Prise en charge du NAFL et NASH en 2019 - AIPSQDiagnostic confirmé en histopathologie: ≥ 5%...
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Prise en charge du NAFL et NASH en 2019
PASCALE CHOUINARD, MD FRCPC
GASTROENTÉROLOGIE
CHU DE QUÉBEC
Déclaration de conflitsd’intérêts
� Gilead consultant
� Pfizer consultant
� Takeda consultant
� Janssen consultant
Cas clinique
� Monsieur J
� 21 ans, jeune adulte à la maison
� RC: Transaminite
� ATCD personnels:
� DLP non traité
� Spectre Autiste- Déficience intellectuelle
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Cas clinique
� Monsieur J(suite)
� Tabac négatif, OH négatif
� RX: aucun
� ATCD fam: pas hépatopathie, DB+
Cas clinique
� Monsieur J (suite)
� HMA:
� Aucune plainte au niveau digestif
� Poids stable
� Actif+
Cas clinique
� Monsieur J (suite)
� E/P: TA 118/68
� poids actuel 56kg IMC 22
� Abdo: pas HSM, pas stigmate cirrhose
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Cas clinique
� Monsieur J(suite)
� Bilan:
� FSC N INR 1,12
� Créatinine 58 umol/l
� Albumine 46 g/l
� AST 160U/l ALT 502U/l (transaminases 5-10XN depuis 2 ans)
PAL 101U/l GGT 135U/l
� Échographie abdominale:
� stéatose hépatique diffuse modérée sans dysmorphisme Rate N
Cas clinique
� Monsieur J (suite)
� Hypothèses diagnostiques:
� NASH
� HAI
� Plan ? Investigations?
� Suivi ?
Objectifs
� Au terme de la presentation,
� Reconnaître l’importance de la stéatose hépatiquenon alcoolique
� Prescrire les examens paracliniques pertinents
� Conseiller son patient sur les facteurs de risquecardiovasculaires associés et assurer le suivi
� Orienter en temps opportun son patient en spécialité
� Gastroentérologie
� Diabète-maladies lipidiques
� Cardiologie
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PLAN
� Introduction
� Pathophysiologie
� Diagnostic
� Biopsie hépatique
� Prise en charge
� Traitement
� Suivi
� Conclusion
PLAN
� Introduction
� Pathophysiologie
� Diagnostic
� Biopsie hépatique
� Prise en charge
� Traitement
� Suivi
� Conclusion
Introduction
� NAFLD: Nonalcoholic Fatty liver Disease
� Stéatose hépatique à l’imagerie abdominale ou à l’histologie
� Association avec syndrome métabolique
� Absence de causes secondaires de stéatose hépatique
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Introduction
� NAFLD:
� Autres étiologies stéatose hépatique maladies à éliminer:
� Alcool
� HCV (génotype 3)
� Maladie Wilson
� Lipodystrophies
� Anorexie
� Nutrition entérale
� Abéta-lipoprotéinémie
� RX (HART, amiodarone, MTX, tamoxifen, corticostéroïdes)
Introduction
� Prévalence NAFLD:
� 25% population mondiale
� 25% population canadienne: 3% NASH
� 75-100 millions individus USA!
� 30-46% (Écho)/ 12% (PBH)
Introduction
� Prévalence NAFLD:
� Population à haut risque:
� 57-80% diabète type 2
� 45% Hispaniques vs 33% caucasiens vs 24% Afroamericains
� 84% pts eligibles à une chx bariatrique
� 10 % enfants/ 17% adolescents
� ad 29% NAFLD IMC normal!
