Prévention de l’infection à CMV

C. Pouteil-Noble

Service de Néphrologie-Transplantation Centre Hospitalier Lyon-Sud69495 Pierre -Bénite Cedex

Le Cytomegalovirus Groupe des herpes viridae ( HHV5) Latence Réactivation : rôle de la prolifération

allogénique (transfusion, allogreffe)

Définitions Primo-infection = D + / R -

Infection secondaire = R +– Réactivation = R + / D + ou D -– Surinfection = R + / D +

Infection à CMV = asymptomatique, définition virologique

Maladie à CMV = symptomatique

» Syndrome CMV

» Maladie invasive : atteinte tissulaire

Maladie à CMVMaladie à CMV Maladie à CMVMaladie à CMV • Syndrome viral à CMV

Infection virologique Virémie ≥ 500 copies ADN CMV (2,7 log)

et un des signes suivants Fièvre (38°C à 2 occasions, >24h) et 1 ou plus des signes suivants : malaise, leucopénie, lymphocytose atypique, thrombocytopénie, élévation des enzymes hépatiques

Invasion tissulaire à CMVEvidence de CMV à la biopsieSignes et symptômes de maladie à CMV

Pourquoi s'intéresser à l'infection à CMV ? Infection virale la plus fréquente en transplantation rénale Mortalité surtout au cours des primo-infections Morbidité

– Surinfections bactériennes et à germes opportunistes– Co-infections virales (HHV6, HHV7, EBV) – Conséquences immunologiques – Conséquences métaboliques (diabète) – Impact économique : durée et fréquence des hospitalisations

Conséquences de l’infection à CMV

Fishman JA et al., N Engl J Med 1998

Viral syndromes

Flu like andmononucleosis-like

syndromes

Nephritis,hepatitis,carditis,

pneumonitis,pancreatitis,

colitis,retinitis

Atherosclerosis, bronchiolitis obliterans,vanishing bile-duct syndrome

Active CMV infection(viremia and invasion)

EBV-associatedPTLD

Systemic immunesuppressionAllograft rejectionAllograft injury

Infection Graft rejection Antilymphocyteantibodies

Inflammation(cytokines, growth factors,

intracellular messengers, NFB)

Cellular effects:antigen and cytokine expression

Acute AcuteChronic

Opportunisticinfection

Latent CMV infection

Conséquences indirectes de l'infection à CMV

Association avec : Rejet aigu Dysfonction chronique du greffon GVH en transplantation médullaire Resténose coronarienne après angioplastie Microangiopathie thrombotique Manifestations d’auto-immunité Diabète post-transplantation

Une prévention: Pourquoi?

Prévenir la maladie à CMV ?– Traitement curatif efficace si précoce

Prévenir l' infection à CMV ?

– Oui » Diminuer l'incidence de rejet aigu» Diminuer la morbidité» Diminuer le risque de rejet chronique» Conséquences économiques?

Le CMV : rôle amplificateur du risque de rejet aigu

Patient Transplanté Risque absolu Risque relatif

Pas d' infection à CMV 8% 1Pas de rejet avant

Rejet avant 16% 2

Infection à CMV 33% 4. 1

Rejet avant et 57.5% 7. 2infection à CMV

Transplantation 1993, 55 (4): 851-857

Réponse allogénique et infection à CMV Incompatibilité DR (1 ou 2)

entre donneur et receveur séropositif

Prolifération allogénique

Activation cellulaire ( NFKB)

Réactivation du CMV

Activation cellulaire

Rejet

Transplantés cardiaques sans vasculopathie

Grattan MT et al. JAMA 1989

CMV - rejet chronique d' allogreffe L'infection à RCMV est associée

– à un plus grand nombre d' épisodes de rejet aigu, – à une AUC de créatininémie élevée – à une augmentation de l' index de chronicité dans les greffons rénaux de rat

L' augmentation des lésions de rejet chronique induite

par l' infection à CMV est liée à l' expression d' ICAM1 sur

l' endothélium vasculaire et les cellules tubulaires dans

un modèle de greffe rénale chez le rat

(Yilmaz, Kidney Int 1996, 50: 526-537)

L' infection à CMV augmente la formation de néo-intima dans les allogreffes de rat aortique

(Li, Transplantation 1998: 65: 1298-1304)

La vasculopathie d' allogreffe cardiaque induite par le CMV est prévenue par la prophylaxie par ganciclovir chez le rat

Score moyen % de vx avec VAC

Epaisseur intima

Allogreffe 0.68 +/- 0.10 29 +/- 4

Allogreffe+RCMV 1.30 +/- 0.12 58 +/- 4

Allogreffe+ 0.68 +/- 0.13 29 +/- 5

RCMV+DHPG

( Lemstrom, Circulation 1997; 95: 2614-2616)

DEFINITIONS Prophylaxie

– prévention de l’infection à CMV– tout patient ou patient à risque

Traitement « pré-emptif »– traitement d’ une infection asymptomatique pour éviter la

maladie à CMV– identification des situations à risque

Traitement curatif– traitement d’une infection symptomatique (syndrome ou maladie

à CMV)

Facteurs de risque de maladie à CMV Sérologie du donneur et du receveur: D+/R- > R+ > D-/R- Donneur séropositif (si sérologie douteuse , considérer comme +) Type de greffe:

