Referenten Slide-Kit

SUBOXONE

Moderne Substitutionstherapie

Buprenorphin

Analgesie

• TEMGESIC Ampullen mit 0,3 mg Buprenorphin in 1 ml

• TEMGESIC sublingual mit 0,2 mg Buprenorphin

• TEMGESIC forte sublingual mit 0,4 mg Buprenorphin

• SUBUTEX Sublingualtabletten (0,4 mg, 2 mg, 8 mg Buprenorphin)

• SUBOXONE Sublingualtabletten (2 mg Buprenorphin + 0,5 mg Naloxon und 8 mg Buprenorphin + 2 mg Naloxon)

Substitution

Pharmakologische Therapie der Opioidabhängigkeit

Es können nur Mittel zur Substitution eingesetzt werden, die in der BtMVV aufgeführt sind

• Buprenorphin (SUBOXONE®, SUBUTEX®)

• DL-Methadon (Razemat) als Rezeptur und Fertigarzneimittel (Methaddict®)

• Levomethadon (Enantiomer, L-Polamidon®)

• Diamorphin (Heroin im Rahmen der Heroinstudie; bisher keine Zulassung außerhalb der Heroinstudie)

• Mit der 15. BtMÄndV sind Codein und Dihydrocodein nur noch in begründeten Ausnahmefällen zur Substitution verschreibbar

• Levacetylmethadol (LAAM) verboten

Substitutionsmittel in Deutschland:

SUBOXONE®-Sublingualtabletten sind zur Substitutionstherapie bei Opioidabhängigkeit im Rahmen medizinischer, sozialer und psychotherapeutischer Maßnahmen bestimmt.

Mit dem Naloxon-Bestandteil soll ein intravenöser Missbrauch verhindert werden.

Die Substitutionstherapie mit SUBOXONE® ist zurBehandlung von Erwachsenen und Jugendlichen über 15 Jahren bestimmt, die einer Suchtbehandlung zugestimmt haben.

Zulassung SUBOXONE®

Indikation:

Buprenorphin 8 mg/Naloxon 2 mg

Buprenorphin 2 mg/Naloxon 0,5 mg

SUBOXONE®

• Was ist Buprenorphin?

• Was ist Naloxon?

• Pharmakologie

• Zulassungsstudie

• Praktische Anwendung zur Substitutionstherapie

• Sicherheit

SUBOXONE®

• Schwangerschaft und Stillzeit

• Wechselwirkungen mit z.B.:• Hepatitis C-Therapie

• HAART• anderen psychotropen Substanzen

• Verkehrstüchtigkeit und Bedienen von Maschinen

• Fragen ?

Was ist SUBOXONE®

Buprenorphin 8 mg/Naloxon 2 mg

Buprenorphin 2 mg/Naloxon 0,5 mg

SUBOXONE®

• Wirkstoffe• Buprenorphin (partieller µ-Agonist, -Antagonist)

• Naloxon (Antagonist)

• Verhältnis Buprenorphin : Naloxon von 4:1• 2 mg/0,5 mg Sublingualtablette: 2 mg Buprenorphin + 0,5 mg Naloxon• 8 mg/2 mg Sublingualtablette: 8 mg Buprenorphin + 2 mg Naloxon

• Unterschiedliche Wirkung je nach Anwendung:• Buprenorphin-Wirkung bei sublingualer Anwendung• Naloxon-Wirkung bei i.v. oder nasaler Anwendung

• Hoch lipophiles Thebain-Derivat

• Teilsynthetische Herstellung

• Partieller Agonist (µ-Rezeptor),

Antagonist (-Rezeptor)

• Analgetische Potenz >100

• Lang andauernde Wirkung

• Erfolgreicher Einsatz in der Schmerztherapie seit fast

30 Jahren

Clark HW. N Engl J Med 2003; 349: 928 – 930.

