RELEVANCIA DE LA APOPTOSIS EN LA REPRODUCCION FEMENINA.pptx
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RELEVANCIA DE LA APOPTOSIS EN LA
REPRODUCCION FEMENINA
APOPTOSIS Proceso genéticamente controlado Es una muerte celular programada PROCESO FISIOLÓGICO QUE CONTRIBUYE A LA CONSTRUCCIÓN Y
MANTENIMIENTO DE LOS TEJIDOS Propio de los organismos multicelulares Se eliminan células producidas en exceso desarrolladas en forma impropia acarrean un daño genético
Puede ser extrínsecos
intrínsecos
Por estímulos
APOPTOSIS Se da desde desarrollo senescencia Falla en la apoptosis genera cáncer sida, etc
APARATO REPRODUCTOR
FEMENINO
endometrio
Glándula mamaria
ovario
Excelente modelo de remodelación constante de los tejidos es :
ASPECTOS MORFOLÓGICOS, BIOQUÍMICOS Y MOLECULARES
DE LA APOPTOSIS
Cambios morfológicos y bioquímicos
Contracción celular
Condensación de la cromatina
Fragmentación nuclear
Translocación de la fosfatidilserina a la cara externa de la membrana celular
Formacion de vesículas
Se caracterizan por
ASPECTOS MORFOLÓGICOS, BIOQUÍMICOS Y MOLECULARES
DE LA APOPTOSISSe producen como consecuencia de activación de 2 vías de
señalización intracelular
VÍA EXTRÍNSECA
O mediada por receptores de
muerte
VÍA INTRÍNSECA
O mitocondrial
Convergen en caspasas culminan con apoptosis
CASPASASForman una familia de proteasas homólogasSon cisteína proteasas específicas de ácido aspárticoSe expresan como proenzima sin actividad biológicaSolo activadas pueden efectuar su acción Tienen habilidad para autoactivarse ser activadas por otras caspasasParticipan en la ejecución y iniciación del proceso de
apoptosis
VÍA EXTRÍNSECAInvolucra a familia de receptores y ligando del TNF Fas o CD95Transducción de señal apoptótica : 1. Fas se une a ligando FasL 2. se activa el Fas 3.proteína intracelulares se asocian con Fas activado 4.se general la formación del complejo de señalización inductor de muerte 5. FADD se une al FAS activado 6. este complejo atre a la procaspasa 8 7. luego es liberada al citoplasma 8. La caspasa 8 activa inicia la CASCADA DE CASPASAS 9. genera señal a endonucleasas para a apoptosis
Caspasa 8
Media hidrólisis de Bid
Procesa procaspasa 3
VÍA INTRÍNSECA• Generada por daños al ADN, radiación o estrés biológico• Orgenela fundamental : MITOCONDRIA
Citocromo-c BcL-2
Consta de 19 miembros
Actividad proapoptótica
Actividad antiapoptótica
Su activación generao Poro en la membrana
externa de la mitocondria esto permiteo Liberacion de citocromo-c se asocia con o APAF-1 y procaspasa 9 ambos formano APOPTOSOMA este hidrolizao Porcaspasa-3 convirtiéndose en o Caspasa 3 activa
APOPTOSIS EN EL DESARROLLO EMBRIONARIO
• Implicada en procesos relacionados con escultura de estructuras
Eliminación de membranas interdigitales Eliminación de cola durante metamorfosis
• Se elimina los ductos de Wolff y Muller
En apoptosis
Células anormales
De localización errónea
No funcionales
Se eliminan
APOPTOSIS DURANTE EL DESARROLLO FOLICULAR
• Desarrollo folicular prosigue desde la menarquia hasta la menopausia• Finalidad: la selección de 1 folículo maduro dominante
capaz de ovular• Etapa fetal : 7 x 10^6 ovocitos• Antes del nacimiento: 2/3 ovocitos mueren por apoptosis• Al nacer : 1-2 millones de ovocitos• Pubertad: 300.000 ovocitos
• Involucion del cuerpo lúteo dada por : TNF Fas/FasL Caspasa-3• Luteólisis : BcL-2 / Bax
APOPTOSIS DURANTE EL DESARROLLO FOLICULAR
apoptosisluteólisis
Muerte folicular
Involucrada en
APOPTOSIS EN EL ENDOMETRIO EUTÓPICO Y EN LA ENDOMETRIOSIS
Cambios morfológicos dinámicos en el tejido endometrial a lo largo del ciclo menstrual
Fase folicular: Proliferan en forma activa Fase secretoria : Crecimiento disminuye
Mediante
Mecanismos inhibitorios que contrarrestan la proliferación celular endometrial.