– Rein, cœur, foie ( 8-35%) mais 70% d’infection chez les séropositifs – Pancréas 50%, rein-pancréas 50%– Poumon, cœur-poumon 70-80%

Rejet aigu Nb d’incompatibilités HLA ( B et DR) Anticorps anti-lymphocytaires (Sérum antilymphocytaire, OKT3 , Anti CD20) Effet protecteur des inhibiteurs de m TOR Charge virale: charge initiale et taux d ’augmentation de la charge virale Etat immunitaire: Cellules cytotoxiques, Ac, cellules

                                                

Figure 1. High frequencies of IE-1–specific CD8 T cells are associated with protection from CMV disease. Dot plots show responses to the CMV pp65 and IE-1 peptide pools in two representative patients, one of whom developed CMV disease on day 39 after transplantation (left). CD8 T cells are shown (IFN- + events highlighted in black). The relative frequencies of IFN- 1 events are indicated. Axes show log fluorescence.

La protection contre la maladie à CMV est associée à la présence de CD8 spécifiques de IE1

Bunde, J Exp Med 2005

La protection contre la maladie à CMV est associée à la présence de CD8 spécifiques de IE1 et non de

CD8 pp65 ou de CD4 pp 65

Cytomegalovirus-Induced T Cells Associate withReduced Cancer Risk after Kidney Transplantation

Lionel Couzi,et al J Am Soc Nephrol 21: 181–188, 2010

Traitement de maladie à CMV établie Principes :

– Chez tout transplanté, la maladie à CMV doit être traitée jusqu’à négativation de la virémie ou PCR < 500 copies ADN ( 2 prélèvements négatifs à 1 semaine d’ intervalle)

– Surveillance virologique hebdomadaire pendant le traitement – Durée de traitement : pas moins de 2 semaines – Si leucopénie en cours de traitement , privilégier le traitement antiviral et diminuer MPA ou Bactrim

avant– En cas de maladie sévère, diminuer l’immunosuppression– Dose adaptée à la fonction rénale : Risque de toxicité ou de résistance si posologie insuffisante – Discussion d’une prophylaxie secondaire de 1 à 3 mois per os pour diminuer le risque de récidive

de l’infection (surtout dans les PI) – Les transplantés médullaires avec atteinte pulmonaire doivent être traités par GCV IV et IV IG

polyvalentes ou hyper-immunes (CMV IG) Ganciclovir : IV si maladie sévère ou mauvaise absorption du GCV per os, enfants

– Posologie : 5 mg /kg:12h Valganciclovir

– Etude Victor– 900 mg toutes les 12h

ATC 2008 - D’après M. Pescovitz et al., abstract 15 actualisé

MaintenanceJ21 à J49

Phase de suiviMois 3 à 12

Induction J0 à J20

Valganciclovirp.o.

900 mg x 2Valganciclovir

p.o.900 mg x 1

Pas de traitement

Maladie à CMV

Ganciclovir i.v.5 mg/kg x 2

Jours de suivi

Viré

mie

pe

rsis

tan

te

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0 Valganciclovir p.o. (n = 164)

Ganciclovir i.v. (n = 157)

0 7 14 21 28 35 42 49

Élimination viraleSchéma de l’étude

Étude VICTOR (1) - Traitement curatif des infections à cytomégalovirus (CMV) par valganciclovir oral

ou ganciclovir intraveineux

– Critère primaire d’efficacité :virémie à CMV < 600 copies/ml à J21

Le valganciclovir oral n’est pas inférieur au ganciclovir i.v. pour le traitement des maladies à CMV et l’éradication du virus

Il a un profil d’efficacité et de tolérance comparable

57

Efficacité du traitement antiviral

Response Valganciclovir Ganciclovir Difference (95% CI)

(A) Intention-to-treat population n = 164 n = 157 Viremia eradication at Day 21 74 (45.1%) 76 (48.4%) −14% to +8% Viremia eradication at Day 49 110 (67.1%) 110 (70.1%) −13% to +7% Clinical resolution of CMV disease at Day 21 127 (77.4%) 126 (80.3%) −12% to +6% Clinical resolution of CMV disease at Day 49 140 (85.4%) 132 (84.1%) −7% to +9%

(B) Per-protocol population Valganciclovir (n = 133) Ganciclovir (n = 126) Median baseline viral load1 (copies/mL) 19 750 (3470–84 500) 16 675 (3520–83 500) Time to viral eradication (≤600 copies) (days) 21 (95% CI: 19.3–22.7) 19 (95% CI: 16.8–21.2) Time to viral eradication (≤200 copies) (days) 21 (95% CI: 17.1–24.9) 21 (95% CI: 17.2–24.8) Calculated decay slope (log copies/day) –0.060 (–0.084 to –0.042) –0.067 (–0.088 to –0.048) Calculated viral load half-life (days) 11.5 (8.3–16.5) 10.4 (7.9–14.5)

Étude VICTOR (2) - Critère secondaire d’efficacité

Facteurs associés à l’absence d’éradication du CMV à J21 – retard à la réponse : OR : 2,46 ; IC95 : 1,33-4,55– titre IgG faible (< 50) : OR 2,03 ; IC95 : 1,15-3,59– Charge virale initiale

Taux de rechutes durant la première année chez les patients négatifs à J49 : 12,5 %- pas d’effet du type de traitement : GCV versus VGC- pas d’effet du retard initial de la réponse virale au traitement

