Prekomjerna upotreba antibiotika i problemirezistencije: stavovi i mišljenja pacijenata

Volar, Marija

Master's thesis / Diplomski rad

2017

Degree Grantor / Ustanova koja je dodijelila akademski / stručni stupanj: University of Zagreb, Faculty of Pharmacy and Biochemistry / Sveučilište u Zagrebu, Farmaceutsko-biokemijski fakultet

Permanent link / Trajna poveznica: https://urn.nsk.hr/urn:nbn:hr:163:473704

Rights / Prava: In copyright

Download date / Datum preuzimanja: 2021-11-18

Repository / Repozitorij:

Repository of Faculty of Pharmacy and Biochemistry University of Zagreb

Marija Volar

Prekomjerna upotreba antibiotika i problemi

rezistencije: stavovi i mišljenja pacijenata

DIPLOMSKI RAD

Predan Sveučilištu u Zagrebu Farmaceutsko-biokemijskom fakultetu

Zagreb, 2017.

Ovaj diplomski rad prijavljen je na kolegiju Sociologija i zdravstvo Sveučilišta u Zagrebu

Farmaceutsko-biokemijskog fakulteta i izrađen pod stručnim vodstvom izv. prof. dr. sc. Živke

Juričić.

Zahvaljujem mentorici izv. prof. dr. sc. Živki Juričić na stručnom vodstvu i pomoći pri izradi

ovog diplomskog rada.

Veliko hvala mojoj obitelji i prijateljima na neizmjernoj podršci, razumijevanju i ljubavi.

Hvala mojim farmaceutkinjama i biokemičarkama koje se mi uljepšale ove studentske dane.

I najveće hvala mom najdražem Simonu koji je sve ove godine bio uz mene i prolazio sa

mnom kroz sve lijepe i ružne trenutke.

SADRŽAJ

1. UVOD ................................................................................................................................. 1

1.1. Otkriće i razvoj antibiotika kroz povijest .................................................................... 1

1.2. Podjela antibiotika ....................................................................................................... 4

1.2.1. Antibiotici koji djeluju na sintezu stanične stijenke ............................................. 5

1.2.2. Inhibitori DNA giraze ........................................................................................... 9

1.2.3. Inhibitori DNA ovisne RNA polimeraze ............................................................... 9

1.2.4. Antibiotici koji djeluju na sintezu proteina .......................................................... 9

1.2.5. Antibiotici koji djeluju na metabolizam folne kiseline ....................................... 12

1.3. Rezistencija bakterija na antibiotike .............................................................................. 12

1.3.1. Problem antibiotske rezistencije ........................................................................ 13

1.3.2. Uloga farmaceutske industrije ........................................................................... 13

1.3.3. Prekomjerna upotreba antibiotika u humanoj medicini .................................... 14

1.3.4. Upotreba antibiotika u poljoprivredi ................................................................. 15

1.3.5. Rezistentne bakterije .......................................................................................... 15

1.3.6. Mehanizmi rezistencije ....................................................................................... 17

2. OBRAZLOŽENJE TEME ............................................................................................. 21

3. MATERIJALI I METODE ............................................................................................ 22

4. REZULTATI I RASPRAVA ......................................................................................... 23

4.1. Rezultati provedenog upitnika ................................................................................... 23

4.2. Načini sprječavanja rezistencije ................................................................................ 40

4.3. Razvoj novih antibiotika ............................................................................................ 42

4.4. Alternativni pristupi u liječenju bakterijskih infekcija .............................................. 44

5. ZAKLJUČCI ................................................................................................................... 49

6. LITERATURA ................................................................................................................ 51

7. SAŽETAK/SUMMARY ................................................................................................. 56

8. PRILOZI .......................................................................................................................... 58

8.1. Anketni upitnik .......................................................................................................... 58

TEMELJNA DOKUMENTACIJSKA KARTICA/BASIC DOCUMENTATION CARD

1

1. UVOD

1.1. Otkriće i razvoj antibiotika kroz povijest

Krajem 19. stoljeća, Robert Koch i Louis Pasteur dokazali su da bolesti mogu biti uzrokovane

mikroorganizmima poput bakterija, virusa i gljivica. O tome govori teorija o specifičnoj

etiologiji ili tzv. germinativna teorija prema kojoj svaka bolest ima svog specifičnog uzročnika.

Cilj medicine bio je pronaći uzročnika za svaku pojedinu bolest, a tada i lijek protiv svakog od

tih uzročnika. Pasteur je uspješno uništavao patogene bakterije koristeći produkte „dobrih“

bakterija. Drugim riječima, kod „dobrih“ bakterija otkriven je potencijal suzbijanja onih

patogenih. Drugi pristup u borbi protiv bakterija temeljio se na korištenju kemijskih tvari.

Začetnik tog pristupa, nazvanog kemoterapija, bio je njemački doktor Paul Erlich. Erlich je

1904. godine otkrio prvu kemoterapeutsku tvar, Trypan Red, kojom je izliječio miša zaraženog

tripanosomom. Sljedeća skupina kemoterapeutika koju je Erlich otkrio bili su spojevi arsena,

1910. godine. Glavni predstavnik lijekova iz arsenske skupine bio je Salvarsan, lijek koji je bio

učinkovit protiv tripanosoma i virusa koji uzrokuje sifilis. Salvarsan se koristio do 1940-ih

godina kada je bio zamijenjen penicilinom (Bhattacharjee, 2016a). Zbog velikog uspjeha

Salvarsana, Erlich je uspio popularizirati svoju teoriju o „čarobnim metcima“ koja govori o

lijekovima koji specifično ciljaju određeni patogen bez štetnog utjecaja na stanice domaćina.

Upravo na toj teoriji i leže počeci razvoja antibiotika (Valent i sur., 2016).

Prvi otkriveni antibiotik bio je penicilin. Slučajno ga je otkrio škotski znanstvenik Alexander

Fleming 1928. godine provodeći istraživanja na stafilokoku. Otvorenu Petrijevu zdjelicu s

bakterijama ostavio je blizu prozora i nakon nekog vremena uočio da su se razvile spore plijesni.

Fleming je također primijetio da su bakterije u blizini plijesni umirale. Nakon toga izolirao je

te plijesni i ustanovio da se radi o Penicillium rodu. Produkt tih plijesni, koji je ubijao bakterije,

nazvao je penicilin (Tan i Tatsumura, 2015). Howard Florey i Ernst Chain započeli su s

istraživanjem penicilina 1940. godine, a do 1944. penicilin je ušao u široku uporabu i u to

vrijeme su ga nazivali „magičnim lijekom“ (Bhattacharjee, 2016a).

Godine 1939. Rene Dubos otkrio je gramicidin, antibiotik koji je uništavao samo Gram-

pozitivne bakterije. Kasnije je ustanovljeno da je taj lijek vrlo toksičan ako se daje intravenski

pa se danas koristi samo za lakše kožne infekcije. Selman Waksman, Albert Schatz i Elizabeth

Bugie otkrili su 1943. godine antibiotik iz bakterije Streptomyces griseus te ga nazvali

2

streptomicin. Streptomicin bio je učinkovit u liječenju mnogih bolesti, ali najvažniju ulogu imao

je u liječenju tuberkuloze. Selman Waksman prvi je upotrijebio izraz antibiotik, 1945. godine.

Prema njegovoj definiciji, antibiotik je kemijska tvar koja je proizvedena u mikroorganizmu i

ima sposobnost, u razrijeđenoj otopini, selektivno inhibirati rast ili čak uništiti druge

mikroorganizme. Za antibiotike je važno da su selektivni, odnosno da uzrokuju minimalnu štetu

kod domaćina (Bhattacharjee, 2016a).

Godine 1945. Alexander Fleming dobio je Nobelovu nagradu za otkriće penicilina. U govoru

prilikom dodjele nagrade upozorio je na mogući problem neracionalne primjene antibiotika

koja bi mogla rezultirati rezistencijom bakterija. Usprkos tome, niti medicinska zajednica, niti

šira javnost nije prepoznala taj rizik te su antibiotici vrlo brzo ušli u široku uporabu koja često

nije imala racionalnu osnovu. Neracionalno korištenje antibiotika, uz čvrsto uvjerenje da

farmaceutska industrija može neprestano otkrivati i proizvoditi nove antibiotike učinila je da su

se Flemingova upozorenja nažalost obistinila. Pitanje rezistencije postalo je danas ozbiljan

javnozdravstveni problem (Hogberg i sur., 2010).

Pokazalo se da je prvi otkriveni penicilin, penicilin G, djelotvoran samo protiv Gram-pozitivnih

bakterija. Valja naglasiti da su Gram-negativne bakterije urođeno (primarno) rezistentne na

peniciline zato što iznad peptidoglikanskog sloja stanične stijenke imaju još i vanjsku

membranu koju penicilini ne mogu prijeći. S obzirom na svoju selektivnost, antibiotici se mogu

podijeliti na one s uskim i širokim spektrom djelovanja. Prvi antibiotik širokog spektra

djelovanja otkriven je 1947. godine i nazvan je kloramfenikol. Taj antibiotik djelotvoran je

protiv velikog broja bakterija uključujući Gram-pozitivne, Gram-negativne i anaerobne

bakterije. Ipak, zbog brojnih toksičnih nuspojava kao što su supresija koštane srži i anemija

uglavnom se više ne koristi u razvijenim zemljama. Drugi otkriveni antibiotik širokog spektra

djelovanja bio je klorotetraciklin iz skupine tetraciklina. Početkom 1960-ih razvijena je nova

skupina sintetičkih antibiotika, fluorokinoloni. Po svemu sudeći, vrijeme potrebno za otkriće i

razvoj novih antibiotika bilo je puno kraće od vremena potrebnog za razvoj rezistencije.

Međutim, to nije potrajalo. Od 1960-ih nije razvijen niti jedan novi antibiotik širokog spektra

djelovanja (Bhattacharjee, 2016a).

Posljednji klinički učinkovit antibiotik iz nove skupine bio je daptomicin, otkriven 1986., ali

nije odobren za upotrebu do 2003. godine (Lewis, 2013). Odobravanje novih antibiotika od tada

palo je za 8 puta. Od 2000. godine samo je 5 novih skupina antibiotika stavljeno na tržište, pri

čemu treba naglasiti da niti jedan od njih ne djeluje na Gram-negativne bakterije koje su često

smrtonosne (www.oecd.org).

3

Tablica 1. Prikaz godina otkrića i uvođenja antibiotika (Lewis, 2013).

Skupina

antibiotika,

primjer

Godina

otkrića

Godina

uvođenja

Godina

pojave

rezistencije

Mehanizam

djelovanja

Aktivnost ili

ciljna vrsta

Sulfonamidi,

prontosil 1932. 1936. 1942. Inhibicija

dihidropteroat

sintetaze

Gram-pozitivne

bakterije

β-laktami,

penicilin 1928. 1938. 1945. Inhibicija

sinteze stanične

stijenke

Široki spektar

aktivnosti

Aminoglikozidi,

streptomicin 1943. 1946. 1946. Vezanje 30S

ribosomske

podjedinice

Široki spektar

aktivnosti

Kloramfenikoli,

kloramfenikol 1946. 1948. 1950. Vezanje 50S

ribosomske

podjedinice

Široki spektar

aktivnosti

Makrolidi,

eritromicin 1948. 1951. 1955. Vezanje 50S

ribosomske

podjedinice

Široki spektar

aktivnosti

Tetraciklini,

klortetraciklin 1944. 1952. 1950. Vezanje 30S

ribosomske

podjedinice

Široki spektar

aktivnosti

Rifamicini,

rifampicin 1957. 1958. 1962. Vezanje β-

podjedinice

RNA

polimeraze

Gram-pozitivne

bakterije

Glikopeptidi,

vankomicin 1953. 1958. 1960. Inhibicija

sinteze stanične

stijenke

Gram-pozitivne

bakterije

Kinoloni,

ciprofloksacin 1961. 1968. 1968. Inhibicija

sinteze DNA

Široki spektar

aktivnosti

Streptogramini,

streptogramin

B

1963. 1998. 1964. Vezanje 50S

ribosomske

podjedinice

Gram-pozitivne

bakterije

Oksazolidinoni,

linezolid 1955. 2000. 2001. Vezanje 50S

ribosomske

podjedinice

Gram-pozitivne

bakterije

Lipopeptidi,

daptomicin 1986. 2003. 1987. Depolarizacija

stanične

membrane

Gram-pozitivne

bakterije

Fidaksomicin 1948. 2011. 1977. Inhibicija RNA

polimeraze

Gram-pozitivne

bakterije

Diarilkinolini,

bedakilin 1997. 2012. 2006. Inhibicija F1F0-

ATPaze

Uski spektar

aktivnosti

(Mycobacterium

tuberculosis)

4

1.2. Podjela antibiotika

Antibiotici su lijekovi koji su selektivno toksični za bakterije, a netoksični, odnosno prihvatljivo

toksični za organizam domaćina. Dijelom su prirodni spojevi izolirani iz nekih bakterija i gljiva,

a dijelom su sintetički lijekovi (u prošlosti zvani kemoterapeutici). Prirodni se antibiotici danas

većinom modificiraju u laboratoriju i proizvodnim pogonima (Kalenić i sur., 2013a).

Antibiotike možemo podijeliti prema njihovom utjecaju na rast i preživljavanje bakterija. One

koji ubijaju bakterije nazivamo baktericidima (npr. penicilini), a one koji inhibiraju rast

bakterija nazivamo bakteriostaticima (npr. kloramfenikol). Bakteriostatici pri velikim

koncentracijama također mogu imati baktericidno djelovanje (Bhattacharjee, 2016a).

Antibiotici djeluju na osnovne metaboličke procese u bakterijama te tako onemogućavaju

bakteriji normalan životni ciklus. S obzirom na to, antibiotike možemo podijeliti i prema

bakterijskoj meti na koju djeluju (Coates i sur., 2002).

Mete djelovanja antibiotika mogu biti (slika 1):

a. sinteza stanične stijenke

b. DNA giraza

c. DNA ovisna RNA polimeraza

d. sinteza proteina

e. metabolizam folne kiseline

Slika 1. Podjela antibiotika prema bakterijskim metama na koje djeluju (Coates i sur., 2002).

5

1.2.1. Antibiotici koji djeluju na sintezu stanične stijenke

Stanična stijenka kruti je vanjski sloj koji okružuje bakteriju, određuje oblik stanice te sprječava

njezino bubrenje i pucanje uslijed osmotskog tlaka (Kalenić i sur., 2013a).

Glavna komponenta stanične stijenke je peptidoglikan koji se sastoji od linearnih polisaharidnih

lanaca čiju osnovu čine N-acetilglukozamin i N-acetilmuraminska kiselina. Na N-

acetilmuraminsku kiselinu vezan je tetrapeptid, a tetrapeptidi paralelnih lanaca povezani su

međusobno pentaglicinom te tako tvore čvrstu mrežu oko stanice. Građa peptidoglikana

shematski je prikazana na slici 2.

Ljudska stanica ne posjeduje peptidoglikan pa je moguće postići vrlo veliku selektivnu

toksičnost (Kalenić i sur., 2013a).

Slika 2. Građa peptidoglikana (www.nature.com).

Penicilini, cefalosporini, monobaktami, karbapenemi i inhibitori β-laktamaze spadaju u

skupinu β-laktamskih spojeva, a nazvani su tako zbog jedinstvenog četveročlanog laktamskog

prstena (Katzung i sur., 2011).

Penicilini inhibiraju rast bakterija ometajući reakciju transpeptidacije i postranično

povezivanje unutar peptidoglikana, zbog čega bakterijska stanica propada. Vežu se na PBP

(penicillin binding protein) i inaktiviraju ga (Katzung, 2011).

6

Tablica 2. Klasifikacija penicilina i njihov antimikrobni spektar (Kalenić i sur., 2013b).

Penicilini Najvažniji predstavnici

Antimikrobni spektar

Prirodni penicilini Benzilpenicilin (penicilin G) Fenoksimetilpenicilin (penicilin V)

S.pneumoniae, na β-laktamazu negativni stafilokoki, na β-laktamazu negativni gonokoki, N.meningitidis, aktinomicete, C.diphteriae, B.anthracis, Clostridium spp. (osim C.difficile, T.pallidum, Borreliae, Leptospirae), fuzobakterije, peptokoki, peptostreptokoki, Bacteroides spp. (osim B.fragilis)

Polusintetički penicilini otporni na beta-laktamazu

Meticilin Oksacilin Kloksacilin Flukloksacilin Nafcilin

Stafilokoki (S.aureus i S.epidermidis), osim MRSA, streptokoki, pneumokoki, gonokoki, Bacteroides spp. (osim B. fragilis)

Penicilini širokog spektra

Aminopenicilini Ampicilin Amoksicilin

Streptokoki, enterokoki, H.influenzae, N.meningitidis, M.catarrhalis (na beta-laktamazu negativni sojevi), E.coli, P.mirabilis, salmonele, šigele, Listeria, Clostridium spp.

