Prf. Margareth Dalcolmo CRPHF – FIOCRUZ / MS Barcelona, mayo 2011 Tuberculosis en Brasil:...

Prf. Margareth Dalcolmo CRPHF FIOCRUZ / MS Barcelona, mayo 2011 Tuberculosis en Brasil: epidemiologia, situacin actual, normas nacionales

Brazil: TB Context Size: 8,547,403 square km Number of states: 27 (including FD); 5,561 districts with 40,081 health units Life expectancy: 72,8 years GDP per capita: 8,230 U.S. dollars TB: 19 th in 22 high burden countries 82% population living in urban area 70,000 new cases/year Incidence: 37.8/100.000 12% of retreatment TB/HIV co-infection: 1014% DOTS coverage: 63% National guidelines: 100% adopted DR-TB: 400 cases notified / year FLDs + SLDs free of charge to patient, quality assured, not available in private sector, TB treatment in Public Sector only

Rates of MDR among previously treated TB cases The boundaries and names shown and the designations used on this map do not imply the expression of any opinion whatsoever on the part of the World Health Organization concerning the legal status of any country, territory, city or area or of its authorities, or concerning the delimitation of its frontiers or boundaries. Dotted lines on maps represent approximate border lines for which there may not yet be full agreement. WHO 2006. All rights reserved No estimate < 6% 6 20 % 20 40% > 40 %

Countries with XDR-TB - Confirmed cases to date Czech Republic The boundaries and names shown and the designations used on this map do not imply the expression of any opinion whatsoever on the part of the WHO concerning the legal status of any country, territory, city or area or of its authorities, or concerning the delimitation of its frontiers or boundaries. Dotted lines on maps represent approximate border lines for which there may not yet be full agreement. WHO 2005. All rights reserved Ecuador Georgia Argentina Bangladesh Germany Republic of Korea Armenia Russian Federation South Africa Portugal Latvia Mexico Peru USA Brazil UK Sweden Thailand Chile Based on information provided to WHO Stop TB Department 1 May 2007 Spain Islamic Republic of Iran China, Hong Kong SAR France Japan Norway Canada Italy Netherlands Estonia Lithuania Ireland Romania Israel Azerbaijan Poland Slovenia

Comunidad de la Rocinha RJ Incidencia TB > 300/100.000 TBMR ms alta que en RJ Como responder al reto? Organizacin / DOTS FDCs Eficiencia / humanizacin

Marcos del PNCT y Normas Nacionales Fines de los anos 70 Cierre de los sanat rios Diagn stico y tratamiento em Unidades de Salud 1980 Regimen de corta duracion (RHZ) implementado en el pa s con dosis fija combinada RMP 300mg e INH200mg Regimenes de segunda linea: 3 SM + 3 PZA + 12 EMB + 12 ETH Para falla, sin pruebas de sensibilidad 1998: I Encuesta Nacional de Resistencia. Mantenidos los regimenes standard. 2000: Para TBMR - Esquema de resistencia validado con cinco f rmacos (CM, OfLX, AMIC, TRZ, CLZ, EMB) 2003: DOTS oficialmente adoptado como pol tica governamental 2006-7: II Encuesta Nacional de Resistncia 2008: Comit asesor aprueba los cambios en el sistema de tratamiento 2009 > FDCs Mayo de 2010 > aprovacion por el GLC de los esquemas terapeuticos TB y Derechos Humanos

Presupuesto gubernamental del PNCT (incluyendo medicinas ) 2000 - 2007. US$ x 1.000 0 10.000 20.000 30.000 40.000 50.000 60.000 20012002200320042005200020062007 Year 20002001200220032004200520062007 Fonte: Ministrio da Sade, SVS 2008

Percentual de muertes por enfermedades infecciosas. Brasil, 2009* % Fonte: MS/SIM. * Dados preliminares sujeitos a reviso.