(2S)-2-[17-Cyclopropylmethyl-4,5-epoxy-3-hydroxy-6-methoxy-6, 14-ethano-14-morphinan-7-yl]-3,3-dimethylbutan-2-ol Hydrochlorid

Buprenorphin

• Geringe Lipophilie

• Spezifischer kompetitiver Antagonist

• Anwendungsgebiete: Monotherapie (i.v., i.m. oder s.c.):

• Notfallmaßnahme bei Opioid-Überdosierung

• Aufhebung übermäßiger Opioid- Wirkung in Anästhesie (verursacht durch synthetische Narkotika, Fentanyl, Dextropropoxyphen, Methadon sowie bestimmte Agonist-Antagonist- Analgetika wie Pentazocin, Butorphanol und Nalbuphin)

Morphinan-6-on, 4,5-epoxy-3, 14-dihydroxy-17-(2-propenyl)-, Hydrochlorid, (5)-Dihydrat

Clark HW. N Engl J Med 2003; 349: 928 – 930.

Naloxon

Freye E, et al. Anästhesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther. 2004; 39: 527 – 3.

*Wu C, et al. Toxicology. 1997 Feb 14; 117 (1): 35 – 44.

**Jage J. Analgesie mit Methadon. Der Schmerz. 1989; 3: 155 – 65.

Lipophilie

Clark HW. N Engl J Med 2003; 349: 928 – 930.

Naloxon

Morphinan-6-on, 4,5-epoxy-3, 14-dihydroxy-17-(2-propenyl)-, Hydrochlorid, (5)-Dihydrat

Keine pharmakologische Eigenwirkung in Abwesenheit von Opioiden oder agonistischen Effekten, wie z. B. Euphorie, Atemdepression, etc.

Bewährtes pharmakologisches Prinzip:

• Targin®: Oxycodon und Naloxon (10/5 mg, 20/10 mg)

• Valoron® N Retard: Tilidin und Naloxon (50/4 mg, 100/8 mg, 150/12 mg, 200/16 mg)

• SUBOXONE®: Buprenorphin und Naloxon (2/0,5 mg, 8/2 mg)

Kombinationspräparate

Pharmakologische Eigenschaftenvon

SUBOXONE®

• µ-Rezeptor: Antagonist

• κ-Rezeptor: Antagonist

• µ-Rezeptor: partieller Agonist

• κ-Rezeptor: Antagonist

Buprenorphin

Opioidrezeptoren

Naloxon

Agonist Methadon

-Rezeptor

Analgesie Atemdepression Euphorie

Dysphorie Sedierung

µ-Rezeptor

Vollagonisten (z. B. Heroin, Methadon)

Agonist am µ-Rezeptor (RIA = 1)

Bindung & Signalauslösung

Agonist am -Rezeptor (RIA = 1)

Bindung & Signalauslösung

Buprenorphin

K-Rezeptor

Analgesie Atemdepression Euphorie

µ Rezeptor

µ-Partialagonist (SUBOXONE® sublingual)

Dysphorie Sedierung

Partieller Agonist am µ-Rezeptor (RIA = 0,5)

Bindung & abgeschwächte Signalauslösung

Agonist am -Rezeptor (RIA = 0)

Bindung & keine Signalauslösung

Bereits in sehr geringer Dosis hohe Rezeptorbelegung durch Buprenorphin!

• MRI = Kontroll MRT

• Bup 0 = 0 mg BUP: freie µ-Opioidrezeptoren (hellgrün radioaktiv markiert)

• Bup 2 = 2 mg BUP: Belegung von 41% +/- 8% aller OR

• Bup 16 = 16 mg BUP: Belegung von 80% +/- 2% aller OR

• Bup 32 = 32 mg BUP: Belegung von 84% +/- 2% aller OR

MRT = Magnetresonanztomographie 

DVR = Dichte und Verteilung der Rezeptoren

Greenwald et al. Neuropsychopharmacology 2003; 28 (11): 2000 – 9.

Rezeptorbelegung

Bereits in niedriger Dosis hohe Rezeptorsättigung durch Buprenorphin im Vergleich zu Methadon.

Greenwald et al. Neuropsychopharmacology 2003; 28 (11): 2000 – 9.

Melichar et al. J Pharmacol Exp Ther. 2005 Jan; 312 (1): – 15.