Facteurs significatifs de rechute– effet de l’absence d’éradication virale à J21 : OR : 6,23 ; p = 0,008– primo-infection versus réactivation– type d’organe transplanté

p = 0,028

PoumonFoieReinCœur

Po

urc

en

tag

e d

e r

ech

ute

s

40

30

20

10

0

38,5 %

0,0 %

14,6 %11,8 %

n = 20 n = 20 n = 26 n = 19

Effects of the Intensity of Immunosuppressive Therapy on Outcome of Treatment for

CMV Disease in Organ Transplant RecipientsA.Asberg, American Journal of Transplantation 2010; 10: 1881–1888

Facteurs associés à l’ éradication du virus à J21– Double IS vs triple IS ( OR : 2.55)– Faible concentration anticalcineurines ( ciclo < 150 ou tacro

< 5)– Traitement par induction par anticorps anti T ( à discuter)– Survenue au delà de 60 jours après transplantation– Pas d’influence du type d’ anticalcineurines ou du MMF

Traitement de la maladie à CMV par Valganciclovir

Traitement de la maladie à CMV par valganciclovir – la dose et la durée du traitement dépendent de la

sérologie lors du diagnostic et de la virémie à J21

Si virémie positive à J21 : poursuivre valganciclovir à dose curative

Si virémie positive à J49 : rechercher les mutations de résistance

Antiviraux utilisés en cas de résistance au GCV

Foscarnet (Foscavir) – analogue du Pyrophosphate, inhibition non compétitive de l’ ADN polymérase – toxicité rénale, neurologique, hématologique – En cas de résistance au GCV

Cidofovir (Vistide) – Analogue phosphorylé de la cytidine, inhibition non compétitive de l’ADN

polymérase – Toxicité rénale, hématologique et ophtalmologique

Maribavir : benzimidazole– développement abandonné

Prévention de l’infection à CMV 1) Prophylaxie pour tout le monde

– effets secondaires des antiviraux (leucopénie, troubles neurologiques)

– risque de résistance– favorise la latence – surcoût :

» prix des antiviraux

2) Patients à risque– d' infection à CMV (R+, mauvaise compatibilité HLA B-DR, rein-pancréas)

– de maladie sévère (R-D+, trt rejet cortico-résistant)

Prévention de la maladie à CMV Traitement pré-emptif

Traitement précoce d’une infection asymptomatique (ganciclovir et réduction de l’IS)

Toute primo-infection asymptomatique Infection asymptomatique chez un receveur

séropositif recevant un traitement de rejet (CS ou CR)

Critère virologique de traitement (définition de l’ infection?)

Test diagnostique optimal Grande sensibilité : détection précoce des

individus à risque Quantifiable pour augmenter la VPP et pour

mesurer la charge virale pendant le traitement antiviral

Rapide à effectuer pour permettre le début du traitement

Grande reproductibilité

PCR en temps réel Sensibilité estimée : 1 à 10 copies tube

– Sensible– Rapide– Évite les contaminations– Permet le suivi des TTT– Multiplex

– Calcul de la quantité d’ADN dans les prélèvements

» Plasmatique ou sang total : Nombre de copies d’ADN CMV/ml

» Leucocytaire : Nombre de copies d’ADN CMV pour 2 105 cellules

» Sang total

Prélèvement plasmatique ou sang total Tests sur sang total : plus sensibles et plus rapidement positifs que ceux

utilisant le plasma ou le sérum. La charge virale est plus faible dans le plasma que dans les leucocytes ou

le sang total ADNémie sang total si charge virale faible (plus sensible) et ADNémie

plasmatique si leucopénie Echantillons plasmatiques ou sang total : à valider pour chaque type de

transplantation et pour chaque test diagnostique Garder le même test pour surveiller un patient

The Clinical Utility of Whole Blood Versus Plasma Cytomegalovirus Viral Load Assays for Monitoring Therapeutic ResponseLuiz F. Lisboa, Transplantation 2011;91: 231–236

219 patients évalués pour la CV dans le plasma et sang total : différence en valeur absolue et cinétique à J21:– Sang total : détectable dans 70.3%– Plasma : 52.1%; P0.001

VPP pour la rechute virologique lorsque la virémie persiste à J21 : 41.9% dans le plasma vs. 36.3% pour sang total

Dans le sous groupe de patients avec virémie plasmatique négative mais positive dans le sang total à J21 , l’ incidence de rechute virologique est la même que chez les patients avec virémie plasmatique négative (23.1% vs. 23.6%).

Pas d’ avantage clinique à être plus sensible avec le sang total pour détecter la virémie résiduelle et prédire la rechute virologique ou clinique.

Interêt de la surveillance de la réplication virale

– Charge virale quantitative peut aider à l ’identification de patients à risque pour une maladie à CMV

– Seuil de charge virale au delà duquel le risque de maladie est élevé– Début précoce du traitement de l’infection à CMV important car le

virus se réplique rapidement.– Mesures de charge virale utiles pour surveiller la réponse au

traitement et prédire le temps requis pour réduire la charge virale au minimum ( cinétique)

– Un traitement antiviral suboptimal prolongé conduit à l ’émergence de souches résistantes.

