Principios Básicos de Genética - medicina.uanl.mx · Caso Clínico 1 Male newborn, no family...
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Caso Clínico 1
Male newborn, no family history, he was born after 40 weeks
of gestation through cesarean section. He weight 2800 grams
at birth, and had Apgar score of 7 and 9 at the first and 5th
minute, respectively. On physical examination: The skull was
dolichocephalic, unique facies with deep eyes, downslanting
palpebral fissures, malar hypoplasia, micrognathia and
retrognathia, long thin fingers, contractures in elbows and
knees.
2
Pregunta
¿Ante la sospecha Diagnóstica que estudio realizaría a su
paciente?
1) Análisis molecular del gen TGF-β
2) RMN de columna lumbosacra
3) Secuenciación completa del gen FBN1
4) Potenciales evocados visuales
3
Mizuguchi, T. & Matsumoto, N. Recent progress in genetics of Marfan syndrome and Marfan-associated disorders. J Hum Genet 52, 1-12 (2007).
Respuesta
3) Secuenciación completa del gen FBN1
Las mutaciones en el gen FBN1 localizado en
15q21.1 se encuentran en el 95% de los pacientes
con Síndrome de Marfan.
4
Mizuguchi, T. & Matsumoto, N. Recent progress in genetics of Marfan syndrome and Marfan-associated disorders. J Hum Genet 52, 1-12 (2007).
Caso Clínico 2
A 10-year-old male child who has myopia and
ophthalmologic evaluation reveals the presence of
ectopia lentis, on physical examination observed a
height of >2SD and dolichostenomelia. An
echocardiogram reported aortic root dilatation.
5
Pregunta
Mencione otras alteraciones cardiovasculares que
deben ser sospechadas en este padecimiento.
1) Coartación de la aorta
2) Estenosis supravalvular de la aorta
3) Tetralogía de Fallot
4) Prolapso de la válvula mitral y tricúspidea.
6
Pyeritz, R.E. Evaluation of the adolescent or adult with some features of Marfan syndrome. Genet Med 14, 171-177 (2012).
Respuesta
4) Prolapso de la válvula mitral y tricúspidea.
Las alteraciones cardiovasculares presentes en el
Síndrome de Marfan incluyen: la dilatación de la
raíz aortica, el prolapso de la válvula mitral,
prolapso de la válvula tricúspide y la dilatación de
la arteria pulmonar proximal.
7
Pyeritz, R.E. Evaluation of the adolescent or adult with some features of Marfan syndrome. Genet Med 14, 171-177 (2012).
Caso Clínico 3
• The parents of a patient with Marfan syndrome
recently diagnosed, attending for genetic
counseling because, they would like to know the
recurrence risk for the disease, but they are
asymptomatic and the report for molecular
analysis of gene FBN1 is negative for mutations.
8
Pregunta
¿En que porcentaje se presentan las mutaciones de novo
en los pacientes con Síndrome de Marfan?
1) 5%
2) 25%
3) 100%
4) 75%
9
Canadas, V., Vilacosta, I., Bruna, I. & Fuster, V. Marfan syndrome. Part 1: pathophysiology and diagnosis. Nat Rev Cardiol 7, 256-265 (2010).
Respuesta
2) 25%
Aproximadamente el 75% de los pacientes con
Síndrome de Marfan clásico tienen un origen
familiar y el 25% presenta mutaciones de novo.
10
Canadas, V., Vilacosta, I., Bruna, I. & Fuster, V. Marfan syndrome. Part 1: pathophysiology and diagnosis. Nat Rev Cardiol 7, 256-265 (2010).
Caso Clínico 4
A 20 year old woman comes for evaluation because
she has a history of a parent with Marfan
syndrome, on physical examination, was observed
long and narrow face, height 176 cm, disproportion
of Upper/lower segment, enophthalmos, malar
hypoplasia, arachnodactyly, the Steinberg's thumb
sign and Walker's wrist sign, scoliosis and pes
planus.
11
Pregunta
¿Cuántos puntos se requieren como mínimo en la
escala sistémica, para que se considere con un
criterio en la nosología de Ghent?
1) 3 puntos
2) 5 puntos
3) 7 puntos
4) 10 puntos
12
Loeys, B.L., et al. The revised Ghent nosology for the Marfan syndrome. J Med Genet 47, 476-485 (2010).