Homeostasis
como
NecrosisApoptosis
Arresto del ciclo celular y proliferación
APOPTOSIS EN EL ENDOMETRIO EUTÓPICO Y EN LA ENDOMETRIOSIS
Cambios en la apoptosis de células glandulares epiteliales a lo largo del ciclo menstrual
Fase secretoria : AumentaMenstruación: Llega a su pico
Cambios en proteínas (Oncogenes) a lo largo del ciclo menstrual
Fase proliferativa : Bcl-2 : Proteína reguladora de la apoptosis
Fase secretoria :Bax (apoptosis)
Hormonas esteroideas
ováricas
Fase secretoria y menstrual:- Expresión aumentada de FasL -Actividad de las caspasas 3, 8 y 9
mediante
Vía Extrínseca
ENDOMETRIOSIS
Presencia de focos de tejido endometrial funcionante fuera de la cavidad uterina.
Migración de células del endometrio eutópico a la cavidad peritoneal a través de la menstruación retrógrada (Sampson).
Alteración inmunológica e inflamatoria del ambiente peritoneal también contribuye al establecimiento de la endometriosis
tejido endometrial eutópico de las pacientes con endometriosis
Entre 3 y un 10%
Se debe a
tejido uterino de las mujeres sin la enfermedad
ENDOMETRIOSISPacientes con endometriosisEndometrio eutópico
Inhibición significativa de la apoptosis
Incremento de la proliferación celular delSe observa
Células epiteliales y estromales
Debido a
aumento de la proteína Bcl-2 y disminución de Fas y FasL
Mujeres con Endometriosis: Fluido peritoneal posee una proporción significativamente mayor de macrófagos peritoneales que expresan Bcl-2Mujeres sin Endometriosis: Número de macrófagos peritoneales que expresan Bax está significativamente aumentado
Predisposición de las células endometriales a ser resistentes a la apoptosis y a continuar sobreviviendo, lo que tendría importantes consecuencias en la proliferación del tejido endometrial ectópico
MEDICACIÓN ENDOMETRIOSISUso de anticonceptivos orales o agonistas de GnRH basándose en la sensibilidad del tejido endometriósico a responder a hormonas ováricas.
AOC modulan el crecimiento endometrial en las pacientes con endometriosis a través
-Inducción de la muerte celular programada-Inhibición de la proliferación celular
Resultados
Mujeres con Endometriosis: Inhibición de la expresión de Fas: 153 ± 13 (fracción epitelial)Mujeres sin Endometriosis: 254 ± 22 (fracción epitelial)
Después de AOCAumento de la expresión de Fas: -298 ± 34 vs. 153 ± 13 células epiteliales -323 ± 7 vs. 150 ± 10 células estromales
Incremento de la apoptosis observado luego de la administración de AOC era probablemente regulado por esta proteína
De igual forma en FasL
Estrógenos estimulación de la proliferación celular endometrial
Esenciales para : Síntesis del receptor de progesteronaFactores de crecimiento
fase G0 -> fase G1
Administración de progestágenos inhibición de : ApoptosisProliferación endometrial
Agonistas y antagonistas de GnRH Tratamiento de endometriosis Base: hormonal de los implantes ectópicos
*endometrio humano de h. GnRHf. estromal
f. epitelialCiclo menstrual
Mecan. de desensibilización hipofisaria producción de gonadotrofinas suprimen los esteroides ováricos circulantes
->
Estudios de tratamiento con agonistas de GnRH
(lesiones endometriósicas)
Tamaño y grav de lesión
->
Inducen apoptosis
Folículo ovárico Cuerpo lúteo Células de granulosa en cultivo Células provenientes de miomas
uterinos
Modulan el crecimiento de las células endometriales provenientes de las pacientes con endometriosis
a través de la inhibición de la proliferación celular
*Infertilidad asociada a la patología no siempre es revertidaTerapéutica:
búsqueda de nuevas estrategias terapéuticas más eficientes, y que acarreen menos efectos colaterales
• Nuevas opciones para tratar la endometriosis Tratamiento con inhibidores de:
Terapéutica
Enzima ciclo-oxigenasa-2 (COX-2)
Compuestos anti-angiogénicos
Aromatasa
Anastrozole como letrozole Disminuyen la proliferación
celular Incrementan la apoptosis
células epiteliales endometriales de pacientes con endometriosis
• Los inhibidores de aromatasa:
*cáncer de mama
AINEs inhiben selectivamente COX-2 sin inhibir COX-1 Efectos en la progresión tumoral Anti-angiogénicos, Anti-proliferativos Pro-apoptóticosSe ha propuesto además que celecoxib actuaría en forma
sinérgica con inhibidores de aromatasa en el tratamiento del cáncer de mama
favorece la regresión de la lesión endometriósica
Destaca la importancia del control de la proliferación celular para evitar un escape de los parámetros de normalidad.
APOPTOSIS
Evento complejo y regulado Fisiología y patología del sistema reproductor femenino
Balance entre la apoptosis y la proliferación celular es fundamental
permite que los tejidos respondan en forma controlada a los cambios hormonales que acontecen en la vida reproductiva femenina.
Aun asi….se abren nuevas esperanzas en la terapéutica en el manejo de los tumores y de la endometriosis.
GRACIAS