Antigènémie pp 65 Catégorie 2:

– seuil:» transplantation d ’organe : plus de 10 cellules positives /2x105

cellules » en transplantation médullaire : 1-2 cellules positives /2x105

cellules

Test Amplicor : – à partir des leucocytes: seuil à définir pour chaque catégorie d ’

organes– à partir du plasma : 1000-5000 copies/ml en transplantation

d’organes et proche du seuil de détection pour la transplantation médullaire

Seuils pour guider le traitement pré-emptif ?????

Fréquence des tests pour guider

le traitement pré-emptif Antigènémie pp 65 ou test moléculaire :

hebdomadaire pendant le premier mois puis au minimum tous les 14 j pendant les 2 mois suivants

Un centre ne disposant pas de l’antigènémie ou de tests moléculaires doit faire une prophylaxie plus qu’un trt pré-emptif

Traitement précoce de l’infection à CMV : traitement pré-emptif

Ganciclovir par voie IV: validé Valganciclovir à la posologie de 1800 mg par jour (selon la

fonction rénale) pendant 3 semaines : validé (Mattes, 2005, Humar 2005, Khoury 2006)

Avantage du traitement pré emptif : plus économique Inconvénients :

– Nécessité d’une surveillance fréquente, d’un test prédicitf, coût de la surveillance

– N’ évite pas les complications liées à l’infection asymptomatique et les effets indirects de l’ infection

Prophylaxie de l’infection à CMV Prévention de la transmission si receveur séronégatif:

– Donneur de rein séronégatif, produits sanguins CMV- si CMV-

Diminuer l’utilisation de globulines antilymphocytaires

Place des immunoglobulines et du vaccin ou de l’interferon ??

– Cochrane database syst rev 2007 April– Pas de place pour les Ig IV ou vaccin ou interferon dans la

prévention de la maladie à CMV

Les antiviraux Antiviraux : adaptation de la posologie à la fonction rénale Aciclovir: abandonné Valaciclovir (Zelitrex) Ganciclovir IV (Cymevan)

- analogue de la guanosine

- inhibition de la synthèse d’ ADN viral par compétition avec le G tri-P pour l’ accès à l’ADN polymerase - Toxicité médullaire - Mutations UL97 et UL54

Ganciclovir per os (Cymevan) : abandonné Valganciclovir (Rovalcyte)

META-ANALYSE SUR LA PROPHYLAXIE ANTIVIRALE EN TRANSPLANTATION RENALE ( ACV ou GCV IV)

Effet bénéfique sur la diminution de l' infection à CMV (RR= 0.74) et de la maladie à CMV (RR=0.50)

Pas d' effet significatif sur la perte du greffon ou le décès (RR=0.80) ni sur le rejet aigu (RR=1.03)

Coût de la prophylaxie à comparer au traitement pré-emptif

(Couchoud, Transplantation, 1998, 65, 641-647)

Métanalyse sur la prophylaxie antivirale pour la prévention de la maladie à CMV en transplantation d’ organe

Essais publiés entre 1988 et fev 2007 3850 patients à partir de 34 essais retenus : prophylaxie vs placebo Diminution du RR

– de maladie à CMV par prophylaxie antivirale quelque soit le produit (RR= 0.42;0.34-0.52)

– d’infection à CMV (RR= 0.61;0.48-0.77)– De mortalité (RR= 0.63;0.43-0.92)– De mortalité due au CMV (RR = 0.26;0.08-0.78)– D’ infections herpétiques et de zona , d’ infections bactériennes

Quel que soit l’ organe greffé, la sérologie du donneur et du receveur ( D-R- exclus) Pas de modification d’infections fungiques, de rejet ou de perte du

greffon

(Hodson, Cochrane Data base Syst Rev 2008 Apr)

Métaanalyse sur la prophylaxie antivirale pour la prévention de la maladie à CMV en transplantation d’ organe

Ganciclovir plus efficace que l’aciclovir (RR 0,37; 0.23-0.60)

Valganciclovir et GCV IV aussi efficace que le ganciclovir oral

Recommandations : prophylaxie antivirale du CMV pour les transplantés d’ organes chez les R+ et les R-/D+ (vs placebo)

(Hodson, Cochrane Data base Syst Rev 2008 Apr)

Ganciclovir oral plus efficace que Aciclovir oral

Flechner SM, Transplantation, 1998, 66:1682 GCV 3000mg/j vs ACV 3200mg/j3 mois n=101 pts, sauf R-D- (40 GCV, 39 ACV) Infection à CMV

– D+R-: 0% vs 54%– D+R+: 6.6% vs 43%– D-R+ : 0% vs 8.3%

Maladie à CMV :1/1 (100%) vs 9/14 (64.2%) Infection retardée dans le groupe GCV après trt anti-rejet

Valaciclovir en transplantation rénaleD. Lowance, NEJM, 1999, 340:1462-1470

Valaciclovir (n=306) vs Placebo (n=310) Maladie (R+) : 1% vs 6% (p=0.03) Maladie chez les R-: diminuée mais tardive

– à 3 mois: 3% vs 45% (p=0.0001)– à 6 mois: 16% vs 45% (p=0.0001)

Maladie invasive: 4% vs 25% Rejet aigu (D+R-): 26% vs 52% (p< 0.0001) Coût : Hospitalisation et durée de GCV < dans groupe

Valaciclovir

Preuve de l’efficacité clinique de la prophylaxie par valaciclovir en transplantation d’organes