Karboksipenicilini Karbenicilin Karfenicilin Tikarcilin

Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa

Ureidopenicilini Mezlocilin Azlocilin Piperacilin

Pseudomonas aeruginosa, E.coli, P.mirabilis, salmonele, šigele, N.meningitidis, N.gonorrhoeae, streptokoki, pneumokoki, enterokoki, osim E.faecium

Kombinacije beta-laktama i inhibitora beta-laktamaza

Amoksicilin/klavulanska kiselina Ampicilin/sulbaktam Piperacilin/tazobaktam

Na β-laktamazu pozitivni sojevi stafilokoka, H.influenzae, M.catarrhalis, N.gonorrhoeae, E.coli, K.pneumoniae i P.mirabilis koji proizvode β-laktamaze širokog spektra

Cefalosporini su slični penicilinima, ali su otporniji na β-laktamaze pa zbog toga imaju

širi spektar djelovanja. Međutim, pojava sojeva E.coli i Klebsiella, koji stvaraju β-laktamaze

proširenog spektra djelovanja (ESBL), koje mogu hidrolizirati većinu cefalosporina, postaju

sve veći problem (Katzung, 2011).

7

Tablica 3. Klasifikacija cefalosporina i njihov antimikrobni spektar (Kalenić i sur., 2013b).

Generacije cefalosporina

Najvažniji predstavnici

Antimikrobni spektar

1.generacija Cefalotid, cefaloridin, cefaleksin, cefaklor

S.pneumoniae, stafilokoki, streptokoki, N.meningitidis, N.gonorrhoeae, M.catarrhalis

2.generacija Cefuroksim, cefamandol, cefotiam, cefamicini: cefoksitin i cefotetan

S.pneumoniae, stafilokoki, streptokoki, N.meningitidis, N.gonorrhoeae, M.catarrhalis, H.influenzae, E.coli, Klebsiella spp., P.mirabilis, salmonele, šigele. Cefoksitin ima dobar učinak na anaerobne bakterije.

3.generacija Parenteralni: ceftazidim, cefotaksim, ceftriakson, cefoperazon Oralni: ceftibuten, cefiksim, cefetamet

N.meningitidis, N.gonorrhoeae, M.catarrhalis, H.influenzae, S.pneumoniae, E.coli, Klebsiella spp., P.mirabilis, Enterobacter spp., Serratia spp., Citobacter spp., salmonele, šigele, Providentia, Morganella, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.

4.generacija Cefepime, cefpirom N.meningitidis, N.gonorrhoeae, M.catarrhalis, H.influenzae, E.coli, Klebsiella spp., P.mirabilis, Enterobacter spp., Serratia spp., Citobacter spp., salmonele, šigele, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.

Cefalosporini aktivni prema MRSA

Ceftobirpol, ceftarolin S.aureus, MRSA, enterokoki, enterobakterije

Monobaktami djeluju na Gram-negativne bacile (uključujući Pseudomonas

aeruginosa). Aztreonam trenutno je jedini dostupan na tržištu. Koristi se u liječenju urinarnih

infekcija, infekcija abdomena, sepse, pneumonije i meningitisa (Hellinger i Brewer, 1999).

Među karbapeneme ubrajamo ertapenem, imipenem i meropenem. Imipenem se

inaktivira djelovanjem bubrežnih dehidropeptidaza pa se koristi u kombinaciji s cilastatinom,

koji je kompetitivni inhibitor dehidropeptidaza. Karbapenemi imaju najširi spektar djelovanja

od svih β-laktama. Otporni su na većinu β-laktamaza (Arcangelo i Peterson, 2006).

Inhibitori β-laktamaze (klavulanska kiselina, sulbaktam i tazobaktam) u kombinaciji s

β-laktamima povećavaju njihovu učinkovitost u liječenju ozbiljnih infekcija uzrokovanih

bakterijama iz porodice Enterobacteriaceae i na penicilin rezistentnih stafilokoknih infekcija.

Inhibitor pospješuje spektar djelovanja penicilina, pod uvjetom da je nedjelotvornost penicilina

posljedica razgradnje β-laktamazom i da je taj inhibitor djelotvoran protiv β-laktamaze koju

stvara uzročnik (Drawz i Bonomo, 2010).

8

Sljedeći antibiotik koji inhibira sintezu stanične stijenke je vankomicin. On spada u

skupinu glikopeptidnih antibiotika. Djelotvoran je samo protiv Gram-pozitivnih bakterija,

osobito MRSA-e, te se koristi kao rezervni antibiotik. Djeluje tako da se veže na D-alanil-D-

alanin završetak peptidoglikanskog pentapeptida te time inhibira transglikozilazu, sprječava

elongaciju peptidoglikana i njihovo umrežavanje. Od ostalih glikopeptidnih antibiotika imamo

još teikoplanin, dalbavancin i telavancin (Katzung, 2011). Na slici 3 prikazana je struktura

vankomicina i mjesto vezanja na bakterijsku stanicu.

Slika 3. Vezanje vankomicina na D-alanil-D-alanin kraj peptidoglikanskog pentapeptida

(www.researchgate.net).

Ostali antibiotici koji inhibiraju sintezu stanične stijenke (Katzung, 2011):

1) Bacitracin je djelotvoran protiv Gram-pozitivnih bakterija. Nema pojave ukrižane

rezistencije s drugim antibioticima.

2) Fosfomicin inhibira najraniji stadij sinteze stanične stijenke. Rezistencija se javlja zbog

smanjenog ulaska lijeka u stanicu. Odobren je za liječenje nekompliciranih infekcija

donjeg dijela urinarnog trakta u žena.

3) Cikloserin se koristi za liječenje tuberkuloze uzrokovane sojevima Mycobacterium

tuberculosis rezistentne na lijekove prve linije. Strukturni je analog D-alanina te inhibira

njegovu ugradnju u peptidoglikanski pentapeptid.

9

1.2.2. Inhibitori DNA giraze

DNA giraza bakterijski je enzim koji katalizira ATP-ovisno negativno supernamatanje

dvostruke uzvojnice kružne molekule DNA. Giraza pripada skupini enzima koji se nazivaju

topoizomeraze (Reece i Maxwell, 1991).

Fluorokinoloni su aktivni protiv brojnih Gram-pozitivnih i Gram-negativnih bakterija.

Blokiraju sintezu DNA inhibirajući topoizomerazu II (DNA girazu) i topoizomerazu IV.

Inhibicija DNA giraze sprječava relaksaciju pozitivno zavijene DNA koja je potrebna za

normalnu transkripciju i translaciju. Inhibicija topoizomeraze IV interferira s odvajanjem

replicirane kromosomske DNA u stanice kćeri tijekom dijeljenja stanice. Neki od predstavnika

fluorokinolona su: ciprofloksacin, norfloksacin, levofloksacin itd. Koriste se najčešće u

liječenju urinarnih infekcija (Katzung, 2011).

1.2.3. Inhibitori DNA ovisne RNA polimeraze

Rifampicin se veže za β-podjedinicu bakterijske DNA ovisne RNA polimeraze i tako

inhibira sintezu RNA. Rezistencija nastaje zbog točkastih mutacija u genu odgovornom za β-

podjedinicu RNA polimeraze. Te mutacije dovode do smanjenog vezanja rifampicina. Koristi

se najviše za liječenje mikobakterijskih infekcija, posebice tuberkuloze (Katzung, 2011).

1.2.4. Antibiotici koji djeluju na sintezu proteina

Sinteza proteina odvija se na ribosomima, prema kalupu mRNA, uz tRNA koje služe kao

adapteri između kalupa i aminokiselina koje se ugrađuju u protein. Bakterijski ribosomi (70S)

sastoje se od dvije podjedinice, veće 50S i manje, 30S.

Manja podjedinica ribosoma (30S) veže mRNA te se zatim taj kompleks veže na 50S

podjedinicu. Nakon toga dolazi do vezanja aminoacil-tRNA na ribosom i slijedi sinteza

proteina. Antibiotici inhibiraju sintezu proteina tako da se vežu na ribosome i inhibiraju različite

faze translacije (Cooper i Hausman, 2010).

10

Slika 4. Prikaz sinteze proteina i mjesta djelovanja nekih antibiotika. 1. korak: popunjena

tRNA veže se na akceptorsko mjesto na ribosomu. 2. korak: peptidil tRNA na donorskom

mjestu povezuje rastući polipeptidni lanac s aminokiselinom 6 (transpeptidacija). 3. korak:

nepopunjena tRNA napušta donorsko mjesto. 4. korak: novi lanac sa šest aminokiselina i

svojom tRNA pomiče se na peptidilno mjesto (translokacija). Kloramfenikol (C) i makrolidi

(M) vežu se na 50S podjedinicu i blokiraju transpeptidaciju. Tetraciklini (T) vežu se na 30S

podjedinicu i sprječavaju vezanje popunjene tRNA na ribosom (Katzung, 2011).

Tetraciklini su bakteriostatski antibiotici širokog spektra djelovanja koji inhibiraju

sintezu proteina. Vežu se na 30S podjedinicu ribosoma i sprječavaju vezanje aminoacil-tRNA

na ribosom. Najvažniji predstavnici iz ove skupine su: tetraciklin, doksiciklin, minociklin,

oksitetraciklin i klortetraciklin. Tetraciklini se zbog vezanja na kalcij ne smiju davati djeci i

trudnicama (Nelson i sur., 2001).

Tigeciklin spada u novu skupinu tetraciklina nazvanoj glicilciklini. Jedan je od nekoliko

novih antibiotika koji djeluju protiv Gram-negativnih bakterija. Mnoge vrste rezistentne na

tetracikline, osjetljive su na tigeciklin jer na njega ne djeluju uobičajeni mehanizmi rezistencije

(Livermore, 2005).

Makrolidi imaju relativno širok spektar djelovanja i visok terapijski indeks. Tu spadaju:

eritromicin, klaritromicin i azitromicin. Oni se vežu na 50S podjedinicu i sprječavaju

translokaciju aminoacila (Schönfeld i Kirst, 2002).

11

Telitromicin spada u skupinu ketolida. Koristi se kod rezistencije na makrolide. Zbog

strukturne modifikacije telitromicina u odnosu na ostale makrolide on je slabiji supstrat za

membranski transporter koji izbacuje makrolide iz stanice, te se veže na ribosome nekih

bakterija s većim afinitetom nego makrolidi (Katzung, 2011).

Klindamicin je antibiotik iz skupine linkozamida, a koristi se za liječenje infekcija

uzrokovanih stafilokokima i streptokokima. Kao nuspojava klindamicina često se javlja

dijareja, uključujući kolitis uzrokovan bakterijom Clostridium difficile. Veže se na 50S

podjedinicu ribosoma, inhibira translokaciju aminoacila i stvaranje inicijalnog kompleksa

(http://www.uptodate.com).

Kloramfenikol je bakteriostatski antibiotik širokog spektra djelovanja. Reverzibilno se

veže na 50S podjedinicu ribosoma i inhibira peptidil transferaznu aktivnost te tako sprječava

prijenos aminokiselina na rastući peptidni lanac i stvaranje peptidne veze. Zbog teških

nuspojava kao što su oštećenje koštane srži i aplastična anemija koristi se samo kod ozbiljnih i

po život opasnih infekcija poput tifusa i pjegave groznice (www.nlm.nih.gov).

U aminoglikozide se ubrajaju streptomicin, neomicin, kanamicin, amikacin, gentamicin

i tobramicin. Oni su visoko potentni antibiotici širokog spektra djelovanja. Prvo prolaze

pasivnom difuzijom kroz porinske kanale u vanjskoj membrani i zatim procesom ovisnim o

kisiku ulaze u citoplazmu. U stanici se vežu za 30S podjedinicu ribosoma te inhibiraju sintezu

proteina tako da: a) blokiraju stvaranje inicijacijskog kompleksa, b) nepravilno kodiraju mRNA

što dovodi do ugradnje krivih aminokiselina i stvaranja nefunkcionalnih i toksičnih proteina i

c) preuranjeno zaustavljaju translaciju raspadanjem ribosoma (slika 5) (Katzung, 2011).

Slika 5. Mehanizam djelovanja aminoglikozida (www.scrigroup.com).

12

1.2.5. Antibiotici koji djeluju na metabolizam folne kiseline

Sulfonamidi su bili prvi lijekovi koji su djelovali selektivno na bakterije, a da su se

mogli koristiti sistemski. Oni su strukturni analozi PABA-e (p-aminobenzojeve kiseline) i

djeluju tako da inhibiraju dihidropteroat sintazu i proizvodnju folata. Stanice sisavaca nisu

ovisne o endogenoj sintezi folata već one mogu unositi i folate izvana te stoga nisu osjetljive

na sulfonamide (Katzung, 2011).

Trimetoprim inhibira dihidrofolat reduktazu (DHFR) te sprječava nastanak

tetrahidrofolne kiseline. Afinitet trimetoprima za DHFR sisavaca je otprilike 50 000 puta manji

nego za bakterijski enzim (www.halmed.hr).

Sulfonamidi i trimetoprim često se koriste u kombinaciji. Inhibirajući uzastopne korake

u sintezi folata, dolazi do pojačanja aktivnosti obaju lijekova. Zajedno djeluju baktericidno, a

pojedinačno bakteriostatski (Katzung, 2011).

1.3. Rezistencija bakterija na antibiotike

Otkriće antibiotika jedno je od najvažnijih postignuća moderne medicine. Korištenje

antibiotika znatno je doprinijelo poboljšanju ljudskog zdravlja, produljilo očekivani životni

vijek i poboljšalo kvalitetu života. Prije pojave antibiotika, pacijenti oboljeli od bakterijskih

infekcija, kao što su npr. one uzrokovane s bakterijom Streptococcus pneumoniae, imali su,

naime, male šanse za preživljavanje. Smrtnost kod tuberkuloze bila je 50% (Coates i sur., 2002).

Iako vrlo učinkoviti u liječenju zaraznih bolesti, i antibiotici su s vremenom pokazali svoja

terapeutska ograničenja. Njemački filozof Georg Simmel u svom djelu „Filozofija novca“

govori o zakonitosti koja se pokazala istinitom u mnogim područjima, pa tako i u primjeni

lijekova. On naime kaže da kvantitativna povećanja pojava, koja djeluju kao uzroci, ne izazivaju

uvijek podjednako, odgovarajuće povećanje posljedica. Tako se i djelovanje lijekova u početku

može znatno pojačati malim povećanjem doze, dok kasnije ista tolika povećanja imaju samo

neznatno povećanje djelovanja. To zapravo znači da se doza lijeka, koja u jednom trenutku

postiže određeni pozitivni učinak, s vremenom mora povećavati kako bi učinak ostao isti. No

svako takvo povećanje doze dovodi i do određenih toksičnih nuspojava (Simmel, 2004).

13

Tijekom godina, uporaba antibiotika postajala je sve raširenija, bakterije su se postepeno

prilagođavale takvom okolišu i s vremenom postale rezistentne na sve veći broj antibiotika

(Hogberg i sur., 2010).

1.3.1. Problem antibiotske rezistencije

Antibiotska rezistencija globalni je javnozdravstveni problem. U usporedbi s

infekcijama uzrokovanim konvencionalnim bakterijama, one uzrokovane multirezistentnim

bakterijama pokazuju višu stopu smrtnosti i produljenje bolničkog liječenja. Taj problem

najviše dolazi do izražaja u jedinicama intenzivne njege i na kirurškim odjelima gdje su

pacijenti izrazito podložni infekcijama i upotreba širokospektralnih antibiotika je najveća. Kao

posljedicu imamo povećane troškove u zdravstvu zbog posezanja za skupljim lijekovima,

produljenog bolničkog liječenja i troškova povezanih s pojačanim prevencijskim mjerama

(zaštitne rukavice i odijela kojima se pokušava spriječiti širenje infekcije). Svega nekoliko

desetljeća nakon široke upotrebe antibiotika našli smo se u situaciji u kojoj nemamo učinkovite

lijekove za neke pacijente s bakterijskim infekcijama. Da je riječ uistinu o velikom

javnozdravstvenom problemu dokazuje i podatak koji kaže da sepsa ubija više ljudi nego infarkt

miokarda, rak dojke, kolona i pluća zajedno (Davey i sur., 2013).

Ovdje iznosimo nekoliko podataka koji potkrepljuju naše tvrdnje. Više od 70% bakterija

rezistentno je na najmanje jedan antibiotik. Nedavno istraživanje u SAD-u pokazalo je da je u

2015. godini 60% ljudi imalo bakterijsku infekciju otpornu na postojeće lijekove (Watkins i

Bonomo, 2016). U Europskoj uniji više od 25 000 pacijenata godišnje umire od infekcija

uzrokovanih s 5 tipova rezistentnih bakterija. Takve infekcije uzrokuju povećane troškove u

zdravstvu i gubitke od otprilike 1,5 milijardi eura godišnje (Hogberg i sur., 2010).

1.3.2. Uloga farmaceutske industrije

Usprkos tomu što je sve veći broj bakterijskih infekcija koje se ne mogu izliječiti,

farmaceutska industrija pokazuje sve manji interes za istraživanje novih antibiotika. O

smanjenom interesu najbolje govori podatak da su u 2004. godini u 15 najvećih farmaceutskih

tvrtki samo 1,6% lijekova u kliničkim istraživanjima bili antibiotici. Nekoliko je mogućih

uzroka smanjenom istraživanju antibiotika. Za početak, liječenje antibioticima traje relativno

kratko, što za posljedicu ima manji profit nego kod lijekova koji se koriste za kronične bolesti

14

(Fair i Tor, 2014). Office of Health Economics u Londonu proveo je analizu odnosa troška i

koristi te je utvrdio da je zarada od novog antibiotika oko 50 milijuna dolara, dok je za lijek za

liječenje neuromuskularnih bolesti zarada oko 1 milijardu dolara. Također, antibiotici su

generalno jeftini, što je još jedan razlog njihove slabe isplativosti. Noviji antibiotici koštaju oko

1000-3000 dolara po terapiji, dok kemoterapeutski lijekovi koštaju više desetaka tisuća dolara.