Tasa de Incidencia de la TB. Brasil, 1990 al 2010* Por 100.000 hab. Fonte: MS/SVS/SINAN. *Dados preliminares, sujeitos a reviso Ano 51,7 37,9

Percentual de casos novos bacilferos de TB por regio. Brasil, 2010* % Fonte: MS/SVS/SINAN. *Dados preliminares, sujeitos a reviso Regio

Tasa de Incidncia de TB por UF. Brasil, 2010* Por 100.000 hab. Fonte: MS/SVS/SINAN. *Dados preliminares, sujeitos a reviso UF Brasil: 37,9 71,8 11,7

Tasa de Incidencia de TB por ciudades Brasil, 2010* Por 100.000 hab. Fonte: MS/SVS/SINAN. *Dados preliminares, sujeitos a reviso Capitais Brasil: 62,0 11,7 111,1

Taxa de incidncia por sexo. Brasil, 2001 a 2010* Por 100.000 hab. Fonte: MS/SVS/SINAN. *Dados preliminares, sujeitos a reviso 55,5 49,6 30,3 24,6

Taxa de Incidncia de TB por faixa etria. Brasil, 2001 a 2010* Por 100.000 hab. Fonte: MS/SVS/SINAN. *Dados preliminares, sujeitos a reviso 8,1 49,1 68,0 62,9 5,8 53,7 48,0 42,3 6,0 4,5

Tasa de Incidencia de TB por raza/etnia. Brasil, 2001 a 2010* Fonte: MS/SVS/SINAN. *Dados preliminares, sujeitos a reviso. Os dados populacionais foram coletados do Censo 2000. Por 100.000 hab. 3,7 6,0 49,7 27,1 82,5 103,7 43,3 12,6

Taxa de mortalidade por TB. Brasil, 2000 a 2009* Fonte: MS/SVS/SIM e IBGE. * Dados preliminares, sujeitos a reviso. Por 100.000 hab. Ano

Tasa de mortalidad por TB segn razas. Brasil, 2001 a 2009* Fonte: MS/SVS/SIM. *Dados preliminares, sujeitos a reviso. Os dados populacionais foram coletados do Censo 2000. Por 100.000 hab. 4,6 3,5 1,8 5,1 2,3 3,3

% Fonte: MS/SVS/SINAN. *Dados preliminares, sujeitos a reviso UF Percentual de abandono dos casos novos de TB por UF. Brasil, 2008 Brasil: 9,4 14,3 3,8

% Fonte: MS/SVS/SINAN. *Dados preliminares, sujeitos a reviso Capitais Percentual de curacin de casos nuevos de TB por capital. Brasil, 2008* Brasil: 67,3 93,3 54,0

% Fonte: MS/SVS/SINAN. *Dados preliminares, sujeitos a reviso Capitais Percentual de abandono dos casos novos de TB por capital. Brasil, 2008 Brasil: 12,3 20,5 0,0

Cultivos realizados en los casos de retratamiento de TB. Brasil, 2001 a 2009* Fonte: MS/SVS/SINAN. * Dados preliminares, sujeitos a reviso. Realizados = positivo + negativo % Meta PAVS/2010: 40%

Percentual de casos novos de TB segundo coinfeco, Solicitao e realizao do exame anti-HIV. Brasil, 2001-2009* Fonte: MS/SVS/SINAN. * Dados preliminares, sujeitos a reviso. % 9,2 51,1 65,7 36,5 25,7 7,4

Percentual de casos nuevos de TB segn realizacin y positividad de los examenes anti-HIV. Brasil, 2001-2009* Fonte: MS/SVS/SINAN. * Dados preliminares, sujeitos a reviso. % 18,9 51,1 28,9 25,7

Percentual de casos novos de TB que realizaram exame anti-HIV. Brasil, 2001-2009* Fonte: MS/SVS/SINAN. * Dados preliminares, sujeitos a reviso. % Ano 51,1 25,7

Percentual de curacin de los casos nuevos de TB/HIV- e TB/HIV+. Brasil, 2001-2008* Fonte: MS/SVS/SINAN. * Dados preliminares, sujeitos a reviso. % 81,3 51,6 76,7 44,4

Percentual de abandono de los casos nuevos de TB/HIV- e TB/HIV+. Brasil, 2001-2008* Fonte: MS/SVS/SINAN. * Dados preliminares, sujeitos a reviso. % 9,0 14,2 7,2 13,0

Percentual de casos novos em TDO. Brasil, 2001 a 2010* Fonte: MS/SVS/SINAN. * Dados preliminares, sujeitos a reviso. % Ano 3,4 37,4

Percentual de pruebas anti-HIV por estados. Brasil, 2009* Fonte: MS/SVS/SINAN. * Dados preliminares, sujeitos a reviso. Realizado = positivo + negativo % Brasil: 51,1 UF 78,3 7,7

