¿Qué ha cambiado en los últimos 10 años en el tratamiento de primera línea de cáncer renal?

Hospital Universitario Central AsturiasServicio de Oncología MédicaEmilio Esteban González

1. Abeloff MD, et al. Clinical Oncology 4th ed. Philadelphia, PA. 2. Coppin C, et al. Cochrane Database Syst Rev 2005;1:CD001425 3. U.S. Food and Drug Administration (www.accessdata.fda.gov). 4. European Medicines Agency (http://www.ema.europa.eu/)

Early 1940s: experiments with cytotoxic chemotherapy1

Early 1980s: IFN-α and high-dose IL-2 used for RCC treatment

High-dose IL-2 approved in the US (1995). High treatment-related toxicity; small number of durable responses2

Sorafenib (US 2005, EU 2006)3,4

Temsirolimus andBevacizumab plus IFN (US & EU 2007)3,4

Everolimus (US & EU 2009)3,4

Pazopanib (US 2009, EU 2010)3,4

Agentes con aprobación en CRA

Sunitinib (US & EU 2006)3,4

Axitinib (US & EU 2009)Tivozanib,Dovitinib

2006-2012: Cambio de Paradigma en el tratamiento del CRA

Grupos Pronóstico CRA Criterios MSKCC

Tratamiento con CK (1)

Mediana

SG

(meses)

Factores Pronóstico

1. KPS < 80

2. Diagnostico al tratamiento < 1año

3. Anemia

4. Hipercalcemia

5. Elevación LDH

Grupo Favorable Ningún factor 20

Grupo Intermedio 1-2 factores 10

Grupo Malo > 2 Factores 4

1. Motzer RJ, Mazumdar M, Bacik J et al. Survival and prognostic stratification of 670 patients with advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 1999; 17: 2530-2540.

2. Heng DY, Xie W, Regan MM, et al. Prognostic factors for overall survival in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with vascular endothelial growth factor-targeted agents: results from a large, multicenter study. J Clin Oncol 2009; 27(34): 5794-5799.

Grupos Pronóstico CRA Criterios MSKCC

Tratamiento con CK (1)

Mediana

SG

(meses)

Criterios de Heng (2)

Tratamiento con Antiangiogénicos

Mediana

SG

(meses)

Factores Pronóstico

1. KPS < 80

2. Diagnostico al tratamiento < 1año

3. Anemia

4. Hipercalcemia

5. Elevación LDH

1. KPS < 80

2. Diagnostico al tratamiento < 1año

3. Anemia

4. Hipercalcemia

5. Neutrofilia

6. Trombocitosis

Grupo Favorable Ningún factor 20 Ningún factor 38

Grupo Intermedio 1-2 factores 10 1-2 factores 27

Grupo Malo > 2 Factores 4 3-6 factores 8,8

1. Motzer RJ, Mazumdar M, Bacik J et al. Survival and prognostic stratification of 670 patients with advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 1999; 17: 2530-2540.

2. Heng DY, Xie W, Regan MM, et al. Prognostic factors for overall survival in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with vascular endothelial growth factor-targeted agents: results from a large, multicenter study. J Clin Oncol 2009; 27(34): 5794-5799.

Tratamiento antiangiogénicoResultados 1ª Línea CRA

Histología y grupo pronóstico Nº Pts ORR (%) Mediana SLP(meses)

Mediana SG(meses)

Guías y Recomendaciones

Célula clara y favorable-intermedio pronóstico

SEOM (1)

Categoría y Evidencia

ESMO (2)

