinski în 1987 (din grecescul leuko-alb ¿i araiosis-rarefiere) pentru a desemna anomaliile substan¡ei albeemisferice identificate la examinarea TC ca arii hipo-dense difuze, eterogene, imprecis delimitate. Eleintereseazå cu precådere centrul substan¡ei albe cen-trale, nu substan¡a albå periventricularå sau zoneleimediat subcorticale. Examinarea IRM în secven¡eponderate T1 aratå zone de hipointensitate, iar secven-¡ele ponderate T2 aratå zone de hiperintensitate. Uneorileziunile detectate TC ¿i IRM nu sunt superpozabileca numår, localizare, extindere, pentru cå cele douådetecteazå alteråri ale substan¡ei albe care au semni-fica¡ie patologicå diferitå.

Nu este deci o entitate ci un fenomen cu asocierimultiple.

Macroscopic se constatå decoloråri insulare lanivelul substan¡ei albe

Leziunile tisulare care produc modificårile neuro-imagistice sunt reprezentate de rarefierea difuzå asubstan¡ei albe cerebrale, lårgirea spa¡iilor perivas-culare Virchow-Robin, demielinizare, pierderi axonale¿i de oligodendrocite, gliozå reactivå, cre¿terea con-¡inutului de apå ¿i uneori infarcte mici. În esen¡å,modificårile neuroimagistice reflectå cre¿terea con¡i-nutului de apå.

Mecanismele fiziopatologice prin care apare acestfenomen sunt multiple ¿i controversate. Sunt invoca¡ifactori ce ¡in de scåderea debitului circulator, dealterarea barierei hematoencefalice, de alterareacircula¡iei lichidului cefalorahidian (1).

Într-o manierå mai extinså a acestor imagini, aceeade leucoencefalopatie sunt implica¡i ¿i factori toxici

PREZENTARE DE CAZ

Monica Sabåu, Petru Mihancea, Dan Sirca, Andrada Oros-IovaUniversitatea din Oradea

10LEUCOARAIOZÅ LA UN PACIENT

CU STENOZÅ MEDIE DE ARTERÅ CAROTIDÅINTERNÅ DREAPTÅ – ASOCIERE

ÎNTÂMPLÅTOARE SAU DETERMINANTÅ?

REZUMATEste prezentat cazul unui pacient de 68 ani cu stenozå de carotidå internå dreaptå care este internat în mod repetat pentru deficitfocal neurologic: hemiparezå stângå. Imagistica aratå infarcte lacunare, leucoaraiozå. Este discutabil dacå existå o rela¡ie directåîntre stenoza carotidianå ¿i evolu¡ia pacientului.

(antineoplazice, imunosupresoare, solven¡i organici,alcool, cocainå, monoxid de carbon ), infec¡io¿i(HIV, PES, panencefalita rubeolicå, zona-zoster,CMV, boala Lyme), boli de sistem (LED, PAR, boalaBehcet, sdr Sjögren, sarcoidoza, vasculite), genetici(CADASIL, leucodistrofii, aminoacidurii), metabo-lici (deficitul de vitamina B12, de fola¡i, hiopxia),traumatisme (2, 3).

LA este frecvent depistatå la examinarea TC ¿iIRM a pacien¡ilor cu suferin¡e vasculare cerebrale.Frecven¡a este mai mare la pacien¡ii vârstnici, la ceicu HTA ¿i DZ. Prezen¡a LA este frecvent asociatåcu prezen¡a infarctelor lacunare (IL) ¿i deci cuafectarea vaselor mici cerebrale, mecanismeleischemice de producere ale LA ¿i IL fiind în maremåsurå superpozabile. Legåtura dintre stenozelecarotidiene ¿i prezen¡a LA este înså neclarå. Paremai degrabå cå dezvoltarea ¿i progresia LA la ace¿tipacien¡i ¡ine mai degrabå de prezen¡a unor factoride risc comuni (4, 5).

PREZENTAREA CAZULUI

Pacientul ML, de 68 ani este internat pentru primadatå în iunie 2005 pentru parestezii ¿i deficit motorpe hemicorpul stâng.

Pacientul nu prezintå antecedente familiale sem-nificative. Pårin¡ii au decedat la vârste înaintate, nupoate preciza cauza decesului, dar relateazå cå nu auurmat nici un tratament cronic. Fra¡ii sunt sånåto¿i,nu urmeazå nici un tratament. Are doi copii sånåto¿i.

A avut numeroase internåri în sec¡ii de reuma-tologie ¿i balneofizioterapie pentru spodilodiscartrozåcu radiculalgii ¿i gonartrozå bilateral. Ultima internarea fost în Spitalul de Recuperare Felix cu ¿ase luni în


urmå. Nu urmeazå nici un tratament medicamentos.Este din mediu rural, a fost miner într-o minå de uraniupeste 20 ani, obi¿nuie¿te så consume alcool aproapezilnic (100-150 ml ¡uicå pe zi, la masa de prânz ¿iseara).

Boala a debutat cu douå zile înaintea internåriiprin parestezii pe hemicorpul stâng, urmate de scå-derea for¡ei musculare la acela¿i nivel. Treptat numai poate merge decât cu sprijin, prezintå instabilitateemo¡ionalå. Nu a urmat nici un tratament.

Examenul obiectiv general la internare deceleazå:pacient cu obezitate abdominalå (înål¡ime 1,69,greutate 101 Kg), facies pletoric, rubeoza pome¡ilor,câteva stelu¡e vasculare la nivelul fe¡ei dar nu ¿i petorace, ¡esut celular subcutanat abundent preponderentla nivelul abdomenului. Sistemul ganglionar nu sepalpeazå, prezintå discretå deformare, redoare articu-larå ¿i cracmente la mobilizarea genunchilor bilateral.Respirator: sonoritate pulmonarå, murmur vezicularprezent. Cardiovascular: AMP în limite normale,zgomote ritmice, bine båtute, TA-110/ 80 mm Hg,egalå stânga-dreapta. Abdomenul este mårit de volumpe seama ¡esutului celular subcutanat, tranzitul intes-tinal este prezent. Ficatul este la rebord, nedureros lapalpare. Lojile renale sunt libere, mic¡iunile sunt spon-tane, cu polachiurie nocturnå ¿i scåderea intensitå¡iijetului urinar. Organe de sim¡, în limite normale.

Examenul neurologic: pacient con¿tient, orientattemporospa¡ial ¿i asupra propriei persoane, prezintåplâns spasmodic, fårå tulburåri de limbaj, memorie,cu eupraxie. Prezintå paralizie facialå de tip central înstânga, globii oculari au axe paralele, mi¿cårile suntposibile în toate direc¡iile, RFM este prezent bilateral,pupilele sunt egale. Pacientul stå greu în ortostatism,are tendin¡å de cådere spre stânga, merge doar cu spri-jin, prezintå deficit motor la nivelul membrelor stângi(gradul 4 dupå MRC scale), are u¿oarå hipertonie detip piramidal la nivelul membrelor stângi, ROT viibilateral, mai vii în stânga decât în dreapta, prezintåreflexe patologice: semnul Babiski în stânga, R. pal-mo-mentonier bilateral, Toulousse prezent. Sensibili-tatea obiectivå este în limite normele, pacientul acuzåparestezii pe hemicorpul stâng. Prezintå u¿oarå disme-trie la probele indice – nas ¿i cålcâi – genunchi înstânga.