Comparacion entre el final de los casos nuevos de TB/HIV- y TB/HIV+. Brasil, 2008* Fonte: MS/SVS/SINAN. * Dados preliminares, sujeitos a reviso. %

Percentual de curacin de los casos nuevos de TB institucionalizados (crceles) por UF. Brasil, 2008* Fonte: MS/SVS/SINAN. *Dados preliminares, sujeitos a reviso UF 20,0 % Brasil: 60,0

Casos de TBMR notificados. Brasil, 2001 a 2010 Ano N de casos novos de TBMR 2001334 2002336 2003321 2004319 2005391 2006331 2007347 2008365 2009413 2010588 Fonte: MS/CRPHF/ SV/TBMR No es aumento de casos sino mejor deteccin

Descobierta X aplicabilidad De la microbiologia a la biologia molecular Avances en el Diagnstico de la Tuberculosis

Situacion actual: Mayoria de los laboratorios de salud publica utilisan LJ para cultivo. Referencia MGIT para Pruebas de sensibilidad. Algunas referencias empiezan a implementar MGIT para cultivo en el dia a dia 2011 Performance do Xpert TM MTB/Rif Hain RMP/INH resistence estudios de costo-efectividad performance para la resistencia Brasil situacion actual de 2011 Centro de Referencia Helio Fraga - FIOCRUZ

Xpert TM MTB/Rif 2009 (PCR real time)

Ensayos clnicos, nuevas normas nacionales Histrico y perspectivas Avances em la teraputica de la tuberculosis

Medicamentos e seu rational de uso na TB Grupo 1 primeira linha, oral: H, R, E, Z Grupo 2: Injetveis : SM, KM, AM, CM (Na MR SEMPRE, fase inicial) Grupo 3 : Quinolonas: OFLX, LVX, MOX, GAT (Na MR, de primeira escolha) Grupo 4: Outros de segunda linha : ETH, PTH, CS / TRZ, PAS dispersvel Grupo 5: Frmacos de reforo: (ao menos potente) AMX/CLAV, CFZ, THZ, Altas doses de INH Grupo 1 primeira linha, oral: H, R, E, Z Grupo 2: Injetveis : SM, KM, AM, CM (Na MR SEMPRE, fase inicial) Grupo 3 : Quinolonas: OFLX, LVX, MOX, GAT (Na MR, de primeira escolha) Grupo 4: Outros de segunda linha : ETH, PTH, CS / TRZ, PAS dispersvel Grupo 5: Frmacos de reforo: (ao menos potente) AMX/CLAV, CFZ, THZ, Altas doses de INH

Frmacos anti TB em desenvolvimento para uso clnico - 2010 Frmaco Classe Produtor Status Rifapentine Rifamycin Sanofi-Aventis Fase 3 Moxifloxacin Fluoroquinolone Bayer/GA Fase 3 Gatifloxacin FluoroquinoloneBMS Fase 3 TMC-207 DiarylquinoloneTibotec Fase 2b OPC-67683 ImidazooxazoleOtsuka Fase 2b PA-824 ImidazooxazineGATB Fase 2a SQ-109 Ethylene DiamineSequella Fase 1 PNU-100480 OxazolidinonePfizer Fase 1 AZD-5847 OxazolidinoneAstraZeneca Fase 1

TBTC Study 29 (Fase II) Substituio da rifampicina por rifapentina (RPT) nas primeiras 8 semanas de tratamento (superioridade) Regimes: RPT 10 mg/Kg dia + HZE dirio HRZE dirio Sponsor: CDC, Sanofi-Aventis Populao alvo: Adultos BAAR +, HIV+ ou neg, DS Randomizao: por site Desfechos: % de pacientes negativos no escarro em 8 semanas Amostra: 480 pacientes Durao: 2011 Status: 100% arrolados

PERSPECTIVAS MEDICAMENTOSAS NA TUBERCULOSE Como estamos participando en Brasil ? PESQUISA BSICA DESCOBERTA NOVO FRMACO CLINICA FASE III AVALIAO PR-CLINICA CLINICA FASE I CLINICA FASE II REGISTRO ACESSO AO PACIENTE NITROIMIDAZOLICOS eOXAZOLIDINONAS DIARYLQUINOLINA FLUOROQUINOLONAS EBA studies Estudos pos marketing Fase IV / TRZ RIFAPENTINA