(Ventola, 2015a). Nadalje, novootkriveni antibiotici uglavnom se ne počinju koristiti odmah,

već odlaze u rezervu i upotrebljavaju se tek kao zadnja linija obrane, kod infekcija koje niti

jedan drugi antibiotik ne može izliječiti. Interes velikih farmaceutskih tvrtki za razvoj i

proizvodnju novih antibiotika umanjen je, između ostalog, i zbog niza regulatornih prepreka.

Naime, regulatorna tijela postrožila su kriterije vezane uz sigurnost primjene svih lijekova, pa

tako i antibiotika. Svi ovi faktori učinili su ulaganje u razvoj antibiotika prevelikim rizikom

(Fair i Tor, 2014).

1.3.3. Prekomjerna upotreba antibiotika u humanoj medicini

Pojava antibiotske rezistencije posljedica je razvoja i širenja rezistencijskih faktora

unutar bakterijske populacije. Vrlo važan faktor u tom procesu su ljudi. Povećano propisivanje

antibiotika od strane liječnika za bolesti koje često nisu uzrokovane bakterijama jedan je od tih

primjera. Preduga i neprimjerena terapija također može u nekim slučajevima poticati

rezistenciju bakterija. I nedostatak znanja o antibioticima doveo je do neracionalnog korištenja.

U jednom europskom istraživanju iz 2009. godine 20% ljudi reklo je da je uzimalo antibiotik

za gripu, a samo njih 36% točno je odgovorilo da antibiotici ne ubijaju viruse. Izostanak pravih

informacija osobito je opasan u zemljama gdje se antibiotici mogu izdavati bez recepta. Stoga

se diljem Europe 18.11. obilježava Europski dan svjesnosti o antibioticima (Fair i Tor, 2014).

Postoje dokazi da je korištenje antibiotika u bolnicama u porastu i da više od jedne

trećine terapije antibioticima koja je propisana u bolnicama nije u skladu sa smjernicama

temeljenim na dokazima. U Danskoj se korištenje antibiotika u bolnicama u razdoblju od 1998.

do 2001. godine povećalo za čak 18%. Slično istraživanje provedeno u Nizozemskoj pokazalo

je da se u razdoblju od 1997. do 2000. godine korištenje antibiotika godine povećalo za 10,6%.

Nedavni podaci iz Nizozemske pokazuju da su se broj primitaka u bolnicu i korištenje

antibiotika povećali za 22% od 2003. do 2010. godine. Jasno se vidi usporedno povećanje

upotrebe antibiotika i kliničke aktivnosti (Davey i sur., 2013). Iako liječnici smatraju da je

njihovo propisivanje antibiotika opravdano, postoji općenita percepcija da je značajna količina

15

antibiotika propisana neprikladno. Antibiotici se često propisuju za bolesti kao što su prehlada,

gripa, bronhitis i slične respiratorne bolesti uzrokovane virusima za koje je sasvim sigurno da

ne reagiraju na antibiotike (McDonnell Norms Group, 2008).

1.3.4. Upotreba antibiotika u poljoprivredi

Vrlo važan razlog pojavi rezistencije je i uporaba antibiotika u hrani za životinje.

Antibiotici se kod životinja koriste ne samo u profilaktičke svrhe, već i kao promotori rasta

(growth factors). U ranim je 2000. godinama čak 25-50% od ukupne količine korištenih

antibiotika odlazilo u neterapijske svrhe. Stoga ne treba čuditi što je korištenje antibiotika kao

promotora rasta zabranjeno u Europskoj uniji 2003. godine. FDA je 2012. godine zabranio

uporabu antibiotika kod životinja bez veterinarskog recepta. Pojava enterokoka rezistentnih na

vankomicin (VRE) u Europi bila je povezana s uporabom glikopeptida avoparcina u

životinjskoj hrani. Avoparcin je zato zabranjen u Europi od 1997. godine što je dovelo do

smanjenja VRE (Fair i Tor, 2014). Antibiotici se koriste i u voćarstvu. U Americi je 1996.

godine 150 000 kg streptomicina i oksitetraciklina profilaktički špricano na jabuke i kruške

(Fair i Tor, 2014).

Usprkos povećanoj svjesnosti javnosti o posljedicama prekomjernog korištenja

antibiotika, trud da se njihova upotreba smanji uglavnom nije dao rezultata. Čini se da ni

liječnici ni pacijenti ne brinu previše za utjecaj njihove primjene antibiotika na društvo.

Antibiotska rezistencija može se usporediti sa zagađenjem okoliša. Proizvodnja i odlaganje

otpada u okoliš ima tako mali trenutno vidljivi učinak da će se u odsutnosti vanjske regulacije

takvo ponašanje nastaviti (McDonnell Norms Group, 2008).

1.3.5. Rezistentne bakterije

Iako se rezistencija javlja kod velikog broja bakterija, određene su vrste opisane kao osobito

problematične. To su: Staphylococcus aureus, Enterococcus faecium, Streptococcus

pneumoniae, Klebsiella species, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa i

Escherichia coli. Ove vrste uzrokuju brojne poteškoće kod bolničkih pacijenata i pacijenata s

oslabljenim imunološkim sustavom. (Hogberg i sur., 2010).

16

Staphylococcus aureus jedan je od najčešćih patogena kod ljudi, a u oko 30% ljudi se nalazi u

nosnom vestibulumu, na vlažnim dijelovima kože te u probavnom sustavu kao normalna flora.

Vrlo lako stječe rezistenciju na antibiotike. Kad je penicilin tek uveden u terapiju, svi sojevi

S.aureus bili su osjetljivi na njega. Prvi slučaj MRSA-e (meticilin-rezistentni S.aureus) pojavio

se 1962. godine u Ujedinjenom Kraljevstvu i 1968. godine u SAD-u (Ventola, 2015). Od tada,

većina izolata S.aureus proizvodi penicilinazu i 90% ih je rezistentno na penicilin G.

Prevalencija MRSA u svijetu je raznolika, od 0,6% u Nizozemskoj do 66,8% u Japanu. U

Hrvatskoj je u 2011. godini prevalencija iznosila 14%, no s velikim varijacijama u pojedinim

dijelovima Hrvatske (od 1 do više od 40%) (Kalenić i sur., 2013).

Tablica 4. Rezistencija sojeva MRSA u RH u 2011. godini (Kalenić i sur., 2013).

Enteroccous faecium normalni je stanovnik intestinalne flore čovjeka i rijetko izaziva probleme

kod zdravih ljudi, ali je odgovoran za oportunističke infekcije kod hospitaliziranih pacijenata.

Najveću kliničku značajnost ima rezistencija na glikolipide (vankomicin) i aminoglikozide

(Huycke i sur., 1998).

Streptococcus pneumoniae jedan je od najznačajnijih patogena kod ljudi. Može uzrokovati

upalu srednjeg uha u djece, upalu pluća u djece i starijih i, u nekim slučajevima, meningitis. U

5-40% zdravih ljudi može se naći kao normalna flora nazofarinksa. Do 1977. bio je osjetljiv na

penicilin, a tada je u Africi nađen prvi soj slabije osjetljiv na penicilin, ali i na druge antibiotike.

U Hrvatskoj je 2011. godine nađeno 3% izolata rezistentno na penicilin i 26% umjereno

rezistentnih. Rezistencija se javlja i na makrolide, klindamicin, tetracikline i kotrimoksazol

(Kalenić i sur., 2013c).

17

Rezistencija E.coli i K.pneumoniae na treću generaciju cefalosporina postaje globalni problem.

Otpornost nastala stvaranjem beta-laktamaza proširenog spektra (engl. "extended spectrum

beta-lactamases, ESBL") javlja se u bolničkim izolatima i ima značajan utjecaj na mortalitet i

duljinu liječenja u bolnici (Giske i sur., 2008). Geni koji kodiraju ESBL nalaze se na

plazmidima koji sadržavaju i gene rezistencije na aminoglikozide, tetracikline, kloramfenikol i

sulfametoksazol + trimetoprim tako da su ESBL-pozitivni sojevi multirezistentni. Posljednjih

su godina opisani i sojevi koji izlučuju karbapenemaze tako da neki sojevi E.coli postaju

rezistentni na većinu poznatih antibiotika (Kalenić i sur., 2013c).

Acinetobacter baumannii Gram-negativna je bakterija. Važan je bolnički patogen. Prirodno je

rezistentan na mnoge antibiotike zbog slabe penetracije kroz membranu i velikog broja efluks

pumpi. Rezistentan je na cefalosporine, fluorokinolone, tigeciklin i aminoglikozide (Fair i Tor,

2014).

Pseudomonas aeruginosa jedan je od vodećih Gram-negativnih organizama povezanih s

bolničkim infekcijama. Uzrokuje kronične infekcije pluća kod pacijenata oboljelih od cistične

fibroze. Rezistenciju na antibiotike stječe brojnim mehanizmima: 1.slaba propusnost stanične

stijenke, 2. stvaranja beta-laktamaza, aminoglikozidaza i cefalosporinaza, 3. promjena mete

antibiotika i 4. izbacivanje lijeka iz stanice. Poseban problem je pojava MDR sojeva koji se

javljaju u bolnicama, na odjelima s rizičnom populacijom bolesnika (Kalenić i sur., 2013c).

Gram-negativne bakterije vrlo su učinkovite u izbjegavanju antibiotika. Njihova vanjska

membrana je barijera za amfipatske molekule, a većina lijekova je amfipatska jer moraju biti

topljivi, ali i sposobni proći kroz staničnu membranu. MDR-pumpe izbacuju sve molekule koje

su uspjele proći vanjsku membranu. Unutarnja membrana sprječava ulazak hidrofilnih

molekula što ju čini savršenom preprekom. Porini u vanjskoj membrani i transporteri u

unutarnjoj membrani omogućuju unos hranjivih tvari (Lewis, 2013).

1.3.6. Mehanizmi rezistencije

Pojava rezistencije bakterija uvjetovana je prekidom ili poremećajem djelovanja antibiotika. Ti

poremećaji, tj. rezistencijski mehanizmi, mogu se javiti kao posljedica različitih procesa, ali

konačni rezultat je uvijek potpuni ili djelomični gubitak učinkovitosti antibiotika. Rezistencija

se može javiti kao posljedica interakcija između lijeka, mikroorganizma i okoliša. Primjeri

18

okolišnih faktora koji utječu na rezistenciju su: pH, anaerobna atmosfera, koncentracija kationa

i sadržaj timidina. Na primjer, antibiotska aktivnost eritromicina i aminoglikozida se smanjuje

sa smanjenjem pH, dok se kod tetraciklina aktivnost smanjuje s povećanjem pH. Također, u

odsutnosti kisika, znatno je smanjena aktivnost aminoglikozida jer oni ulaze u stanicu procesom

ovisnim o kisiku. Aktivnost aminoglikozida ovisi i o koncentraciji kationa (magnezija i kalcija)

u okolišu. Ti kationi natječu se s pozitivno nabijenim aminoglikozidima za negativno nabijena

vezna mjesta na bakteriji. Enterokoki mogu koristiti tiamin ili druge egzogene metabolite folne

kiseline te tako spriječiti djelovanje sulfonamida i trimetoprima (Tille, 2017).

Rezistencija može biti posredovana i samim mikroorganizmom, odnosno njegovim genetičkim

osobinama. Takva vrsta rezistencije dijeli se na urođenu (primarnu) i stečenu (sekundarnu).

Urođena rezistencija potječe od normalnog genetičkog, strukturnog ili fiziološkog stanja

mikroorganizma. Ona je prirodna i konstantna pa zbog toga i predvidljiva. Stečena rezistencija

javlja se kao posljedica mutacija u genima mikroorganizma i nije predvidljiva (Tille, 2017).

Primarna rezistencija javlja se kod bakterija koje u svojoj građi nemaju metu djelovanja

antibiotika. Tako su bakterije bez stanične stijenke primarno rezistentne na beta-laktamske

antibiotike i glikopeptide. Primarna rezistencija određuje spektar djelovanja antibiotika.

Također, bakterije mogu u određenom životnom stadiju biti otporne na antibiotike, na koje su

u drugom stadiju osjetljive (fenotipska rezistencija). Sekundarna rezistencija javlja se kao

proces prirodnih mutacija bakterijskog genoma i slučajnog nastanka gena rezistencije ili

horizontalnim širenjem gena rezistencije. Pri uporabi takvih antibiotika, rezistentni sojevi se

selekcioniraju i s vremenom prevladavaju u bakterijskoj populaciji (Kalenić i sur., 2013b).

Mehanizmi sekundarne rezistencije prikazani su na slici 6.

Geni za rezistenciju mogu se nalaziti na plazmidima, transpozonima i integronima. Plazmidi su

male kružne molekule izvankromosomske DNA. Brojni plazmidi sadrže gene za rezistenciju

na više antibiotika. Transpozoni su mali dijelovi molekule DNA koji se mogu nasumično

ugraditi u kromosom. Mogu se također izrezati iz kromosoma i ugraditi na neko drugo mjesto.

Ako transpozoni sadrže gen za rezistenciju i ugrade se u određenu regiju kromosoma, doći će

do ekspresije tog gena. Ako transpozon ne sadrži gen za rezistenciju, ali se ugradi u gen koji je

neophodan za djelovanje antibiotika, stanica će postati rezistentna. Integroni su, kao i

transpozoni, pokretljivi genetički elementi i mogu sadržavati gene za rezistenciju na velik broj

antibiotika (Bhattacharjee, 2016b).

19

Horizontalni prijenos gena za rezistenciju između bakterija može se odvijati konjugacijom,

transformacijom i transdukcijom. Konjugacija je prijenos plazmida iz jedne bakterije u drugu.

Plazmidi koji se mogu samostalno prenijeti nazivaju se konjugativni plazmidi. Transformacija

je prijenos većih dijelova DNA iz okoline u stanicu. Nakon ulaska u bakterijsku stanicu, DNA

se rekombinira s homolognim dijelom DNA stanice domaćina. Ako uneseni fragment nije

homologan, razgradit će se endonukleazama. Transdukcija je proces prijenosa gena između

bakterija posredstvom bakteriofaga. Nakon inficiranja stanice, bakteriofag se umnožava te

novostvoreni bakteriofagi izlaze iz bakterije i inficiraju druge bakterije. Bakteriofag pritom

ugradi u svoju DNA dio genoma domaćina i prenosi ga na inficirane bakterije (Bhattacharjee,

2016b).

Slika 6. Mehanizmi sekundarne rezistencije na antibiotike (Coates i sur., 2002).

Rezistencija na β-laktamske antibiotike ima četiri moguća mehanizma: 1. inaktivacija

antibiotika β-laktamazama, 2. modifikacija ciljnog PBP-a, 3. smanjeni prodor lijeka do ciljnog

PBP-a i 4. izbacivanje lijeka iz stanice. Najčešći mehanizam rezistencije stvaranje je β-

laktamaza (Katzung, 2011).

20

Rezistencija na vankomicin najviše je zastupljena kod enterokoka. Mehanizam uključuje

pojavu promijenjenih prekursora stanične stijenke koji onemogućuju vankomicinu da se veže.

Dolazi do modifikacije veznoga mjesta za D-alanil-D-alanin na peptidoglikanskoj jedinici u

kojoj je završni D-alanin zamijenjen D-laktatom (Katzung, 2011).

Rezistencija na kinolone javlja se u obliku smanjenog unosa antibiotika u stanicu ili točkastih

mutacija podjedinica DNA giraze. Stafilokoki potiču izbacivanje kinolona iz stanice te time

održavaju koncentraciju niskom što omogućuje normalan život bakterije (Tille, 2017).

Opisana su tri mehanizma rezistencije na tetracikline: 1. izbacivanje antibiotika putem aktivnih

membranskih transportera (Tet proteini), 2. enzimska inaktivacija i 3. zaštita ribosoma

stvaranjem proteina koji ometa vezanje tetraciklina (Nelson i sur., 2001).

Mehanizmi rezistencije na aminoglikozide: 1. smanjen ulazak lijeka u stanicu kao posljedica

promjene membranskih proteina ili prijenos ovisan o kisiku postane nedjelotvoran, 2.

modifikacija aminoglikozida O-fosforilacijom, O-adenilacijom i N-acetilacijom i 3. promjena

veznog mjesta na 30S podjedinici ribosoma (Tille, 2017).

Rezistencija na sulfonamide može nastati kao rezultat mutacija koje uzrokuju: 1. prekomjernu

proizvodnju PABA-e, 2. produkciju enzima koji imaju mali afinitet za sulfonamide i 3.

smanjenu permeabilnost sulfonamida (Katzung, 2011).

Rezistencija na trimetoprim pojavljuje se putem mutacije posredovane plazmidima što rezultira

u stvaranju izmijenjenog enzima dihidrofolat reduktaze, koji ima smanjeni afinitet za

trimetoprim. Također može doći i do smanjene stanične propusnosti ili prekomjerne

proizvodnje DHFR (www.halmed.hr).