LCR este clar, incolor, normotensiv. Pandy ++,elemente 4/3, monocite, proteine 120 mg%, glicorahie54 mg%, clorurorahie 734 mg%. Analiza proteino-rahiei nu se poate face din motive tehnice. La repetare:Pandy ++, proteine 110 mg%, elemente 6/3 (mononu-cleare), glicorahie 50 mg%, cloruri 764 mg%.

TC cerebralå fårå substan¡å de contrast, efectuatåla trei zile de la internare (cinci zile de la debutuldeficitului focal neurologic) aratå: ¿an¡uri corticale

¿i våi silviene mult accentuate, sistem ventricularectaziat, normal pozi¡ionat.

Concluzii: atrofie cerebralå marcatå.Examinårile de laborator: VSH 11/24, hemoglobi-

nå 12,1 g%, hematii 4,2 mil/mm3, leucocite 5700/ mm3,(neutrofile segmentate 57%, limfocite 36%, eozinofile2%, monocite 4%), trombocite 250.000, T Howel2 min 30 sec, tipm de protrombinå 98%, glicemie77 mg%, uree 29 mg%, colesterol 180 mg%, timol 3,bilirubinå totalå 0, 36 mg%, indirectå 0,36 mg%, directå0%, GPT 22 UI, ex urinå negativ. Pacientul refuzåefectuarea testului HIV ¿i VDRL.

EKG: ritm sinusal normal, fårå modificåri patolo-gice.

EEG: traseu alfa hipovoltat, intricat cu beta, fåråelemente patologice spontane sau la hiperpnee.

Examenul fundoscopic: aspect normal al papileinervului optic, vase îngustate.

Rgf. Pulmonarå: cord cu u¿oarå reducere a diame-trului longitudinal, mici opacitå¡i reticulare supradia-fragmatic ¿i parahilar drept. Sinusuri costo-diafrag-matice libere.

Examenul Doppler al vaselor precerebrale: ACC,ACI ¿i bulb carotidian cu plåci fibrocalacare milime-trice, multiple. În segmentul cranial al ACI drepte seeviden¡iazå accelerarea vitezei sistolice la 110cm/sec(stenozå de aproximativ 40%). Platoul diastolic estecoborât. ACC, ACI ¿i bulbul carotidian în stânga pre-zintå plåci milimetrice, fårå modificare semnificativåa vitezelor de flux. V sist 63 cm/sec, V diast 24 cm/sec. arterele vertebrale fårå fereastrå Doppler bilateral.

Se instituie tratament antiagregant (Aspenter), he-moreologic (Pentoxifilin), neuroprotector (Piracetam),vitaminic (vitamina B1 ¿i itamina B6). Se practicågimnasticå recuperatoare ¿i deficitul neurologic re-greseazå semnificativ, pacientul merge singur, persiståfrust deficit motor pe hemicorpul stâng ¿i pacientulacuzå în continuare parestezii pe hemicorpul stâng,dureri la nivelul genunchilor, mai ales în stânga. Peparcursul internårii, måsurarea repetatå a TA la diferiteore ale zile Este externat dupå 14 zile. Se recomandå ladomiciliu Aspenter 75 mg/zi, Pentoxifilin 3 x 1 tb/zi,Piracetam 2-2-0 tb/zi.

Dupå o lunå starea pacientului este bunå, deficitulmotor minimal, valorile TA sunt normale, acuzå încontinuare dureri la nivelul genunchilor ¿i coloaneidorso-lombare.

Revine dupå douå luni acuzând dureri intense lanivelul umårului stâng. Deficitul motor este minim,prezintå importantå limitare antalgicå la nivelul articu-la¡iei scapulo-humerale în stânga. Persistå instabilitateaemo¡ionalå, nu mai prezintå plâns spasmodic. valorileTA ajung de câteva ori în regiunea de grani¡å (150/80 mmHg). Analizele de laborator sunt similare,


înafara unei eozinofilii de 12 %, iar la examenulcoproparaziltologic se eviden¡iazå infestare parazitaråcu Ascaris lumbricoides. Radiografia articula¡ieiscapulo-humerale stângi aratå demineralizarea difuzåa regiunii scapulohumerale, mici zone de calcificarela nivelul capsulei articulare. Se interpreteazå caperiatritå scapulo-humeralå, se face tratament AINS,deriva¡i de ergotoxin, fizioterapie, gimnasticå medica-lå. Se administreazå antiparazitare (Mebendazol 2x1tb/zi, trei zile). Simptomatologia se amelioreazå. Seexterneazå ameliorat dupå 12 zile. Pacientul continuåacaså tratament recuperator ¿i medicamentos, evolu¡iaeste favorabilå, se întoarce la activitå¡ile anterioare.Nu se mai prezintå la control.

Dupå ¿apte luni de la prima internare pacientulse prezintå seara în serviciul de urgen¡å pentrureinstalarea bruscå a deficitului motor pe hemicorpulstâng, în cursul dimine¡ii. Relateazå prezen¡a unorimportante tulburåri de memorie, agravarea instabili-tå¡ii emo¡ionale, tulburåri de somn cu tendin¡a deinversare a ritmului somn-veghe. Acuzå în continu-are dureri la nivelul genunchilor ¿i dureri la nivelulmembrului superior stâng. Afirmativ, a urmat trata-ment permanent cu Aspenter ¿i Pentoxifilin, nu amai consumat alcool. Intermitent a luat AINS înaplica¡ii locale sau pe cale generalå. În urmå cu osåptåmânå a prezentat o IACRS pentru care a luatAmpicilinå trei zile.

Examenul obiectiv: orientat temporo-spa¡ial ¿iasupra propriei persoane, plâns spasmodic, se concen-treazå greu, relatarea simptomatologie este prolixå,prezintå paralizie facialå perifericå, este disartric,prezintå discrete tulburåri de degluti¡ie predominantpentru lichide, probele de parezå sunt pozitive lamembrele stângi, dar poate efectua ¿i mi¿cåri antigra-vita¡ionale. Mi¿cårile antirezeisten¡å sunt reduse.(gradul 4 MRC Scale), ROT sunt vii bilateral, clonoidechiar în stânga, reflexele patologice avute anterior suntprezente, prezintå hipertonie de tip piramidal, maiaccentuatå în stânga. Pacientul nu poate men¡ineortostatismul ¿i nu poate merge decât cu sprijinbilateral. Valorile TA sunt normale, dar pacientulrelateazå cå diminea¡a, la måsurarea fåcutå de mediculde familie TA a fost crescutå: 180/100 mm Hg ¿i i s-aadministrat Captopril 1 tb sublingual.

Analizele de laborator: VSH 8/17, leucocite 5500/mm3, (neutrofile segmentate 58%, limfocite 37%,monocite 4%, eozinofile 1%), hemoglobinå 14,5mg%, hematii 4,1 mil/mm3, fibrinogen 603 mg%,proteina C reactivå-negativ, factor reumatoid –negativ, glicemie 77 mg%, uree 27 mg%, colesteroltotal 249 mg%, timol 2 UI, bilirubinå totalå 0,35mg%, în totalitate conjugatå, GPT 8 UI, Examen deurinå – negativ.

Rgf pulmonarå aratå tendin¡a de orizontalizarea cordului, în rest normal.

LCR este în continuare cu hiperproteinorahie:128 mg%.

Se face examinåri imunologice pentru trepone-ma, din sânge ¿i LCR, care sunt negative. Se face ¿irestul HIV, care este negativ.

Examenul Doppler al vaselor precerebrale aratåacela¿i aspect ca la examinarea anterioarå.