Nivel y gradoEvidencia

Sunitinib vs IFN- (3) 750 47 vs 12 11 vs 5 26,4 vs 21,8 1ASunitinib

I,ASunitinib

Bevacizumab+ IFN- vs IFN- (4) 649 31 vs 12 10 vs 5.5 23., vs 21,31A

Bevacizumab+ IFN

I,ABevacizumab+

IFNBevacizumab+ IFN- vs IFN-(5) 732 25.5 vs 13 8,4 vs 4,5 18. vs 17

Pazopanib vs Placebo (6) 233 32 vs 4 11 vs 2,8 22,9 vs 20,51B

PazopanibI,A

PazopanibPazopanib vs Sunitinib (7) 1110 33 vs 29 8,4 vs 9,5 28,4 vs 29,3

Predominante célula no clara y Mal pronóstico

Temsirolimus vs IFN- (8) 626 8,6 vs 4,8 5,5 vs 3,1 10,9 vs 7,3 1ATemsirolimus

II,ATemsirolimus

(1)J. Bellmunt et al.. SEOM. Clin Transl Oncol DOI 10.1007/s12094-014-1219-1. (2) Escudier et al, ESMO. Ann Oncol 2014; 25 (suppl 3): 49-56.

(3). Motzer et al . N Engl J Med 2007; 356 (2): 115–124.( 4). Escudier B et al , Lancet 2007; 370: 2103-2111. (6) Sternberg CN et al. J Clin Oncol. 2010; 28(6): 1061-1068. (7) Motzer RJ et al. N Engl J Med. 2013; 369(8): 722-731. (8) Hudes G et al. N Engl J Med 2007; 356 (22): 2271–2281.

Tratamiento antiangiogénicoResultados 1ª Línea CRA

Histología y grupo pronóstico Nº Pts ORR (%) Mediana SLP(meses)

Mediana SG(meses)

Guías y Recomendaciones

Célula clara y favorable-intermedio pronóstico

SEOM (1)

Categoría y Evidencia

ESMO (2)

Nivel y gradoEvidencia

Sunitinib vs IFN- (3) 750 47 vs 12 11 vs 5 26,4 vs 21,8 1ASunitinib

I,ASunitinib

Bevacizumab+ IFN- vs IFN- (4) 649 31 vs 12 10 vs 5.5 23., vs 21,31A

Bevacizumab+ IFN

I,ABevacizumab

+ IFNBevacizumab+ IFN- vs IFN-(5) 732 25.5 vs 13 8,4 vs 4,5 18. vs 17

Pazopanib vs Placebo (6) 233 32 vs 4 11 vs 2,8 22,9 vs 20,51B

PazopanibI,A

PazopanibPazopanib vs Sunitinib (7) 1110 33 vs 29 8,4 vs 9,5 28,4 vs 29,3

Predominante célula no clara y Mal pronóstico

Temsirolimus vs IFN- (8) 626 8,6 vs 4,8 5,5 vs 3,1 10,9 vs 7,3 1ATemsirolimus

II,ATemsirolimus

(1)J. Bellmunt et al.. SEOM. Clin Transl Oncol DOI 10.1007/s12094-014-1219-1. (2) Escudier et al, ESMO. Ann Oncol 2014; 25 (suppl 3): 49-56.

(3). Motzer et al . N Engl J Med 2007; 356 (2): 115–124.( 4). Escudier B et al , Lancet 2007; 370: 2103-2111. (6) Sternberg CN et al. J Clin Oncol. 2010; 28(6): 1061-1068. (7) Motzer RJ et al. N Engl J Med. 2013; 369(8): 722-731. (8) Hudes G et al. N Engl J Med 2007; 356 (22): 2271–2281.

n %

Total 4,371pts**

Age, median (range) 59 (19-89)

Age >65yrs 1,418 32%

Prior nephrectomy 3,873 89%

Pts + brain mets 321 7%

PS 2-4 582 13%

Nonclear cell 588 13%

1 metastatic site 833 19%

>2 metastatic site 3,489 80%

Prior cytokine 2,974 68%

Prior antiangogenic 238 5%

Uso Expandido (EAP) de SUNITINIBCaracterísticas de los pacientes

• 4564 patients included from the real life clinical practice• Patients not included in phase III clinical trials were recruited in the EAP

Martin E. Gore et al. The Lancet Oncology 2009; 10; Nº1; 757-769.