Rezistencija na makrolide moguća je na tri načina: 1. promjena ribosomskog mjesta vezanja, 2.

inaktivacija makrolida (npr. esterazama) i 3. izbacivanje antibiotika. U većini slučajeva dolazi

do metilacije 23S rRNA što dovodi do konformacijskih promjena i smanjenog vezanja

makrolida na ribosom (Schönfeld i Kirst, 2002).

Klinički značajna rezistencija na kloramfenikol nastaje zbog stvaranja kloramfenikol

acetiltransferaze koja inaktivira lijek (Katzung, 2011).

Rezistencija na klindamicin nastaje zbog: 1. mutacija veznog mjesta na ribosomu, 2.

modifikacije veznog mjesto metilazom i 3. inaktivacije klindamicina (Katzung, 2011).

21

2. OBRAZLOŽENJE TEME

Antibiotici su jedni od najučinkovitijih lijekova u povijesti medicine. Nije potrebno

posebno napominjati koliko su života spasili i koliko su doprinijeli kontroli zaraznih bolesti

koje su u povijesti bile glavni uzrok morbiditeta i mortaliteta. Smatra se da antibiotsko doba

započinje s Paul Erlichom i Alexander Flemingom. Erlich je antibiotike nazivao „magičnim

metcima“ jer se u to vrijeme smatralo da antibiotici djeluju samo na uzročnika bolesti, a ne i na

domaćina. Fleming je pak bio zaslužan za otkriće prvog antibiotika, penicilina, 1928. godine.

Upravo zbog toga što su antibiotici smatrani savršenim lijekovima, odnosno „magičnim

metcima“, liječnici su ih propisivali i za bolesti koje nisu bile uzrokovane bakterijama. Takva

velika očekivanja rezultirala su neracionalnom uporabom antibiotika što je u konačnici dovelo

do rezistentnosti bakterija. Problem antibiotske rezistencije ozbiljna je prijetnja globalnom

zdravlju. Nije stoga pretjerano reći da se danas nalazimo u „postantibiotskoj apokalipsi“. Ovom

snažnom metaforom želi se još jače istaknuti da su antibiotici sve manje učinkoviti, odnosno,

da je velik broj bakterija razvio rezistenciju. Dodatnu teškoću stvara činjenica da se vrijeme

potrebno za stvaranje rezistencije bakterija na antibiotike skraćuje. Uzimajući u obzir

dugotrajnost i skupoću kliničkih istraživanja i kratko vrijeme u kojem bakterije stječu

rezistenciju, većina farmaceutskih tvrtki nije zainteresirana za ulaganje u otkriće i razvoj novih

antibiotika. Ovaj problem se za sada, nažalost, rješava na nezadovoljavajuć način. Kada se u

terapiji iscrpe uobičajene i često korištene vrste antibiotika, njihova neučinkovitost pokušava

se prevladati uvođenjem rezervnih antibiotika u terapiju. Valja naglasiti da je problem s tim

rezervnim antibioticima, ne samo veća cijena, već i činjenica da neki od njih imaju puno

ozbiljnije nuspojave koje mogu biti i vrlo toksične za bolesnika.

Odgovornost za neracionalno korištenje antibiotika ne leži samo na strani zdravstvenih

djelatnika. Dobar dio odgovornosti treba pripisati i samim bolesnicima, odnosno korisnicima

antibiotika. Često su liječnici prisiljeni propisivati antibiotike kako bi udovoljili očekivanjima

svojih pacijenata koji i dalje vjeruju da ti lijekovi imaju „magična“ svojstva. Stoga je cilj ovoga

rada istražiti mišljenja, stavove, predodžbe i znanja laika o antibioticima. Naša je hipoteza,

naime, da unatoč svim upozorenjima i povećanoj svijesti o rezistentnosti bakterija, većina ljudi

i dalje vjeruje u mit o svemogućnosti antibiotika.

22

3. MATERIJALI I METODE

U ovom radu koristili smo metodu upitnika. Upitnik je proveden putem elektronskog programa

Google drive kreiranjem Google form online obrasca (https://drive.google.com)

Podaci su sakupljeni u jednomjesečnom razdoblju (siječanj – veljača 2017. godine) nakon čega

su obrađeni u programu Microsoft Office Excel 2013 te prikazani u programu Microsoft Office

Word 2013.

U istraživanju je sudjelovalo 248 ispitanika iz nekoliko hrvatskih gradova.

Primjer anketnog upitnika nalazi se u prilogu.

23

4. REZULTATI I RASPRAVA

4.1. Rezultati provedenog upitnika

U istraživanju je sudjelovalo 248 ispitanika, od čega je njih 154 (62,1%) bilo ženskoga,

a 94 (37,9%) muškoga spola (vidi graf 1).

Graf 1. Raspodjela ispitanika prema spolu.

U ispitivanju su sudjelovale osobe svih dobnih skupina, a najviše ih je bilo mlađe dobi.

Njih 11,3% bilo je mlađe od 18 godina, 63,7% bilo je u dobi između 18 i 30 godina, 15,3% bilo

je u dobi između 31 i 50 godina, a ostatak su bile osobe starije od 51 godinu (vidi graf 2).

Graf 2. Raspodjela ispitanika prema dobi.

28

158

3817

7

0

50

100

150

200

<18 18-30 31-50 51-65 >65

24

Većina sudionika ankete imali su završenu srednju školu, njih 38,7%, zatim slijede

osobe s visokom stručnom spremom (32,7%), višom stručnom spremom (16,5%) i završenom

osnovnom školom (12,1%) (vidi graf 3).

Graf 3. Raspodjela ispitanika prema stručnoj spremi.

U istraživanju je sudjelovalo 50,4% ispitanika iz velikih gradova, 23,4% iz manjih

gradova, a 26,2% ispitanika živi na selu (vidi graf 4).

Graf 4. Raspodjela ispitanika prema mjestu stanovanja.

Na pitanje koliko često uzimaju antibiotike, najveći broj ispitanika odgovorio je da

antibiotike uzima jako rijetko (38,3%) ili rijetko (31%). Ponekad antibiotike uzima 25,4%

ispitanih, često 4%, a 3 ispitanika odgovorila su da antibiotike uzimaju jako često (vidi graf 5).

30

96

41

81

0 20 40 60 80 100 120

osnovno obrazovanje

srednja stručna sprema

viša stručna sprema

visoka stručna sprema

65

58

125

selo manji grad veliki grad

25

Graf 5. Raspodjela ispitanika prema učestalosti uzimanja antibiotika.

Mlađi ispitanici češće uzimaju antibiotike od starijih. Ponekad antibiotike uzima 30% ispitanika

mlađih od 30 godina, a samo 12,5% ispitanika starijih od 51 godinu. Jako rijetko antibiotike

uzima čak 64,7% ispitanika u dobi od 51-65 godina i 42,9% ispitanika starijih od 65 godina, za

razliku od 35,4% ispitanika u dobi od 18-30 godina i 25% ispitanika mlađih od 18 godina (vidi

graf 6).

Graf 6. Raspodjela ispitanika prema učestalosti uzimanja antibiotika s obzirom na dob.

310

63

77

95

0

20

40

60

80

100

Jako često Često Ponekad Rijetko Jako rijetko

Koliko često uzimate antibiotike?

26

Također postoje razlike s obzirom na spol. Žene češće uzimaju antibiotike od muškaraca.

Ponekad antibiotike uzima 31,83% žena i 14,89% muškaraca, a vrlo rijetko antibiotike uzima

29,22% žena i čak 53,19% muškaraca (vidi graf 7). Ovime se može potvrditi i općenita teza da

žene uzimaju više lijekova od muškaraca (Manteuffel i sur., 2014).

Graf 7. Raspodjela ispitanika prema učestalosti uzimanja antibiotika s obzirom na dob.

Usprkos rezultatima ankete, koji impliciraju da većina ljudi u Hrvatskoj antibiotike uzima

rijetko, prema izvješću ESAC (Europski program za praćenje potrošnje antibiotika u Europi),

Republika Hrvatska na visokom je 11. mjestu s potrošnjom od 23 DDD/1000 stanovnika. Prema

podacima Hrvatskog zavoda za zdravstveno osiguranje u 2009. godini u ljekarnama je izdano

4 392 726 pakiranja različitih antibiotika koje su propisali liječnici primarne zdravstvene

zaštite. Tri najpropisivanija antibiotika bila su amoksicilin/klavulanska kiselina, amoksicilin i

azitromicin, sve antibiotici širokog spektra djelovanja (www.hdod.net)

Većina ispitanika, njih 45,6%, uzimalo je antibiotik u posljednjih 6 mjeseci, a od toga

je njih 21% uzimalo u posljednjih mjesec dana. U posljednjih godinu dana antibiotik je uzimalo

14,9%, a 38,3% ispitanika uzimalo je antibiotik prije više od godinu dana. Nikada nije uzimalo

antibiotike 1,2% ispitanika (vidi graf 8).

27

Graf 8. Raspodjela ispitanika prema tome kada su zadnji puta uzimali antibiotik.

Kao i kod prethodnog pitanja, i ovdje se primjećuje kako mlađi ispitanici učestalije uzimaju

antibiotike. U posljednjih mjesec dana antibiotike je uzimalo 35,71% ispitanika mlađih od 18

godina i 20,89% ispitanika u dobi od 18-30 godina, dok je to učinilo samo 13,16% ispitanika u

dobi od 31-50 i 11,76% ispitanika u dobi od 51-65 godina. Na grafu 9 jasno se može vidjeti

kako je najveći broj ispitanika starijih od 30 godina antibiotike uzimalo prije više od godinu

dana.

Graf 9. Raspodjela ispitanika prema tome kada su posljednji puta uzimali antibiotik, s

obzirom na dob.

0 20 40 60 80 100

U posljednjih mjesec…

U posljednjih šest mjeseci

U posljednjih godinu…

Prije više od godinu dana

Nikada

U posljednjihmjesec dana

U posljednjihšest mjeseci

U posljednjihgodinu dana

Prije više odgodinu dana

Nikada

Kada ste posljednji puta uzimaliantibiotik?

52 61 37 95 3

Kada ste posljednji puta uzimali antibiotik?

28

Vidljive su i određene razlike u tome kada su ispitanici posljednji puta uzimali antibiotik, s

obzirom na mjesto stanovanja. Tako je u velikim gradovima, u posljednjih mjesec dana,

antibiotike uzimalo 23,20% ispitanika, dok je na selu uzimalo 32,31% ispitanika. Prije više od

godinu dana antibiotike je uzimalo čak 42,4% ispitanika iz velikih gradova i 26,15% ispitanika

sa sela (vidi graf 10). Može se zaključiti da je propisivanje antibiotika nešto učestalije u

ruralnim sredinama.

Graf 10. Raspodjela ispitanika prema tome kada su posljednji puta uzimali antibiotik, s

obzirom na mjesto stanovanja.

Na pitanje vezano uz bolesti za koje im je liječnik propisivao antibiotike, najveći broj

ispitanika odgovorio je da je to bila upala grla (52,8%), zatim infekcije mokraćnog sustava

(26,6%), povišena temperatura (19%), upala uha (17,3%), kašalj (15,7%) i gripa (15,7%) (vidi

graf 11). Prema podatcima iz grafa 11 vidljivo je da liječnici i dalje propisuju antibiotike bez

pravog medicinskog utemeljenja jer je poznato da antibiotici nisu učinkoviti u liječenju virusnih

infekcija poput prehlade, gripe, većine upala grla, bronhitisa i kašlja. Čak i velik broj sinusitisa

i upala uha može se izliječiti bez uporabe antibiotika. Liječnici se, po svemu sudeći, i dalje vode

onim da antibiotici mogu spriječiti moguće komplikacije virusnih infekcija. Međutim,

korištenje antibiotika kod virusnih infekcija neće izliječiti pacijenta i neće spriječiti širenje

infekcije, a može uzrokovati nuspojave i razvoj antibiotske rezistencije. Stoga je uloga liječnika

i ljekarnika neprestano upozoravati na ograničene indikacije za koje se antibiotici mogu

29

koristiti. Za liječenje blažih oblika virusnih infekcija (prehlada, gripa i sl.) preporučuje se

simptomatsko liječenje, uzimanje puno tekućine i odmor (www.cdc.gov).

Graf 11. Učestalost najčešćih bolesti za koje se propisuje antibiotska terapija.

Sljedeće pitanje bilo je vezano uz pravilnu primjenu antibiotika. Većina ispitanika

odgovorila je da se uvijek (61,7%) ili često (26,6%) pridržava uputa o korištenju antibiotika.

Manji broj ispitanika, njih 7,7%, pridržava se uputa ponekad, a rijetko ili nikada uputa se

pridržava svega 4% ispitanika (vidi graf 12).

Graf 12. Raspodjela ispitanika prema učestalosti pridržavanja uputa o korištenju antibiotika.

0

50

100

150

200

Nikada Rijetko Ponekad Često Uvijek

2 8 19

66

153

J E S T E L I S E P R I D R Ž AVA L I U P U TA O KO R I Š T E N J U A N T I B I OT I K A?

30

Vrlo je važno pravilno provoditi antibiotsku terapiju. Pacijenti moraju prije uzimanja

antibiotika dobiti sve bitne informacije vezane uz njihovu primjenu. Najvažniju ulogu u

informiranju javnosti o pravilnom korištenju antibiotika imaju liječnici i ljekarnici i oni su dužni

upozoriti pacijente na važnost pridržavanja uputa. Nužno je naglasiti da se antibiotik treba

uzimati u točno određenim vremenskim intervalima te da se antibiotska terapija mora popiti u

cijelosti, kako ne bi došlo do povratka bolesti ili razvoja rezistentnih bakterija. S obzirom na

to da antibiotici mogu uništiti i prirodnu mikrofloru domaćina, preporučuje se uz antibiotike

uzimati i probiotike. U tom slučaju vrlo je važno naglasiti pacijentu da probiotike uzima

odvojeno od antibiotika, minimalno 2-3 sata prije ili poslije, jer će u suprotnom antibiotici

uništiti i same probiotike. Ako se uz antibiotik istovremeno uzimaju i drugi lijekovi, to svakako

treba napomenuti liječniku ili ljekarniku, jer antibiotici mogu ulaziti u brojne interakcije (npr.,

antibiotici mogu smanjiti djelovanje oralne kontracepcije). Također, pacijenti su skloni

lomljenju tableta ako ih, zbog njihove veličine, ne mogu progutati, što je kod antibiotika vrlo

često. S obzirom na to da se lomljenjem tableta može smanjiti učinkovitost antibiotika, potrebno

je napomenuti pacijentima da se to ne smije raditi (www.ncbi.nlm.nih.gov).

Na pitanje koliko su ih često liječnici, odnosno ljekarnici, upozorili na nuspojave

antibiotika, odgovori su bili poražavajući. Čak 53,7% ispitanika odgovorilo je da su ih

liječnici/ljekarnici rijetko ili nikada upozorili na nuspojave, njih 23% odgovorilo je da su ih

upozorili ponekad, a samo 23,4% ispitanika odgovorilo je da su ih upozorili često ili uvijek (vidi

graf 13).

Graf 13. Raspodjela ispitanika prema tome koliko su ih često liječnici/ljekarnici upozorili na

nuspojave antibiotika.

32

26

5785

48

Uvijek Često Ponekad Rijetko Nikada

31

Vidljive su male razlike u učestalosti upozoravanja na nuspojave antibiotika s obzirom na

mjesto stanovanja. U velikom gradu liječnici/ljekarnici u 25,6% slučajeva uvijek ili često

upozoravaju na nuspojave antibiotika, dok se na selu to događa u samo 16,93% slučajeva. Na

selu u čak 30,77% slučajeva pacijenti nikada nisu bili upozoreni na nuspojave, dok se u velikom

gradu to dogodilo u znatno manjem broju slučajeva, točnije 12,8% (vidi graf 14).

Graf 14. Raspodjela ispitanika prema tome koliko su ih često liječnici/ljekarnici upozorili na

nuspojave antibiotika s obzirom na mjesto stanovanja.

Liječnici i ljekarnici moraju upozoriti pacijente na moguće nuspojave antibiotika jer one mogu

biti brojne. Antibiotsko liječenje može dovesti do promjene u normalnoj mikrobnoj flori. Na

primjer, mnoge žene doživljavaju prekomjerni rast gljivica u vaginalnom području kao

posljedicu liječenja respiratornih i urinarnih infekcija konvencionalnim antibioticima

(McDonnell Norms Group, 2008).

Dijareja uzrokovana antibioticima još je jedna od mogućih nuspojava, a javlja se kod 5-30%

pacijenata. Dijareja se može javiti rano tijekom antibiotske terapije ili čak i do dva mjeseca

nakon završetka uzimanja antibiotika. Rizik od pojave dijareje najveći je kod uporabe

aminopenicilina, kombinacije aminopenicilina i klavulanske kiseline, cefalosporina te

klindamicina. Rizik je veći kod osoba starijih od 65 godina, osoba s kompromitiranim

imunosnim sustavom i kod pacijenata u jedinicama intenzivne njege. Pojava dijareje

uzrokovane antibioticima rezultat je promjene u normalnoj mikrobnoj flori crijeva što dovodi

do prekomjernog rasta mikroorganizama koji uzrokuju probavne smetnje. Glavni je uzročnik

dijareje, u 10-25% slučajeva, bakterija Clostridium difficile. Pseudomembranozni kolitis

najozbiljnije je stanje koje mogu uzrokovati antibiotici u probavnom sustavu i tu je C.difficile

32

uzročnik u većini slučajeva. U slučajevima blage do umjerene dijareje preporučuje se

rehidracija i, ako je moguće, zamjena antibiotika s nekim koji ima manji rizik od pojave dijareje

(kinoloni ili aminoglikozidi). Liječenje dijareje uzrokovane bakterijom C.difficile provodi se

oralnom terapijom metronidazolom ili vankomicinom koja traje deset dana (Barbut, 2002). Još

jedan od načina prevencije i liječenja dijareje uzrokovane antibioticima je i uporaba probiotika.