Examenul de fund de ochi: angiopatie hiperten-sivå stadiul II.

Examinarea MRI cerebralå aratå leziuni discretede leucoaraiozå, infarcte lacunare ¿i atrofie cerebralådifuzå, bilateral (figura 1).

Angio MRI nu då elemente importante de diag-nostic. În toate secven¡ele de angio MRI, cu diferitegrade de rota¡ie, pare så existe o variantå anatomicåde AcomA în care cele douå ACA comunicå în moddirect, fårå så existe un vas intermediar. (Comunicarease face pe o lungime mai mare, dar acest lucru nuafecteazå func¡ionalitatea poligonului Willis) (figurile2-4). MRA cu reconstruc¡ie 3D (figurile 3, 4) aratå unflux ceva mai scåzut la nivelul ACI drepte. Desigur,aceste date sunt orientative, doar agiografia poate daelemente de certitudine.

Se trece la tratament antiagregant cu Plavix, seadaugå tratament hipolipemiant cu statine, se men¡inePentoxifilin, se face o curå de Cerebrolisyne. Evolu¡iaeste favorabilå, deficitul neurologic se amelioreazåsemnificativ: pacientul poate umbla singur, fårå sprijin,se amelioreazå ¿i tulburårile de degluti¡ie. Persistå labi-litate emo¡ionalå, u¿oarå anxietate ¿i tulburåri de somn.Pe parcursul internårii valorile TA råmân normale.

Figura 2

Figura 1


Dupå o lunå este internat într-o altå clinicå, serepetå examinarea MRI ¿i angio MRI, datele suntperfect superpozabile, înafara minimei diferen¡e cåstenoza ACI drepte este apreciatå ca fiind 50-60%.Atitudinea terapeuticå råmâne aceea¿i.

DISCUºII

Apari¡ia unui deficit neurologic de focar la unpacient cu stenozå carotidianå controlateralå este celmai adesea rezultatul unui infarct pe vas cerebral maresau al unui infarct de grani¡å. Apari¡ia infarctelorlacunare ¿i a leucoaraiozei la pacien¡ii cu stenozecarotidiene nu pare så fie în legåturå cu prezen¡astenozei ci mai degrabå cu prezenta factorilor de risc(4, 5).

Chiar dacå Fisher, întemeietorul ideii de IL nupunea între factorii cauzatori stenozele vaselor precere-brale, existå studii care aratå cå ar putea fi o legåturåîntre aceste stenoze ¿i IL care apar în teritoriul vasuluirespectiv (6). Nu gåsesc înså o legåturå între stenozelecarotidiene ¿i LA (7, 8). Alte studii aratå cå LA estemai severå la pacien¡ii cu grade de stenozå mai mare,dar gåsesc cå severitatea LA nu se coreleazå cuscåderea debitului cerebral. Rela¡ia dintre gradulstenozei ¿i severitatea LA poate fi deci undeva tot lanivelul factorilor comuni de risc (9). Mecanismul princare în stenozele carotidiene pot så aparå leziuni de

tip LA la nivelul substan¡ei albe cerebrale pare a fihemodinamic (10). Patternul iriga¡iei substan¡ei albeoferå condi¡ii de scådere rapidå ¿i marcatå a debituluicerebral regional în mijlocul emisferului, la limita celordouå teritorii, realizând o mare sensibilitate la ischemiea substan¡ei albe emisferice (1, 10, 11). Faptul cå nuexistå, înså, o rela¡ie de cauzalitate directå între stenozavaselor extracraniene ¿i IL sau LA reiese din dateleunor largi studii în care au fost urmårite în timprezultatele endarterectomiilor (4, 12). Dupå interven-¡ie, beneficiul pacien¡ilor cu IL a fost foarte mic.Prezen¡a leucoaraiozei nu constituie indica¡ie opera-torie, dar pare cå ea constituie un important factor derisc pentru un AVC ¿i chiar dacå riscurile operatoriisunt crescute la pacien¡ii cu LA, recomandarea chi-rurgicalizårii este fermå la pacien¡ii cu evenimentevasculare ¿i leucoaraiozå (12).

La pacientul nostru apari¡ia recidivelor, stereotipialor, prezen¡a deficitului motor relativ important ¿idestul de persistent, duce cu gândul la accidenterepetate în teritoriul carotidian drept. Prezintå, înså,doar IL multiplå ¿i leucoaraiozå. Este extrem de inte-resant faptul cå de¿i prezintå leziuni bilaterale, LAchiar mai severå în stânga, simptomatice sunt doarevenimentele vasculare produse la nivelul emisferu-lui drept. Acest lucru trebuie acceptat în lumina fap-tului cå existå mult evenimente vasculare cerebraledin toate categoriile, care nu sunt simptomatice.

Examinarea Doppler situeazå stenoza într-un inter-val în care nu are indica¡ie operatorie. (40% la primaexaminare, 60% la cea de-a doua examinare). Acestlucru, dacå este asimptomaticå. Dacå evenimentelevasculare sunt datorate stenozei carotidiene ¿i nusuferin¡ei vaselor mici cerebrale, indica¡ia chirurgicalåintrå în discu¡ie. Probabil cå arteriografia ar aduce datemai clare, dar realizarea ei implicå riscuri iar pacientuleste, cel pu¡in la momentul acesta, împotriva examinå-rilor invazive ¿i împotriva abordårii chirurgicale.

Un studiu, din 2002 fåcut pe 2618 pacien¡i selec-ta¡i din NASCET aratå cå la pacien¡ii cu stenozåcarotidianå ¿i care au prezentat AIT sau AVC minorefårå invalidare, prezen¡a LA cre¿te semnificativ risculunui orice tip de AVC, al unui AVC cu mare invali-dare sau cu decesul pacientului. Riscul este cu atâtmai mare cu cât severitatea LA este mai mare. Acela¿istudiu aratå cå, în ciuda unui risc preoperatoriu mairidicat, la ace¿ti pacien¡i, realizarea EAE reduce risculunui AVC (13). Alte studii contrazic acest lucru: unreview efectuat în 2003 aratå cå între LA ¿i AVCischemice sau hemoragice, nu existå rela¡ie de cau-zalitate, legåtura dintre ele fiind la nivelul existen¡eisuferin¡ei arterelor mici cerebrale (14).

Prezen¡a hiperproteinorahiei a constituit ini¡ial oproblemå de diagnostic, de altfel punc¡ia lombarå a

Figura 3

Figura 4


fost repetatå dupå efectuarea TC. La o asemeneahiperproteinorahie ne-am a¿teptat ca imagistica sådescopere un proces tumoral. Am pus problema unorcauze infec¡ioase, dar celularitatea normalå a LCR afost un contraargument. Reac¡iile efectuate pentruHIV, sifilis au fost negative. Alte investiga¡ii în acestsens am considerat cå nu sunt necesare (15, 16).

Din påcate, nu am putut face electroforeza LCR(¿i nu s-a fåcut nici la internarea în alte clinici) motivpentru care am avut îndoialå în ceea ce prive¿te exis-ten¡ei unei boli vasculare inflamatorii. Pacientul nuprezintå fenomene inflamatorii generale, examinårileparaclinice nu pledeazå pentru o boalå de sistem, nicio boalå inflamatorie intestinalå, nu are nici o suferin¡åoncologicå, situa¡ii patologice care pot determinavasculite ale vaselor mici cerebrale. În vasculiteteizolate ale sistemului nervos existå de regulå ¿i pleio-citozå, iar pacien¡ii sunt de vârstå medie (15, 16).