Respuesta
3) 7 puntos
La escala sistémica establece como mínimo 7 puntos la
paciente presenta 8 de estos criterios sistémicos: 1 punto
para desproporción del segmento superior / inferior,
enoftalmos, aperturas palpebrales oblicuas hacia abajo e
hipoplasia malar (Tres o mas características faciales son 1
punto) el signo del pulgar y la muñeca positivos (3
puntos), limitación de la extensión del codo (1 punto)
escoliosis (1 punto) y pie plano (1 punto)
13
Loeys, B.L., et al. The revised Ghent nosology for the Marfan syndrome. J Med Genet 47, 476-485 (2010).
Caso Clínico 5
.A 25 years old male with a family history of a
sudden death of his brother at age 30 years of
unknown cause and his father has a history of
recurrent inguinal hernia. On physical examination
he presents a height of 1.80 m and an arm span
1.90 m long and limbs, pectus excavatum, striae
distensae and an echocardiogram reports a 55mm
aortic root.
14
Pregunta
De acuerdo a su sospecha diagnóstica ¿Cuál es el manejo que
iniciaría en este paciente?
1) Se recomienda reposo absoluto y vigilancia de la función
pulmonar.
2) Se realiza Interconsulta con cardiología para iniciar manejo
con beta-bloqueadores y vigilancia cardiológica anual.
3) Se evalúa la posibilidad de una cirugía profiláctica de la
dilatación aortica.
4) Se solicita una RMN de cerebro
15 Canadas, V., Vilacosta, I., Bruna, I. & Fuster, V. Marfan syndrome. Part 2: treatment and management of patients. Nat Rev Cardiol 7, 266-276 (2010).
Respuesta
Respuesta 3)
La cirugía profiláctica es probablemente la medida
terapéutica que tiene el mayor impacto en la supervivencia
de los pacientes, se recomienda la cirugía aórtica electiva a
todos los adultos con un diámetro mayor a 50 mm de la
aorta ascendente o con un índice aórtico de ≥ 4,25 cm/m.
Otros factores de riesgo para la disección aórtica incluyen
una rápida progresión > 5 mm / año y antecedentes
familiares de disección.
16 Canadas, V., Vilacosta, I., Bruna, I. & Fuster, V. Marfan syndrome. Part 2: treatment and management of patients. Nat Rev Cardiol 7, 266-276 (2010).
Caso Clínico 6
• A 30 year old pregnant woman with 33 weeks of
gestation, begins with sudden dyspnea, chest pain. Acute
dissection of the descending aorta at the bifurcation of
the abdominal aorta is diagnosed. No history of previous
vascular events. His father has a history of myopia and
his brother has the diagnosis of subluxation of the lens,
both with high stature.
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Pregunta
¿Cuál es la proteína que al presentar una alteración
en su estructura explica la dilatación de la aorta?
1) Distrofina
2) Fibrilina 1
3) Elastina
4) Colágena A1
18
Canadas, V., Vilacosta, I., Bruna, I. & Fuster, V. Marfan syndrome. Part 1: pathophysiology and diagnosis. Nat Rev Cardiol 7, 256-265 (2010).
Respuesta
• Respuesta 2) Fibrilina 1
• Los pacientes con síndrome de Marfan tienen una
mutación en el gen FBN1 que codifica para la proteína
fibrilina 1, una glicoproteína de matriz extracelular
ampliamente distribuida en los tejidos elásticos y no
elásticos; los monómeros de esta proteína se asocian para
formar complejos extracelulares denominados
microfibrillas, que forman parte de las fibras elásticas.
19
Canadas, V., Vilacosta, I., Bruna, I. & Fuster, V. Marfan syndrome. Part 1: pathophysiology and diagnosis. Nat Rev Cardiol 7, 256-265 (2010).
Caso Clínico 7
A 30 year old man comes for evaluation because,
he has a sister with Marfan syndrome. On physical
examination, he has dolichocephaly, enophthalmos,
malar hypoplasia, height 190 cm, disproportion of
Upper/lower segment, arachnodactyly,
dolichostenomelia, scoliosis and pes planus.
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Pregunta
El paciente quisiera saber ¿Cual el riesgo que presenta
su hijo de nacer con el padecimiento de su padre?
1) 30% por cada embarazo
2) 25% de presentar el padecimiento y 50% de hijos
portadores
3) 25% de presentar el padecimiento por cada hijo varón.
4) 50% de presentar el padecimiento independiente del
sexo del producto.
21
Bolar, N., Van Laer, L. & Loeys, B.L. Marfan syndrome: from gene to therapy. Curr Opin Pediatr 24, 498-504 (2012).