Valaciclovir Catégorie 1:

– Valaciclovir réduit l ’incidence de maladie à CMV chez les transplantés rénaux R+ et R-

– Valaciclovir réduit l’ incidence de rejet aigu confirmé par la biopsie chez les R-

– Valaciclovir réduit l’incidence de surinfections herpétiques (HSV et VZV) et de surinfections bactériennes et fungiques chez les R+ et R-

Valacyclovir reduces the risk of acute renal allograft rejection

Reischig, Transplantation 2005

RAGCV 3g/j n =36 34%VAL 8/j n=35 12% DEF n=12 58%

Etude PV16000 : Etude randomisée, multicentrique, en aveugle, comparant VGCV à GCV oral

372 D+/R- Tx org (Foie, reins coeur,

rein-pancréas)

>13 ans

Ganciclovir (GCV)1000 mg po X 3/j

(n=127)

Valganciclovir (VGCV)

900 mg po X 1/j(n=245)

J 0100Suivi : 12 mois

ITT=364 (GCV: n=125; VGCV: n=239)

Pooled analysis

ROVALCYTE® Adaptation posologique chez l’IR

ClCr (ml/min) Posologie du valganciclovir

>= 60 900mg (2cp) 1 fois par jour

40-59 450mg (1cp) 1 fois par jour

25-39 450 mg (1cp) tous les 2 jours

10-24 450mg (1cp) 2 fois par semaine

ROVALCYTE Cp à 450 mg 2 cp par jour en prophylaxie de la maladie à CMV chez les R-D+

Rovalcyte(n=239)

Cymevan (n=125)

Maladie à CMV 41 (17.2 %) 23 (18.4 %) Syndrome à CMV 19 (7.9 %) 15 (12.0 %) Invasion tissulaire 22 (9.2 % ) 8 (6.4 %)

Hépatite Pneumonie Tractus GI Autres

63171

2250

Patients non évaluables 22 (9.2 %) 12 (9.6 %)

Maladies à CMV jusqu’à 12 mois, population en ITT

Décroissance de la Charge Virale équivalente dans les 2 groupes

• Posologie plus simple (2 comprimés en 1 prise au lieu de 6 par jour en 3 prises)

• Valganciclovir a une biodisponibilité absolue de 60 % versus 8 % pour le ganciclovir (x8)

• L’exposition plasmatique de Rovalcyte (2x450 mg en 1 prise) est 1,7 fois plus importante que celle obtenue après administration de Cymevan oral (3000 mg en 3 prises) : 46.3 vs 28

• L’exposition plasmatique est similaire pour les différents organes

(AUC moyennes entre 40,2 et 48,2 µg.h/ml)

Etude pharmacocinétique

Relation entre l’ exposition au GCV et les effets secondaires et l’efficacité

Wiltshire H, Transplantation 2005 Malgré une exposition plus importante avec le valganciclovir, pas

de différence sur l’incidence d’ infection et de maladie à CMV AUC requise de 40-50 µg.h/ml de GCV pour supprimer la

virémie pendant la prophylaxie Incidence de VRM conditionnée par AUC 1 mois après la fin de

prophylaxie : Si >33: 20% et >50: 10% Faible association entre exposition élevée et anémie ou

neutropénie

Meta analyse de la stratégie de prévention de l’infection à CMV en transplantation d’organe par antiviraux

Prophylaxie vs traitement pre emptif Kalil, Annals of Int Med , 2005, 143: 870-880

Trt préventif vs pas de tt ou placebo : n= 11 (essais entre 1966 et 2005)Trt préemptif vs pas de trt ou placebo: n=6Effet bénéfique sur la MALADIE À CMV Prophylaxie : OR : 0.20 (0.13-0.31)Pre emptif OR:0.28 (0.11-0.69)Effet bénéfique sur le REJETProphylaxie : OR 0.74 (0.59-0.94)Pre emptif : OR 0.47 (0.24-.0.91)Diminution de la MORTALITE par la prophylaxie mais non par le traitement pre emptif Prophylaxie : OR : 0.62 (0.40-0.96)Pre emptif : OR : 0.94 (0.32-2.76)Acyclovir et ganciclovir sont aussi efficaces dans la prévention de la maladie à CMV

Limites de cette étude Taille des effectifs dans les essais Etudes Ouvertes Données insuffisantes pour analyse des évènements

importants Conclusion : étude randomisée à faire !!

Meta-analyse comparant traitement prophylactique vs traitement pré-emptif par ganciclovir

Meta-analyse de Small (CID, 2006, 43-869-880)

RR de maladie à CMV :– Prophylaxie : 0.49 (0.39-0.60)– Trt preemptif : 0.30 (0.15-0.60)

Pas de différence dans la prévention de la maladie à CMV

Pas d’effet de la prophylaxie ou du traitement préemptif par GCV sur la mortalité ou le rejet ou la perte de greffon ou les infections opportunistes

3 études randomisées : traitement prophylactique vs trt préemptif

Khoury, AJT 2006, 2134-2143 – Prophylaxie : (n=49) : VALGanciclovir CV 900 mg pdt 100j – Trt préemptif: (n=49) : VALGanciclovir 900 mg x2 pdt 21 jours (négativation ADN) Si