Afectarea BHE, cu cre¿terea albuminorahiei aparefrecvent în contextul suferin¡ei vaselor mici cerebrale(1, 11). Valorile TA måsurate în mod repetat aratådoar rareori valori ridicate. Totu¿i, existå modificårilevaselor retiniene care sus¡in prezen¡a hipertensiunii ¿icare se agraveazå de la o examinare la alta. Intrå îndiscu¡ie monitorizarea ambulatorie a TA, care ar puteaaråta varia¡ii circardiene patologice descrise la pacien¡iicu afectarea vaselor mici cerebrale (1). Pacientul nos-tru are o vârstå la care este posibilå apari¡ia suferin¡eivaselor mici cerebrale chiar în lipsa HTA. În acela¿itimp, pacientul recunoa¿te consumul cronic de alcool,drog care este amintit în categoria celor care potdetermina leucoencefalopatie (2). Pacientul nu estediabetic, are hipercolesterolemie, dar aceasta este unimportant factor de risc al aterosclerozei, nu al suferin-¡ei vaselor mici cerebrale. Angiopatia amiloidå carevizeazå ¿i ea vasele medii ¿i mici cerebrale predispunela demen¡å (pacientul prezintå o deteriorare treptatå afunc¡iilor intelectuale) dar cel mai adesea evenimentelevasculare sunt hemoragice.

CONCLUZII

La cazul luat în observa¡ie existå afectarea conco-mitentå a tuturor teritoriilor vasculare: boala vaselormici cerebrale ¿i ateroscleroza vaselor precerebrale.

HTA ¿i vârsta pacientului constituie un factor derisc comun celor douå afectåri.

Hipercolesterolemia poate fi puså în legåturå cufenomenele aterosclerotice.

Consumul cronic de alcool determinå afectareadifuzå a substan¡ei albe cerebrale, dar mecanismulnu este neapårat vascular. În ceea ce prive¿te efectullui protector la nivelul vaselor mari în procesulaterosclerotic, stenoza carotidianå este prezentå ¿ipare så progreseze.

Evenimentele vasculare cu care pacientul a fostinternat, alterarea stårii neurologice, apari¡ia fenome-nelor de pseudobulbarism, a tulburårilor de memoriesunt mai degrabå rezultatul suferin¡ei vaselor micicerebrale. Stenoza carotidianå pare asimptomaticå.

Credem cå, în continuare se impune tratament carevizeazå ambele sectoare vasculare, factorii de risc ¿ineuroprotec¡ia: antiagregant, administrarea de statine,neuroprotectoare. Urmårirea TA este o problemå.Valorile gåsite impun pruden¡å, pentru cå eventualelescåderi marcate ale TA pot determina prin hipoper-fuzie cerebralå atât agravarea suferin¡ei ischemicedatoratå alterårilor vaselor mici cerebrale cât ¿i apari¡iaunui infarct cu mecanism hemodinamic în teritoriulACI afectate. Probabil cå într-o primå etapå restric¡iasodatå ar fi suficientå. Se recomandå regim hipolipidic¿i excluderea consumului de alcool. Eventualelesitua¡ii care ar impune tratament anticoangulat (un ictusîn progresie) prezintå un grad de risc ridicat, LA deter-minând frecvent transformare hemoragicå. Aplicareaunui stent sau realizarea unei EAE depinde de evolu¡iastenozei ¿i în acela¿i timp de evolu¡ia stårii neurologice¿i psihice a pacientului pânå la momentul în care evo-lu¡ia stenozei ar impune interven¡ia.

Abrevieri:ACC- artera carotidå comunåACI – artera carotidå internåAINS – antiinflamatoare nesteroidieneAIT – accident ischemic tranzitorAMP – aria matitå¡ii precordialeAV- artera vertebralåAVC – accident vascular cerebral/BHE – bariera hematoencefalicåCADASIL – cerebral autosomal-dominant arteriopathy

with subcortical infarcts and leukoencephalopathy(arteriopatie cerebralå autosomal dominantå cuinfarcte cerebrale subcorticale ¿ileucoencefalopatie)

CMV – citomegalovirusDZ – diabet zaharatEAE – endarterectomie

HIV – human deficiency virusHTA – hipertensiune arterialåIACRS – infec¡ie acutå a cåilor respiratorii superioareIL – infarct lacunarIRM – imagerie prin rezonan¡å magneticåLA – leucoaraiozåLCR – lichid cefalorahidianLED – lupus eritematos diseminatNASCET – North American Symptomatic Carotid

Endarterectomy TrialPAR – poliartrita reumatoidåPES – panencefalita scelozantå subacutåRFM – reflex fotomotorROT – reflexe osteotendinoaseTA – tensiunea arterialåTC– tomografie computerizatå


BIBLIOGRAFIE

1. Pantoni L, Garcia HJ – Pathogenesis of leukoaraiosis. Stroke,1997, 28, 652-659.

2. Filley CM, Kleinschmidt-DeMasters BK – ToxicLeukoencephalopathy. New Engl J Med, 2001, 345, 425-432.

3. Bartzokis G, Goldstein IB, Hance DB et al – The incidence of T2-weighted MR imaging signal abnormalities in the brain of cocaine-dependent patients is age-related and region-specific. AJNR Am JNeuroradiol, 1999, 20, 1628-1635.

4. Streifler YJ, Eliasziw M, Benavente RO, Alamowitch S, Fox JA,Hachisnki V, Barnet JMH – Development and progresion ofleucoaraiosis in patients with brain ischemia and carotid arterydideade. Stroke, 2003, 34.

5. Streifler YJ, Eliasziw M, Benavente RO, Alamowitch S, Fox JA,Hachisnki V, Barnet JMH – The progression of leukoaraiosis inpatients with brain ischemia and carotid artery disease. Stroke, 2003,34, 1913-1917.

6. Tejada J, Tejedor ED, Hernandez-Echebarria, Balboa O – Doesa relationship betwen carotid stenosis and lacunar infarction? Stroke,2003, 43, 1404-1409.

7. Adachi T, Takagi M, Hoshino H, Inafuku T – Effect ofextracranial carotid artery stenosis and other risk factors for stroke onperiventricular hyperintensity. Stroke, 1997, 28, 2174-2179.

8. Streifler YJ, Eliasziw M, Benavente RO, Alamowitch S, Fox JA,Hachisnki V, Barnet JMH – Lack of relationship betwen leukoaraiosis

and carotid artery disease. The north American Symptomatic carotidEndarterectomy Trial. Arch Neurol, 1995, 52 (1), 21-24.

9. Pantakar T, Widjaja E, Chant H, McCollum C, Baldwin R, JefriesS, Sutcliffe C, Burns A, Jackson A – Relationship of white matterhyperintensities and cerebral blood flow in severe carotid arterystenosis. European Journal of Neurology, 2006, 13, 10-21.

10. Pantoni L, Garcia HJ – Cerebral white matter is highly vulnerableto ischemia. Stroke, 1996, 27, 1641-1647.

11. Mulvany MJ, Aalkjaer C – Structure and function of small arteries.Stroke, 1990, 70(4), 921-971.

12. Barnett JMH, Meldrum EH, Eliziasziw M – The appropriate use ofcarotid endarterectomy. Canadian Medical Association Journal, 2002,30, 1169-1179.