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Introduction
� NAFLD:
� ↑ mortalité liée maladies hépatiques (13%)
� ↑ mortalité liée maladies cardiovasculaires (25%)
� ↑ mortalité liée cancer (28%)
Introduction
Introduction
� NAFL: Nonalcoholic fatty liver
� Diagnostic confirmé en histopathologie:
� ≥ 5% stéatose hépatique
� Sans évidence insulte hépato-cellulaire:
� Absence inflammation
� Absence hépatocytes ″ ballooning″
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Introduction
� NASH: Nonalcoholic Steato-Hepatitis
� Diagnostic confirmé en histopathologie:
� Inflammation péri-lobulaire
� Présence hépatocytes ″ ballooning″
� Corps Mallory avec ou sans fibrose
Introduction
� NAFLD = NAFL (85%)
= NASH (10-15%)→ cirrhose (10-15%)
� Hypertension portale
� Insuffisance hépatique
� CHC (2-3%) * avec ou sans cirrhose (fibrose avancée sans cirrhose)
Introduction
� NASH:
� Facteurs de risques:
� Syndrome métabolique: NCEP ≥ 3 critères
� Circonférence abdominale ≥ 102 cm H ≥ 88 cm F
* ≥ 90 cm H ≥ 80 cm F population asiatique
� TG ≥ 1,7 mmol/L
� HDL <1,0 mmol/L H <1,30 mmol/L F
� TAS ≥ 130 mm Hg ≥ TAD 85 mm Hg
� Glycémie jeun ≥ 5,6 mmol/L
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Introduction
� NASH:
� Associations démontrées:
� SOPK
� Hypot4
� SAHS
� Hypopituitarisme
� Hypogonadisme
� Résection pancréato-duodénale
PLAN
� Introduction
� Pathophysiologie
� Diagnostic
� Biopsie hépatique
� Prise en charge
� Traitement
� Suivi
� Conclusion
Pathophysiologie
� NASH= maladie complexe
� Métabolique
� Génétique
� Environnementale
� Facteurs flore intestinale microbienne
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Pathophysiologie
� Insulino-R: ″ two hits hypothesis″
� Accumulation TG hépatique
� Peroxidation lipides: inflammation
� NASH
� Fibrose hépatique
Pathophysiologie
� Pathogénèse NAFLD-NASH:
� Insulino-résistance:
� Accumulation TG au niveau hépatique (NAFL)
� Facteurs environnementaux
� Facteurs génétiques: gène PNPLA3
� Dysfonction mitochondrial
� Stress oxydatif
� Débalancement adipocytokine
� Obésité (centrale)
� Hypertension artérielle
� Dyslipidémie
� Diabète type 2
� NASH
Two hits hypothesis
Tissue adipeux viscéral
Altération métabolisme lipides/glucose
Accumulation TG hépatique
Environnement pro-inflammatoire
Stress oxydatif/ Stress réticulum endoplasmique/Lipotoxicité
Fibrose progressive
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Pathophysiologie
� Inflammation:
� Présence acides gras libres
� ↑ cytokines pro-inflammatoires:
� TNFα
� IL-6
� ↓ Adipokines anti-inflammatoires:
� Adiponectine
� Ghreline
� Stress oxydatif
� Dysfonction mitochondriale
Activation NF-κB
Péroxidationlipides
Activation Toll-like receptors
PLAN
� Introduction
� Pathophysiologie
� Diagnostic
� Biopsie hépatique
� Prise en charge
� Traitement
� Suivi
� Conclusion
Diagnostic
� Identifier NAFLD n’est pas tout!
� NAFL: patients bas risque de complications liées à maladie hépatique mais prise en charge agressive pour prévention maladies cardiovasculaires et cancer
� NASH: patients à haut risque de complications liées à maladie hépatique donc prise en charge agressive pour stabiliser ou reverser fibrose associée et pour prévention maladies cardiovasculaires et cancer
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Facteurs risque métaboliques
Stéatose+
ALT N
NAFLD score
Risque faible
Suivi
Risque modéré à élevé
Référence spécialité
ALT aN
NAFLD score et référence spécialité
Pas de stéatose
ALT N
Suivi bilan hépatique
ALT aN
Bilan hépatopathie et référence
spécialité
Échographie foie
Fibroscan avec CAP
Diagnostic
� Dépistage NAFLD:
� Patients avec insulino-résistance/ syndrome métabolique- facteurs de risque
� Échographie ou autres imageries abdominales
Facteurs prédictifs de NASH chez pt avec NAFLD
Caractéristiques Résultante
Âge Durée maladie
Sexe F post ménopausée
Ethnie Hispanique-Asiatique maladie plus sévère
Obésité centrale-insulino-résistance
Risque syndrome métabolique
AST/ALT > 1Thrombopénie
Indicateurs cirrhose NASH
Élévation ALT persistante Plus haut risque maladie évolutive
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Diagnostic
� Clinique:
Poids actuel – poids à l’âge de 20 ans
TA
� Acanthosis nigricans
� Obésité (tour de taille)
� Hépatomégalie
� Stigmates cirrhose
Diagnostic
� ALT: 1.5-4 x N
� Élévation soutenue ↑ risque maladie hépatique progressive
� Sensibilité NASH 45% Spécificité NASH 85%
� ALT souvent N (30-60%) en maladie hépatique avancée!