II Inqurito Nacional de Resistncia Resultados parciais TS (n)%CI 95% Caso novo33246.05.2 - 6.8 Retratamento60815.312.6 - 18.0 Total39327.46.6 - 8.2 Isoniazida DST (n)%CI 95% Caso novo33281.51.2 - 2.0 Retratamento6108.06.1 - 10.4 Total39382.52.1 - 3.0 Rifampicina PNCT, MS resultados parciais, 2009

II Inqurito Nacional de Resistncia - 2008 Resistncia a pelo menos um frmaco TS (n)%CI 95% Caso novo332910.09.0 - 11.0 Retratamento61018.715.8 - 21.9 Total393911.310.4 - 12.0 DST (n)%CI 95% Caso novo33281.41.0 - 1.8 Retratamento6107.55.7 - 9.9 Total39382.31.9 - 2.8 Multirresistncia: RMP + INH PNCT, MS resultados parciais, 2009

RACIONAL para los cambios recientes en BRASIL: Tiempo de uso de la INH en el pas, curva historica de aumento de resistencia a la INH Fallas em los regimenes mas antiguos, mismo con 400mg de INH y 12 meses. Aumento ESPERADO cresciente de resistencia. Resistencia creciente a RMP 0,9% 2,5% Recidiva pos curacin ha aumentado en las dos ltimas decadas Letalidad ha aumentado de una decada a la otra Toxicidad no h sido medida nacionalmente Esquemas con tres frmacos, solo en cinco pases : NZ, Uruguay, Andorra, Irlanda, e Brasil Por que no RHE em la fase de continuacin ? Selecin de poblacin resistente, EMB bacteriosttico, consistencia com la realizacin de PS al final de la fasis intensiva.

Cambios em el sistema de tratamiento de la TB en Brasil em 2009 2RHZE/4RH Cultura com ID e TS ao final do segundo ms quando Baciloscopia + VT Retratament o RC / RA Todo RT com cultura e TS 2RHZE/4RH FALNCIA Esquema de Falncia bacteriolgica 3SZELvf/TZ AM alternativo para no uso da SM 18 a 24 meses de duraao MR falido ou TBXDR Esquema indivi- dualizado com 5 frmacos CM ETH CLZ PAS Tratamento s em referncias credenciadas Esquema Peditrico 2RHZ/4RH Em comprimidos dispersveis At haver FDCs 4 em 1 Para meningite: 2RHZE/7RH + Corticide

DFC 4 en 1 adoptado en Brasil

Tratamiento de la TB en Brasil en 2009 MR fallado ouTBXDR Esquema individual con 5 frmacos CM ETH CLZ PAS + 1 regimen de Falla Bacteriolgica y TBMR 3SZELvf / TZ AM alternativa SM 18 a 24 meses de duracion Retratamiento RC / RA Todo RT con cultivo y PS 2RHZE/4RH

DR-TB Diagnosis and Information Suspected cases in primary health facilities or hospitals Culture and drug susceptibility test Confirmed cases National Reference Level for DR-TB control (MoH) DR-TB Local Reference Center On-line Reporting System Case validation

DR-TB Treatment and information Case validation in the system by Central Level (MoH) Shipment to Local Reference Center (3 months stock +1 month buffer) Case treatment Quarterly follow-up reporting to the system Quantity of medicines calculated by the system for each case

DR-TB Monitoring Treatment Case Reporting Treatment outcome Post cure information Quarterly follow-up information DR-TB Information System National TB reference center State coordination Municipality coordination Health facilities

DR-TB System: Components Online Reporting & Recording Forms Case Reporting data sheet Quarterly follow-up data sheet Follow-up data sheet after treatment success (cure) Online Standards and Customized Reports (for all levels; separated for one, two, three or more DR-TB treatments) Cohort analysis and epidemiological indicators Operational reports (surveillance, Health Units management) Data extraction tool (research, advanced data analysis) Online medicines management module Ordering, authorizing, distributing, receiving tools Reports on stock turnover at all levels

DR-TB Health Surveillance Model: Results

Follow-up forms entry before and after implementation of MDR- TB computerized system BRAZIL 1994 / out 2010 2010200220082003 Data collected before implementation of computerized system Data collected after implementation of computerized system Source: MDR-TB Data Base Hlio Fraga National TB Reference Center / Fiocruz/MoH - Brazil 200020011994-199920072006200520042009 N = 23.664