13. Streifler YJ, Eliasziw M, Benavente RO, Alamowitch S, Fox JA,Hachisnki V, Barnet JMH – Pronostic importance of leukoaraiosis inpatients with symptomatic internal acrotid artery stenosis. Stroke,2002, 33, 1651-1655.

14. Inzitari D – Leukoaraiosis, an independent risk factor for stroke?Stroke, 2003, 34, 2067-2071.

15. Jennette JC, Falk RJ, Andrassy K et al – Nomenclature ofsystemic vasculitides, proposal of an international consensusconference. Arthritis Rheum, 1994, 37, 187-192.

16. Younger, David S – Vasculitis of the nervous system. CurrentOpinion in Neurology, 17(3), 317-336, June 2004.


NEUROLOGIA BAZATÅ PE DOVEZI

Olivia Sgarburå1, B.O. Popescu2, O. Båjenaru2

1Catedra de Psihologie Medicalå ¿i Psihosomaticå, UMF Carol Davila, Bucure¿ti2Catedra de Neurologie, S.U.U.B., Facultatea de Medicinå, UMF Carol Davila, Bucure¿ti

11TIPURI DE STUDII

ªI NIVELURI DE EVIDENºÅ

REZUMATValiditatea studiilor de cercetare medicalå depinde de tipul lor. În aceastå lucrare sunt luate în discu¡ie principalele tipuri de studii, cuavantajele ¿i dezavantajele lor. Nivelurile de eviden¡å ¿i gradele de recomandare sunt detaliate. În final, sunt prezentate câtevainforma¡ii asupra responsabilitå¡ilor ¿i ordinii recomandate autorilor dintr-un studiu.Cuvinte cheie: medicinå bazatå pe dovezi; niveluri de eviden¡å, grade de recomandare; ordinea autorilor

Inspira¡i de structurile antice egiptene ¿i preco-lumbiene, oamenii de ¿tiin¡å au preluat de-a lungulsecolelor modelul piramidei ¿i au încercat så sistema-tizeze cunoa¿terea pe scheletul såu. Au apårut astfelîn ¿tiin¡ele socio-umane ¿i biomedicale nenumårateexemple: piramida trebuin¡elor a lui Maslow, pirami-da hranei utilizatå de dieteticieni sau cea a energiei,ce încearcå så construiascå un model ecologic bazatpe schimbul de energie ¿i pe lan¡ul trofic. Încercareanu este lipsitå de sens pentru cå forma piramidei oferåsuportul perfect pentru a explica faptul cå elementele,procesele sau fenomenele simple, întâlnite frecvent,se aflå la baza cunoa¿terii noastre, dar cå pe måsuråce complexitatea lor cre¿te, numårul lor scade, însårelevan¡a lor devine din ce în ce mai puternicå. Estemotivul pentru care teoreticienii medicinei bazate pedovezi (MBD) au ales aceastå formå pentru a re-prezenta nivelurile de eviden¡å ale diferitelor tipuride cercetåri ¿tiin¡ifice. Înainte de a reprezenta aceaståpiramidå, ar fi necesarå o trecere în revistå a princi-palelor tipuri de studii întâlnite în literatura medicalå.

TIPURI DE STUDII

Într-o primå etapå, putem vorbi despre douå maricategorii de studii, în func¡ie de gradul de interven¡ieal cercetåtorului în producerea fenomenelor: observa-¡ionale ¿i experimentale (figura 1). Cele observa¡ionalesunt, la rândul lor, clasificate în descriptive ¿i analitice.Literatura medicalå se bazeazå în special pe studiileobserva¡ionale analitice ¿i pe cele experimentale pen-tru cå acestea prezintå interes din punctul de vedereal conceptului de MBD.

ABSTRACTThe validity of medical research studies relies on their type. In this paper, we discuss the main types of studies, and we comment theiradvantages and disadvantages. The levels of evidence and the grades of recommendation based on such studies are presented. Wealso provide informations about authorship and the recommended order of authors in scientific papers.Key words: evidence-based medicine; levels of evidence; grades of recommendation; authorship

A. Studii descriptive

Studiile descriptive î¿i propun caracterizarea uneipopula¡ii de referin¡å în func¡ie de anumite variabilecare pot fi:1. personale (vârstå, sex, statut socio-economic, ten-

siune arterialå, glicemie, index de maså corporalå,etc).

2. temporale (distribu¡ia în timp a bolilor sau a fac-torilor de risc, de exemplu procentul de fumåtoridintr-o popula¡ie în fiecare an din intervalul 1990-2000).

3. spa¡iale (distribu¡ia în spa¡iu a bolilor sau a fac-torilor de risc, de exemplu inciden¡a accidentuluivascular cerebral în jude¡ele ¡årii noastre).Astfel de studii sunt în general necesare pentru

realizarea politicilor de sånåtate ¿i ele sunt solicitatede cåtre deciden¡i (ex. Ministerul Sånåtå¡ii Publice)pentru a evalua sau monitoriza starea de sånåtate a

Figura 1Clasificarea tipurilor de studii ¿tiin¡ifice

Studii

Experimentale

Observa¡ionale

Descriptive

Analitice


popula¡iei, pentru a planifica resursele sau a elaboraprograme de sånåtate, pentru a formula anumiteipoteze epidemiologice ¿i pentru a descrie istorianaturalå a bolilor. Anchetele descriptive nu î¿i propunså identifice asocia¡ii epidemiologice sau så formu-leze inferen¡e de tip cauzal.

B. Studii analitice

Studiile analitice investigheazå rela¡iile între douåcategorii diferite de evenimente (factorul de risc ¿iboala), iar în urma prelucrårii datelor se pot face, înunele cazuri, inferen¡e de tip cauzal. În acest tip destudii, se pune în discu¡ie expunerea subiec¡ilor la unanumit factor de risc ¿i rezultatul acestei expuneri.Atunci când studiul porne¿te de la selec¡ia subiec¡ilorîn func¡ie de expunerea la factorul de risc ¿i se urmå-re¿te apari¡ia bolii, se realizeazå anchete de cohortå.Atunci când studiul porne¿te de la selec¡ia pacien¡ilorîn func¡ie de rezultat (cu boala X sau fårå ea) ¿i secautå expunerea anterioarå a subiec¡ilor la un factorde risc, se realizeazå studii caz-control. Spre exemplu,un studiu în care subiec¡ii sunt selecta¡i în func¡ie deexpunerea la fumat, sunt încadra¡i în fumåtori ¿inefumåtori iar apoi se urmåre¿te în timp apari¡iacazurilor de accident vascular cerebral în cele douågrupuri ¿i se stabile¿te o eventualå rela¡ie de legåturåeste un studiu de cohortå. În cazul în care se alegdouå e¿antioane de subiec¡i: primul cu persoane careau suferit un AVC iar celålalt cu persoane care nu auavut aceastå boalå ¿i se identificå procentajul de fumå-tori în cadrul fiecårui grup în vederea estimårii legåturiidintre boalå ¿i expunerea la fumat în antecedente,avem de-a face cu un studiu caz-control.

Studiile de cohortå pot fi de douå tipuri, în func¡iede modul de alegere al e¿antionului. Modelul de tipI presupune realizarea unui e¿antion reprezentativdin popula¡ia ¡intå. In urma investigårii subiec¡ilordin e¿antion îi împår¡im în douå grupuri: cei expu¿i¿i cei neexpu¿i. Apoi se a¿teaptå apari¡ia bolii, remi-siunii, decesului sau a oricårui alt eveniment consi-derat rezultat (end-point). Se opteazå pentru acestmodel atunci când frecven¡a persoanelor expuse înpopula¡ie este suficient de mare.