Rezeptorbelegung

Intrinsische Aktivität am Opioidrezeptor

• Antagonist: RIA = 0, z. B. Naloxon, Naltrexon

• Agonist: RIA = 1, z. B. Heroin, Methadon

• Partieller Agonist: RIA = 0,5, z. B. Buprenorphin

(TEMGESIC®, SUBOXONE®, SUBUTEX®)

• Affinität = Maß für die Bindungsstärke zwischen den Bindungspartnern (Rezeptor und Ligand)

• Hoher Verdrängungswert = hohe Rezeptoraffinität = niedrige Affinitätskonstante [Ki]

Rezeptoraffinität

• Rezeptorblockade durch Buprenorphin bei ausreichender Dosierung und hoher Rezeptorabdeckung

• Keine agonistische Wirkung durch nachträgliche Verabreichung anderer Opioide bzw. Opiate bei ausreichender Buprenorphin- Dosierung möglich

• Kein „Kick“ nachträglich verabreichter Opioide, z. B. Heroin Reduktion des Beigebrauchs

Amass et al. Psychopharmacology 1998; 136: 217 – 225.

Bickel et al.J Pharmacol Exp Ther 1988; 247: 47 – 53.

Rezeptorblockade

• Bioverfügbarkeit von Buprenorphin: • oral: ca. 10% – 15% • buccal: ca. 28% • sublingual: 70% relative Bioverfügbarkeit (i. Vgl. zur Lösung) • nasal: 70% – 89% (Tiermodell)

• Orale Anwendung ist ungeeignet

• „Kickt“ bei intravenöser und/oder nasaler Anwendung

• Hohes Missbrauchspotential bei i.v. und/oder nasaler Anwendung von SUBUTEX®

Bioverfügbarkeit

Kuhlman et al. J Anal Toxicol. 1996 ; 20 (6): 369 – 78. Elkader et al. Clin Pharmacokinet. 2005; 44 (7): 661 – 80.

Lindhardt et al. Int J Pharm. 2000 Sep 15; 205 (1 – 2): 159 – 63.

Lindhardt et al. Int J Pharm. 2001 Apr 17; 217 (1 – 2): 121 – 6.

Bioverfügbarkeit

• Bioverfügbarkeit von Naloxon: • oral: < 10% • sublingual: 0% (geringe Lipophilie) • intravenös: 100% • nasal: ca. 100% (Ratte)

• Antagonistische Wirkung bei i. v. und/oder nasaler Anwendung

• Keine Wirkung bei oraler oder sublingualer Anwendung, da extensiver first-pass Effekt

• Daher verhindert SUBOXONE® Missbrauch bei i.v. und/oder nasaler Anwendung

Chiang et al. Drug Alcohol Depend. 2003; 21; 70: 39 – 47.

Van Dorp et al. Expert Opin Drug Saf. 2007; 6 (2): 125 – 32.

Die Sublingualschleimhaut besteht aus einem mehrschichtigen Plattenepithel

Die Nasenschleimhaut besteht auseinem mehrreihigen Flimmerepithel

Die Nasenschleimhaut weist für Naloxon eine geringere Diffusionsbarriere auf

Die Oberfläche der Nasenschleimhaut ist um ein Mehrfaches größer als dieFläche der Sublingualschleimhaut

Nasale Anwendung

• Plasmaspitzenkonzentration nach ca. 90 Minuten

• Rasche Verteilung in Gewebe und Gehirn (Verteilungsvolumen: 2,5 l/kg)

• Plasmahalbwertzeit: 2 bis 5 Stunden

• Aufgrund hoher Lipophilie und kleiner Molekülgröße schnelle Passage durch Blut-Hirn-Schranke

• Steady state nach ca. 10 Tagen (16 mg/Tag)

Elkader et al., Clin Pharmacokinet. 2005; 44: 661 – 680.

Johnson et al., Drug Alcohol Depend. 2003; 70: 59 – 77.

Resorption von Buprenorphin

• Anstieg der Buprenorphin-Plasmaspiegel mit Zunahme der sublingual applizierten Dosis von SUBOXONE®

• Cmax und AUC von Buprenorphin steigen mit zunehmender Dosis an (im Bereich zwischen 4 mg bis 16 mg)

• Anstieg ist nicht dosisproportional, sondern fällt geringer aus

Resorption von Buprenorphin

Strain et al., Drug Alcohol Depend. 2004; 74 (1): 37 – 43.

Plasmakonzentration

Die Plasmakonzentration von Buprenorphin nach der Anwendung von SUBUTEX® und SUBOXONE® Sublingualtabletten – Darstellung im zeitlichen Verlauf. Der Unterschied zwischen den beiden Kurven ist nicht signifikant.