Demographic Profile Jan. 1994 Out.2010 (n= 4,806) Source: DR-TB Data Base Hlio Fraga Reference Center / Fiocruz / MoH Age group Years of Education Sex Occupation HCW Penitentiary system workers Prisoners Until 14 Male Female 65 or + None From 1 to 3 Unknown From 12 and + Asylum/AIDS professionals Professionals unknown/paid Sex worker Street vendors Retired Housewife Unemployed Others

Proportion of DR-TB cases among all TB Cases Jan. 2000 Out. 2010 Source: DR-TB Data Base Hlio Fraga Reference Center / Fiocruz / MoH Year Begins Year Ends Brazil by States Generate Report Proportion by States

MDR TB- HIV CO-INFECCION IN BRAZIL JAN 1995 DEC 2010 TB surveillance system Project MSH / CRPHF FIOCRUZ - MoH On going

Comorbidities Jan. 1994 Out. 2010 (n= 4,806) Source: DR-TB Data Base Hlio Fraga Reference Center / Fiocruz / MoH Comorbidity Yes No Types of Comorbidities Prolonged cortisone therapy Organ transplant Illicit drugs Type of Diabetes Alcoholism Mental disorders Other Type I DM Type II DM that not uses hypoglycemic agent Type II DM that uses hypoglycemic agent Distribution of DR-TB Cases According to Type of Comorbidity - Jan 1994 Nov 2009 Distribution of DR-TB Cases with Diabetes by Type of Diabetes - Jan 1994 Nov 2009

Fonte: Sistema de VE da TBMR - Projeto MSH / CRPHF - Fiocruz - MS

Fonte: Sistema de Vigilncia Epidemiolgica da TBMR Projeto MSH / CRPHF FIOCRUZ - MS Forma radiolgicas de casos de TBMR notificados e tratados no Brasil

Frequency of HIV/Aids among MDR-TB cases Jan 1994 Out 2010 (n= 4,806) Source: DR-TB Data Base Hlio Fraga Reference Center / Fiocruz / MoH HIV Serology Results AIDS Confirmed Yes No Positive Negative In process Yes No Distribution of DR-TB cases actually with HIV Jan 1994 Nov 2009 Distribution of DR-TB cases testing positive to HIV Jan 1994 Nov 2009 Distribution of DR-TB cases with AIDS Jan 1994 Nov 2009

Resistance Patterns Jan 1994 Oct 2010 (n= 4,806) Source: DR-TB Data Base Hlio Fraga Reference Center / Fiocruz / MoH Resistance Profile Sensitive to R Sensitive to H Sensitive to RH Sensitive to all drugs tested Other combinations of resistance Brazil or StatesCity of Residence Treatment Health Facility Month/Year Begins Month/Year Ends N of treatments for DR-TB Generate Report Probable DR-TB Confirmed DR-TB

Adverse Reactions Jan. 1994 Out. 2010 (n= 4,806) Source: DR-TB Data Base Hlio Fraga Reference Center / Fiocruz / MoH Adverse Reactions Yes No Skin hyper pigmentation Gastro-intestinal intolerance Renal insufficiency Hearing disorder Mental disorder Headache Visual disturbances Insomnia Joint pain Distribution of DR-TB Cases by Type of Adverse Reactions - Jan 1994 Nov 2009 Adverse Reaction

DR-TB Case Reporting (Jan 2000 - Sep 2010) MDR-TB Data Base / e-TB Manager Hlio Fraga National TB Reference Center / Fiocruz/MoH - Brazil Launched new MIS Apr 2004 New Guidelines - Capacity Building Activities

MDR-TB Data Base / e-TB Manager Hlio Fraga National TB Reference Center / Fiocruz/MoH - Brazil DR TB - Initial Treatment Cohort Outcomes (Jan 2000 - Dec 2008)

DR-TB Reference Centers and Treatment Units in Brazil: from 62 (in 2004) to 154 to date DR-TB Multidisciplinary Teams integrated within one system: Medical doctors: clinical and treatment perspective Nurses: operational and case management perspective Social assistant: patient support perspective / adherence Health Community Agent: link with community / adherence perspective Pharmacist: Drug Management / Supply perspective Laboratory: lab results perspective

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