Uso Expandido (EAP) de SUNITINIBMartin E. Gore et al. The Lancet Oncology 2009; 10; Nº1; 757-769.

Fases II/III en 1ª Línea CRA

Study Treatment Median PFS (Months)

A4061051 Axitinib vs Sorafenib 10,1 vs 6,5

TIVO -1 Tivozanib vs Sorafenib 11,9 vs 9,1

INTORACT Bevacizumab+INFvsBevacizumab+Temsirolimus

9,3

9,1

RECORD-2 Bevacizumab+INFvsBevacizumab+Everolimus

10

9,3

BEST BevacizumabvsBevacizumab+TemsirolimusVsBevacizumab+SorafenibvsSorafenib+Temsirolimus

8,7

7,3

11,3

7,7

Sunitinib50 mg/day**

RECORD-3: Phase II study design

SCREEN

RANDOMIZE*

Everolimus10 mg/day

Sunitinib50 mg/day**

Everolimus10 mg/day

Study endpoints

Primary•PFS 1st-line

Secondary•Combined PFS•ORR 1st-line•OS•Safety

1:1 Cross-over upon progression

N=471 First-line Second-line

*Stratified by MSKCC prognostic factors; **4 weeks on, 2 weeks off.

Motzer RJ, et al. ASCO 2013; Abstract 4504.

Median follow-up 22.7 months

RECORD-3: Phase II study design

SWITCH Phase III open-label study design

365 patients•mRCC unsuitable for cytokines and no prior systemic therapy•Age >18 and ≤85 years•ECOG PS 0/1•≥1 measurable lesion

Sorafenib400 mg

Twice daily

Sorafenib400 mg

Twice daily

Sunitinib50 mg

Once daily*

Sunitinib50 mg

Once daily*Primaryendpoint• Total

PFS**

Progressionor

intolerabletoxicity

Randomization1:1

Patients enrolled in Germany, Austria, and The Netherlands Stratified by MSKCC prognostic group (favorable or intermediate)

Primary endpoint: To evaluate whether total PFS is superior with So–Su vs. Su–So– Total PFS defined as the time from randomization to confirmed progression

or death during 2nd-line therapy– 1st-line events were used for patients who did not switch to 2nd-line therapy

Michel MS. Oral Presentation at ASCO GU 2014.

SWITCH Phase III open-label study design

Resultados en la Primera Línea de tratamiento en CRA

Selección de la Primera Línea de TratamientoConsideraciones clave para el Médico

Robustez de la evidencia y

Guías

Características del paciente y

el tumor Experiencia

La eficacia es la base para la selección de la primera línea pero también existen otros factores a tener en cuenta….

GROUP 1 GROUP 2 GROUP 3

Tumour tissue markers

Circulating/blood markers

Clinical benefit/ surrogate endpoints

• Fresh biopsy – Fine needle aspiration – Ascites

• Plasma – Circulating-free DNA

• Imaging: – DCE-MRI– DCE-ultrasound– CT– Functional imaging

• Paraffin embedded– Fresh– Archived

• Serum • Hypertension

• Circulating cells– Circulating tumour cells– Endothelial tumour cells

• Toxicities– Hypothyroidism– Skin changes

Biomarcadores

16

Paradigm of futureIntegration of molecular diagnostics with targeted therapy – personalised treatment

Perfiles Moleculares

Paradigma clásico

Toxic, non-selective chemotherapy

Lugar delTumor

Targeted therapyThe wider therapeutic index, direct product of development of molecular biology of 1980s

Biología Molecular

Histología

Cambio en el paradigma de clasificación y tratamiento de los tumores

Factores pronósticos/predictivos Moleculares en CRA

Manuscript: CL/2014/2595R. Britisn Journal of Cancer Title: IL8 Polymorphisms and Overall Survival in Pazopanib- or Sunitinib-Treated Patients with Renal Cell Carcinoma Chun-Fang Xu, Toby Johnson, Jesus Garcia-Donas et al.