Probiotici su živi organizmi koji, kada se daju u ispravnoj količini, mogu doprinijeti zdravlju

domaćina. Provedena su brojna istraživanja o njihovoj učinkovitosti, a u analizama su se

uglavnom istraživale tri vrste: Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus casei i Saccharomyces

boulardi. Pokazalo se da primjena probiotika smanjuje rizik od pojave dijareje (Kechagia i sur.,

2013).

Antibiotici su također jedni od najčešćih uzročnika alergija na lijekove, a ona se može javiti

odmah ili odgođeno. Alergije najčešće uzrokuju β-laktamski antibiotici (penicilini i

cefalosporini), kotrimoksazol i kinoloni. Klinička manifestacija alergije na antibiotike može

biti kutana (površinska), organ-specifična (hepatitis, nefritis), sistemska (anafilaktički šok) ili

kombinacija više njih. Ozbiljne kutane nuspojave kao što su Steven-Johnson sindrom i toksična

epidermalna nekroliza mogu biti i po život opasne. U slučaju pojave alergijske reakcije na

pojedini antibiotik, najbolji način liječenja je uklanjanje tog antibiotika iz terapije. Ako je

nemoguće pronaći alternativu, provodi se desenzibilizacija na lijek, kojom se postiže

privremeno stanje tolerancije na antibiotik na koji je pacijent preosjetljiv (Thong, 2010).

Gotovo polovicu ispitanika, točnije njih 47,2%, liječnici su uvijek upozorili da

antibiotsku terapiju moraju popiti do kraja. Često su upozorili 25,4%, a ponekad 10,9%

ispitanika. Samo manji broj njih, 16,5%, odgovorilo je da su ih liječnici rijetko ili nikada

upozorili na važnost uzimanja terapije u cijelosti (vidi graf 15).

Graf 15. Raspodjela ispitanika prema tome koliko su ih često liječnici upozorili da terapiju

antibioticima moraju popiti do kraja.

0 20 40 60 80 100 120

Uvijek

Često

Ponekad

Rijetko

Nikada

33

Prema anketi, ljekarnici nešto rjeđe upozoravaju pacijente da je vrlo važno antibiotik

popiti do kraja. Da ljekarnici to rade uvijek, odgovorilo je 32,2% ispitanika, često 20,2%,

ponekad 10,9%, rijetko 10,9% i nikada 5,6% ispitanika (vidi graf 16).

Graf 16. Raspodjela ispitanika prema tome koliko su ih često ljekarnici upozorili da terapiju

antibioticima moraju popiti do kraja.

Vrlo je važna uloga liječnika i ljekarnika u promicanju ispravne uporabe antibiotika. Racionalna

primjena svih lijekova, pa tako i antibiotika, podrazumijeva da pacijent uzima lijek za pravu

indikaciju, u dozi koja je prilagođena njegovim individualnim potrebama, ispravne duljine

trajanja liječenja i s najnižom cijenom za pacijenta i zajednicu (apps.who.int).

Liječnici su dužni propisivati antibiotike samo za stanja i bolesti za koja su antibiotici zaista i

indicirani, prema smjernicama utemeljenim na dokazima. Također je potrebno određivati dozu

i duljinu trajanja liječenja antibioticima s obzirom na farmakokinetičke i farmakodinamičke

parametre lijeka te aktivno sudjelovati u edukaciji i savjetovanju pacijenata o pravilnoj primjeni

antibiotika. Liječnici se moraju i sami neprestano educirati o novim spoznajama na području

liječenja zaraznih bolesti.

Ljekarnici imaju izuzetno važnu ulogu u provedbi antibiotske terapije. Budući da se antibiotici

izdaju isključivo u ljekarni, ljekarnik bi trebao pravilno savjetovati pacijenta i dati mu prikladnu

pisanu uputu o uzimanju antibiotika. Također je vrlo bitno poticati pacijenta da propisanu

terapiju uzima u cijelosti. Ljekarnik je dužan promicati racionalnu upotrebu antibiotika te, ako

primijeti da antibiotik nije indiciran, preporučiti liječniku neki drugi način liječenja. Nadalje,

ljekarnik bi trebao liječnicima, kao propisivačima antibiotika, i drugim zdravstvenim

Uvijek Često Ponekad Rijetko Nikada

Je li Vas ljekarnik prilikomizdavanja lijeka upozorio dapropisanu terapiju morate

popiti do kraja?

80 50 42 42 34

34

djelatnicima koji sudjeluju u liječenju infektivnih bolesti, pružati znanja o najnovijim

spoznajama i otkrićima u području antimikrobnih lijekova (www.euro.who.int).

Anketom je pokazano da je opće mišljenje ljudi kako antibiotici liječe velik broj bolesti.

Čak 70,9% ispitanika odgovorilo je da se u potpunosti ili uglavnom slaže s tom tvrdnjom. S

tvrdnjom se uglavnom ili uopće nije slagalo 17,3% ispitanika, a njih 11,7% nisu imali stav po

tom pitanju (vidi graf 17).

Ovo razmišljanje potječe još od Flemingova vremena kada se penicilin smatrao „magičnim

lijekom“ te je zbog toga u vrlo kratkom vremenu ušao u široku uporabu. Već tada počelo je

neracionalno korištenje antibiotika koje se nije smanjilo sve do danas. U današnje vrijeme

postoji općenita percepcija da su antibiotici čudotvorni lijekovi koji liječe velik broj bolesti i

liječnici su često izloženi pritisku od strane pacijenata za nepotrebno propisivanje antibiotika.

Zabrinjavajuć je podatak dobiven u jednom istraživanju provedenom u Južnoj Koreji gdje se

ispitivalo znanje i vjerovanje liječnika, farmaceuta i roditelja o uporabi antibiotika kod obične

pedijatrijske prehlade. U tom je istraživanju više od polovice liječnika i farmaceuta odgovorilo

da antibiotici mogu liječiti običnu prehladu, a njih više od 70% složilo se da antibiotici mogu

smanjiti komplikacije prehlade u djece. Ono što je još alarmantnije je podatak da je čak 80%

liječnika propisalo antibiotik na zahtjev roditelja, iako to nije bilo potrebno. Nasuprot tomu,

više od polovice roditelja smatra da liječnici radije propisuju antibiotike nego da pacijentima

daju objašnjenje o njihovoj bolesti i čak 43% roditelja ima, kao jedini zahtjev prilikom odlaska

kod liječnika, dobivanje informacija o bolesti (u ovom slučaju o prehladi) koju njihovo dijete

ima. Ovo istraživanje implicira da je neracionalno vjerovanje liječnika u učinkovitost

antibiotika i ispunjavanje zahtjeva roditelja za propisivanjem antibiotika ključni problem

prekomjernog korištenja antibiotika u liječenju obične prehlade u Koreji (Cho i sur., 2004).

Ovom anketom je pokazano da je znanje ljudi o pravilnoj primjeni antibiotika vrlo

dobro. Gotovo svi ispitanici (93,1%) slažu se da je važno uzimati antibiotike u točno određenim

vremenskim intervalima (vidi graf 17).

Važnost uzimanja antibiotika u točno određeno vrijeme proizlazi iz farmakokinetičkih i

farmakodinamičkih svojstava lijeka. S obzirom na farmakodinamička svojstva, antibiotici

mogu imati učinak ovisan o koncentraciji i o vremenu. Ako je učinak antibiotika ovisan o

35

koncentraciji, tada je djelotvornost antibiotika veća što je veća serumska koncentracija lijeka.

Takvo djelovanje omogućuje jednokratnu primjenu antibiotika u velikoj dozi. Učinak ovisan o

koncentraciji imaju aminoglikozidi i fluorokinoloni. Ako je učinak antibiotika ovisan o

vremenu, tada je potrebna koncentracija iznad minimalne inhibitorne (MIC) tijekom čitavog

vremena trajanja terapije. Antibiotici čije je djelovanje ovisno o vremenu su beta-laktami i

vankomicin (Levison i Levison, 2009).

Slika 7. Farmakokinetički (PK) i farmakodinamički (PD) parametri antibiotika (AUC-

površina ispod krivulje, cmax-vršna koncentracija, MIC-minimalna inhibitorna koncentracija)

(Al-Dorzi i sur., 2014).

Na slici 7 opisani su najvažniji PK i PD parametri antibiotika: T>MIC, cmax/MIC i AUC/MIC.

T>MIC predviđa učinkovitost o vremenu ovisnih antibiotika, a može se optimizirati

povećanjem doze ili frekvencije doziranja antibiotika. Za predviđanje učinkovitosti o

koncentraciji ovisnih antibiotika koristi se parametar cmax/MIC. Vršna koncentracija (cmax)

ovisna je o dozi antibiotika i obrnuto proporcionalna volumenu distribucije antibiotika.

AUC24h/MIC predviđa djelotvornost antibiotika miješanih svojstava i može se optimizirati

povećanjem doze antibiotika (Al-Dorzi i sur., 2014). Za antibiotike ovisne o koncentraciji,

AUC/MIC omjer mora biti >100-125 ako se koriste u liječenju Gram-negativnih infekcija i

>25-35 ako se koriste u liječenju infekcija uzrokovanih bakterijom S.pneumoniae. Kod

antibiotika ovisnih o vremenu, T>MIC (postotak vremena u kojem je koncentracija antibiotika

iznad MIC) mora biti 40-50% (Levison i Levison, 2009).

36

Nadalje, najveći broj ispitanika (81,5%) smatra da terapiju antibioticima nije ispravno

prekinuti s prvim nestankom simptoma bolesti. S ovom tvrdnjom se ne slaže 9% ispitanih, a

6% nema nikakav stav (vidi graf 17).

Vrlo je važno antibiotsku terapiju uzimati dovoljno dugo, odnosno onoliko koliko liječnik

odredi da je potrebno. Ako se antibiotici prestanu uzimati prerano, određeni broj patogenih

bakterija koje su uzrokovale infekciju mogu preživjeti, što povećava rizik od povratka infekcije.

Također, preživjele bakterije mogu se prilagoditi okolišu u kojem se nalaze i može doći do

razvoja rezistencije na korišteni antibiotik (www.ncbi.nlm.nih.gov).

Da antibiotik propisan jednoj osobi, može koristiti i druga, misli 11,7% ispitanika (od

toga se njih 4% u potpunosti slaže, a 7,7% se uglavnom slaže s ovom tvrdnjom). Stav nema

6,9% ispitanih, a s tvrdnjom se ne slaže 81,5% ispitanika (vidi graf 17).

Antimikrobnu terapiju potrebno je individualizirati kako bi se poboljšali klinički ishodi

liječenja infekcija te smanjila stopa rezistencije na antibiotike. Ključni korak u liječenju

bakterijske infekcije je maksimalno povećati učinkovitost lijeka, a da se pritom toksičnost svede

na najmanju moguću razinu. To je moguće samo uz dobro poznavanje farmakodinamičkih i

farmakokinetičkih parametara antibiotika te osjetljivosti bakterijskog uzročnika.

Individualizacija terapije posebice je važna kod bolesnika s promijenjenom farmakokinetikom,

kao što su teško bolesni, stariji i pretili pacijenti (Roberts i sur., 2012).

Vrlo mali broj ljudi, samo njih 10,1%, misli da se antibiotici mogu koristiti preventivno.

S ovom tvrdnjom se uglavnom ne slaže 17,7% ispitanika, a uopće se ne slaže 59,3% ispitanika

(vidi graf 18).

Ipak, antibiotici se u nekim slučajevima mogu koristiti u svrhu prevencije. Antibiotska

profilaksa može se podijeliti na kiruršku i nekiruršku profilaksu. Infekcije kirurške rane

najznačajnije su bolničke infekcije. Procijenjeni godišnji trošak infekcija kirurških rana u SAD-

u iznosi oko 1,5 milijardi dolara. Opći principi antibiotske profilakse u kirurgiji zahtijevaju da

antibiotik djeluje na česte uzročnike infekcije kirurške rane (treba izbjegavati antibiotike

nepotrebno širokog spektra) i da je djelotvornost antibiotika dokazana u kliničkim studijama.

U profilaksi treba davati najdjelotvorniji i najmanje toksičan lijek tijekom najkraćeg mogućeg

vremena, nove lijekove širokog spektra djelovanja treba izbjegavati i čuvati za liječenje

37

infekcija s rezistentnim uzročnicima te treba primijeniti najjeftiniji od jednako djelotvornih

lijekova. Profilaksa izvan kirurgije indicirana je kod pojedinaca koji su izloženi visokom riziku

od kratkotrajne ekspozicije određenim virulentnim uzročnicima (npr. meningokokne infekcije,

pertusis, malarija) te kod imunokompromitiranih bolesnika. Profilaksa je najdjelotvornija kada

je usmjerena na uzročnike s predvidljivom osjetljivošću na antibiotike (Katzung, 2011).

Najveći postotak ljudi svjestan je problema prekomjernog propisivanja antibiotika. Njih

čak 88,7% smatra da prekomjerno propisivanje dovodi do smanjene učinkovitosti antibiotika.

Međutim, kada je postavljeno pitanje smatraju li da je rezistencija značajan javnozdravstveni

problem, manji broj njih složio se s tom tvrdnjom. Njih 36,7% slaže se u potpunosti, dok se

21,4% uglavnom slaže s tom tvrdnjom. Zabrinjavajuć je podatak da je velik broj ispitanih ostao

suzdržan po tom pitanju. Čak 36,7% sudionika ankete izrazilo je da nema stav o toj tvrdnji.

Razlog tomu može biti nezainteresiranost ljudi o tom problemu ili pak neznanje o ozbiljnosti

situacije koju rezistencija bakterija na antibiotike donosi sa sobom (vidi graf 18).

Graf 17. Prikaz znanja i stavova ljudi o primjeni antibiotika.

0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%

100%

Antibioticiučinkovito

liječe velik brojbolesti i stanja.

Važno jeuzimati

antibiotik utočno

određenimvremenskimrazmacima.

Terapijuantibioticima

moguće jeprekinuti s

prvimnestankomsimptoma

bolesti.

Antibiotik kojije propisan

jednoj osobimože koristiti idruga osoba za

istu ili sličnubolest.

Uopće se ne slažem 7 6 157 154

Uglavnom se ne slažem 36 2 54 48

Nemam stav 29 9 15 17

Uglavnom se slažem 136 66 18 19

U potpunosti se slažem 40 165 4 10

38

Graf 18. Prikaz znanja i stavova ljudi o primjeni antibiotika.

Mišljenje ispitanika o značajnosti problema rezistencije u Hrvatskoj ponešto se razlikuje s

obzirom na stupanj obrazovanja. Tako se čak 67,9% ispitanika s visokom stručnom spremom

slaže s ovom tvrdnjom, dok se od onih s osnovnim obrazovanjem slaže nešto manje ispitanika,

njih 40%. Čak 46,67% ispitanika s osnovnim obrazovanjem nema stav po tom pitanju, dok je

kod onih s visokom stručnom spremom postotak ipak nešto manji (28,4%). Od ispitanika s

visokom stručnom spremom, njih 3,7% ne slaže se s tvrdnjom, u usporedbi s 13,33% ispitanika

sa završenom osnovnom školom (vidi graf 19).

Graf 19. Prikaz odgovora na pitanje smatraju li ispitanici da je rezistencija bakterija na

antibiotike značajan javnozdravstveni problem u Hrvatskoj, s obzirom na stručnu spremu.

0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%

100%

Antibiotici semogu koristiti

preventivno, da bise spriječio

nastanak bolesti.

Prekomjernopropisivanje

antibiotika dovodido toga da oni

postaju sve manjeučinkoviti.

Rezistencijabakterija naantibiotikeznačajan je

javnozdravstveniproblem uHrvatskoj.

Uopće se ne slažem 147 1 2

Uglavnom se ne slažem 44 5 11

Nemam stav 32 22 91

Uglavnom se slažem 19 59 53

U potpunosti se slažem 6 161 91

39

Istraživanjem je ustanovljeno da većina ljudi, točnije njih 82,7%, smatra da upravo

liječnici imaju vrlo važnu ulogu u promicanju racionalne primjene antibiotika. Također velik

broj ljudi smatra da su važni i ljekarnici (49,2%) te mediji (44,4%). Znatno manji broj ljudi

odaje važnost člancima u raznim časopisima ili pak internetskim stranicama (vidi graf 20).

Graf 20. Grafički prikaz mišljenja ljudi o tome tko bi trebao promicati racionalnu primjenu

antibiotika.