Respuesta
Respuesta: 4) 50% de presentar el padecimiento
independiente del sexo del producto.
El síndrome de Marfan es una enfermedad genética de
herencia autosómica dominante, por lo cual en una pareja
con uno de los padre afectados se tiene un riesgo del 50%
por cada embarazo de tener un hijo afectado independiente
del sexo del producto.
22
Bolar, N., Van Laer, L. & Loeys, B.L. Marfan syndrome: from gene to therapy. Curr Opin Pediatr 24, 498-504 (2012).
Caso clínico 8
• The patient was an one-day-old male neonate who was born
after 40 weeks gestation via normal delivery. His birth body
weight was 3272 grams and the Apgar scores were 7 and 9 at 1
and 5 minutes, respectively. There wasn´t any inheritable
family disease noted among the parents. He has
dolicocephaly, arachnodactyly , pigeon chest, cyanosis,
rigidity and contracture of bilateral elbows, knees, and
shoulder joints. Also, Gr. II/VI systolic murmur over left lower
sternal border was found during acoustic examination. There
were several abnormal findings from echocardiogram: aortic
root was dilatated in the ascending aorta; atrial septum defect
with bi-directional shunt.
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Pregunta
Como se le llama a la presentación de una enfermedad
genética de con mayor severidad y de aparición mas
temprana, en las siguientes generaciones afectadas.
1) Penetrancia
2) Anticipación
3) Expresividad variable
4) Heterogeneidad alelica
24
Respuesta
• Respuesta: 2. Anticipación
• La anticipación genética se define como el fenómeno que
se muestra en ciertas enfermedades genéticas con un
fenotipo mas severo y de aparición mas temprana en
individuos de las generaciones posteriores.
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MANAGEMENT OF GENETIC SYNDROMES, SUZANNE B. CASSIDY, JUDITH E. ALLANSON. Third Edition, 2010. John Wiley & Sons, Inc
Caso clínico 9
• A 35-year-old female who has myopia and
ophthalmologic evaluation reveals the presence
of ectopia lentis, on physical examination was
observed a height of 176 cm, dolichostenomelia,
scoliosis, An echocardiogram reported aortic root
dilatation.
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Pregunta
¿Cuál es una indicación de realizar la cirugía profiláctica para
aneurisma de la aorta?
1) La indicación sería si el paciente presenta una raíz aortica 70 mm
2) La indicación aplica para personas mayores de 40 años
3) La indicación sería si el paciente presenta una raíz aortica 50 mm.
4) Se requiere de antecedentes familiares en 1er grado de disección
aortica.
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Canadas, V., Vilacosta, I., Bruna, I. & Fuster, V. Marfan syndrome. Part 2: treatment and management of patients. Nat Rev Cardiol 7, 266-276 (2010).
Respuesta
Respuesta: 3) La indicación sería si el paciente
presenta una raíz aortica 50 mm.
La cirugía profiláctica es probablemente la medida
terapéutica que tiene el mayor impacto en la
supervivencia de los pacientes, se recomienda la
cirugía aórtica electiva a todos los adultos con un
diámetro mayor a 50 mm de la aorta ascendente o
con un índice aórtico de ≥ 4,25 cm/m9
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Canadas, V., Vilacosta, I., Bruna, I. & Fuster, V. Marfan syndrome. Part 2: treatment and management of patients. Nat Rev Cardiol 7, 266-276 (2010).
Caso clínico 10
• A 28 year old man comes for evaluation because he has a
history of a parent with Marfan syndrome, physical
examination, long and narrow face, ectopia lentis, height
of 176 cm, disproportion of Upper/lower segment,
arachnodactyly, the Steinberg's thumb sign and Walker's
wrist sign, scoliosis and pes planus.
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Pregunta
¿Cuál sería el estudio complementario de mas
utilidad a solicitar en este paciente?
1) Ecocardiograma
2) RMN de columna lumbosacra
3) Ultrasonido de abdomen
4) Biometría hemática completa
30
Respuesta
• Respuesta: 1. Ecocardiograma.
• La principal causa de mortalidad en los pacientes
con Sd. De Marfán es por una disección aortica,
todo paciente con este diagnóstico debe ser
evaluado de manera rutinaria.
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Canadas, V., Vilacosta, I., Bruna, I. & Fuster, V. Marfan syndrome. Part 2: treatment and management of patients. Nat Rev Cardiol 7, 266-276 (2010)