IL-8 relación con Sunitinib y Pazopanib VEGFR3 relación con Sunitinib

ASTENIA

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50Time (months)

Pro

bab

ilit

y o

f P

FS

1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10

Present (n=583)Median, 10.9 months (95% CI: 0.6, 12.0)Absent (n=187)Median, 6.4 months (95% CI: 4.7, 8.0)

OS

pro

bab

ilit

y

With HFS (n=179)Median: 38.2 monthsWithout HFS (n=591)Median: 18.9 monthsp<0.001

SINDROME MANO-PIE

Time (months)

1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

Efectos adversos con valor predictivo independiente de actividad con SUNITINIB

A. Rauvaud and M. Schmidinger. Clinical biomarkers of response in advanced renal cell carcinoma. Ann Oncol 2013; 24 (12): 2935-294.

With hypertension (n=442)Median OS, 30.9 months (95% CI: 27.9 to 33.7)

Without hypertension (n=92)Median OS, 7.2 months (95% CI: 5.6 to 10.7)

0 5 10 15 20 25 30 35 40 4550 Time (months)

p<0.0001

HIPERTENSIONARTERIAL

HIPOTIROIDISMO

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50Time (months)

Pro

bab

ilit

y o

f P

FS

1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10

Present (n=583)Median, 10.9 months (95% CI: 0.6, 12.0)Absent (n=187)Median, 6.4 months (95% CI: 4.7, 8.0)

Efectos adversos con valor predictivo independiente de actividad con SUNITINIB

With hypertension (n=442)Median OS, 30.9 months (95% CI: 27.9 to 33.7)

Without hypertension (n=92)Median OS, 7.2 months (95% CI: 5.6 to 10.7)

0 5 10 15 20 25 30 35 40 4550 Time (months)

p<0.0001

HIPERTENSION ARTERIAL

ESTUDIO SULONGJavier Puente & SOGUGJ Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 4578)

Tres factores a tener en cuenta antes de iniciar un Tratamiento en CRA

Elección del agente y Dosis

Duración Tratamiento

Eficacia Óptima

Manejo Efectos Secundarios

RAINBOW study: Modificación de esquema terapéutico de sunitinib en CRA

Retrospective observational study of mRCC patients administered sunitinib on a 2/1 schedule*

Group A (n=208)Sunitinib

50 mg/day*Switched from schedule 4/2 to 2/1 due to TEAE

Group B (n=41)Sunitinib

50 mg/day*Schedule 2/1 ab initio due to

poor clinical condition

Objective Evaluate efficacy

and safety of 2/1 vs 4/2 schedule

Eligibility criteria Patients with

advanced RCC

N=276

BASELINE

Group C (n=27)Sunitinib

50 mg/day*Schedule 4/2 (control)

Safety endpoint: Incidence of adverse events

Efficacy endpoint: PFS and treatment duration*Dose reductions were possible

TEAE, treatment-emergent adverse events

Bracarda et al. ASCO GU 2014

RAINBOW study: Modificación de esquema terapéutico de sunitinib en CRA

Evidencia de respuestas completas con Sunitinib

Albiges L, et al. J Clin Oncol. 2012;30:482–487.

Sunitinib-treated patients: n=59; sorafenib-treated patients: n=5

• Long lasting CRs can occur after TKI treatment alone or when combined with local treatment

• Relapsing patients responded well to further therapy

• Median time to CR was 12.6 months in patients receiving TKIs alone, highlighting the importance of maintaining therapy

Como resultado se ha mejorado la supervivencia de los pacientes

Conclusiones…

En los últimos diez años se ha conseguido identificar una nueva diana terapéutica antiangiogénica y sus

grupos pronóstico

La mejor estratégia terapéutica se basa en utilizar un agente único de forma óptima, no existen variables

predictivas validadas

Forma óptima se relaciona con la prevencion y manejo de efectos tóxicos así como mantener la dosis tolerable

el maximo tiempo posible