Spre exemplu, dacå dorim så identificåm rolulfumatului în apari¡ia AVC în popula¡ia României tre-buie så alegem un singur e¿antion reprezentativ pen-tru aceastå popula¡ie, conform câtorva caracteristici:distribu¡ie în func¡ie de vârstå, sex, statut socio-eco-nomic, mediu de via¡å rural sau urban. Mårimeae¿antionului pentru ca acesta så fie reprezentativ estecalculatå de softuri specializate (EpiInfo este unuldintre cele mai cunoscute, mai ales pentru cå poate fiob¡inut gratuit de la Center for Disease Control). Pentruo popula¡ie de 23 milioane de locuitori, cu o frecven¡åa¿teptatå a fumatului de 30%, un e¿antion de 323 de

subiec¡i ar fi suficient pentru un interval de încrederede 95%. Dintre ce e¿antionåm ace¿ti 323 de subiec¡icu o metodå standardizatå (ex. cartea de telefon, biroulde eviden¡å a popula¡iei etc), îi selectåm pe cei fumåtori¿i pe cei nefumåtori ¿i îi urmårim în paralel. Dupå unanumit interval de timp, vom determina câ¡i dintre ceiexpu¿i ¿i câ¡i dintre cei neexpu¿i au fåcut AVC ¿i vomdetermina statistic riscul fumåtorilor de a face boalafa¡å de nefumåtori.

Modelul de tip II presupune alegerea din start adouå e¿antioane: unul cu persoane expuse, celålaltcu persoane neexpuse. E¿antioanele nu trebuie så aibåcaracteristicile popula¡iei ¡intå, spre deosebire de cazulanterior. E¿antionarea se face din subgrupurile speci-fice ale cåror caracteristici trebuie påstrate: subgrupulexpu¿ilor ¿i cel al neexpu¿ilor. Urmårirea loturilor seface similar modelului I. Acest model se alege atuncicând frecven¡a factorului de risc în popula¡ie este micå.

Spre exemplu, dacå am dori så cercetåm un posibilrol al utilizårii camerelor cu ultraviolete (solar) în apa-ri¡ia accidentului vascular cerebral în popula¡ia urbanåcu statut socio-economic mediu sau ridicat ar trebuiså realizåm un e¿antion din persoanele care utilizeazåaceste camere ¿i un al doilea e¿antion din restul popu-la¡iei ¡intå (locuitori din mediul urban cu statut socio-economic peste medie care nu utilizeazå camerele cuUV). Abia apoi putem så urmårim cele douå e¿an-tioane dupå acelea¿i metode ca în modelul I.

Studiile de cohortå pot fi prospective (datele suntculese în timp real), retrospective (datele sunt culesedin fi¿e medicale sau alte documente) sau ambispec-tive (combinå cele douå tipuri de abordåri).

Studiile caz-control sunt în general retrospectivesau anamnestice, prezen¡a factorului de risc la per-soana bolnavå fiind cåutatå prin intermediul anamne-zei. Aceste studii permit studierea asocierii dintre maimul¡i factori de risc ¿i aceea¿i boalå. Ele presupunalcåtuirea a douå loturi: lotul cazurilor ¿i lotul martor(de control) dar selec¡ia adecvatå a loturilor esteprincipala problemå pentru cå necesitå stabilirea claråa criteriilor de diagnostic. În cazul lotului test, estepreferabil så fie selec¡ionate cazurile noi de boalå, nucele vechi, deoarece pot apårea modificåri comporta-mentale ulterioare debutului bolii. Subiec¡ii din lotultest pot proveni dintre bolnavii spitaliza¡i sau dinpopula¡ia ¡intå. De¿i reprezentativitatea unui lot selec-¡ionat din popula¡ia ¡intå ar fi mai bunå, în practicå sefolosesc deobicei loturi de pacien¡i spitaliza¡i datoritåaccesibilitå¡ii ¿i acceptabilitå¡ii crescute.

Lotul martor este mai dificil de constituit pentru cåtrebuie så fie similar lotului de cazuri, cu excep¡ia boliipuså în discu¡ie. În practicå se utilizeazå metodaperechilor (matched-pair groups) care presupune sta-bilirea unor criterii de similaritate ¿i selec¡ionareamartorilor dintre pacien¡ii interna¡i în acela¿i spitalpentru afec¡iuni diferite neasociate cu aceia¿i factori


de risc. Criteriile formulate cel mai frecvent sunt vârsta,sexul ¿i statutul socio-economic al pacien¡ilor. În cazulîn care lotul de cazuri este suficient de mare putemfolosi un lot martor alcåtuit dintr-un numår egal desubiec¡i. Dacå lotul de cazuri este mic din cauza raritå¡iibolii, se recomandå utilizarea unui lot martor de 2-3ori mai mare decât lotul test în vederea cre¿terii puteriistatistice a studiului.

C. Studii experimentaleAcest tip de studii este singurul capabil så dove-

deascå rela¡ia cauzalå între fenomenele puse îndiscu¡ie. Studiile experimentale sunt cel mai frecventutilizate în domeniul terapeutic datoritå posibilitå¡ii dea controla mai bine variabilele legate de acest proces.Astfel de exemple sunt testarea medicamentelorînainte de introducerea în practica medicalå (studiilede fazå II ¿i III), evaluarea eficacitå¡ii vaccinurilor,compararea conduitelor terapeutice sau chirurgicalenoi fa¡å de cele obi¿nuite ¿i chiar evaluarea formelorde organizare a asisten¡ei sanitare. Din punct de vederemetodologic, aceste studii au la bazå tot compara¡iileîntre douå loturi. Unul dintre aceste loturi este test iarcelålalt este lotul martor. Unuia dintre loturi i se ad-ministreazå factorul de risc sau cel de protec¡ie, întimp ce al doilea lot prime¿te placebo, în cazul studiilorprivind eficacitatea medicamentelor. Astfel de studiipot fi «simplu orb» sau «dublu orb» în func¡ie deaccesul experimentatorului la informa¡ie: dacå el ¿tiesau nu care este produsul placebo ¿i cel activ dintresubstan¡ele administrate. În procedeul «simplu orb»loturile pot fi prestabilite ¿i identice. În procedeul«dublu orb», datoritå faptului cå nici experimentatorulnu cunoa¿te care este produsul activ, alocarea pacien-¡ilor este randomizatå. Apar astfel trialurile randomizatecu lot martor (randomized controlled trials – RCT)considerate studii foarte valoroase în MBD.

Alocarea randomizatå se poate face nu numai încazul testårii unei metode terapeutice medicamentoaseci ¿i în cazul testårii unui nou tip de interven¡ie. Com-para¡ia se face cu tipul de interven¡ie utilizat în modobi¿nuit pentru aceea¿i afec¡iune, nu cu placebo. Alo-carea se face pe masa de opera¡ie, înainte de deschi-dere, prin tragere la sor¡i (ex. duodenopancreatectomiacefalicå, cu prezervare de pilor fa¡å de metoda obi¿-nuitå în care pilorul este rezecat).

DESIGNUL STUDIILOR

În func¡ie de tipurile expuse mai sus, existå maimulte designuri de studii utilizate în prezent în cerce-tarea biomedicalå. Prezentåm în tabelul 1 avantajele¿i dezavantajele lor, adaptate dupå Heneghan ¿i Ba-denoch.