� Corrélation avec insulino-R et accumulation TG intra-hépatique
Diagnostic
� Bilan métabolique:
� TSH
� Bilan lipidique
� HbAlc
� Insulinémie jeune
� Glycémie
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Diagnostic
� Bilan hépatopathie:
� Éliminer autres causes maladies hépatiques chroniques:
� AgHBs, anti-HBs, anti-HBc
� Anti-HCV
� FAN, anti-muscle lisse, anti-mitochondrie, électrophorèse protéines sériques, dosage immunoglobulines
� Ferritine, % sat, génotypage HFE, α1-anti-trypsine
� Selon l’âge: céruloplasmine
Diagnostic
Diagnostic
� Échographie foie:
� Sensibilité 93% lorsque stéatose > 33%
� Spécificité 90% lorsque stéatose > 20%
� Caractéristiques observées:
� Échotexture
� Hétérogénécité
� « Vascular blurring »
� Stigmates cirrhose/ HTPortale
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Diagnostic
� IRM hépatique:
� IRM spectroscopie
� Détection stéatose hépatique > 5%
� VPP près de 100%
� IRM élastographie (MRE)
� Fibrose avancée:
� Sensibilité 86%
� Spécificité 91%
Diagnostic
� Fibroscan:
� Mesure élasticité foie:
� Élastographie transitoire unidimensionnelle
� Permet quantifier mesure non-invasive fibrose hépatique
Volume exploré: 3 cm3
Diagnostic
� Fibroscan:
� Évaluation fibrose
� Valeur 7.9 kPa < F2 VPN 97%
� Prédiction complications:
� liées HTPortale
� Présence VO
� CHC
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Diagnostic
� Fibroscan:
� Limitations:
� Obésité centrale:
� Sonde XL
� Accès Sonde CAP: sensibilité 89-91%
Décibel/m
� Ascite
� Nécro-inflammation
248 260 292
Légère Modérée Sévère
Grade de stéatose
Diagnostic
� Biopsie hépatique:
� Gold standard
� Meilleure méthode diagnostic NASH
� Principal prédicteur développement et progression fibrose hépatique
� Pronostic
� Implications prise en charge- suivi :
� Stade de la fibrose hépatique est facteur le plus important : impact sur pronostic patients atteints maladie hépatique
� Seulement 31% md demande biopsie hépatique pour exclure NASH
Biopsie hépatique
� Méthode invasive
� Complications sévères potentielles
� Saignement intra-péritonéal
� 1/2500 ad 10 000 bx
� Pneumothorax
� Perforation viscérale
� Mortalité <1/10 000 bx
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Biopsie hépatique
� Erreur échantillonnage:
� Spécimen:
� Taille
� Fragmentation
� ≥ 11 espaces portes
Biopsie hépatique
Biopsie hépatique
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Biopsie hépatique
� Quels patients doivent-ils subir une biopsie hépatique?