U Hrvatskoj se antibiotici mogu dobiti jedino uz liječnički recept, tako da su rezultati ankete, u

kojoj je pokazano da javnost smatra kako su liječnici najvažnija karika u promicanju ispravne

primjene antibiotika, zapravo očekivani. Liječnici su ti koji odlučuju koji pacijenti će se liječiti

antibioticima, koji će to antibiotik biti, u kojoj dozi i koje duljine trajanja liječenja. Na liječniku

je velika odgovornost u sprječavanju daljnjeg širenja rezistencije, te je potrebna dodatna

edukacija kako bi liječnici što točnije mogli propisivati antibiotsku terapiju. Kao što su i sami

ispitanici zaključili, sljedeća važna karika u promoviranju racionalne uporabe antibiotika su

svakako ljekarnici. Ljekarnici su ti koji imaju najveća znanja o djelovanju i nuspojavama

antibiotika i od njih se očekuje da pacijentima daju važne informacije o uporabi antibiotika koje

će rezultirati minimalnom mogućnošću razvoja rezistencije. Velik broj ispitanika pridao je

važnost i medijima. Medijske kampanje, edukacijski materijali za pacijente i edukacijske web

stranice moraju se više iskoristiti za promociju zdravlja, pogotovo u edukaciji o prekomjernoj

i neprimjerenoj upotrebi antibiotika.

40

4.2. Načini sprječavanja rezistencije

Evoluciju bakterija u odgovoru na antibiotike ne možemo zaustaviti, ali možemo usporiti.

Važna je racionalna i razborita uporaba antibiotika, pogotovo onih širokog spektra djelovanja,

te higijenske mjere kako bi spriječili širenje rezistentnih bakterija. U higijenske mjere uključena

je higijena ruku, čišćenje i dezinfekcija pribora, opreme i bolesničke okoline te kontaktna

izolacija bolesnika (Hogberg i sur., 2010).

Problem rezistencije treba rješavati na globalnoj razini. Kao što je vidljivo na slici 8, u

rješavanje problema moraju biti uključeni liječnici, farmaceuti, znanstvenici, političari,

poljoprivrednici i sami korisnici lijekova (Lee i sur., 2013).

Nadležna tijela dužna su poticati racionalnu primjenu antibiotika koja uključuje izradu

smjernica, poboljšanje dijagnosticiranja bolesti, ispravno propisivanje antibiotika, pravilan

režim primjene i sprječavanje prijenosa infekcije (Ventola, 2015b).

Smjernice potiču razumnu primjenu antibiotika, samo kada je to uistinu indicirano, te u

ispravnoj dozi i trajanju. Uspješna implementacija smjernica zahtijeva interdisciplinarni tim

koji uključuje liječnike, ljekarnike, mikrobiologe i epidemiologe, te edukaciju zdravstvenih

djelatnika. Liječnici moraju dobro poznavati farmakodinamička (PD) i farmakokinetička (PK)

svojstva antibiotika kako bi znali izabrati ispravnu dozu i duljinu trajanja liječenja. Korištenje

antibiotika u preniskoj dozi kroz dulje vrijeme jedan je od glavnih razloga razvitka rezistentnih

bakterija. Za određivanje optimalnog režima doziranja s minimalnom mogućnosti pojave

rezistencije važna su dva podatka: MIC (minimalna inhibitorna koncentracija) i MPC (mutant

prevention concentration). Pažljivim korištenjem PD/PK i MPC podataka može se optimizirati

učinkovitost antibiotika i ograničiti selekcija rezistentnih vrsta bakterija (Lee i sur., 2013).

Propisivanje antibiotika često se provodi empirijski jer je vrlo teško identificirati infekcije

uzrokovane rezistentnim bakterijama. Nerijetko se pacijentima daje i veći broj antibiotika u

nadi da će jedan od njih biti uspješan u uništavanju neidentificiranog patogena. Empirijska

upotreba antibiotika može se smanjiti novim, bržim dijagnostičkim testovima za otkrivanje

bakterijskog uzročnika kao što su real-time PCR, laserska desorpcija/ionizacija, masena

spektrometrija i protočna citometrija. Koristeći PCR, znanstvenici u Karolinska Institute u

Švedskoj uspjeli su identificirati virusne i bakterijske patogene u 89% slučajeva koje su

proučavali (Ventola, 2015b).

41

Godine 1999. započeo je europski projekt praćenja rezistencije na antibiotike European

antimicrobial resistance surveillance system (EARSS) unutar Europskog centra za prevenciju

i kontrolu bolesti (ECDC). Podaci za potrošnju antibiotika na nacionalnoj razini prikupljaju se

preko The European Surveillance System (TESSy) čija je članica i Republika Hrvatska. U

Hrvatskoj je 2006. godine Ministarstvo zdravstva u skladu s preporukama Vijeća Europske

unije osnovalo Interdisciplinarnu sekciju za kontrolu rezistencije na antibiotike (ISKRA).

ISKRA izdaje smjernice za zdravstvene djelatnike vezane uz racionalnu primjenu antibiotika

te organizira javne kampanje koje su usmjerene prema građanima u cilju povećanja svjesnosti

o pravilnoj primjeni antibiotika (Kosalec, 2015).

Pravilna higijena vrlo je važna u sprječavanju daljnjeg širenja infekcije. Sniženje stopa

meticilin-rezistentnog Staphylococcus aureus (MRSA) u skupini bolnica u Francuskoj jedan je

od primjera utjecaja higijenskih mjera na smanjenje širenja zaraznih bolesti. Program je

uključivao povećani nadzor, mjere opreza i higijenu ruku, a bio je pokrenut 1993. godine u

odgovoru na povećanu nacionalnu stopu MRSA-e. Nakon procjene programa, 2007. godine,

ustanovljeno je da je kontinuirana edukacija zdravstvenih djelatnika neophodna u zadržavanju

motiviranosti i suradljivosti. U 2007. godini stope MRSA-e smanjile su se za 35% u usporedbi

s 1993. godinom što daje jasnu indikaciju potencijalnog utjecaja strogih i dobro održavanih

higijenskih mjera na smanjenje širenja infekcija (Jarlier, 2010).

U cilju sprječavanja širenja rezistentnih bakterija potrebno je smanjiti uporabu antibiotika u

poljoprivredi. Posebice je važno zabraniti korištenje medicinski važnih antibiotika kao što su

karbapenemi i vankomicin te početi s razvojem antibiotika specifičnih za životinje. Umjesto

antibiotika treba razmisliti o korištenju cjepiva, bakteriofaga, antimikrobnih peptida i

bakteriocina. Za jačanje imunosnog sustava životinjama mogu se davati razni enzimi,

probiotici, prebiotici i kiseline. Također je važno poboljšati higijenu na farmama (Lee i sur.,

2013).

42

Slika 8. Strategije za smanjenje antibiotske rezistencije (Lee i sur., 2013).

4.3. Razvoj novih antibiotika

Broj novih antibakterijskih lijekova pada u posljednjih par desetljeća. Između 1981. i 2005.

godine cefalosporini, penicilini, kinoloni i makrolidi činili su 73% od ukupno uvedenih novih

vrsta antibiotika. Postoji također nedostatak raznovrsnosti u metama antibiotika. Oko polovice

njih djeluje na staničnu stijenku. U posljednjih 20 godina uvedeno je 6 novih skupina

antibiotika, a to su: kombinacija streptogramina kvinupristin/dalfopristin 1999., linezolid iz

skupine oksazolidinona 2000., lipopeptid daptomicin 2003., pleuromutilin retapamulin 2007.,

makrolakton fidaksomicin 2011. i diarilkinolin bedakilin 2012. godine (Fair i Tor, 2014).

43

Streptogramini djeluju tako da inhibiraju sintezu bakterijskih proteina. Ulaze u stanicu

pasivnom difuzijom i ireverzibilno se vežu za 50S podjedinicu ribosoma te tako sprječavaju

elongaciju rastućeg peptida. Kvinupristin/dalfopristin kombinacija je dvaju streptogramina i

cilja dvije mete na 50S podjedinici (Katzung, 2011).

Linezolid je antibiotik iz skupine oksazolidinona koji se sve više koristi protiv

multirezistentnih Gram-pozitivnih bakterija. Učinkovit je i protiv MRSA-e. Veže se na 50S

podjedinicu prije njenog povezivanja s 30S-mRNA kompleksom i sprječava stvaranje 70S

inicijacijskog kompleksa te tako inhibira sintezu proteina. Mehanizam djelovanja linezolida

prikazan je na slici 9 (Fortun, 2006).

Slika 9. Mehanizam djelovanja linezolida (www.chm.bris.ac.uk).

Daptomicin ima antibakterijski spektar sličan vankomicinu, ali je djelotvoran i protiv

enterokoka rezistentnih na vankomicin i S.aureus. Veže se za staničnu membranu umetanjem

svog lipidnog dijela postupkom ovisnim o kalciju. To uzrokuje depolarizaciju stanične

membrane i izlazak kalija što dovodi do brze smrti stanice. Mehanizam djelovanja daptomicina

prikazan je na slici 10 (Katzung, 2011).

Slika 10. Mehanizam djelovanja daptomicina (Katzung, 2011).

44

Retapamulin pripada skupini pleuromutilina i djeluje kao potentni inhibitor sinteze

proteina. Do sada nije pokazao klinički značajnu križnu rezistenciju s drugim antibioticima i

ima nizak potencijal razvoja rezistencije in vitro. U pretkliničkim istraživanjima pokazao je

učinkovitost protiv stafilokoknih, streptokoknih i drugih Gram-pozitivnih kožnih infekcija

(Parish i Parish, 2008).

Fidaksomicin je makrociklički antibiotik koji inhibira RNA polimerazu. Djelotvoran je

protiv Clostridium difficile i Clostridium perfringens, a ne uništava prirodnu bakterijsku floru

u crijevima (Vaishnavi, 2015).

Bedakilin je antimikobakterijski lijek koji inhibira protonsku pumpu mikobakterijske

ATP sintaze. ATP sintaza iznimno je važan enzim u bakteriji Mycobacterium tuberculosis i

njegova inhibicija dovodi do smrti stanice. Učinkovit je i protiv multirezistentnih uzročnika

tuberkuloze (Mahajan, 2013).

Linezolid i bedakilin su sintetske molekule, a ostali prethodno navedeni antibiotici su prirodni

spojevi. Većina antibiotika uvedena u posljednjih 30 godina su polusintetski spojevi. Tu spadaju

beta-laktami meropenem i tazobaktam, aminoglikozid amikacin, makrolid azitromicin i

glikopeptid telavancin. Sintetski antibiotici su vrlo rijetki i, izuzev diarilkinolina, svi su

originalno bili otkriveni za neku drugu namjenu. Sulfonamidi su razvijeni kao boje, kinoloni su

pronađeni kao međuprodukti u sintezi klorokina, a oksazolidinoni su prvotno uvedeni za

liječenje biljnih bolesti (Fair i Tor, 2014).

4.4. Alternativni pristupi u liječenju bakterijskih infekcija

U tablici 5 prikazano je deset mogućih alternativa antibioticima. Svi pristupi, osim antibiofilm

peptida, poznati su već godinama.

Antibiofilm peptidi su mali sintetički peptidi širokospektralne antibiofilm aktivnosti i

predstavljaju novi oblik terapije za liječenje infekcija povezanih s bakterijskim biofilmom.

Bakterije koje proizvode biofilm najčešće su rezistentne na većinu konvencionalnih antibiotika.

Nedavna istraživanja pokazala su da antibiofilm peptidi mogu inhibirati čak i već nastali biofilm

45

te ubijati velik broj bakterijskih vrsta, uključujući i one multirezistentne (Pletzer i Hancock,

2016).

Najznačajniji uspjeh kao moguća zamjena antibioticima imala su cjepiva, ali ona se daju samo

u profilaktičke svrhe. Alternative koje se čine kao one s najvećim potencijalom u liječenju

bakterijskih infekcija su cjepiva i protutijela u profilaktičke svrhe, lizini faga u terapeutske

svrhe te probiotici u profilaktičke ili terapeutske svrhe. Probiotici se koriste prvenstveno u

liječenju dijareje uzrokovane antibioticima i bakterijom Clostridium difficile (Czaplewski i sur.,

2016).

Bakteriofagi su također predstavljeni kao moguća alternativa antibioticima, a njihova glavna

prednost je specifičnost. Naime, bakteriofagi su virusi koji specifično ciljaju patogenu bakteriju

bez utjecaja na normalnu mikrofloru domaćina. Takva specifičnost u djelovanju značajno

smanjuje sekundarne infekcije koje se često javljaju prilikom terapije antibioticima.

Bakteriofagi se razvijaju i umnažaju u stanici domaćina i taj proces traje dok god je domaćin

prisutan. Nakon izlječenja infekcije, bakteriofagi se razgrađuju, za razliku od antibiotika koji

mogu još dugo opstati u prirodi. Jednako su učinkoviti u ubijanju osjetljivih, kao i rezistentnih

bakterija. Specifičnost djelovanja bakteriofaga može predstavljati i potencijalni problem jer

zahtijeva visoko specifične dijagnostičke postupke. Nadalje, površina bakteriofaga prekrivena

je peptidima koje organizam domaćina ne prepoznaje te može doći do razvoja imunosne

reakcije. Nisu svi fagi pogodni za terapiju, već samo oni izrazito virulentni i brzoumnažajući.

Može se zaključiti da će biti potrebna dodatna istraživanja kako bi se riješili trenutni problemi,

a neka ograničenja bakteriofaga će se možda morati i prihvatiti. Terapija fagima najvjerojatnije

neće nikada u potpunosti zamijeniti konvencionalne antibiotike, ali bi mogla služiti kao dodatna

mogućnost u terapiji određenih infekcija kao što su kožne, urinarne, respiratorne infekcije i

infekcije probavnog sustava (Nilsson, 2014).

Uspješna antimikrobna terapija ovisi o prikladnom imunosnom odgovoru. Stoga je selektivna

imunosna stimulacija predložena kao adjuvantna terapija konvencionalnim antibioticima ili kao

profilaksa širokog spektra djelovanja. Oralni bakterijski ekstrakti koriste se u nekim zemljama

kako bi se smanjila incidencija respiratornih infekcija. Mehanizam djelovanja tih ekstrakata

nije još dovoljno istražen, ali se pretpostavlja da uključuje TLR-ove (TLR2 i TLR9). Problemi

koji su se javljali u dosadašnjim istraživanjima uključivali su velik broj nuspojava, varijabilne

terapijske odgovore i polimorfizme unutar populacije te odgovore koji su bili specifični za

bakterijsku vrstu i soj (Czaplewski i sur., 2016).

46

Tablica 5. Alternativni pristupi u liječenju bakterijskih infekcija (Czaplewski i sur., 2016).

MOGUĆE

ALTERNATIVE

MEHANIZAM DJELOVANJA VJEROJATNI

SPEKTAR

AKTIVNOSTI I

PRIMJENA

Protutijela Vežu se na patogen, njegove virulentne faktore ili toksine

i inaktiviraju ih.

Liječenje infekcija

uzrokovanih Gram-

pozitivnim i Gram-

negativnim bakterijama.

Moguća uporaba kao

adjuvansa.

Probiotici Probiotici su živi organizmi koji, kada se daju u

ispravnoj količini, doprinose zdravlju domaćina.

Sprječavanje ili liječenje

dijareje uzrokovane

antibioticima i

bakterijom Clostridium

difficile.

Lizini Lizini faga su enzimi koje koriste bakteriofagi kako bi

uništili staničnu stijenku bakterija te se mogu koristiti

kao zamjena antibioticima jer imaju direktnu

antibakterijsku aktivnost. Mogli bi imati ulogu i kao

adjuvantna terapija jer smanjuju bakterijsku barijeru i

oslabljuju biofilm.

Liječenje infekcija

Gram-pozitivnim

bakterijama.

Divlji tip

bakteriofaga

Divlji tip bakteriofaga inficira i ubija bakteriju. U stanici

domaćina se umnaža te bi se stoga mogao koristiti u

malim dozama.

Liječenje Gram-

pozitivnih i Gram-

negativnih infekcija.

Modificirani

bakteriofag

Modificirani bakteriofag dobiva se genetičkim

inženjeringom i ima poboljšana terapeutska svojstva u

odnosu na divlji tip. Genetičkim inženjeringom mogli bi

se spriječiti mnogi problemi divljeg tipa kao što su razvoj

rezistencije, brza eliminacija nakon sistemske primjene i

širina pokrivenosti soja.

Liječenje Gram-

pozitivnih i Gram-

negativnih infekcija.

Imunosna

stimulacija

Imunosna stimulacija predložena je kao dodatna terapija

antibioticima. Koristili bi se fenilbutirat i vitamin D kako

bi se poticalo stvaranje urođenih antimikrobnih peptida.

Prevencija ili adjuvantna

terapija za Gram-

pozitivne i Gram-

negativne infekcije.

Cjepiva Ulaganje u nova cjepiva trebalo bi smanjiti incidenciju

bakterijskih infekcija te samim time i uporabu

antibiotika. Također nam je potrebno više znanja o

potrebi cijepljenja starijih i imunokompromitiranih

pacijenata.

Prevencija, više Gram-

pozitivnih nego Gram-

negativnih infekcija.

Antimikrobni

peptidi

Prednosti: širok spektar aktivnosti koji uključuje većinu

Gram-pozitivnih i Gram-negativnih bakterija,

baktericidno djelovanje, niska stopa rezistencije i slaba

imunogeničnost. Potrebno je provesti još studija kako bi

se otkrili razlozi zbog kojih se ne primjenjuju sistemski.