ADN CMV > 2000 copies /ml sur sang total sur > 1 échantillon

Reischig T, AJT 2008,8 -69-77- Prophylaxie : (n=34): Valaciclovir 8g /j pdt 3 mois - Trt pre emptif : : (n=36): Valganciclovir 1800 mg 14 jours si ADN CMV > 2000

copies /ml sang total

Kliem V, AJT 2008,8: 975-983 - prophylaxie (n=74) : Ganciclovir oral 3g /j pdt 3 mois - trt preemptif (n=74) : GCV IV 10 mg/kg/j pour 10 jours si ADN CMV > 400 Copies/ml

plasmatique par Amplicor ( ADN < 100 ) Puis prophylaxie secondaire par GCV 3g/j pdt 14 j

Comparaison prophylaxie ou trt préemptif par valganciclovir en Trx rénale

Tous les Tx renaux sauf D-R- randomisés – Prophylaxie : (n=49) : VALGCV 900 mg pdt 100j – Trt préémptif (n=49) Si ADN CMV > 2000 copies /ml sur sang total sur > 1 échantillon VALGCV 900 mg x2 pdt 21 jours

(négativation ADN)

Infection symptomatique : trt VGCV pendant 3 mois Suivi hebdomadaire pendant 16 sem puis à M5, M6, M9 et M12

DNAemie : 59% trt preemptif vs 29% prophylaxie Infection tardive après 100j : 0% trt pre emptif vs 24% prophylaxie Pas de différence de maladie à CMV: 5 patients (1 vs 4) Médiane de survenue de la maladie à CMV 39j vs 160j Neutropénie : 1 pt vs 2 pts Pic de DNA emie chez les R-D+ et tardif

Khoury, AJT 2006, 2134-2143

Effect of changing the cost of the PCR test and of valganciclovir on the difference in mean per patient cost of the prophylactic and preemptive regimens. Overall costs favored the preemptive approach when the cost of CMV-PCR was less than $275 when the cost of valganciclovir was greater than $40 (green area). Overall costs favored the prophylactic approach when the cost of CMV-PCR was greater than $300 and the cost of valganciclovir was less than $27 (orange area). The X shows the overall costs based on a cost of CMV-PCR of $200, which is the average of the Medicare reimbursement rate and the charge from a national diagnostic laboratory or our institutional charge, which were similar. The O shows the overall costs based on the Medicare reimbursement rate of approximately $60 for a CMV-PCR test and $27 for the average wholesale price for 450 mg of valganciclovir in 2003. The dashed vertical line shows the overall costs assuming the cost of CMV-PCR to be $340 (the charge from a national diagnostic laboratory or our institutional charge) while the cost of valganciclovir varies from $6 to $40.

Analyse de sensibilité

3 études randomisées : traitement prophylactique vs trt préemptif

Khoury, AJT 2006, 2134-2143 – Prophylaxie : (n=49) : VALGanciclovir CV 900 mg pdt 100j – Trt préémptif :n=49) : VALGanciclovir 900 mg x2 pdt 21 jours (négativation ADN) Si

ADN CMV > 2000 copies /ml sur sang total sur > 1 échantillon

Reischig T, AJT 2008,8 -69-77- Prophylaxie : (n=34): Valaciclovir 8g /j pdt 3 mois - Trt pre emptif : : (n=36): Valganciclovir 1800 mg 14 jours si ADN CMV > 2000

copies /ml sang total

Kliem V, AJT 2008,8: 975-983 - prophylaxie (n=74) : Ganciclovir oral 3g /j pdt 3 mois - trt preemptif (n=74) : GCV IV 10 mg/kg/j pour 10 jours si ADN CMV > 400 Copies/ml

plasmatique par Amplicor ( ADN < 100 ) Puis prophylaxie secondaire par GCV 3g/j pdt 14 j

Valacyclovir Prophylaxis Versus Preemptive Valganciclovir Therapy to Prevent Cytomegalovirus Disease After Renal Transplantation.

.

92%

59%

Reischig T, American Journal of Transplantation 2008 8 (1), 69-77.

Efficacité équivalente sur la maladie à CMV 6% trt preemptif ( 2R-) vs 9% trt prophylactique (3R+)

Infection à CMV tardive dans le groupe prophylaxie: 47% après 3 mois vs 3% trt preemptif

Efficacité de la prophylaxie par valaciclovir sur la diminution du rejet aigu

15%36%

Plus de grade IA et IB dans le groupe preémptif pas de difference à 3 mois dans les biopsies protocolaires ni dans le score CADI

Reischig T, American Journal of Transplantation 2008 8 (1), 69-77.

Etude pharmaco-économique Prophylaxie plus cout -efficace que le traitement

pre-emptif dans l’étude mais depend du cout de l’ antiviral et de la PCR.

Reischig T, American Journal of Transplantation 2008 8 (1), 69-77.