� Patients avec cirrhose suspectée
� cytopénie/splénomégalie
� Stigmates périphériques cirrhose
� Fibroscan : fibrose avancée F3-F4
� Éliminer maladie hépatique co-existante suspectée
PLAN
� Introduction
� Pathophysiologie
� Diagnostic
� Biopsie hépatique
� Prise en charge
� Traitement
� Suivi
� Conclusion
Prise en charge
1. Changement des habitudes de vie:
� Diète
� Activités physiques
2. Chirurgie bariatrique
3. Pharmacothérapie
La perte de poids est la clé du traitement NASH afin de viser une réversion de la fibrose hépatique
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Prise en charge
� Première ligne traitement NASH:
Modification habitudes de vie… Plus facile à dire qu’à faire!
� Diète
� Réduite en carbohydrates
� Méditerranéenne:
� Moitié assiette avec légumes
� Quart assiette de protéines
� Quart assiette d’aliments à grains entiers
� Ajouter une portion de fruit et/ou de lait avec votre repas (fruits, lait, yogourt sont une bonne source de d’énergie)
� Limiter les gras
� Planification des repas
� Consultation nutritionniste
Perte de poids visée de ≥10% sur 6 à 12 mois
Prise en charge
� Modification habitudes de vie:
� Exercices
� Intensité modérée 3-4x/ sem (200min/ sem)
� 50% pts inactifs au départ !
� Exercices aérobiques = exercices résistance
� Réduction mortalité de toutes causes, cardiovasculaire et liée au diabète
Perte de poids visée de ≥10% sur 6 à 12 mois
Prise en charge
� Chirurgie bariatrique:
� Bypass gastrique
� Gastric banding
� Sleeve gastrectomy
� Résolution complète NASH 70% des pts
� Traitement adjuvant à la modification habitudes de vie
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Pyramide perte poids
Fibrose(45%)
NASH résolution(64-90%)
Inflammation/ballooning( 41-100%)
Stéatose(35-100%)
Perte poids ≥ 10%
Perte poids ≥ 7%
Perte poids ≥ 5%
Perte poids ≥ 3%
Prise en charge
� Suivi clinique important
� Plus fréquentes visites, plus chances succès!
� Facteur prédicteur indépendant de la perte poids du pt
� Gestion facteurs risques cardio-vasculaires
� Cause no 1 mortalité chez pts avec NAFLD!
� Cirrhose n’est pas une contre-indication aux statines
Prise en charge
� Traitements pharmacologiques:
� Vitamine E
� Thiazolidinediones
� Pioglitazone
� Pentoxifylline
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Traitements pharmacologiques
� Vitamine E
� Anti-oxydant
� Étude PIVENS: 800 UI/j x 96 sem
� Amélioration stéatose/ ballooning
� Pas amélioration score fibrose
� Effets secondaires:
� AVC hémorragique
� Néoplasie prostate
� ↑ Mortalité toutes causes
Traitements pharmacologiques
� Pioglitazone : Actos ®
� ″Insulin-sensitizing″ Rx
� Étude PIVENS: 30 mg/ j x 96 sem
� Pas amélioration score fibrose
� Effets secondaires:
� Gain poids 3-5 kg (60-70% NASH)
� CI: insuffisance cardiaque
Traitements pharmacologiques
� Pentoxyfylline
� Inhibition production TNF-α
� 2 études cliniques: 400 mg TID
� Amélioration stéatose/ballooning
� Amélioration score fibrose
� Effets secondaires:
� No
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Traitements pharmacologiques
Traitements pharmacologiques
� Acide obéticolique (OCA): OCALIVA
� Étude FLINT: Phase 2B
� Acide chenodeoxycholique: agoniste FXR (Farnesoid X receptor) 25 mg die
� 283 pts avec NASH prouvé histogiquement x 72 semaines
� Amelioration NAS score
� Amélioration transaminases
FLINT trial
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Ocaliva
Gastroenterology 2019 156, 88-95.e5DOI: (10.1053/j.gastro.2018.09.021)
Identifier des facteurs prédictifs de réponse histologique OCA
Étude REGENERATE phase 3 à venir