Un design de calitate este esen¡ial. Journal of Neu-rology a publicat în noiembrie 2005 un review pri-

vind evolu¡ia calitativå a designului de studii cliniceîn domeniul sclerozei multiple în intervalul 1970-2005. Dezvoltarea ¿i validarea unor criterii de apre-ciere a rezultatelor tratamentului precum reducerearecåderilor (rate de recådere pe an, timpul scurs pânåla prima recådere, procentul de pacien¡i fårå recåderi),scorurile privind deficitul (EDSS, MFSC) ¿i måsurå-torile RMN au permis o mai bunå estimare a eficacitå¡iitratamentelor. Fred Lublin subliniazå cå ¿ase tratamen-te (Avonex, Betaferon, Copaxone, Mitoxantrone, Re-bif ¿i Natalizumab) cu impact asupra evolu¡iei boliiau fost introduse în practica medicalå cu rezultate bunedatoritå dezvoltårii acestor studii.

Designuri de studii care nu sunt men¡ionate în tabelsunt studiul de caz, seriile de cazuri ¿i studiile de tip«unul sau niciunul». Dacå primele douå situa¡ii suntbinecunoscute, prezentårile de cazuri sau seriile decazuri fiind utilizate în activitatea clinicå desfå¿uratåcurent, studiile «unul sau niciunul» se referå la seriide cazuri comparate înainte ¿i dupå introducerea unuitratament. O serie de cazuri se încadreazå în aceaståcategorie dacå înaintea existen¡ei tratamentului mureauto¡i pacien¡ii iar acum unii supravie¡uiesc sau dacåînainte unii mureau iar acum supravie¡uiesc to¡i. Aces-tea sunt considerate importante pentru cå, de¿i nu sebazeazå pe o metodologie riguroaså, oferå informa¡iideosebit de importante pentru activitatea clinicå.

NIVELURI DE EVIDENºÅªI GRADE DE RECOMANDARE

Suzanne Fletcher ¿i David Sackett, doi dintre ini-¡iatorii conceptului MBD, au creat în anii ’80 o ierar-hizare a dovezilor aduse de studii. Aceste «niveluride eviden¡å» au fost aranjate piramidal ¿i le reprezen-tåm în figura 2.

În afarå de reprezentarea graficå, ele au fost notatecu cifre arabe începând de la vârf cåtre baza pirami-dei. Nota¡iile sunt urmåtoarele:Nivelul 1:

1a. recenzie sistematicå a unor studii clinice ran-domizate (RCT)

1b. studiu clinic randomizat1c. studiu tip „unul sau niciunul“

Nivelul 2:2a. recenzie sistematicå a unor studii de cohortå2b. studii de cohortå individualå sau RCT de cali-

tate slabå2c. studii ecologice

Nivelul 3:3a. recenzie sistematicå a unor studii caz-control3b. studii caz-control individuale

Nivelul 4: serii de cazuri sau studii de cohortå/caz-control de calitate slabå.


Nivelul 5: opinia expertului despre posibile beneficii(puncte de vedere teoretice) sau cercetare precli-nicå (pe animale ¿i in vitro)Gradele de recomandare sunt notate cu litere mari

de la A la D ¿i permit o extrapolare a concluziilor înpractica medicalå dupå cum urmeazå:

• Gradul A (recomandare de tip „Acesta-i trata-mentul” pentru studiile terapeutice): studii denivelul 1

• Gradul B (recomandare de tip „Po¡i aplicaacest tratament” pentru studiile terapeutice):studii de nivelul 2 sau 3

• Gradul C (recomandare de tip „Nu este sigurcå tratamentul este eficient“): studii de ni-velul 4

• Gradul D (recomandare de tip „Nu utiliza acesttratament, dovezile sunt complet insuficiente“):dovezi de nivelul 5 sau studii neconcludentede orice nivel.

ORDINEA AUTORILOR

De¿i nu are o legåturå directå cu nivelul de evi-den¡å al studiilor, autorii implica¡i într-o cercetarebiomedicalå sunt cei de care depinde în mod direct

valoarea finalå a studiului respectiv. De aceea, meri-tele autorilor trebuie recunoscute în func¡ie de gradulde implicare în activitatea de cercetare. ComitetulInterna¡ional al Editorilor de Jurnale Medicale (ICMJE)a stabilit o serie de norme în func¡ie de care se con-siderå cå o persoanå a participat în calitate de autor laun articol:

Tabelul 1Tipuri de design ¿i avantajele/dezavantajele aferente

Design Scop Avantaje DezavantajeCaz-control Identificarea factorilor

de risc la pacien¡ii cu oanumitå boalå ¿icompararea cu subiec¡iifårå acea boalå

• Rapid ¿i ieftin• Utilizabil în cazul bolilor foarte rare

cu interval lung de la expunere• Numårul necesar de subiec¡i este

mic

• Dependen¡a de anamnezå ¿idocumente medicale

• Existen¡a factorilor de confuzie• Selec¡ia dificilå a martorilor• Erori poten¡iale legate de selec¡ie ¿icon¡inutul documentelor

Cohortå Pacien¡i expu¿i ¿ineexpu¿i sunt urmåri¡ipentru a se vedea dacådezvoltå boala

• Etic• Poate fi aplicatå metoda perechilor• Eligibilitatea subiec¡ilor ¿i evaluarea

rezultatelor pot fi standardizate• Poate fi prestabilit timingul• Uneori mai accesibile decât RCT

• Dificultå¡i în selec¡ia martorilor• Expunerea poate fi legatå uneori deun factor de confuzie neidentificat

• Dificultå¡i în aplicarea metodelor«orb» sau «dublu-orb»

• Selec¡ia nu se poate randomizaCrossover Subiec¡ii sunt aloca¡i

randomizat uneia dintrecele douå grupe detratament pentru a seurmåri apari¡iaevenimentului studiat.Dupå un timp, suntaloca¡i celuilalttratament.

• Fiecare subiect serve¿te dreptpropriul såu martor

• To¡i subiec¡ii primesc tratament• Metodele «orb»/ «dublu-orb» pot fi

aplicate• Se pot aplica acelea¿i teste

statistice ca pentru studiilerandomizate

• To¡i pacien¡ii primesc placebo sautratament alternativ la un momentdat

• Nu se pot utiliza tratamentele cuefecte permanente

• Perioada de trecere de la untratament la altul poate fi de duratå

Transversal Måsoarå prevalen¡a laun moment dat sau pe operioadå scurtå de timp

• Rapid ¿i ieftin• Etic

• Stabilirea asocia¡iei, nu a cauzalitå¡ii• Existen¡a factorilor de confuzie• Inegalitatea loturilor• Erori poten¡iale

Trialrandomizatcu lotmartor(RCT)

Subiec¡i similari suntaloca¡i randomizatgrupurilor de tratament¿i urmåri¡i pentruapari¡ia rezultatuluistudiat.

• U¿or de aplicat metodele«orb»/ «dublu-orb»

• Analiza statisticå de mare putere• Reducerea factorilor de confuzie

• Etic problematic• Scump în termeni de timp ¿i bani• Poten¡iale erori legate de includereavoluntarå a pacien¡ilor

RCT

Studii decohortå

Studii caz – control

Serii de cazuri

Studii de caz

Idei, editoriale, opinii

Teste pe animale

Teste in vitro

Meta-analize

Figura 2Niveluri de eviden¡å ale studiilor


1. contribu¡ia la concep¡ie, design, achizi¡ia, pre-lucrarea ¿i interpretarea datelor

2. redactarea articolului sau revizuirea lui în do-meniul con¡inutului ¿tiin¡ific

3. aprobarea versiunii pentru publicareToate cele trei condi¡ii trebuie så fie îndeplinite

pentru ca o persoanå så poatå figura ca autor. În acestmoment se estimeazå, dupå diferite surse, cå aproxi-mativ 22% dintre autorii cita¡i sunt autori fantomåtrecu¡i în mod onorific iar aproximativ 60-75% dinarticole au autori onorifici.