3 études randomisées : traitement prophylactique vs trt préemptif

Khoury, AJT 2006, 2134-2143 – Prophylaxie : (n=49) : VALGanciclovir CV 900 mg pdt 100j – Trt préémptif :n=49) : VALGanciclovir 900 mg x2 pdt 21 jours (négativation ADN) Si

ADN CMV > 2000 copies /ml sur sang total sur > 1 échantillon

Reischig T, AJT 2008,8 -69-77- Prophylaxie : (n=34): Valaciclovir 8g /j pdt 3 mois - Trt pre emptif : : (n=36): Valganciclovir 1800 mg 14 jours si ADN CMV > 2000

copies /ml sang total

Kliem V, AJT 2008,8: 975-983 - prophylaxie (n=74) : Ganciclovir oral 3g /j pdt 3 mois - trt preemptif (n=74) : GCV IV 10 mg/kg/j pour 10 jours si ADN CMV > 400 Copies/ml

plasmatique par Amplicor ( ADN < 100 ) Puis prophylaxie secondaire par GCV 3g/j pdt 14 j

Meilleure survie du greffon à 4 ans dans le groupe prophylaxie

Kliem V, AJT 2008,8(5) 975-983

Mais C creatinine équivalente à 12 Mois

2

TABLE 3.International Consensus Guidelines on the Management of Cytomegalovirus in Solid Organ Transplantation.Kotton, Camille; Transplantation. 89(7):779-795, April 15, 2010.

TABLE 3. Comparison of known benefits and limitations of prophylaxis versus preemptive therapy

Les conséquences négatives de la prévention

La modification de la présentation de l’infection : infection plus tardive

Les résistances aux antiviraux

Les effets indésirables

Valaciclovir

Placebo

Prophylaxie0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

30 60 90 120 150 180Temps (jours)

% de patients sans maladie

à CMV

0

p < 0.001

Valganciclovir 900 mg/j* Placebo

Valganciclovir 900 mg/j*Valganciclovir 900 mg/j*

100 jours 200 joursRandomisation

VGCV 100 jours

VGCV 200 jours

12 moispost-

transplantation

* Dose adaptée à la fonction rénale.VGCV : valganciclovir.

A. Humar et al.,

Objectif de l’étude : comparer une prophylaxie pendant 3 versus 6 mois chez les transplantés rénaux à haut risque de CMV (D+/R-) Étude multicentrique randomisée, internationale, en double aveugle n = 318 patients transplantés rénaux D+/R-

Durée de la prophylaxie ? Étude IMPACT (1): Prophylaxie anti-CMV chez les transplantés rénaux à haut risque

Incidence de la maladie à CMV à 1 an : 36,8 % dans le groupe VGCV 100 j versus 16,1 % dans le groupe VGCV 200 j (p < 0,0001)

Une prophylaxie prolongée ne retarde pas uniquement la survenue de la primo-infection à CMV, mais diminue également son incidence

VGCV 100 j

VGCV 200 j

0

0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 390

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

Jours

Pro

ba

bil

ité

d’a

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en

ce

de

ma

lad

ie à

CM

V

16,1

36,8

0

10

20

30

40

50

Pro

po

rtio

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e p

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MV

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12

mo

is (

%)

VGCV 100 j VGCV 200 j

p < 0,0001

A. Humar et al.,

Étude IMPACT (2)Maladie à CMV à 1 an

Humar , American Journal of Transplantation 2010; 10: 1228–1237

0

10

20

30

40

50

Pro

po

rtio

n d

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ati

en

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ve

c v

iré

mie

à 1

2 m

ois

(%

)

VGCV 100 j VGCV 200 j

p = 0,014960

70

36,8

49,7

Incidence des virémiesCritère secondaire

Pic de virémie

Pic de virémie (copies/ml) VGCV-

100 j

(n = 163)

VGCV-

200 j

(n = 155)< seuil de détection 82 (50,3 %) 98 (63,2 %)

> seuil de détection 81 (49,7 %) 57 (36,8 %)

Seuil de détection à 1 000 2 (1,2 %) 2 (1,3 %)

1001 à 10 00024 (14,7 %) 26 (16,8 %)

10 001 à 100 000 37 (22,6 %) 25 (16,2 %)

> 100 000 18 (11,0 %) 4 (2,6 %)

Etude IMPACT (5)Virémie à CMV à 1an

2

FIGURE 1.

Extended Valganciclovir Prophylaxis in D+/R- Kidney Transplant Recipients is Associated With Long-Term Reduction in Cytomegalovirus Disease: Two-Year Results of the IMPACT Study.Humar, Atul et al Transplantation. 90(12):1427-1431, December 27, 2010.

FIGURE 1. Time to cytomegalovirus disease up to 2-year posttransplant. VGCV, valganciclovir.

Etude IMPACT (100 vs 200 days de VGCV) Pas de différence sur l’ incidence de rejet ou de perte du greffon Pharmacocinétique

Ganciclovir Pharmacokinetic Parameters Do Not Change When Extending Valganciclovir Cytomegalovirus Prophylaxis From 100 to 200 DaysHorst Welker, Transplantation 2010;90: 1414–1419

– Pas de différence de pharmacocinétique du GCV dans les 2 groupes ( 110 j ou 200 j) : la majorité est dans les cibles thérapeutiques (40-60µg.h/ml)

– Pas de relation entre l’ exposition du GCV et effets hématologiques et survenue de la maladie à CMV

Résistance : – Pas d’incidence accrue de résistance genotypique au GCV dans le groupe traité par 200 jours vs

100 jours.Recombinant Phenotyping of Cytomegalovirus Sequence Variants Detected After 200 or 100 Days of Valganciclovir Prophylaxis Sunwen Chou, Transplantation 2010;90: 1409–1413

Effectiveness of Valganciclovir 900 mg versus 450 mg for Cytomegalovirus Prophylaxis in Transplantation: Direct and Indirect Treatment Comparison Meta-analysisAndre C. Kalil Clinical Infectious Diseases 2011;52(3):313–321

12 essais avec VGC 900 mg ( 1543 patients) et 8 essais avec VGC 450 mg (1531 patients).