Traitements pharmacologiques
� Probiotiques en NAFLD
� Méta-analyse incluant 4 études-134 patients
� Amélioration niveau transaminase, cholestérol total, insulino-résistance
� Variété probiotiques utilisés dans les études
� Absence objectif histologique
� Traitement non recommandé et non supporté par des études grandes qualités
Traitements pharmacologiques
� Transplantation fécale en NAFLD
� Une étude chez 18 pts obèses et pré-diabétiques
� Transplantation fécale vs autotransplantation
� Pas de changement diète ou activité
� Après 6 semaines,
� Pas de changement poids
� Amélioration sensibilité péripherique insuline
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Traitements pharmacologiques en développement
Compagnie Produits Méchanismeaction
Phase Conditionsétudiées
Status actuel
GENFIT Elafibranor PPARα/δ agoniste 2b NASH Phase 3RESOLVE-IT
INTERCEPT(NIDDK)
OCA FXR agoniste 2b NASH Phase 3
CENTALIR Cenicriviroc Inhibiteur ligand liant CCR2-CCR5
2a Fibrose/NASH Recrutementcomplété
GILEAD Simtuzumab Mab contre LOXL2 2b Fibrose/NASH Données négatives
Immuron HyperimmuneBovine colostrum
Induction cellules T régulatrices
2a NAFLD Phase 2
CONATUS Emiricasan Inhibiteur caspase protéase
2a NAFLD/NASH Phase 2a
GALMED Aramchol Synthétique acides gras/acides bilairesconjuguées
2a NAFLD/NASH Phase 2
GALECTIN GR-MD-02 Inhibiteur galectine-3 2a NASH avec fibroseavancée
Phase 2
BMS BMS986036 Recombinant FGF-21 2a NASH Phase 2
Traitements pharmacologiques en développement
� Étude phase 3:
� REGENERATE (OCA)
� RESOLVE-IT (elafibranor)
� STELLAR 3 AND 4 (selonsertib)
� SEMA NASH (semaglutide)
Traitements
� Greffe hépatique:
� Cause no 1 TOF en 2020 aux USA
� Accès limité
� Indications:
� Cirrhose avancée - complications associées
� CHC
� Contre-indication:
� IMC≥40 contre-indication relative
� IMC≥45 contre-indication absolue
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Traitements
� Greffe hépatique:
� Post-greffe hépatique
� Complications:
� Évènements cardio-vasculaires (OR1.65)
� Sepsis (OR 1.71)
� Modifications des habitudes de vie
Suivi
� Référence en spécialité:
� Diabète-maladies lipidiques
� Cardiologie
Suivi
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Suivi
� Risque de développer:
� Diabète de type II
� Synergie si combiné à l'obésité ou à la résistance à l'insuline
� Syndrome métabolique
� Maladies cardiovasculaires
� contribuent à plus de 25% des causes de mortalité
PLAN
� Introduction
� Pathophysiologie
� Diagnostic
� Biopsie hépatique
� Prise en charge
� Traitement
� Suivi
� Conclusion
Conclusion
� NAFLD:
� NAFL→ NASH → Cirrhose
� Syndrome métabolique
� Dx:
� Échographie+/- Fibroscan
� NAFLD score
� Biospie hépatique
� Tx:
� Perte poids incluant prise en charge nutritionniste + kinésiologue
� Suivi important: MOTIVATION!
� Chx bariatrique→ greffe hépatique
� Prise en charge facteurs risque cardiovasculaires: c’est ce qui tue!
� Nouveaux Rx en développement
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Cas clinique
� Monsieur J(suite)
� Hypothèses diagnostiques:
� NASH
� Plan ? Investigations?
� Suivi ?
Cas clinique
� Monsieur J(suite)
� Bilan hépatopathie
� Négatif sauf hétérozygote H63D
� HbA1c 0,049
� Bilan lipidique:
� TG 2,16 mmol/l
� CT 7.31 mmol/l
� HDL 1.43 mmol/l
� Insuline 2h post 75G glucose: 1499 pmol/l (20-60)
Cas clinique
� Monsieur J (suite)
� Biopsie hépatique:
� 13 espaces portes
� Stéatose hépatique modérée (40-50%) avec discrete stéatohépatite
� Fibrose centrolobulaire sans fibrose portale (F1)
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