Ordinea autorilor nu este la fel de clar stipulatå dereguli. Jurnalele propun criterii diferite. Un exemplucitat de Richard Horton în cartea redactatå de GMHall este urmåtorul: dacå ordinea autorilor este A, B,C, D, E, F, G, H, atunci A ¿i H sunt cei mai importan¡iautori pentru cå sunt garan¡ii datelor din studiu. Aeste cel care a realizat efectiv studiul, a contribuit laanaliza datelor ¿i a scris lucrarea, B a fost implicat îndesignul studiului, în implementarea sa ¿i a contribuitsemnificativ la scrierea lucrårii, C a fost implicat înrealizarea concretå a studiului ¿i în strângerea ¿i analizadatelor precum ¿i în asigurarea calitå¡ii lor, D a fostimplicat în realizarea concretå a studiului, în recoltareadatelor ¿i în asigurarea calitå¡ii, E a fost implicat înrealizarea studiului ¿i în managementul datelor, mai

ales în analiza lor, F ¿i G au fost implica¡i în design ¿iau contribuit la scrierea lucrårii iar H a fost implicat îndesign, implementare, analizå, interpretare ¿i a contri-buit la scrierea lucrårii.

Indiferent de jurnal, primul ¿i ultimul autor råmâncei mai valoro¿i. Regulile neoficiale folosite de unelegrupuri de cercetåtori pleacå de la premiza cå primulautor este cel mai implicat în realizarea efectivå a stu-diului ¿i totodatå cel care a scris lucrarea în timp ceultimul este ¿eful colectivului sau laboratorului care asupervizat întregul proces ¿i a venit cu sugestii pentruîmbunåtå¡irea fiecårei etape a studiului, inclusiv a tex-tului final. În cazul în care lucrarea ¿tiin¡ificå este rezulta-tul colaborårii a douå colective, se poate considera cåcei mai importan¡i sunt primii doi autori ¿i ultimii doiautori, contribu¡iile lor fiind acelea¿i ca în primul caz.

CONCLUZII

În func¡ie de scopul urmårit de un studiu, esteimportant ca echipa care îl va realiza så se formezeîncå de la început, så stabileascå un design corespun-zåtor ¿i o metodologie suficient de riguroaså pentruca, la final, concluziile oferite de studiu så poatå ficât mai bine valorificate din punct de vedere ¿tiin¡ific,potrivit rigorilor medicinei bazate pe dovezi.

BIBLIOGRAFIE

1. http://www.acgme.org2. http://www.clinicalevidence.com3. http://www.cochrane.org4. http://www.icmje.org5. Badenoch D, Heneghan C – Evidence-based medicine toolkit.

London, UK, BMJ Books, 2005.6. Bates T, Anic A, Marusic M, Marusic A – Authorship criteria and

disclosure of contributions: comparison of three general medicaljournals with different author contribution forms. JAMA. 2004,292, 86-88.

7. Båicu¿ C – Medicina bazatå pe dovezi. Stetoscop, 2004, 33-34, 25.8. Båicu¿ C – Medicina bazatå pe dovezi. Stetoscop, 2005, 35, 35.9. Bransford JD, Brown AL, Cocking RR, editors – How people

learn: brain, mind, experience, and school. Washington, DC: NationalAcademy Press, 2000.

10. Coomarasamy A, Khan KS – What is the evidence thatpostgraduate teaching in evidence-based medicine changes anything?BMJ, 2004, 329, 1017-1021.

11. Demaerschalk BM – Evidence-based clinical practice education incerebrovascular disease. Stroke, 2004, 35, 392-296.

12. Djulbergovic B, Morris L, Lyman GH – Evidentiary challenges toevidence-based medicine. J Eval Clin Pract, 2000, 6 (2), 99-109.

13. Evidence-Based Medicine Working Group. Evidence-based medicine.A new approach to teaching the practice of medicine. JAMA, 1992,268, 2420-2425.

14. Flanagin A, Carey LA, Fontanarosa PB et al – Prevalence ofarticles with honorary authors and ghost authors in peer-reviewedmedical journals. JAMA, 1998, 280, 222-224.

15. Guyatt GH, Rennie DR, editors – Users’ guide to medicalliterature: a manual for evidence-based practice. Chicago, IL: AMAPress, 2002.

16. Hall GM (ed.) – How to write a paper. London, UK, BMJ Books, 2003.17. Lublin F – Multiple sclerosis trial designs for the 21st century:

building on recent lessons. J Neurol, 252 (suppl 5), 46-53.18. Marcu MG, Mincå DG – Sånåtate publicå ¿i management sanitar,

Editura Universitarå Carol Davila, Bucure¿ti, 2003.19. Marusic A – Are the authors listed on a paper really the authors?

Medscape General Medicine, 2005.20. Maynard A – Evidence-based medicine: an incomplete method for

informing treatment choices. Lancet, 1997, 349, 126-128.21. Oxman A D, Sackett DL, Guyatt GH – For the Evidence-Based

Medicine Working Group. Users’ guides to the medical literature: I.How to get started. JAMA, 1993, 270, 2093-1095.

22. Richardson WS – Teaching evidence-based practice on foot. EvidBased Med, 2005, 10, 98-101.

23. Sackett DL, Rosenberg WMC, Gray JAM et al – Evidence-basedmedicine: what it is and what it isn’t [editorial]. BMJ, 1996, 312, 71-72.

24. Sackett DL, Straus SE, Scott Richardson W, Rosenberg W,Haynes RB – Evidence-Based Medicine. How to practice and teachEBM. Toronto, Canada: Churchill Livingstone, 2000.

CONDIºII DE PUBLICARE

• Se vor publica articole din categoria: referat general, studiu clinic, prezentare de caz – ce nu au mai fostpublicate sau trimise simultan la alte reviste. Autorii î¿i asumå responsabilitatea pentru con¡inutul articolului.

• Manuscrisele pe suport de hârtie (pagini dactilografiate A4) ¿i electronic (dischetå, CD, microsoftWord, obligatoriu cu diacritice) trebuie trimise pe adresa societå¡ii ¿i trebuie så cuprindå:– titlul (cu majuscule)– autorii (nume, prenume, titlul ¿tiin¡ific, func¡ia, spitalul, clinica, adresa, telefon, e-mail)– categoria articolului: referat general, studiu clinic, prezentare de caz– rezumat: max. 100 cuvinte, cuvinte cheie max. 6, în românå ¿i englezå– articol: max 10 pagini dactilografiate– bibliografie (max. 40 de referin¡e în ordinea apari¡iei în text)– lista de abrevieri– ilustra¡iile – de preferat în forma originalå, pentru a putea fi prelucrate la editurå, sau scanate pe suport

electronic, dischetå sau CD (extensie: tiff, cdr); nu se admit copii xerox sau ilustra¡ii deja încorporate înmanuscris (figurile – cifre arabe, tabele – cifre romane) se citeazå în ordinea apari¡iei în text

Revista Romana Neurologie - 2006 - Nr.1

Documents

Transcript of Revista Romana Neurologie - 2006 - Nr.1