•Risque de maladie CMV •VGC 900 mg versus controles 1.06 et VGC 450 mg vs controles 0. .77

•Risque de leucopénie : 5.24 (2.09–13.15; P 5 .0004; I2544%) for VGC 900 mg versus controles and 1.58 VGC 450 mg versus controles

•Risque de rejet aigu : 1.71 (.45, –6.50; P 5 .43) VGC 900 mg et 0 .80 (.50–1.28; P 5 .34) VGC 450 mg.

Comparaison ajustée entre VGC 900 mg et VGC 450mg:•Efficacité équivalente pour la maladie à CMV mais 3 fois plus de leucopénie et 2 fois plus de rejet avec VGC à 900 mg vs 450 mg en prophylaxie •Pas de supériorité à utiliser 900 mg en prophylaxie

Rovalcyte(n=244)

Cymevan(n=126)

Total avec ≥1 EI 38.1% 39.7%

AnémieLeucopénie

NeutropénieThrombocytopénieLeucocytosePancytopénie

15.5%16.3%

8.2% 4.9%4.9%2.9%

19.8%11.1%

3.2%7%

9.5% 1.6%

Effets indésirables hématologiques sous prophylaxie

Effets indésirables neurologiques

Cytomegalovirus glycoprotein-B vaccine with MF59adjuvant in transplant recipients: a phase 2

randomised placebo-controlled trialPaul D Griffi ths, et al

Lancet 2011; 377: 1256–63

67 patients received vaccine and 73 placebo

Glycoprotein-B antibody titres were significantly increased in both seronegative (geometric mean titre 12 537 (95% CI 6593–23 840) versus 86 (63–118) in recipients of placebo recipients; p<0·0001) and seropositive (118 395; 64 503–217 272) versus 24 682 (17 909–34 017); p<0·0001) recipients of vaccine.

In those who developed viraemia after transplantation, glycoprotein-B antibody titres correlated inversely with duration of viraemia (p=0·0022).

In the seronegative patients with seropositive donors, the duration of viraemia (p=0·0480) and number of days of ganciclovir treatment (p=0·0287) were reduced in vaccine recipients.

La résistance aux antiviraux

« Low level »« High level »

Sous GCV, Mutation UL97 apparaît en premier puis UL54 ( pol mutation) conférant une résistance accrue au GCV et CDV et Foscarnet

Résistance aux antiviraux Suspecter si CV persistante ou croissante après 6 semaines de GCV ou maladie

persistante après 2 semaines de plein traitement Mutation gène UL97 (phosphotransférase) Mutation gène UL54 de l’ ADN polymérase Résistance croisée entre le GCV et le cidofovir/ foscarnet si mutation de UL97 et

UL54 Diagnostic précoce par PCR (recherche de mutations UL 97 et UL54) Transplantation d’ organe (rein,cœur, poumon) Traitement prolongé par GCV oral à faibles doses Dépend de la concentration d’antiviraux, de la charge virale et du degré

d’immunosuppression Maribavir ?

La prophylaxie est-elle coût-efficace ? Données économiques provenant de l’étude de

Lowance et al, N Engl J Med 1999– Legendre Ch et al, Transplantation 2000

La prophylaxie est efficace et coût-efficace dans le groupe des patients D+R-

Oui par rapport à un placebo

Vs traitement pré-emptif : dépend du cout de la PCR et du traitement antiviral

Can Preemptive Cytomegalovirus Monitoring Be As Effective As Universal Prophylaxis When Implemented As the Standard of Care in Patients at Moderate Risk?John W. McGillicuddy, Transplantation 2010;89: 1218–1223

Pour une efficacité équivalente sur la maladie à CMV,

Cout du traitement prophylactique : assurance maladie

Alors que le cout du suivi virologique et des hospitalisations pour traitement pre emptif : système hospitalier

Prix des antiviraux

Valaciclovir (ZELITREX): cp de 500mg : 1.94 euros prophylaxie CMV : 8g/j: 31.4 euros par jour

Valganciclovir: 1 boite 60 cp: 1584,16 euros2 cp /j 29,06 euros X 2 = 52.81 euros Traitement curatif : 105.61 euros

Ganciclovir IV : flacon 500mg : 49.6 euros/ flacon

Discussion Seule la prévention de l’infection à CMV peut diminuer les conséquences

immunologiques induites par l’expression des gènes très précoces et précoces du CMV Interêt de la prophylaxie pour diminuer infections herpétiques et EBV Prophylaxie chez les R- recommandée

Quel antiviral en prophylaxie ? – valganciclovir, valaciclovir, ganciclovir IV puis relais par voie orale

Durée optimale de la prophylaxie : – 6 mois ???– Prolongation de la prophylaxie ou trt pre emptif au-delà de 3 mois ?

Quel antiviral et quelle dose en pré-emptif? Critères de traitement pré-emptif: valeur seuil de charge virale, état immunitaire? Effet à long terme d’une réplication virale persistante ? Etude médico-économique indispensable chez les R+ prophylaxie vs trt pré emptif

Reference : international consensus guideline .. Kotton,Transplantation, vol 89 n° 7, 15 avril 2010