Liječenje ili adjuvantna

terapija kod Gram-

pozitivnih i Gram-

negativnih infekcija.

Obrambeni

peptidi

domaćina i

urođeni

obrambeni

peptidi

Imaju indirektan antimikrobni učinak. Uzrokuju

povećanje ekspresije protuupalnih kemokina i citokina i

smanjuju ekspresiju proupalnih citokina. Ciljanje

odgovora domaćina moglo bi uzrokovati povećanu

incidenciju nuspojava te otežati razlikovanje i

razumijevanje imunoloških razlika između glodavaca i

ljudi na razini populacije.

Dodatna terapija za

Gram-pozitivne i Gram-

negativne infekcije.

Antibiofilm

peptidi

Specifično inhibiraju bakterijski biofilm. Nalaze se u

pretkliničkim istraživanjima.

Dodatna terapija za

Gram-pozitivne i Gram-

negativne infekcije.

47

Tablica 6. Popis projekata koji se bave istraživanjem alternativa antibioticima (Czaplewski i

sur., 2016).

Iz tablice 6 vidljivo je kako protutijela, probiotici i cjepiva imaju ukupnu vjerojatnost

registracije veću od 100% što nam sugerira da bi oni trebali postići uspjeh. Većina novih

istraživanja usmjerena je na bakterije Clostridium difficile, Pseudomonas aeruginosa i

Staphylococcus aureus. Prema sadašnjim saznanjima možemo očekivati dva nova proizvoda za

dijareju uzrokovanu bakterijom C.difficile i antibioticima (protutijelo, probiotik ili cjepivo) do

2019. godine, jedan proizvod za P.aeruginosa (protutijelo ili cjepivo) do 2021. godine i jedan

za S.aureus (protutijelo, lizin ili cjepivo) do 2022. godine.

48

Po svemu sudeći, u budućnosti će biti potrebno osloniti se na alternative antibioticima, tako da

se treba znatno povećati broj projekata koji se bave njihovim istraživanjima. Procjena je da će

biti potrebno uložiti više od 1,5 milijardi funti u sljedećih 5 godina za istraživanje i razvoj tih

alternativa. Do tada, ovi alternativni oblici moći će se koristiti samo u preventivne svrhe ili kao

adjuvantna terapija, što znači da će antibiotici i dalje biti neophodni (Czaplewski i sur., 2016).

Kao rješenje za sve veći broj infekcija uzrokovanih multirezistentnim Gram-negativnim

bakterijama nudi se i jedan stari antibiotik koji se koristio vrlo kratko u humanoj medicini zbog

svojih neurotoksičnih i nefrotoksičnih nuspojava. Radi se o kolistinu, antibiotiku iz skupine

polimiksina, građenom od kationskog polipeptidnog prstena povezanog s lancima lipofilnih

masnih kiselina. Kationski polipeptidi ulaze u interakciju s anionskim lipopolisaharidima

vanjske membrane bakterije i dovode do njenog raspadanja. Kolistin je djelotvoran protiv

većine Gram-negativnih bakterija (vidi tablicu 7). Primjenjuje se uglavnom intravenski u obliku

kolistimetat natrija (KMN) koji se u organizmu hidrolizira u kolistin. S obzirom na to da se radi

o starom antibiotiku, kolistin nije nikada prošao nužni razvojni proces lijeka te su informacije

o farmakokinetici KMN i kolistina ograničene, a većina istraživanja datira još iz 2010. g. Stoga

su potrebna nova randomizirana istraživanja u kojima bi se pratili učinci terapijske doze i način

primjene u liječenju specifične populacije pacijenata (Bilić, 2015).

Tablica 7. Spektar djelovanja kolistina (Bilić, 2015).

49

5. ZAKLJUČCI

U ispitivanju provedenom putem online upitnika sudjelovalo je 248 nasumično odabranih

ispitanika iz nekoliko hrvatskih gradova. Svrha upitnika bila je ispitati mišljenja, stavove,

predodžbe i znanja laika o antibioticima i njihovoj pravilnoj uporabi. U ispitivanju su bile

obuhvaćene sve dobne skupine, a veći broj ispitanih (62,1%) bile su žene.

Iz dobivenih rezultata vidljivo je da je glavni uzrok širenja rezistencije bakterija medicinski

neutemeljeno propisivanje antibiotika od strane liječnika. Velik broj ispitanika antibiotike je

uzimao za bolesti kojima uzročnici nisu bakterije te antibiotici kod njih nisu mogli biti

učinkoviti. Stoga je nužno provoditi edukacije liječnika i svih ostalih zdravstvenih djelatnika

kako bi bilo moguće ispravno odrediti terapiju za svakog pojedinog pacijenta. Potrebno je

poticati racionalnu primjenu antibiotika koja uključuje izradu smjernica, poboljšanje

dijagnosticiranja bolesti, ispravno propisivanje antibiotika, pravilan režim primjene i

sprječavanje prijenosa infekcije.

U ispitivanju se također moglo primijetiti da je u velikim gradovima propisivanje antibiotika

nešto rjeđe nego na selu. Možemo zaključiti da postoje određene razlike u propisivanju

antibiotika između samih liječnika koje ovise o edukaciji, nedostatku stručnog nadzora,

značajkama populacije u skrbi i zahtjevima pacijenata. Liječnici bi se zato prilikom

propisivanja antibiotika trebali pridržavati smjernica temeljenih na dokazima kako bi kriteriji

prema kojima se određuje antibiotska terapija bili što ujednačeniji.

Upitnikom je također ustanovljeno da je vrlo mali broj ispitanika bio upozoren od strane

liječnika i ljekarnika o mogućim nuspojavama antibiotika. Međutim, zdravstveni djelatnici

dužni su svoje pacijente upoznati sa svim mogućim opasnostima primjene određenog lijeka te

ih savjetovati o pravilnom korištenju terapije kako bi se spriječila neracionalna uporaba

antibiotika i širenje rezistencije.

Znanje ljudi o antibioticima i njihovoj primjeni ovim se upitnikom pokazalo dosta dobrim.

Ispitanici su svjesni toga da antibiotike moraju uzimati u određenim vremenskim razmacima i

da terapiju moraju popiti do kraja. Također se većina ispitanika slaže da antibiotska terapija

mora biti individualizirana, odnosno točno određena za svakog pojedinog pacijenta. Općenita

percepcija da ljudi vjeruju u svemogućnost antibiotika pokazala se i ovdje. Naime, većina

ispitanika, njih čak 70,9%, smatra da antibiotici liječe velik broj bolesti i stanja. Ovakvo

50

razmišljanje potječe od samih početaka korištenja antibiotika i nije se promijenilo sve do danas.

I pacijenti i liječnici vjeruju da antibiotici mogu riješiti gotovo sve njihove probleme i zbog

toga imamo izrazito velik broj neprimjereno propisanih antibiotika.

Povećana potrošnja antibiotika, a time i povećana rezistencija bakterija, globalni je

javnozdravstveni problem. Medicinski neutemeljeno propisivanje antibiotika možda nema

trenutno vidljivi učinak niti za liječnika, niti za pacijenta, ali porast bakterijske rezistencije

nešto je što itekako može ugroziti liječnike, pacijente i cjelokupni zdravstveni sustav te liječnici

toga moraju biti svjesni kod svakog propisivanja antibiotika. Ne postoji jedinstveno rješenje

ovoga problema, već se u rješavanje moraju uključiti liječnici, farmaceuti, znanstvenici,

političari i sami bolesnici. Za racionalno propisivanje antibiotika neophodno je uvesti

odgovarajuće kliničke smjernice i preporuke za liječnike te provoditi kontinuiranu edukaciju

svih zdravstvenih djelatnika. U propisivanju antibiotika liječnici moraju poštovati principe

medicine temeljene na dokazima jer je to jedini način borbe protiv multirezistentnih bakterija i

posljedica koje ti organizmi mogu imati na čovječanstvo. Paralelno se moraju educirati i

pacijenti jer su često upravo oni ti koji vrše pritisak na liječnike, a najčešći razlog tomu je

nedostatak ispravnih informacija o antibioticima. Edukacija pacijenata i podizanje svijesti u

populaciji o štetnosti prekomjerne uporabe antibiotika jedni su od ključnih elemenata u

smanjenju propisivanja antibiotika.

Imajući u vidu sve veći problem rezistencije i smanjivanje broja novootkrivenih antibiotika,

trebalo bi razmisliti i o uvođenju terapija koje će predstavljati svojevrsnu alternativu

antibioticima. U tu svrhu najbolje bi mogli poslužiti probiotici, protutijela, cjepiva i lizini faga.

Za sada ove alternative nisu dostatna zamjena antibioticima, već se mogu koristiti samo u

profilaktičke svrhe ili kao adjuvantna terapija uz klasične antibiotike. Ako ćemo se u budućnosti

morati u potpunosti okrenuti alternativnim pristupima, bit će potrebna znatno veća ulaganja i

veći broj projekata koji se bave njihovim istraživanjima kako bi to bilo ostvarivo.

51

6. LITERATURA

1. Al-Dorzi HM, Al Harbi SA, Arabi YM. Antibiotic therapy of pneumonia in the obese

patient: dosing and delivery. Curr Opin Infect Dis, 2014, 27(2), 165-173.

2. Antibiotics Aren't Always the Answer, 2016, https://www.cdc.gov/features/getsmart/,

pristupljeno 12.2.2017.

3. Antimicrobial Agents: The Aminoglycosides,

http://www.scrigroup.com/limba/engleza/100/Antimicrobial-Agents-

Penicilli72156.php, pristupljeno 23.2.2017.

4. Antimicrobial resistance - Policy Insights, 2016, www.oecd.org/health/antimicrobial-

resistance.htm, pristupljeno 14.1.2017.

5. Arcangelo VP, Peterson AM. Pharmacotherapeutics for Advanced Practice: A

Practical Approach. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2006, str. 84.

6. ASHP Therapeutic Position Statement on Strategies for Identifying and Preventing

Pneumococcal Resistance, 2004, http://www.medscape.com/viewarticle/494612_2,

pristupljeno 14.1.2017.

7. Barbut F. Managing antibiotic associated diarrhoea. BMJ, 2002, 324, 1345-1346.

8. Bilić B. Kolistin: stari lijek za liječenje novih multiplorezistentnih bakterija. Infektol

glasn, 2015, 35(4), 117-128.

9. Bhattacharjee MK. Chemistry of Antibiotics and Related Drugs. Basel, Springer,

2016a, str. 1-9.

10. Bhattacharjee MK. Chemistry of Antibiotics and Related Drugs. Basel, Springer,

2016b, str. 32-36.

11. Chloramphenicol, https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/chloramphenicol,

pristupljeno 17.1.2017.

12. Cho HJ, Hong SJ, Park S. Knowledge and beliefs of primary care physicians,

pharmacist, and parents on antibiotic use for the pediatric common cold. Soc Sci Med,

2004, 58(3), 623-629.

13. Clindamycin: An overview, http://www.uptodate.com/contents/clindamycin-an-

overview, pristupljeno 17.1.2017.

14. Coates A, Hu Y, Bax R, Page C. The future challenges facing the development of new

antimicrobial drugs. Nat Rev Drug Discov, 2002, 1, 895-910.

52

15. Cooper GM, Hausman RE. Stanica - molekularni pristup. Zagreb, Medicinska

naklada, 2010, str. 571-572.

16. Czaplewski L et al. Alternatives to antibiotics - a pipeline portfolio review. Lancet

Infect Dis, 2016, 16(2), 239-251.

17. Davey P, Brown E, Charani E, Fenelon L, Gould IM, Holmes A, Ramsay CR,Wiffen

PJ, Wilcox M. Interventions to improve antibiotic prescribing practices for hospital

inpatients. Cochrane Database Syst Rev, 2013, 30(4), 5

18. Drawz SM, Bonomo RA. Three Decades of β-Lactamase Inhibitors. Clin Microbiol

Rev, 2010, 23(1), 160-201.

19. Fair RJ, Tor Y. Antibiotics and Bacterial Resistance in the 21st Century. Perspect

Medicin Chem, 2014, 6, 25-64.

20. Fortun J et al. Linezolid-Induced Inhibition of Mitochondrial Protein Synthesis. Clin

Infect Dis, 2006, 42, 1111-1117.

21. Getting organized-how bacterial cells move proteins and DNA, 2008,

http://www.nature.com/nrmicro/journal/v6/n1/box/nrmicro1795_BX3.html,

pristupljeno 23.2.2017.

22. Giske CG, Monnet DL, Cars O, Carmeli Y. Clinical and Economic Impact of

Common Multidrug-Resistant Gram-Negative Bacilli. Antimicrob Agents Chemother.,

2008, 52(3), 813-821 .

23. Halmed: sažetak opisa svojstava lijeka, 2012, http://www.halmed.hr/Lijekovi/Baza-

lijekova/Sulotrim-400-mg-80-mg-tablete/6453/, pristupljeno 17.1.2017.

24. Hellinger WC, Brewer NS. Carbapenems and monobactams: imipenem, meropenem,

and aztreonam. Mayo Clin Proc, 1999, 74(4), 420-434.

25. Hogberg LD, Heddini A, Cars O. The global need for effective antibiotics: challenges

and recent advances. Trends Pharmacol Sci, 2010, 31(11), 509-515.

26. Huycke MM, Sahm DF, Gilmore MS. Multiple-Drug Resistant Enterococci: The

Nature of the Problem and an Agenda for the Future. Emerg Infect Dis, 1998, 4(2),

239-249.

27. Jarlier V. Curbing methicillin-resistant Staphylococcus aureus in 38 French hospitals

through a 15-year institutional control program. Arch Intern Med, 2010, 170(6), 552-

559.

28. Kalenić S i sur. Medicinska mikrobiologija. Zagreb, Medicinska naklada, 2013a, str.

59-61.

53

29. Kalenić S i sur. Medicinska mikrobiologija. Zagreb, Medicinska naklada, 2013b, str.

98-116.

30. Kalenić S i sur. Medicinska mikrobiologija. Zagreb, Medicinska naklada, 2013c, str.

118-216.

31. Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ. Temeljna i klinička farmakologija. Zagreb,

Medicinska naklada, 2011, str. 774-898.

32. Kechagia M, Basoulis D, Konstantopoulou S, Dimitriadi D, Gyftopoulou K,

Skarmoutsou N, Fakiri EM. Health Benefits of Probiotics: A Review. ISRN Nutrition,

2013, 1-3.

33. Kosalec I. Dobrodošli u nadolazeće treće doba antimikrobne terapije. Infektol glasn,

2015, 35(4), 105-116.

34. Lee CR, Cho IH, Jeong BC, Lee SH. Strategies to minimize antibiotic resistance. Int J

Environ Res Public Health, 2013, 10(9), 4274-4305.

35. Levison ME, Levison JH. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Antibacterial

Agents. Infect Dis Clin North Am, 2009, 23(4), 791-797.

36. Lewis K. Platforms for antibiotic discovery. Nat Rev Drug Discov, 2013, 12, 371-387.

37. Linezolid, 2005, http://www.chm.bris.ac.uk/motm/linezolid/linezolid.htm, pristupljeno

23.2.2017.

38. Livermore DM. Tigecycline: what is it, and where should it be used? J Antimicrob

Chemother, 2005, 56, 611-614.

39. Livermore, DM. Has the era of untreatable infections arrived? J Antimicrob

Chemother, 2009, 64(1), 29-36.

40. Mahajan R. Bedaquiline: First FDA-approved tuberculosis drug in 40 years. Int J Appl

Basic Med Res, 2013, 3(1), 1-2.

41. Manteuffel M, Williams S, Chen W, Verbrugge RR, Pittman DG, Steinkellner A.

Influence of patient sex and gender on medication use, adherence, and prescribing

alignment with guidelines. J Womens Health, 201, 23(2), 112-119.

42. McDonnell Norms Group. Antibiotic Overuse: The Influence of Social Norms. J Am

Coll Surg, 2008, 207(2), 265-267.

43. Nelson M, Hillen W, Greenwald RA. Tetracyclines in Biology, Chemistry and

Medicine. Basel, Springer, 2001, 39-48.

44. Nilsson AS. Phage therapy-constraints and possibilities. Ups J Med Sci, 2014, 119(2),

192-198.

54

45. Parish LC, Parish JL. Retapamulin: a new topical antibiotic for the treatment of

uncomplicated skin infections. Drugs Today, 2008, 44(2), 91-102.

46. Paul Ehrlich – Biographical.

https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1908/ehrlich-bio.html,

pristupljeno 15.1.2017.

47. Pletzer D, Hancock RE. Antibiofilm Peptides: Potential as Broad-Spectrum Agents. J

Bacteriol, 2016, 198(19), 2572-2578.

48. Racionalno propisivanje antibiotika u obiteljskoj medicini-prevencija rezistencije,

2012, http://www.hdod.net/rad_drustva/Rac_propis_antib_u_OM.pdf, pristupljeno

27.2.2017.

49. Ravina E. The Evolution of Drug Discovery: From Traditional Medicines to Modern

Drugs. Weinheim, Wiley-VCH, 2011, str. 38-39.

50. Reece RJ, Maxwell A. DNA gyrase: structure and function. Crit Rev Biochem Mol

Biol, 1991, 26(3-4), 335-375.

51. Roberts JA, Norris R, Paterson DL, Martin JH. Therapeutic drug monitoring of

antimicrobials. Br J Clin Pharmacol, 2012, 73(1), 27-36.

52. Schönfeld W, Kirst HA. Macrolide Antibiotics. Basel, Springer, 2002, str. 1-22.

53. Simmel G. Filozofija novca. Srijemski Karlovci, Izdavačka knjižarnica Zorana

Stojanovića, 2004, str. 275.

54. Sol-gel silica controlled release thin films for the inhibition of methicillin-resistant

Staphylococcus aureus, 2013,

https://www.researchgate.net/publication/257529736_Sol-

gel_silica_controlled_release_thin_films_for_the_inhibition_of_methicillin-

resistant_Staphylococcus_aureus, pristupljeno 23.2.2017.

55. Tan SY, Tatsumura Y. Alexander Fleming (1881–1955): Discoverer of penicillin.

Singapore Med J, 2015, 56(7), 366-367.

56. Tille PM. Bailey & Scott's Diagnostic Microbiology. St. Louis, Missouri, Elsevier

Health Sciences, 2014, str. 167-175.

57. Thong BY. Update on the Management of Antibiotic Allergy. Allergy Asthma

Immunol Res, 2010, 2(2), 77-86.

58. Using medication: Using antibiotics correctly and avoiding resistance, 2013,

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmedhealth/PMH0087079/, pristupljeno 12.2.2017.

59. Vaishnavi C. Fidaxomicin - the new drug for Clostridium difficile infection. Indian J

Med Res, 2015, 141(4), 398-407.

55

60. Valent P, Groner B, Schumacher U. Paul Ehrlich (1854-1915) and His Contributions

to the Foundation and Birth of Translational Medicine. J Innate Immun, 2016, 8, 111-

120.

61. Ventola CL. The Antibiotic Resistance Crisis. Part 1: Causes and Threats. P T, 2015a,

40(4), 277-283.

62. Ventola CL. The antibiotic resistance crisis. Part 2: management strategies and new

agents. P T, 2015b, 40(5), 344-352.

63. Watkins RR, Bonomo RA. Antibiotic Resistance: Challenges and Opportunities. Infect

Dis Clin North Am, 2016, 30-2, 314.

64. World Health Organization. Promoting rational use of medicines: core components.

Policy Perspectives on Medicines No 5 2002 Geneva, 2002,

http://apps.who.int/medicinedocs/en/d/Jh3011e/, pristupljeno 16.2.2017.

65. World Health Organization. The role of pharmacist in encouraging prudent use of

antibiotics and averting antimicrobial resistance: a review of policy and experience in

Europe, 2014, http://www.euro.who.int/__data/assets/pdf_file/0006/262815/The-role-

of-pharmacist-in-encouraging-prudent-use-of-antibiotics-and-averting-antimicrobial-

resistance-a-review-of-policy-and-experience-Eng.pdf, pristupljeno 16.2.2017.

56

7. SAŽETAK/SUMMARY

Rezistencija bakterija globalni je javnozdravstveni problem. Zbog pretjeranog i nepravilnog

korištenja antibiotika bakterije su s vremenom evoluirale i postale otporne na pojedine od njih.

Neke su bakterije postale rezistentne na vrlo velik broj antibiotika. Takve bakterije nazivamo

multirezistentnim bakterijama i one predstavljaju ozbiljnu prijetnju javnom zdravlju. Posebno

su opasne za bolničke pacijente, u jedinicama intenzivne njege te na kirurškim odjelima, gdje

bolesnici imaju vrlo oslabljeni imunosni sustav i jače su podložni djelovanju tih bakterija.

Glavni uzrok širenja rezistencijskih faktora je neracionalno korištenje antibiotika u humanoj

medicini, ali i korištenje antibiotika u poljoprivredi, gdje se najveća količina antibiotika koristi

upravo u neterapijske svrhe.

U ovom radu proveden je upitnik kojim su ispitani stavovi, mišljenja, predodžbe i znanja laika

o antibioticima i njihovoj pravilnoj uporabi. Upitnik je proveden na području Republike

Hrvatske, a sudjelovalo je 248 nasumično odabranih ispitanika. Ispitanici su pokazali vrlo dobro

znanje o primjeni antibiotika te je pokazano da se najveći broj pacijenata ipak pridržava uputa

o korištenju antibiotika. Međutim, velik broj ispitanika i dalje je u uvjerenju da antibiotici liječe

velik broj bolesti i stanja, stoga i ne čudi činjenica što su u pravilu vrlo adherentni kad su u

pitanju antibiotici. Također, upitnikom je ustanovljeno da je i dalje prisutno medicinski

neutemeljeno propisivanje antibiotika od strane liječnika. Liječnici, naime, propisuju

antibiotike za nebakterijske infekcije, smatrajući da antibiotici mogu biti učinkoviti i u

sprječavanju nastanka mogućih komplikacija virusnih infekcija. Nadalje, vidljivo je da liječnici,

ali i ljekarnici, rijetko upozoravaju pacijente na moguće nuspojave antibiotika, potičući time i

dalje mit o svemogućnosti tih lijekova.

Zadaća cjelokupne zajednice, koja uključuje zdravstvene djelatnike, političare,

poljoprivrednike i same pacijente, racionalizirati je uporabu antibiotika kroz izradu smjernica,

edukaciju liječnika i bolesnika, novčano podupiranje farmaceutske industrije u otkrivanju i

razvoju novih antibiotika i alternativnih oblika liječenja (cjepiva, probiotici, lizini faga i sl.) te

smanjenje neterapijske uporabe antibiotika u poljoprivredi.

57

SUMMARY

Antimicrobial resistance is a global public health issue. Due to excessive and improper use of

antibiotics, bacteria have evolved over time and become resistant to some of them. Some

bacteria have become resistant to very large number of antibiotics, sometimes even at all types

of antibiotics. Such bacteria are called multi-drug resistant bacteria, and they pose a serious

threat to public health. They are especially dangerous for inpatients, in intensive care units and

on surgical wards, where patients have a weakened immune system and are more likely to be

affected by these bacteria. The main cause of spreading resistance factors between bacteria is

the irrational use of antibiotics in human medicine, but also the use of antibiotics in agriculture,

where the largest amount of antibiotics is used for non-therapeutic purposes.

In this thesis is conducted a questionnaire in which are examined the opinions, attitudes,

perceptions and knowledge of people about antibiotics and their proper use. The questionnaire

was conducted on Croatian territory, and was attended by 248 randomly selected respondents.

Respondents showed very good knowledge of antibiotic usage and it has been shown that the

majority of patients still comply with the instructions on the usage of antibiotics. However,

many respondents still believe that antibiotics cure a number of diseases and conditions, it is

therefore not surprising that they are very adherent when it comes to antibiotics. Also, the

questionnaire showed that there is still present medically unjustified prescribing of antibiotics

by doctors. Doctors, in fact, prescribe antibiotics for non-bacterial infections, considering that

antibiotics can be effective in preventing the occurrence and possible complications of viral

infections. Furthermore, it is clear that doctors, but also pharmacists, rarely warn patients about

possible side effects of antibiotics, thereby encouraging the myth of the omnipotence of these

drugs.

The task of the whole community, which includes health professionals, politicians, farmers and

patients themselves, is to rationalize the usage of antibiotics through the development of

guidelines, educating doctors and patients, financially supporting the pharmaceutical industry

in the discovery and development of new antibiotics and alternative treatments (vaccines,

probiotics, lysine phage etc.), and reducing non-therapeutic usage of antibiotics in agriculture.

58

8. PRILOZI

8.1. Anketni upitnik

Anketno istraživanje: mišljenja, stavovi, predodžbe i znanja laika o

antibioticima i njihovoj primjeni

1. Spol: Ž M

2. Dob

< 18 18 – 30 31 – 50

51 – 65 > 65

3. Stručna sprema

Osnovno obrazovanje

Srednja stručna sprema

Viša stručna sprema

Visoka stručna sprema

4. Mjesto stanovanja

Selo Manji grad Veliki grad

5. Koliko često uzimate antibiotike?

Jako rijetko Rijetko Ponekad Često Jako često

6. Kada ste posljednji puta uzimali antibiotik?

U posljednjih mjesec dana

U posljednjih 6 mjeseci

U posljednjih godinu dana

Prije više od godinu dana

Nikada

7. Za koja stanja/bolesti Vam je liječnik propisivao antibiotsku terapiju?

Upala grla

Glavobolja

Infekcije mokraćnog sustava

Gripa

Kožne bolesti

Prehlada

Stanje opće iznemoglosti

Povišena temperatura

Kašalj

Upala uha

8. Jeste li se pridržavali uputa o korištenju antibiotika?

Nikada Rijetko Ponekad Često Uvijek

59

9. Je li Vas liječnik/ljekarnik upozorio na moguće nuspojave antibiotika?

Nikada Rijetko Ponekad Često Uvijek

10. Je li Vas liječnik prilikom propisivanja antibiotika upozorio da terapiju morate popiti do kraja?

Nikada Rijetko Ponekad Često Uvijek

11. Je li Vas ljekarnik prilikom izdavanja lijeka upozorio da propisanu terapiju morate popiti do

kraja?

Nikada Rijetko Ponekad Često Uvijek

12. Kakvo je općenito Vaše mišljenje o antibioticima?

TVRDNJA Uopće

se ne

slažem

Uglavnom

se ne

slažem

Nemam

stav

Uglavnom

se slažem

U

potpunosti

se slažem

Antibiotici učinkovito liječe velik broj

bolesti i stanja.

Važno je uzimati antibiotik u točno

određenim vremenskim razmacima.

Terapiju antibioticima moguće je

prekinuti s prvim nestankom simptoma

bolesti.

Antibiotik koji je propisan jednoj osobi

može koristiti i druga za istu ili sličnu

bolest.

Antibiotici se mogu koristiti

preventivno, da bi se spriječio nastanak

bolesti.

Prekomjerno propisivanje antibiotika

dovodi do toga da oni postaju sve manje

učinkoviti.

Rezistencija bakterija na antibiotike

značajan je javnozdravstveni problem u

Hrvatskoj.

13. Tko, po Vašem mišljenju, ima ključnu ulogu u promicanju racionalne primjene antibiotika?

Liječnik

Mediji

Članci u znanstvenim časopisima

Internetske stranice o antibioticima

Članci u popularnim časopisima na temu zdravlja

Ljekarnik

Temeljna dokumentacijska kartica

Sveučilište u Zagrebu

Farmaceutsko-biokemijski fakultet

Studij: Farmacija

Samostalni kolegij Sociologija i zdravstvo

A. Kovačića 1, 10000 Zagreb, Hrvatska

Diplomski rad

Prekomjerna upotreba antibiotika i problemi rezistencije: stavovi i mišljenja pacijenata

Marija Volar

SAŽETAK

Rezistencija bakterija globalni je javnozdravstveni problem. Zbog pretjeranog i nepravilnog korištenja antibiotika bakterije su

s vremenom evoluirale i postale otporne na pojedine od njih. Neke su bakterije postale rezistentne na vrlo velik broj antibiotika.

Takve bakterije nazivamo multirezistentnim bakterijama i one predstavljaju ozbiljnu prijetnju javnom zdravlju. Posebno su

opasne za bolničke pacijente, u jedinicama intenzivne njege te na kirurškim odjelima, gdje bolesnici imaju vrlo oslabljeni

imunosni sustav i podložni su djelovanju tih bakterija. Glavni uzroci širenja rezistencijskih faktora su neracionalno korištenje

antibiotika u humanoj medicini, ali i korištenje antibiotika u poljoprivredi, gdje se najveća količina antibiotika koristi upravo

u neterapijske svrhe. U ovom radu proveden je upitnik kojim su ispitani stavovi, mišljenja, predodžbe i znanja laika o

antibioticima i njihovoj pravilnoj uporabi. Upitnik je proveden na području Republike Hrvatske, a sudjelovalo je 248

nasumično odabranih ispitanika. Ispitanici su pokazali vrlo dobro znanje o primjeni antibiotika te je pokazano da se najveći

broj pacijenata ipak pridržava uputa o korištenju antibiotika. Međutim, velik broj ispitanika i dalje je u uvjerenju da antibiotici

liječe velik broj bolesti i stanja, stoga i ne čudi činjenica što su u pravilu vrlo adherentni kad su u pitanju antibiotici. Također,

upitnikom je ustanovljeno da je i dalje prisutno medicinski neutemeljeno propisivanje antibiotika od strane liječnika. Liječnici,

naime, propisuju antibiotike za nebakterijske infekcije, smatrajući da antibiotici mogu biti učinkoviti i u sprječavanju nastanka

mogućih komplikacija virusnih infekcija. Nadalje, vidljivo je da liječnici, ali i ljekarnici, rijetko upozoravaju pacijente na

moguće nuspojave antibiotika, potičući time i dalje mit o svemogućnosti tih lijekova. Zadaća cjelokupne zajednice, koja

uključuje zdravstvene djelatnike, političare, poljoprivrednike i same pacijente, racionalizirati je uporabu antibiotika kroz izradu

smjernica, edukaciju liječnika i bolesnika, novčano podupiranje farmaceutske industrije u otkrivanju i razvoju novih antibiotika

i alternativnih oblika liječenja (cjepiva, probiotici, lizini faga i sl.) te smanjenje neterapijske uporabe antibiotika u

poljoprivredi.

Rad je pohranjen u Središnjoj knjižnici Sveučilišta u Zagrebu Farmaceutsko-biokemijskog fakulteta.

Rad sadrži:

59 stranica, 30 grafičkih prikaza, 7 tablica i 65 literaturnih navoda. Izvornik je na hrvatskom jeziku.

Ključne riječi: antibiotici, bakterijska rezistencija, racionalna uporaba antibiotika, alternativni pristupi

Mentor: Dr. sc. Živka Juričić, izvanredni profesor Sveučilišta u Zagrebu Farmaceutsko-biokemijskog

fakulteta.

Ocjenjivači: Dr. sc. Živka Juričić, izvanredni profesor Sveučilišta u Zagrebu Farmaceutsko-biokemijskog

fakulteta.

Dr. sc. Lidija Bach Rojecky, izvanredni profesor Sveučilišta u Zagrebu Farmaceutsko-

biokemijskog fakulteta.

Dr. sc. Renata Jurišić Grubešić, redoviti profesor Sveučilišta u Zagrebu Farmaceutsko-

biokemijskog fakulteta.

Rad prihvaćen: ožujak 2017.

Basic documentation card

University of Zagreb

Faculty of Pharmacy and Biochemistry

Study: Pharmacy

Independent course of Sociology and Health

A. Kovačića 1, 10000 Zagreb, Croatia

Diploma thesis

Antibiotic overuse and resistance problems: attitudes and opinions of patients

Marija Volar

SUMMARY

Antimicrobial resistance is a global public health issue. Due to excessive and improper use of antibiotics, bacteria have evolved

over time and become resistant to some of them. Some bacteria have become resistant to very large number of antibiotics.

Such bacteria are called multi-drug resistant bacteria, and they pose a serious threat to public health. They are especially

dangerous for inpatients, in intensive care units and on surgical wards, where patients have a weakened immune system and

are more likely to be affected by these bacteria. The main cause of spreading resistance factors between bacteria is the irrational

use of antibiotics in human medicine, but also the use of antibiotics in agriculture, where the largest amount of antibiotics is

used for non-therapeutic purposes. In this thesis is conducted a questionnaire in which are examined the opinions, attitudes,

perceptions and knowledge of people about antibiotics and their proper use. The questionnaire was conducted on Croatian

territory, and was attended by 248 randomly selected respondents. Respondents showed very good knowledge of antibiotic

usage and it has been shown that the majority of patients still comply with the instructions on the use of antibiotics. However,

many respondents still believe that antibiotics cure a number of diseases and conditions, it is therefore not surprising that they

are very adherent when it comes to antibiotics. Also, the questionnaire showed that there is still present medically unjustified

prescribing of antibiotics by doctors. Doctors, in fact, prescribe antibiotics for non-bacterial infections, considering that

antibiotics can be effective in preventing the occurrence and possible complications of viral infections. Furthermore, it is clear

that doctors, but also pharmacists, rarely warn patients about possible side effects of antibiotics, thereby encouraging the myth

of the omnipotence of these drugs. The task of the whole community, which includes health professionals, politicians, farmers

and patients themselves, is to rationalize the usage of antibiotics through the development of guidelines, educating doctors and

patients, financially supporting the pharmaceutical industry in the discovery and development of new antibiotics and alternative

treatments (vaccines, probiotics, lysine phage etc.), and reducing non-therapeutic use of antibiotics in agriculture.

The thesis is deposited in the Central Library of the University of Zagreb Faculty of Pharmacy and Biochemistry.

Thesis includes:

59 pages, 30 figures, 7 tables and 65 references. Original is in Croatian language.

Keywords: antibiotics, antimicrobial resistance, rational use of antibiotics, alternative approaches

Mentor: Živka Juričić, Ph.D. Associate Professor, University of Zagreb Faculty of Pharmacy and

Biochemistry

Reviewers: Živka Juričić, Ph.D. Associate Professor, University of Zagreb Faculty of Pharmacy and

Biochemistry

Lidija Bach Rojecky, Ph.D. Associate Professor, University of Zagreb Faculty of Pharmacy and

Biochemistry

Renata Jurišić Grubešić, Ph.D. Full Professor, University of Zagreb Faculty of Pharmacy and

Biochemistry

The thesis was accepted: March 2017.